(Rozhovor zveřejněný v časopise Medical Tribune, 25. října 2010): Pohled na "zázračnou léčbu" roztroušené sklerózy (RS) CCSVI. Snad nic v historii výzkumu roztroušení sklerózy (RS) nevzbudilo tolik vzrušení jako těchto pět písmen. Chronická cerebrospinální venózní insuficience je spojována s roztroušenou sklerózou natolik, že mnozí lékaři věří, že je příčinou této zatím nevyléčitelné choroby. Neurolog MUDr. Ondřej Doležal PhD z Centra pro demyelinizační onemocnění VFN a 1. LF UK v Praze byl u toho, když v Buffalo Neuroimaging Analysis Center (BNAC) vloni zahájil MUDr. Robert Zivadinov, PhD zatím největší klinickou zkoušku, která má prozkoumat možnou spojitost mezi RS a výskytem CCSVI. V čem vlastně spočívá nová teorie spojovaná s RS? V roce 2008 a 2009 byla zveřejněna pozorování italských lékařů, kteří navázali na předchozí teorie a vytvořili koncept chronické ţilní insuficience (Chronic CerebroSpinal Venous Insuficiency – CCSVI). Jejich teorie se opírala o předpoklad, ţe pokud by bylo přerušeno odvádění krve z mozku a míchy, pak by stagnující krev svým tlakem poškozovala výstelku cév, a různé potenciálně toxické látky by se hromadily v krevním oběhu mozku a míchy a mohly by pronikat do mozkové tkáně a způsobovat onemocnění RS. Jejich výsledky byly překvapivě významné – to znamená, ţe ţilní insuficience byla přítomna u 100 % pacientů s RS a nebyla vůbec přítomna u zdravých lidí. Tyto výsledky způsobily výrazné pohnutí v RS komunitě na celém světě. Kdy poprvé se objevily tyto poznatky a kdo s nimi v novodobé historii přišel? Od devatenáctého století se lékaři snaţili definovat příčiny vzniku roztroušené sklerózy (RS), neboť od počátku bylo jasné, jak zničujícím onemocněním můţe být. Velmi záhy v éře tzv. „moderní medicíny“ dnešního typu (konec 19. století) se objevily také cévní teorie o vzniku onemocnění (dr. Rindfleisch). Jako důkaz byl předkládán fakt, ţe v centru kaţdého loţiska zánětu na preparátech zemřelých pacientů s RS se nalézá ţíla, mnohdy skutečně uzavřená krevní sraţeninou. Podobné teorie se objevovaly aţ do konce 50. let 20. století (dr. Putnam, dr. Fog). Někteří lékaři oţivili koncept cévního původu RS dokonce i v 80. letech (dr. Schelling). Aktuálně v roce 2009 byla zveřejněna pozorování italských lékařů (dr. Zamboni), kteří navázali na předchozí teorie a vytvořili koncept chronické ţilní insuficience. Jako nepřímý důkaz svého tvrzení pouţili i fakt, ţe na MRI mozku (speciální sekvence tzv. SWI) se zdála být vyšší koncentrace ţeleza v basálních gangliích mozku u pacientů s RS. Tento nález byl interpretován jako jakási „usazenina“ způsobovaná zhoršeným odtokem krve. Poznatky o možné spojitosti zúžených cerebrospinálních cév a RS jsou tedy mnohem starší. Proč vlastně k nim neurologové přestali před mnoha desetiletími přihlížet? Nesmíme zapomínat, ţe lékařská věda aţ do 50. a 60. let 20. století neměla jasnou představu o funkci imunitního systému a například termín „autoimunitní onemocnění“ byl zcela neznámým. Proto nepřekvapuje, ţe v době imunologického „boomu“ 80. a 90. let byly po odborné diskusi tyto teorie odmítnuty.
Nicméně ukládání železa v určitých částech mozkové tkáně, které údajně s CCSVI souvisí, zkoumají neurologové u pacientů s RS už mnoho let. Co ukazují průběžné výsledky? Dr. Zambonim a dr. Zivadinovem byl zmíněn problém nahromadění ţeleza v mozku nemocných s RS. K jeho průkazu pouţili novou sekvenci magnetické rezonance (tzv. SWI). I k tomuto nálezu se musíme postavit skepticky. Víme dlouhou dobu, ţe kumulace různých sloučenin ţeleza (pigmenty apod.) je přítomna u většiny chronických neurologických onemocnění a není typická pro RS. Různé sloučeniny ţeleza mohou zůstávat na místě chronického zánětu a přitom nemusí tento nález souviset s ţilní drenáţí nervového systému. Víme také, ţe ţelezo se kumuluje v nervové tkáni v rámci přirozeného stárnutí i u zdravých subjektů. Nová metoda MRI (SWI), kterou pouţívají výzkumné týmy zabývající se CCSVI není také dostatečně přesná k měření mnoţství ţeleza a tudíţ není moţné případně citlivě rozlišit mezi patologickými a normálními nálezy. Další rozvoj těchto metod do budoucna přinese další důleţitou informaci o degenerativních procesech nervového systému, ale nespojoval bych ho dominantně s ţilní nedostatečností. Může to vyústit v další typ léčby RS? Terapeuticky by se samozřejmě dalo pomýšlet na případné ovlivňování takovéto kumulace sloučenin ţeleza, ale dokud nevíme, jakou roli tyto kumulace hrají a zda mají klinický význam, je takováto úvaha předčasná. Teorie CCSVI má kromě zastánců i celou řadu kritiků. Co tomuto konceptu vytýkají nejčastěji? Největším problémem konceptu ţilní nedostatečnosti je sama jeho potenciální existence, respektive neexistence. Během podrobného studia metod pouţitých v původní italské práci naráţí odborník zejména na určitou polovičatost kritérií ţilní nedostatečnosti, která nejsou v souladu s kritérii ţilní insuficience kdekoliv jinde, například na dolních končetinách. Na práci dr. Zamboniho navázali další lékařské týmy (nejvýznamněji ve Spojených státech (Buffalo), v Německu (Berlín), Nizozemsku (Amsterdam) a ve Švédsku (Umea), tentokrát však s rozdílnými výsledky. Některé z těchto studií (zejména německá a švédská – Berlín, Umea) výrazně zpochybnily samu existenci ţilní nedostatečnosti. Ve studovaných skupinách byly nalezeny pouze dva respektive tři pozitivní případy. Podobný výzkum byl proveden i na našem pracovišti (Praha, 1. LF UK) a známky ţilní insuficience dle italských kriteríí byly nalezeny u cca 30 % RS pacientů a cca 20 % zdravých kontrol. V posledně jmenovaných studiích nebyly tedy rozdíly mezi zdravými subjekty a pacienty s RS statisticky významné. Teorie už se ale v zahraničí aplikuje dokonce prakticky. Pacienti s RS podstupují zákroky, aby se u nich aspoň zmírnily některé neurologické symptomy RS. V čem vlastně tyto zákroky spočívají? Samotný zákrok spočívá ve vpravení katetru s balónkem do ţíly a v přechodném roztaţení ţíly nafouknutím balónku. V případě ţilního systému ale neplatí, ţe široká ţíla znamená dobře pracující ţílu, takováto zjednodušení jsou zavádějící a mylná. Zahraniční pacienti, kteří si nechali odstranit „stenózu“ na jugularní žíle nebo žíle azygos – ať už vložením stentu nebo za použití balonkové metody – uvádějí zlepšení některých neurologických symptomů, byť pouze dočasné. Jak si toto subjektivní zlepšení neurologové vysvětlují?
Je nutné připomenout, ţe došlo ke zlepšení většinou pouze subjektivních příznaků (únava, ústup tlaků v hlavě apod.). Někteří pacienti prokázali také zlepšení chůze a jiných funkcí. Zde je však potřeba poloţit si ještě jednu otázku. Jak je moţné vysvětlit náhlé zhojení zánětlivého procesu mozku (porucha chůze trvala u všech těchto pacientů několik let) pouhým zákrokem na ţíle krku? Tato zlepšení lze tedy bohuţel přisoudit placebo efektu. Opak prokáţe teprve dlouhodobé sledování takových pacientů, a zlepšení bude moţné definitivně uznat aţ minimálně po několika letech. K monitoraci stavu pacienta je nutné pouţívat vţdy objektivní vyšetřovací škály a metody. Vraťme se k Vaší stáži v Buffalo Neuroimaging Analysis Center (BNAC) u dr. Zivadinova. Jaké průběžné výsledky přinesla první část rozsáhlé klinické zkoušky Combined Transcranial and Extracranial Venous Doppler Evaluation (CTEVD)? Ţilní nedostatečnost byla v této americké studii (Buffalo) nalezena u maximálně cca 60 % pacientů a u 25 % zdravých kontrol (pokud nebyly započteny hraniční případy, jednalo se o cca 50 % pacientů). Zajímavostí je, ţe známky ţilní nedostatečnosti mělo v této studii i cca 50 % pacientů s dalšími neurologickými onemocněními (mozková příhoda, Parkinsonova nemoc, epilepsie apod.). Tudíţ ţilní nedostatečnost nebyla jednotkou typickou pouze pro RS. Nejpřínosnější informací, kterou ale tato studie přinesla, je to, ţe u CIS pacientů (pacientů na počátku onemocnění RS) byla incidence cca 25 %, to znamená, ţe byla na úrovni zdravých kontrol. A incidence postupně stoupá přes pacienty relaps–remitentní, sekundárně-progresivní a primárně progresivní pacienty aţ k pacientům relaps–progredientním. Tento fakt zaloţený na studiu cca 500 subjektů zcela jasně vylučuje moţnost, ţe by potenciální nedostatečnost či „vrozené zúţení“ mohlo být spojeno se vznikem onemocnění RS. Někdy se dokonce hovoří o „vrozeném zúţení ţíly“ které je přímo zodpovědné za toto onemocnění. Bohuţel musíme konstatovat, ţe tento předpoklad italských kolegů a některých dalších lékařů je jejich největší nepřesností a zároveň proviněním, kterého se dopouštějí. Znamená to, že výzkum původu RS směřující tímto směrem je cestou do slepé uličky? Kdy vlastně budou mít vědci k dispozici první výsledky rozsáhlého zkoumání CCSVI u zhruba 1700 pacientů (nejen s RS)? Výzkum CCSVI probíhat musí. S designem studie – tak jak byla prováděna v Buffalu – příliš etických či odborných problémů nemám. Výsledky 1700 pacientů budou předběţně k dispozici do konce roku 2010. V těchto studiích se zjišťuje vůbec charakter ţilních funkcí a definují se kriteria „normality“ ţilní drenáţe. Před čím bych však varoval, jsou výzkumné studie zaměřené čistě na intervenční stránku věci. Jakákoliv léčba onemocnění, jehoţ existence dosud nebyla prokázána, postrádá smysl. V podobném smyslu vyznívá i doporučení Multiple Sclerosis International Federation (MSIF) Část klinické zkoušky pro Buffalo Neuroimaging Analysis Center (BNAC) dr. Zivadinova měla původně dělat i Praha. Ale nakonec od toho ustoupila. Proč? Naše spolupráce s BNAC je stále velmi ţivá a pracujeme s nimi současně na třech jiných projektech, které jsou ve světovém kontextu výzkumu RS ojedinělé. Jedná se např. o transplantace krevních kmenových buněk u pacientů s vysoce aktivní formou nemoci, a další projekty. Na téma CCSVI jsme se zaměřili také, ale rozhodli jsme se jít vlastní cestou a zkoumat zejména zdravé jedince a poznat nejprve fyziologické zákonitosti cévní drenáţe, neţ začneme studovat pacienty s RS. Díky výcviku, který jsem absolvoval v Buffalské všeobecné nemocnici a díky spolupráci i s odborníky z týmu dr. Zamboniho, je zajištěno, ţe výsledky,
které oba týmy včetně toho našeho získají, budou vzájemně konsistentní. Toto je neocenitelná deviza, za kterou jsem velmi vděčný. Italský cévní chirurg Paolo Zamboni byl prvním lékařem v Evropě, který vyzkoušel zákroky na zúžených jugularních a azygos žilách u několika desítek pacientů s RS (mimo jiné i na své manželce, která má RS a zákrok podstoupila mezi prvními). Od té doby prezentuje výsledky své práce po celém světě jako úspěšné. Jak jeho osvětu vnímá neurologická obec? Obecně řečeno je vnímání problematické. Celá řada neurologů povaţuje – více či méně oprávněně – jeho aktivity za nesprávné a nedostatečně podloţené odbornou zkušeností. Tento pohled ale doporučuji co nejdříve opustit. Je potřeba se na problém zaměřit komplexně. Emoce do vědy nepatří, i kdyţ někdy o věcech rozhodují. Další část neurologické obce se zase staví k tématu vysloveně pasivně a pacientům není schopna podat fundovanou informaci. Tento přístup dost podobně jako ten předchozí povaţuji za neprofesionální. Pouze minimální část neurologické obce vstoupila aktivně do procesu výzkumu podobně jako naše centrum. Nakonec zjistíte, ţe přesvědčit se o slabinách a úskalích popř. pravdivosti daného tématu osobně je nejcennější zkušenost. Mezitím ale světem proletěly zprávy kanadské televize, která prezentovala výsledky své návštěvy u dr. Zamboniho v Itálii jako novou, zázračnou léčbu RS. Pacienti po celém světě od té doby sepisují petice a apelují na vlády svých zemí, aby novou metodu neignorovaly, ale aby naopak podpořily její výzkum. Jaká je situace v ČR? Dělá někdo zmíněné zákroky i tady? Na soukromé úrovni provádějí zákrok snad jedno, dvě pracoviště. Na oficiální úrovni provádí studii s aplikací balónkové angioplastiky jedno dokonce fakultní pracoviště. Další se ale určitě objeví, neboť jejich počet v zahraničí roste kaţdým dnem. Tato cesta výzkumu je ale cestou špatnou. Design takové studie naprosto neřeší, zda CCSVI vůbec existuje. Poslední výzkum ukazuje, ţe ţilní nedostatečnost u RS tak, jak byla prezentována italskými lékaři, není patologickým stavem, neboť nebyla prokázána v nezávislých studiích. Samozřejmě další výzkum musí probíhat i nadále. Dalším problémem je i pouţívání různých zobrazovacích metod. Zejména se jedná o neinvazivní ultrazvukové vyšetření, dále o pouţití magnetické rezonance a o invazivní vyšetření rentgenové (angiografie). Vyšetření prováděné ultrazvukem je spolu s provedením rentgenové invazivní angiografie relativně citlivé, nálezy je ale nutné správně interpretovat, a to vyţaduje velké zkušenosti hodnotícího lékaře. Oproti tomu je pouţití magnetické rezonance (venografie) zcela nevhodné, a dokonce i nepřesné, jak ukázaly výsledky buffalské univerzity při srovnání všech tří metod. Celá řada takovýchto studií dokonce láká pacienty k účasti ve studii slibem, ţe budou mít ponechánu stávající imunosupresivní léčbu. To ukazuje na alibismus zadavatelů a některých lékařů. Nabízí se totiţ otázka, jak potom odliší efekt zákroku, kterému tak věří, od naší terapie. V USA prováděl první chirurgické zákroky MUDr. Michael Dake ze Stanford University Medical Center. Údajně s nimi ale musel přestat po dvou fatálních případech. Jaká rizika vlastně prováděné zákroky mají? Případ Stanfordské Univerzity budu komentovat jen krátce, je to právě onen případ mylných medicínských úvah. Započít neuváţeně s jakoukoliv procedurou u experimentálního konceptu je provinění, které se prostě v medicíně 21. století nesmí stávat. Zvítězily osobní ambice před vědeckou rozvahou. Stenting, který byl prováděn právě na univerzitě ve Stanfordu, nemá ve výzkumu pro svá rizika místo vůbec. Balónková angioplastika má rizika podstatně niţší,
pouze můţe dojít tlakem k poškození chlopní a potaţmo i cévní stěny. Proto je důleţité zmínit, ţe intervence balónkem popř. stentem poškozuje definitivně chlopenní aparát a vede tak sama o sobě ke zhoršení odtoku krve z mozku. Nemluvě o tom, ţe ţilní stěna je velmi měkká a poddajná a po vytaţení balónku se vrátí zpět do původní pozice a tvaru (dokonce i sami italští autoři udávají, ţe ţíly při zpětném pohledu v 50 % případů vypadají stejně jako před výkonem). Znovu musím zopakovat, ţe široká ţíla ještě neznamená dobře pracující ţílu, takováto zjednodušení jsou zavádějící a mylná. Děkuji za rozhovor.
