Ročník VI číslo 1 Únor 2008

Nezávislý informační bulletin

Výběr ze světové literatury s  klinickými komentáři Ročník VI číslo 1 Řídí redakční rada: Předseda: Prof. MUDr. Vladimír Tesař, DrSc. Klinika nefrologie 1. LF UK a VFN, Praha Členové: Prof. MUDr. Miroslav Merta, CSc. Klinika nefrologie 1. LF UK a VFN, Praha Doc. MUDr. Romana Ryšavá, CSc. Klinika nefrologie 1. LF UK a VFN, Praha Prof. MUDr. Vladimír Teplan, DrSc. Klinika nefrologie TC IKEM, Praha

Únor 2008

OBSAH ■ Perspektivy: Akutní selhání ledvin na jednotce intenzivní péče – co přinášejí kritéria RIFLE............................................................................................ 2 ■ Chronická renální insuficience zvyšuje riziko tromboembolických příhod ........................ 3

Doc. MUDr. Ondřej Viklický, CSc. Klinika nefrologie TC IKEM, Praha

■ Léčba mikroalbuminurie u nemocných s hypertenzí a kardiovaskulárním rizikem: výsledky studie IMPROVE............................................................................................... 5

MUDr. Štefan Vítko, CSc., Transplantcentrum IKEM, Praha

■ Snižují statiny u dialyzovaných pacientů riziko sepse?..................................................... 6

Informační bulletin Postgraduální nefrologie Vydává 6× ročně

Redakce: Mgr. D. Lipovská, Bc. J. Štěrbová Vydání umožňuje vzdělávací grant společnosti Roche, s. r. o. Zástupce: MUDr. Helena Pikartová Názory publikované v tomto periodiku se nemusí nutně shodovat s názory nakladatele nebo sponsora. Copyright © 2008

■ Homozygotní mutace CD2AP je další prokázanou hereditární příčinou fokálně segmentální glomerulosklerózy ............................................................................. 7 ■ Zvýšené riziko fraktury krčku femuru u nemocných s chronickým selháním ledvin............................................................................................ 8 ■ Biokompatibilní roztoky pro peritoneální dialýzu a reziduální funkce ledvin.................. 9 ■ Tacrolimus s prodlouženým uvolňováním u nemocných po transplantaci ledviny.................................................................................................. 11 ■ Bezpečná a účinná imunosuprese po transplantaci ledviny (studie ELITE‑Symphony)............................................................................................... 12

Medical Tribune CZ, s. r. o. Žádná část tohoto časopisu nesmí být kopírována ani rozmnožována za účelem dalšího rozšiřování v jakékoli formě či jakýmkoli způsobem bez písemného souhlasu vlastníka autorských práv.

■ Vztah mezi markery malnutrice a mortalitou u nemocných na peritoneální dialýze.................................................................................................... 13 ■ Obezita a choroby ledvin................................................................................................. 14

Registrováno pod č. MK ČR E 14238 ISSN: 1214‑178X

■ Testové otázky................................................................................................................. 16

Vydávají: česká nefrologická společnost a česká transplantační společnost Vychází díky vzdělávacímu grantu společnosti ROCHE s. r. o.

www.nefrol.cz

www.transplant.cz

Perspektivy: Akutní selhání ledvin na jednotce intenzivní péče – co přinášejí kritéria RIFLE MUDr. Jakub Závada Klinika nefrologie 1. LF UK a VFN, Praha

A

kutní selhání ledvin (ASL) je častou komplikací u nemocných v intenzivní péči a je spojeno s vysokým rizikem úmrtí, nezá‑ vislým na jiných prognostických a  klinických ukazatelích. Je známo, že nekomplikované ASL může být často léčeno na běžném lůžkovém oddělení a  má dobrou prognózu, s  mortalitou okolo 5–10 %. Naopak akutní selhání ledvin vzniklé u kriticky nemoc‑ ných v terénu sepse a syndromu multiorgánové dysfunkce s sebou nese enormní nárůst mortality (50–70 %). Akutní selhání ledvin bývá obecně definováno jako náhlé selhání funkce ledvin (v prů‑ běhu hodin a dnů), charakterizované poklesem glomerulární fil‑ trace, spojené s retencí dusíkatých katabolitů a uremických toxinů, s rozvratem minerálové a elektrolytové rovnováhy a zpravidla též se sníženou tvorbou moči. Nicméně až donedávna neexistovala shoda na přesném klinickém nebo biochemickém vymezení ASL a v relevantní literatuře bylo použito více než 40 různých definicí, jež se často významně lišily v  měřítku na požadovaný pokles funkce ledvin, od malého vzestupu sérové koncentrace kreatininu až po závažné selhání ledvin s nutností zahájit očišťovací metodu. Neexistence jednotné definice byla zásadní překážkou ve výzkumu tohoto častého a závažného syndromu v intenzivní péči, a komp­ likovala tak epidemiologické studie, srovnání mezi jednotlivými centry i  smysluplné hodnocení možných preventivních a  tera­ peutických intervencí. Proto se v  květnu 2002 na mezinárodní konferenci v italské Vicenze zformovala expertní skupina nefrolo‑ gů a intenzivistů ADQI (Acute Dialysis Quality Initiative) s úmys‑ lem vytvořit základy konsensuální definice akutního selhání ledvin u kriticky nemocných (Bellomo et al., 2004). Cílem ADQI bylo navrhnout klasifikační systém obdobný těm, které se používají pro jiné srovnatelně významné syndromy v  intenzivní péči, jako je sepse nebo akutní syndrom dechové tísně dospělých (ARDS), a který by byl snadno aplikovatelný a zahrnoval několik stupňů závažnosti. V  souladu s  většinou předchozích definic akutního selhání ledvin se stala základem nově navržené klasifikace RIFLE dvě kritéria – vzestup sérové koncentrace kreatininu oproti pacien‑ tově normě a pokles hodinové diurézy za 6, 12 a 24 hodin. Klasi‑ fikační schéma, založené na těchto předpokladech, je uvedeno v tabulce 1. Akronym RIFLE zahrnuje tři úrovně nedostatečnosti ledvin: Risk neboli riziko renální dysfunkce, Injury neboli poško‑ zení funkce ledvin, Failure neboli selhání ledvin, a dva klinické

Tab. 1  Diagnostická kritéria RIFLE pro akutní selhání ledvin

Akutní vzestup s‑kreatininu

Pokles diurézy

Risk

s‑kreatinin 1,5× zvýšen

< 0,5 ml/kg/h × 6 h

Injury

s‑kreatinin 2× zvýšen

< 0,5 ml/kg/h × 12 h

Failure

s‑kreatinin 3× zvýšen nebo s‑kreatinin > 4 mg/dl (354 µmol/l) s akutním vzestupem o více než 0,5 mg/dl (44 µmol/l)

< 0,3 ml/kg/h × 24 h nebo anurie × 12 h

Loss

závažné ASL s nutností RRT > 4 týdny a < 3 měsíce

End‑stage kidney disease

závažné ASL trvající > 3 měsíce



výstupy, definované dobou závislosti na očišťovací metodě (RRT) – Loss a End‑stage renal disease neboli přetrvávající ztráta funkce a konečné selhání ledvin. Kritéria RIFLE nepoužívají ani neposkytují žádnou informaci o  příčině a  okolnostech renálního postižení. Od svého zveřejnění v květnu 2004 byla kritéria RIFLE použita a  testována ve více než dvou desítkách publikovaných prací. V rámci těchto studií bylo za pomoci kritérií RIFLE klasifikováno skoro 200 000 pacientů z různě profilovaných kohort (pacienti na jednotkách intenzivní péče, po výkonech v kardiochirurgických centrech, na běžném lůžkovém oddělení, s  jaterním selháním, popáleninami atd.). Tyto práce přinesly především cenné údaje o epidemiologii akutního selhání ledvin u různých skupin pacien‑ tů. Velmi konzistentní jsou především data o  prognostickém významu klasifikace RIFLE pro mortalitu, kdy jednotlivé stupně závažnosti ASL (Risk, Injury, Failure) vykazují takřka lineární nárůst rizika smrti. Prediktivní hodnota RIFLE pro mortalitu byla srov‑ natelná a zároveň komplementární při srovnání s dalšími komplex‑ ními klasifikačními schématy užívanými v  intenzivní péči (APACHE II, SOFA, SAPS II), podtrhujíc dramatický a nezávislý vliv akutního selhání ledvin na prognózu kriticky nemocných pacientů. Na základě informací získaných pomocí kritérií RIFLE z databází zahrnujících více než 160 000 pacientů na jednotkách intenzivní péče (Bagshaw et al., 2007; Ostermann et al., 2007) lze odhadnout, že zhruba třetina pacientů na JIP vyvine určitý stupeň akutního poškození ledvin a z nich každý třetí zemře. Naopak, poměrně málo jsme se zatím dozvěděli o  následcích ASL pro dlouhodobou funkci ledvin u přeživších, protože většina výzkum‑ níků vzhledem k  obtížnějšímu získávání dat z  dispenzarizace neuplatnila kritéria pro výsledek (Loss, End‑stage renal failure). Není zatím také dostatek informací o tom, zda kritéria pro vzestup kreatininu a kritéria pro pokles diurézy reflektují podobnou úroveň renální dysfunkce a s ní spojeného rizika. Společným problémem většiny definičních systémů pro akutní selhání ledvin včetně kla‑ sifikace RIFLE je fakt, že často neznáme pacientovu předchozí úroveň renální funkce. ADQI doporučila, aby v případě, kdy pa‑ cientova původní sérová koncentrace kreatininu (baseline creati‑ nine) není známa, byla tato hodnota odhadnuta zpětným výpočtem pomocí rovnice MDRD z univerzálně předpokládané glomerulár‑ ní filtrace 75 ml/min/1,73 m2. Tento postup je samozřejmě nepřes‑ ný a snižuje senzitivitu a specificitu kritérií RIFLE. Proto je velmi důležité pokusit se údaje o pacientově normě získat jiným způso‑ bem – především z dostupné zdravotnické dokumentace. Expertní skupina ADQI prostřednictvím kritérií RIFLE nepo‑ chybně vnesla novou dynamiku pro výzkum v  mezioborové problematice, která se etabluje jako svébytná jednotka nefrologie v  intenzivní péči (Intensive Care Nephrology). Ukázalo se, že kritéria RIFLE jsou široce přijímána v intenzivistické i nefrologic‑ ké komunitě. Svědčí o tom i fakt, že je jako základ stagingového systému pro akutní selhání ledvin přijali zástupci všech význam‑ ných mezinárodních společností pro nefrologii i  intezivní péči, kteří založili v září 2004 společnou expertní skupinu pro akutní selhání ledvin s názvem Acute Kidney Injury Network (AKIN). Již v názvu expertní skupiny se odráží navržená změna v terminologii, Ročník VI  • Číslo 1  •  Únor 2008

Tab. 2 Navrhovaný klasifikační/stagingový systém pro akutní poško‑ zení ledvin dle AKIN Stadium

Akutní vzestup s‑kreatininu

Pokles diurézy

1

vzestup s‑kreatininu o ≥ 0,3 mg/dl (26,4 µmol/l), nebo 1,5–2×

< 0,5 ml/kg/h × 6 h

2

vzestup s‑kreatininu 2–3×

< 0,5 ml/kg/h × 12 h

3

s‑kreatinin 3× zvýšen nebo s‑kreatinin > 4 mg/dl (354 µmol/l) s akutním vzestupem o > 0,5 mg/dl (44 µmol/l)

< 0,3 ml/kg/h × 24 h nebo anurie × 12 h

která zatím nemá v českém názvosloví zavedený úzus. V současné době se totiž doporučuje termín Acute Kidney Injury (AKI) neboli akutní poškození ledvin či akutní renální léze, spíše než Acute Renal Failure (ARF) neboli akutní selhání ledvin. Termín akutní poško‑ zení ledvin (AKI) lépe vystihuje sekundární povahu renální dys‑ funkce např. u pacientů s těžkou sepsí a zahrnuje celé spektrum funkčních a strukturálních změn v ledvinách s klinickými projevy od malého zvýšení sérové koncentrace kreatininu až po oligoanu‑ rické selhání ledvin. Termín akutní selhání ledvin by měl být postupně vyhrazen pro pacienty se závažným poklesem glomeru‑ lární filtrace a nutností zahájit léčbu náhradou funkce ledvin (RRT). Skupina AKIN nicméně navrhla určité úpravy klasifikace RIFLE (Mehta et al., 2007). S  určitou úlevou (vzhledem k  česko‑latin‑ sko‑řecké terminologii u nás zavedené) můžeme konstatovat, že na Amsterdamské konferenci AKIN v září 2005 bylo doporučeno upravit klasifikaci RIFLE v souladu s klasifikačním schématem pro stadia chronického onemocnění ledvin (CKD) a  použít číselný stagingový systém se třemi stadii závažnosti (AKI stupně 1 = Risk, AKI st. 2 = Injury, AKI st. 3 = Failure). RIFLE kritéria Loss a End­ ‑stage renal disease nejsou součástí stagingového systému a zůstáva‑ jí „outcomes“, následky. Protože především ve studii Chertowa (2005) bylo prokázáno, že i  velmi malý nárůst s‑kreatininu o 0,3 mg/dl (26 µmol/l) nepříznivě a na jiných parametrech nezá‑ visle zvyšuje riziko smrti, bylo doporučeno tento nárůst zapracovat do stupně 1 (jinak identického s kategorií Risk). Vzhledem k vari‑ abilitě přístupů k zahájení očišťovacích metod jsou pacienti léčení náhradou funkce ledvin automaticky zařazováni do stupně 3, podobně jako v 5. stadiu chronického onemocnění ledvin. Kritéria se doporučuje aplikovat s  časovým odstupem 48 hodin a  po dosažení optimální hydratace. Přestože výdej moči může být ovlivněn použitím diuretik a  na běžném oddělení nemusí být

Chronická renální insuficience zvyšuje riziko tromboembolických příhod Wattanakit K, Cushman M, Stehman‑Breen C, Heckbert SR, Folsom AR. Chro‑ nic kidney disease increases risk for venous thromboembolism. J Am Soc Nephrol 2008;19:135–140.

C

hronická renální insuficience (CKD) a  její vliv na zvýšené riziko kardiovaskulární mortality je všeobecně známý. Méně se ale ví o  její případné asociaci s  tromboembolickou nemocí (TEN), ke které běžně řadíme hlubokou žilní trombózu a plicní embolii (PE). V obecné populaci se výskyt TEN pohybuje v roz‑ mezí 0,7–1,9 příhod/1 000 pacientských roků. Mezi rizikové fak‑ Postgraduální Nefrologie

reálné sledovat jeho změny po hodinách, zůstává pokles diurézy diagnostickým kritériem, neboť je časnějším ukazatelem renální dysfunkce než vzestup sérové koncentrace kreatininu. Akutní selhání ledvin/akutní poškození ledvin je komplexní syndrom bez jednoznačné definice, s vysokou incidencí a mortalitou u pacientů na jednotkách intenzivní péče. Jde o problém globální, s různými příčinami a projevy, ale s podobně závažnými následky. Kritéria RIFLE (případně jejich modifikovaná forma dle AKIN) jsou přes své slabiny jednoznačným přínosem především pro výzkumné účely, protože umožňují standardizovanou klasifikaci a diagnózu tohoto syndromu, a tím i další pokrok pro výzkum možné preven‑ ce a léčby. Je ovšem možné, že klasifikační systém pro akutní selhá‑ ní ledvin dozná ještě další změny. Někteří autoři (Mehta a Chertow, 2003; Van Biesen et al., 2006) navrhují rozšířit stagingový systém o další parametry, které by zpřesnily okolnosti, za nichž k selhání ledvin došlo. Vznikl by tak multidimenzionální systém obdobný TNM systému v onkologii, který by reflektoval místo vzniku ASL (komunitně získané ASL, ASL vzniklé v  nemocnici, na jednotce intenzivní péče, při kardiochirurgickém výkonu), předchozí one‑ mocnění ledvin či souběžné postižení dalších orgánů. Kritéria RIFLE za čtyři roky své existence podnítila značný zájem o problematiku akutního selhání ledvin a byla testována především v  epidemiologických studiích u  většího množství pacientů než řada podobných skórovacích systémů (např. pro ARDS). Hlavní zátěžová zkouška je ovšem ještě před nimi – jejich použití v rámci randomizovaných studií, testujících možnosti prevence a  léčby akutního selhání ledvin u kriticky nemocných, včetně optimálního načasování a dávky očišťovací metody. Literatura Bagshaw SM, George C, Dinu I, Bellomo R. A multi‑centre evaluation of the RIFLE criteria for early acute kidney injury in critically ill patients. Nephrol Dial Transplant 2007; October 2007. Bellomo R, Ronco C, Kellum JA, et al. for Acute Dialysis Quality Initiative workgroup. Acute renal failure – definition, outcome measures, animal models, fluid therapy and information technology needs: the Second International Consensus Conference of the Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI) Group. Crit Care 2004;8:R204–212. Chertow GM, Burdick E, Honour M, et al. Acute kidney injury, mortality, length of stay, and costs in hospitalized patients. J Am Soc Nephrol 2005;16:3365–3370. Mehta RL, Chertow GM. Acute renal failure definitions and classification: time for change? J Am Soc Nephrol 2003;14:2178–2187. Mehta RL, Kellum JA, Shah SV, et al. Acute Kidney Injury Network: report of an initiative to improve outcomes in acute kidney injury. Critical Care 2007,11:R31. Ostermann M, Chang RW. Acute kidney injury in the intensive care unit according to RIFLE. Crit Care Med 2007;35:1837–1843. Van Biesen W, Vanholder R, Lameire N. Defining acute renal failure: RIFLE and beyond. Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:1314–1319.

tory pro rozvoj TEN se řadí větší chirurgické výkony s delší imo‑ bilitou, trauma, nádorová onemocnění, obezita, diabetes mellitus a geneticky podmíněné hyperkoagulační stavy. Jelikož nemocní s CKD jsou současně nositeli některých těchto rizikových faktorů, nepřekvapí, že určité autoptické studie referují o zvýšeném výsky‑ tu TEN u nemocných s terminálním renálním selháním, a to jak nemocných na dialýze, tak po transplantaci ledviny. Autoři studie analyzovali data od pacientů ze studie LITE (Lon‑ gitudinal Investigation of Thromboembolism Etiology), která se zabývala výskytem TEN v obecné populaci, a prospektivně u nich sledovali riziko vývoje TEN v závislosti na stupni renální funkce. Studie zahrnovala celkem 19 071 nemocných, kteří se rekrutovali ze dvou epidemiologických studií primárně sledujících kardiovaskulár‑ ní data (ARIC – Atherosclerosis Risk in Communities a CHS – Car‑ diovascular Health Study). Do studie ARIC byli zařazováni nemoc‑ 

ní ve věku 45–64 let, zatímco ve studii CHS to byli pacienti starší než 65 let. Průměrná doba sledování byla 11,8 let. Vyšetřování a stanovování rizikových faktorů (koagulační testy, sérový kreatinin, BMI, diabetes mellitus, hypertenze atd.) se provádělo podle stan‑ dardních pravidel a norem. Hodnoty kalkulované glomerulární fil‑ trace (eGF) byly vypočítány podle zkráceného vzorce MDRD (kromě pohlaví zohledněn i  černošský původ). Podle eGF byli nemocní rozděleni do skupin chronické renální insuficience dle klasifikace National Kidney Foundation. Ve studii CHS bylo k dispozici také stanovení cystatinu C. Výskyt hluboké žilní trombózy byl posuzován dvěma nezávislými lékaři pomocí duplexního ultrazvuku žilního systému či venografií, v ojedinělých případech pak pomocí pletysmo‑ grafie, CT či z autopsie v případě úmrtí. Přítomnost plicní embolie byla diagnostikována z V/P scanu či angioCT plicních tepen, výji‑ mečně pak pomocí plicní angiografie či opět autopsie. Diagnóza TEN byla klasifikována jako idiopatická či jako sekundární (v přípa‑ dě, že se vyskytla do 90 dní od operace či traumatu anebo byly přítomny jasné rizikové faktory jejího vzniku; viz výše). Průměrný věk v celém souboru nemocných byl 59 let a průměr‑ ná eGF byla 90,4 ml/min (tedy těsně nad 1,5 ml/s). Zcela normál‑ ní eGF (tedy CKD 1) mělo 43,6 % nemocných, 49,7 % mělo eGF v rozmezí 60–89 ml/min (CKD 2) a jen 6,8 % mělo eGF mezi 15–59 ml/min (tedy CKD 3/4). Ve skupinách CKD 2–4 bylo (ve srovnání se skupinou s normální eGF) více mužů, pacientů vyšší‑ ho věku a bělochů. Současně měli také častěji diabetes, hyperten‑ zi, vyšší BMI a hodnoty faktoru VIIIc. Během sledovaného období bylo diagnostikováno celkem 413 tromboembolických příhod, přičemž jako idiopatická byla diagnos‑ tikována v 41 %. Relativní riziko vzniku TEN bylo u nemocných s CKD 2 (v porovnání s CKD 1) 1,28 (95% IS 1,02–1,59) a u sku‑ piny s CKD 3/4 2,09 (95% IS 1,47–2,96) – při standardizaci k věku, pohlaví, původu a  centru. Pokud se výskyt TEN standardizoval k výskytu rizikových kardiovaskulárních faktorů, zůstalo i nadále riziko vzniku TEN vyšší u skupiny CKD 3/4, a sice 1,71 (95% IS 1,18–2,49). Vztah mezi výskytem TEN a  hodnotou cystatinu C nebyl prokázán. V  žádné skupině nebyl zaznamenán rozdíl ve výskytu TEN v závislosti na tom, zda šlo o idiopatickou či sekun‑ dární příčinu vzniku. Riziko výskytu TEN se začalo zvyšovat od úrovně eGF < 75 ml/min a nejvyšší bylo podle očekávání u skupi‑ ny CKD 4 (RR 2,53). Nepřekvapuje, že stejná závislost byla proká‑ zána při stoupající hodnotě sérového kreatininu. Z  kohorty 413 nemocných s výskytem TEN došlo u 31 z nich (7,5 %) k selhání renální funkce s nutností dialýzy v průběhu 90 dní před rozvojem TEN, z toho 13 jich mělo vstupně úplně normální renální funkci. Závěr studie tedy prokázal, že nemocní s  chronickou renální insuficiencí stadia 3/4 jsou vystaveni vyššímu riziku TEN, a mělo by se u nich uvažovat o tom, zda by neprofitovali z preventivní léčby, obzvláště za situace, kdy mají ještě některé další rizikové faktory pro vznik TEN. ■ Komentář Doc. MUDr. Romana Ryšavá, CSc. Při pozorném porovnání skupiny nemocných s chronickou renální insu‑ ficiencí 3. až 4. stupně v komentované práci (na rozdíl od těch s normál‑ ní eGF) je patrné, že v této skupině se mnohem častěji vyskytovaly rizi‑ kové faktory pro rozvoj TEN, a tak je otázkou, zda příčinou zvýšeného výskytu TEN u nemocných s horší renální funkcí nemohl být prostý fakt jejich zatížení těmito riziky, a stupeň CKD zde nehrál tak dominantní roli. V této skupině se vyskytli starší nemocní (69 vs. 56 let) s více komor‑ biditami, a tak zde byla pravděpodobnost vzniku TEN větší (stejně jako byla vyšší pravděpodobnost rozvoje CKD). Nicméně i po „odfiltrování“ 

těchto rizikových faktorů zůstalo riziko výskytu TEN u  nemocných s vyššími stupni CKD vyšší, a tudíž chronická renální insuficience zde zřejmě hraje samostatnou a nezávislou roli. Poněkud překvapivý byl fakt, že tak, jako byla nalezena závislost mezi eGF a rizikem výskytu TEN, nebyla stejná závislost prokázána mezi hodnotou cystatinu C a rizikem TEN. Jako nejpravděpodobnější příčina se jeví příliš velký rozptyl hodnot cystatinu C, což ovlivnilo statistickou významnost. Jako poměrně zásadní nedostatek studie se může jevit skutečnost, že u nemocných nebyla vyšetřena proteinurie, a tudíž nevíme, kolik z nich mělo například nefrotický syndrom či větší proteinurii, tedy faktory ovlivňující riziko TEN (způsobeno tím, že šlo sice o prospektivní sle‑ dování, ale primární cíle byly jednoznačně zaměřeny na sledování kardiovaskulárních parametrů). Navíc hodnota kreatininu byla v celém sledovaném období mnoha let vyšetřena jen vstupně a již se dále nekontrolovala, což mohlo u řady nemocných zkreslit jejich zařazení do příslušné skupiny v době vzniku TEN. Na druhou stranu má tato práce velký význam v tom, že jako jedna z prvních poukazuje na zvýšené riziko TEN u nemocných s vyššími stupni CKD. Dobře je známá skutečnost, že TEN je mnohem častěji zaznamenána u nemocných léčených chronickou dialýzou a u nemoc‑ ných po transplantaci. Ve studii z roku 1996, zahrnující data o výsky‑ tu plicní embolie u  dialyzovaných během prvního roku dialyzační léčby, byla frekvence výskytu plicní embolie v této kohortě nemocných dramaticky vyšší než ve zdravé populaci (149,9 vs. 24,6 pří‑ hod/100 000) (Tveit et al., 2002). Podobně dvakrát vyšší incidence TEN byla prokázána u nemocných po transplantaci ledviny, kteří měli GF < 0,5 ml/s v porovnání se skupinou, u které byla GF > 0,5 ml/s (Abbot et al., 2004). Incidence výskytu TEN u skupiny transplanto‑ vaných byla 4,5 příhod/1 000 paciento‑roků, zatímco v komentované studii to bylo 1,9 příhod/1  000 paciento‑roků. Tato skutečnost je zřejmě dána podstatně větší komorbiditou nemocných po transplanta‑ ci ledviny, u nichž je navíc riziko vzniku TEN umocněno podáváním imunosupresivní léčby (zvyšuje riziko vzniku TEN, a to nejen korti‑ kosteroidy, ale i kalcineurinové inhibitory). Jaká je příčina zvýšené dispozice k TEN u nemocných s chronickou renální insuficiencí není zcela jasné a vysvětlení nepřináší ani komen‑ tovaná studie. V  mnohorozměrové analýze se hledal vztah k  řadě faktorů, ale žádný z nich neměl přesvědčivou signifikanci. U pacientů s CKD se předpokládá určitý stupeň endoteliální dysfunkce (která může vést ke zvýšení trombogenicity), a pokud je CKD spojena s výskytem nefrotického syndromu či větší proteinurií, hrají zde zřejmě ještě roli i další faktory, jako zvýšená syntéza fibrinogenu, zvýšené ztráty anti‑ trombinu III do moči či zvýšená agregabilita trombocytů při nízkých hodnotách albuminu a IgG. Výsledky této práce nás vedou k úvaze o případné antikoagulační profylaktické léčbě nemocných s CKD 3 a více za situace hospitalizace a předpokládané imobility. Proxylaxe se již doporučuje u nemocných s městnanou srdeční slabostí, těžkými plicními onemocněními, nádo‑ rovými onemocněními, u nemocných upoutaných na lůžko a u těch, kteří podstupují větší chirurgický výkon, zejména ortopedický či uro‑ gynekologický (Geerts et al., 2004; Clagett et al., 1995). Tyto úvahy by měly být podpořeny, či vyvráceny kontrolovanými studiemi. Literatura Abbott KC, Cruess DF, Agodoa LY, et al. Early renal insufficiency and late venous thromboembolism after renal transplantation in the United States. Am J Kidney Dis 2004;43:120–130. Clagett GP, Anderson FA Jr, Heit MN, et al. Prevention of venous thromboembolism. Chest 1995;108:312S–334S. Geerts WH, Pineo GF, Heit JA, et al. Prevention of venous thromboembolism: The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004;126(Suppl):338S–400S. Tveit DP, Hypolite IO, Hshieh P, et al. Chronic dialysis patients have high risk for pulmonary embolism. Am J Kidney Dis 2002;39:1011–1017.

Ročník VI  • Číslo 1  •  Únor 2008

Léčba mikroalbuminurie u nemocných s hypertenzí a kardiovaskulárním rizikem: výsledky studie IMPROVE Bakris GL, Ruilope L, Locatelli F, Ptaszynska A, Pieske B, deChamplain J, Weber MA, Raz I. Treatment of microalbuminuria in hypertensive subjects with elevated cardiovascular risk: results of the IMPROVE study. Kidney Int 2007;72: 879–885.

A

lbuminurie je běžným nálezem u  nemocných s  arteriální hypertenzí a s diabetes mellitus (DM) a sama o sobě je nezá‑ vislým rizikovým faktorem pro pokles renální funkce a  zvýšení rizika kardiovaskulárních komplikací. V obou těchto situacích je prediktorem zvýšené morbidity i mortality. Podobnou rizikovost vykazuje i  mikroalbuminurie (MAU), zejména u  nemocných s vysokým kardiovaskulárním (CV) rizikem. Celá řada studií uká‑ zala, že snížení albuminurie u  hypertenzních nemocných je doprovázeno také signifikantním poklesem rizika vzniku renálního selhání, CV příhod a smrti (HOPE, LIFE, RENAAL, IDNT, AASK). Vstupní proteinurie je nepochybně velmi důležitým indikátorem dlouhodobé prognózy. Základním předpokladem pro snížení kardiovaskulárního rizika nadále zůstává striktní kontrola krevního tlaku (TK), i když ta sama o sobě často nevede ke kompletnímu vymizení mikroalbuminurie u hypertenzních pacientů. Zde se tedy nachází prostor pro další terapeutická opatření, která by vedla k vymizení či dramatickému snížení MAU. Léky, které se zdají být v těchto situacích účinné, působí především prostřednictvím přímé blokády renin‑angio‑ tensin‑aldosteronového systému (RAAS). Patří sem jednak inhibi‑ tory ACE (ACEI), jednak blokátory receptorů AT1 pro angiotensin II (ARB). Jejich renoprotektivní a  kardioprotektivní účinek je pravděpodobně dán nejen uspokojivou kompenzací krevního tlaku, ale i mechanismy na TK nezávislými. Studie COOPERATE ukázala, že přidání ARB (losartan) k terapii inhibitory ACE (tran‑ dolapril) u nediabetických nemocných s renálním onemocněním a makroalbuminurií dále snížilo proteinurii a zpomalilo rychlost progrese renální insuficience (Nakao et al., 2003). Komentovaná práce publikuje výsledky studie IMPROVE ­(Irbesartan in the Management of PROteinuric patients at high risk for Vascular Events). Jde o randomizovanou kontrolovanou studii, která si dala za cíl posoudit, zda kombinovaná terapie inhibitorem ACE ramiprilem a  ARB irbesartanem je účinnější v redukci proteinurie u hypertenzních nemocných s vysokým CV rizikem v porovnání se samotnou léčbou inhibitory ACE. Screening studie zahrnoval celkem 838 nemocných, z nichž 405 bylo randomizováno k  zahájení studie. Do studie byli zařazeni nemocní ≥ 55 let, s arteriální hypertenzí (≥ 140/90 mm Hg), se zvýšeným CV rizikem a albuminurií. Kardiovaskulární riziko bylo definováno jako přítomnost diabetu, pokročilé ICHS (anamnéza AIM, NAP či stabilní AP), ischemické choroby dolních končetin či známek aterosklerózy mozkových cév. Albuminurie musela být potvrzena alespoň ve dvou vzorcích v hodnotách 20–700 µg/min a systolický TK musel být ≥ 150 a/nebo diastolický TK ≥ 95 mm Hg. Před zařazením do studie museli nemocní užívat inhibitor ACE alespoň po dobu dvou měsíců, v ekvivalentní dávce ≥ 5 mg rami‑ prilu. Kombinací irbesartanu (150 mg první dva týdny, poté zvý‑ šení dávky na 300 mg) a ramiprilu (10 mg) bylo léčeno 204 z nich, 201 pacientů dostávalo ramipril (10 mg) a placebo. Z celkového počtu 405 jich studii dokončilo 369 (91,1 %). Důvodem pro nedo‑ končení studie byly nežádoucí účinky u 3,4 % nemocných ve vět‑ Postgraduální Nefrologie

vi ACEI + ARB a 5 % ve větvi ACEI + placebo. Primárním cílem studie bylo sledovat pokles AER (albumin excretion rate), sekun‑ dárním pak pokles hodnot krevního tlaku. Studie byla multicent‑ rická, placebem kontrolovaná a trvala 20 týdnů. Průměrný věk ve studii byl 65,7 roku, převažovala bělošská populace (93,1 %), 62 % nemocných byli muži a 89,1 % pacientů mělo DM. Diabetická nefropatie také byla nejčastější příčinou mikroalbuminurie (71,1 %). Průměrné hodnoty TK byly 163/90 mm Hg ve skupině ramipril + irbesartan a 164/89 ve skupině ramipril + placebo. Výsledky studie: v  primárním sledovaném parametru došlo k poklesu AER u skupiny irbesartan + ramipril o 46 %, ve skupině ramipril + placebo o 42 % (ns, p = 0,540). Kombinovaná léčba u nemocných s MAU tedy nevedla k většímu poklesu albuminurie než samotná léčba inhibitorem ACE. Na druhou stranu u pod­ skupiny nemocných s významnou proteinurií (makroalbuminurií, ≥ 200 µg/min) byla kombinovaná léčba spojena s větším poklesem AER než léčba samotným inhibitorem ACE (58,1 vs. 43,4  %). V obou léčených skupinách došlo k poklesu krevního tlaku, který se jevil větší u  nemocných léčených kombinací ACEI + ARB v porovnání se samotným ACEI (u diastolického TK p = 0,019 a u systolického TK p = 0,047). Stejně tak významnější procento nemocných na kombinační léčbě dosáhlo cílového krevního TK < 130/90 mm Hg (17,3 vs. 10,8 % ve skupině léčené jen ACEI) či TK < 140/90 mm Hg (51,9 vs. 35,5 %). V obou léčených skupi‑ nách byla medikace velmi dobře tolerována a  jen u  minima nemocných musela být ukončena (nejčastěji z důvodu hyperkalé‑ mie – celkem u 2,5 % nemocných). Závěr studie tedy vyzněl v tom smyslu, že u pacientů s mikro‑ albuminurií a  časným renálním postižením, kteří mají zvýšené kardiovaskulární riziko, stačí podávat monoterapii některého z léků přímo blokujících RAAS (především inhibitory ACE, případně ARB). ■ Komentář Doc. MUDr. Romana Ryšavá, CSc. Komentovaná studie si dala za cíl prokázat superiorní účinek kombi‑ nované léčby inhibitorem ACE a blokátorem receptorů AT1 pro an‑ giotensin II v  porovnání se samotným inhibitorem ACE na pokles mikroalbuminurie u nemocných s vysokým kardiovaskulárním rizikem. Tento efekt se ale bohužel nepodařilo prokázat a pokles MAU byl v obou léčebných skupinách obdobný, a to i přesto, že do studie bylo zařazeno i určité procento nemocných s makroalbuminurií (> 200 µg/min). Těch bylo 59 ve skupině ACEI + ARB a 64 ve skupině ACEI + placebo, tedy kolem 30 % z celkového počtu. U této podskupiny byl pokles AER podstatně větší než u skupiny s MAU (o 58,1 vs. 43,4 %). Zde tedy výsledek potvrdil data ze studie COOPERATE, kde kombinovaná léčba ACEI + ARB vedla k signifikantnímu poklesu makroalbumin‑ urie (zařazeni nemocní s albuminurií ≥ 300 mg/24 h). I podle dalších pozorování se zdá, že účinek kombinované léčby je tím větší, čím větší je vstupní albuminurie/proteinurie. Otázkou zůstává, zda by lepších výsledků nebylo dosaženo u nemocných v pokročilejším stadiu chronic‑ kého onemocnění ledvin, jelikož zde si lze představit větší efekt kombi‑ nované léčby na redukci zvýšeného intraglomerulárního tlaku v rezi‑ duálních nefronech, stejně jako na zpomalení progrese chronického onemocnění ledvin. Jedním z  možných vysvětlení, proč studie nevyšla v  primárním ukazateli příznivě, může být fakt, že AER byl ve skupině kombinova‑ né léčby jak vstupně, tak na konci studie zatížen velmi vysokým roz‑ ptylem hodnot (SD v  této skupině byla téměř dvojnásobná, než se plánovalo dle statistiské analýzy), čemuž odpovídá skutečnost, že albuminurie se pohybovala mezi 20–700 µg/min. Ve skupině ramipril 

+ placebo nebyl rozptyl hodnot tak velký a je možné, že to vedlo k ovliv‑ nění celkových výsledků. Studie navíc byla ukončena dříve, než byl dosažen potřebný počet nemocných v  každé větvi podle statistického plánování, a to mohlo do značné míry výsledky také ovlivnit. Určitou nevýhodou studie může být také fakt, že větší část nemocných měla hodnotu MAU velmi nízkou a že účinek kombinace ACEI + ARB se za této situace nemohl během 20týdenního podávání plně uplatnit (ve studii AASK se účinek kombinované léčby na pokles MAU začal projevovat až po 6–12 měsících). Vymývací perioda před zahájením studie navíc byla jen 14 dní, což je doba poměrně krátká na to, aby se proteinurie po vysazení ostatní antihypertenzní léčby vrátila na původ‑ ní hodnoty (ovlivněno obavou o možnost přílišného zvýšení TK). Na druhou stranu kombinovaná léčba byla velmi dobře tolerována a  výskyt obávané hyperkalémie byl zaznamenán jen u  tří ze 195 nemocných a významnější vzestup kreatininu u pěti ze 195, což bylo srovnatelné se skupinou ramipril + placebo. Vysvětlením může být fakt, že do studie byli zařazeni nemocní s mírnými stadii chronického one‑ mocnění ledvin. Nedostatkem práce je nesporně skutečnost, že zde nejsou uvedena některá důležitá data, která se týkají hodnot glomerulární filtrace a sérového kreatininu, úroveň renální funkce je zde hodnocena jen jako „počáteční stadia renálního onemocnění“. Studie IMPROVE byla zaměřena na posouzení snížení mikroalbu‑ minurie u vysoce rizikových nemocných s kardiovaskulárním rizikem. Zajímavé by jistě bylo posoudit, jak se kombinovaná léčba ACEI + ARB projevila na výskytu právě těchto CV komplikací (sekundární analýza studie?). Lze předpokládat, že pozitivně, jelikož v této skupině došlo k významnějšímu poklesu TK celkově a více nemocných dosáhlo nižších cílových hodnot krevního tlaku. Literatura Anavekar NS, Gans DJ, Berl T, et al. Predictors of cardiovascular events in patients with type 2 diabetc nephropathy and hypertension: a case from albuminuria. Kidney Int Suppl 2004;92:S50–S55. Eijkelkamp WB, Zhang Z, Remuzzi G, et al. Albuminuria is a target for renoprotective therapy independent from blood pressure in patients with type 2 diabetic nephropa‑ thy: post hoc analysis from the Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angio‑ tensin II Antagonist Losartan (RENAAL) trial. J Am Soc Nephrol 2007; e‑pub, ahead of print. Ibsen H, Olsen HM, Wachtell K, et al. Reduction in albuminuria translates to reduc‑ tion in cardiovascular events in hypertensive patients: losartan intervention for endpoint reduction in hypertensive study. Hypertension 2005;45:198–202. Mann JF, Gerstein HC, Pogue J, et al. Renal insufficiency as a predictor of cardiovas‑ cular outcomes and the impact of ramipril. The HOPE randomized trial. Ann Intern Med 2001;134:629–636. Nakao N, Yoshimura A, Morita H, et al. Combination treatment of angiotensin‑II receptor blocker and angiotensin‑converting‑enzyme inhibitor in non‑diabetic renal disease (COOPERATE): a randomized controlled trial. Lancet 2003;361:117–124. Norris KC, Greene T, Kopple J, et al. Baseline predictors of renal disease progression in the African American Study of Hypertension an Kidney Disease. J Am Soc Nephrol 2006;17:2928–2936.

Snižují statiny u dialyzovaných pacientů riziko sepse? Gupta R, Plantinga LC, Fink NE, et al. Statin use and hospitalization for sepsis in patients with chronic kidney disease. J Am Med Assoc 2007;297:1455–1464.

S

epse patří u  dialyzovaných pacientů k  důležitým příčinám zvýšené morbidity a mortality. Dialyzovaní pacienti mají ve srovnání s pacienty bez chronického onemocnění ledvin výrazně (100× až 300×) zvýšené riziko sepse a  také vyšší mortalitu na sepsi (cca 50×) než septický pacient bez chronického onemocnění ledvin (Sarnak a Jaber, 2000). Riziko sepse navíc u dialyzovaných pacientů v posledních desetiletích stoupá. Přes snahu o identifika‑ ci rizikových faktorů sepse jak v běžné populaci, tak u pacientů s chronickým onemocněním ledvin (Powe et al., 1999) nejsou zatím navržena žádná preventivní medikamentózní opatření. 

Řada studií prokázala, že statiny snižují v primární i sekundární prevenci kardiovaskulární morbiditu i  mortalitu bez ohledu na vstupní hodnotu LDL cholesterolu. Statiny také snižují koncentraci C‑reaktivního proteinu, což může přispívat k jejich kardioprotektiv‑ nímu účinku (Ridker et al., 2005). V experimentu na zvířatech stati‑ ny také snižují riziko sepse a její závažnost. Nižší riziko incidence sepse u pacientů léčených statiny prokázalo u pacientů bez chronic‑ kého onemocnění ledvin několik menších studií. Ve velké retrospek‑ tivní studii byla incidence sepse významně (téměř o  20  %) nižší u pacientů, kteří byli hospitalizováni pro kardiovaskulární příhodu a byli již před hospitalizací na léčbě statiny (Hackam et al., 2006). V komentované studii byla hodnocena data 1 041 pacientů ze studie CHOICE (Choices for Healthy Outcomes in Caring for ESRD) (Plantinga et al., 2007). Sledovaná kohorta byla vytvořena v letech 1995–1998 z pacientů, u nichž byla během tří měsíců před zařazením do studie zahájena chronická dialyzační léčba. Pacienti byli sledováni do ledna 2005. Statiny bylo léčeno jen 143 pacientů (14 % kohorty). Průměrný věk pacientů v době vstupu do studie byl 57,9 let a zhruba dvě třetiny pacientů bylo bělošského původu, více než 90 % zbývajících bylo původu černošského. Zatímco mezi pa‑ cienty obou skupin nebyl rozdíl, pokud šlo o věk, léčba statiny byla významně častější u pacientů bílých, u diabetiků, u pacientů s vyš‑ ším celkovým a LDL cholesterolem, u pacientů s anamnézou cévní mozkové příhody a ischemické choroby srdeční i dolních končetin, u pacientů léčených hemodialýzou (ve srovnání s pacienty léčenými peritoneální dialýzou) a u pacientů předaných včas do péče nefro‑ loga a také u nemocných s předchozí anamnézou sepse; významně méně častá byla u pacientů, kteří užívali drogy (a hraničně význam‑ ně méně i u pacientů s těžkým abúzem alkoholu). Během doby sledování bylo zaznamenáno (na základě analýzy dat US Renal Data System, hospitalizačních záznamů s využitím 9. verze Mezinárodní klasifikace nemocí (ICD‑9) kódy pro septi‑ kémii 038.0 až 038.9 a bakteriémii 790.7) celkem 303 hospitaliza‑ cí pro sepsi u  165 pacientů. U  pacientů léčených statiny byly hospitalizace pro sepsi významně méně časté než u  pacientů, kteří statiny neužívali (41 vs. 110 na 1  000 pacientských let; p < 0,001). Léčba statiny byla spojena se snížením rizika hospita‑ lizace pro sepsi o 63 %. Výrazně nižší riziko hospitalizace (RR 0,41; 95% interval spolehlivosti 0,21–0,67) přetrvávalo u pacientů léče‑ ných statiny i po standardizaci vzhledem k demografickým para‑ metrům a  typu dialyzační léčby. Vliv statinů přetrvával i  po započtení komorbidit (RR 0,38) a po vyřazení pacientů s předcho‑ zí epizodou sepse a  byl dokonce ještě výraznější poté, co byla k podskupině 107 pacientů užívajících statiny, u nichž byla k dis‑ pozici dostatečná data, vytvořena kontrolní skupina 107 pacientů, kteří statiny nedostávali, ale u  nichž byly statiny indikovány podobně jako u pacientů léčených statiny („propensity‑matched subcohort“ – relativní riziko 0,24). Jedné hospitalizaci pro sepsi by dle této studie šlo zabránit léčbou 14 pacientů statiny. V této observační studii tedy léčba statiny výrazně a nezávisle snižovala riziko hospitalizace pro sepsi i u dialyzovaných pacientů. Jde o první rozsáhlou studii věnovanou vlivu medikace na inci‑ denci sepse u pacientů s chronickým onemocněním ledvin. ■ Komentář Prof. MUDr. Vladimír Tesař, DrSc. Během sedmiletého sledování mělo alespoň jednu epizodu sepse 11,7 % pacientů s chronickým selháním ledvin léčených hemodialýzou a 9,4 % pacientů léčených peritoneální dialýzou. Vyšší riziko měli starší nemoc‑ ní a  diabetici, z  hemodialyzovaných dále pacienti se známkami malnutrice (nižší sérovou koncentrací albuminu) a dočasným cévním Ročník VI  • Číslo 1  •  Únor 2008

přístupem. Pacienti se sepsí měli dvakrát vyšší mortalitu ve srovnání s dialyzovanými pacienty, kteří neprodělali žádnou epizodu sepse (Powe et al., 2004). Riziko sepse by u pacientů s chronickým selháním ledvin tedy mělo snížit časné předání do péče nefrologa a  včasné založení trvalého cévního přístupu a také zlepšení nutričního stavu dialyzova‑ ných pacientů. Příznivý vliv statinů na riziko sepse byl prokázán v několika studiích u pacientů bez chronického onemocnění ledvin (Hackam et al., 2006). Ve studii 4 D (Wanner et al., 2005) bylo u dialyzovaných diabetiků léčených atorvastatinem riziko úmrtí na infekci stejné jako u pacientů na placebu, vliv léčby atorvastatinem na nefatální infekce a hospitali‑ zaci pro sepsi však v  této studii nebyl sledován. Počet nežádoucích účinků vyžadujících hospitalizaci a počet dnů, po které byli pacienti hospitalizováni, byl ale u pacientů léčených atorvastatinem i placebem stejný, což příliš nesvědčí pro příznivý vliv léčby statiny na riziko sepse u dialyzovaných pacientů. Mechanismus příznivého vlivu léčby statiny na riziko sepse, resp. hospitalizace pro sepsi zůstává nejasný. Mohou k  němu přispívat imunomodulační účinky statinů, např. snížená produkce cytokinů a  snížení vazodilatace vyvolané sepsí (snížení rizika septického šoku – Giusti‑Paiva et al., 2004), event. přímé antimikrobiální účin‑ ky statinů (mikroorganismy mohou potřebovat cholesterol pro svůj růst). Komentovaná studie má pochopitelně některé limitace. Šlo o prospek‑ tivní observační studii, ve které nebyli pacienti k léčbě statiny randomi‑ zováni; je tedy obtížné prokázat kauzální vztah mezi léčbou statiny a redukcí incidence sepse a je také obtížné zcela vyloučit vliv dalších faktorů s léčbou statiny nesouvisejících. Příznivý vliv statinů na riziko hospitalizace pro sepsi ale přetrvával i  po korekci na řadu faktorů, včetně pravděpodobnosti preskripce statinů. Autoři také nemohli kont‑ rolovat změnu řady parametrů (např. typu dialyzační léčby) v průběhu sledování a museli se spoléhat na data poskytovaná Medicare (hospi‑ talizační záznamy) a USRDS, která ale byla již použita v řadě před‑ chozích studií a prokázala uspokojivou spolehlivost. Senzitivita dia‑ gnózy sepse na základě nemocničních záznamů byla odhadnuta na 75–88 % (Ollensdorf et al., 2002). Přesto je nutno zdůraznit, že nejed‑ noznačná definice pojmů „sepse“ a  „systémová zánětlivá odpověď“ může použití nemocničních záznamů značně znehodnotit. Hlavní nevýhodou observačních studií je zejména skutečnost, že lze těžko vyloučit nestejně kvalitní péči ve skupině pacientů léčených stati‑ ny a statiny neléčených. Retrospektivní analýza dat z US Renal Data System ukázala u incidentních hemodialyzovaných pacientů, že léčba statiny (ale nikoli fibráty) vede k 32% redukci celkové a 36% redukci kardiovaskulární mortality (Seliger et al., 2002). Podobná retrospek‑ tivní analýza prokázala 26% redukci celkové a 33% redukci kardio‑ vaskulární mortality u  pacientů léčených peritoneální dialýzou (Goldfarb‑Rumyantzev et al., 2007). I když data prezentovaná v komentované studii vypadají impozant‑ ně, nejsou (i vzhledem k tomu, že nebyla dosud podpořena srovnatel‑ nými daty z prospektivní randomizované kontrolované studie, jako byla studie 4D) ale dostatečná k tomu, aby mohla změnit naši součas‑ nou klinickou praxi. Je zřejmé, že konečnou odpověď mohou dát i v této oblasti jen prospektivní randomizované kontrolované studie. Literatura Giusti‑Paiva A, Martinez MR, Felix JV, et al. Simvastatin decreases nitric oxide over‑ production and reverts the impaired vascular responsiveness induced by endotoxic shock in rats. Shock 2004;21:271–275. Goldfarb‑Rumyantzev AS, Habiv AN, Baird BC, et al. The association of lipid‑modi­ fying medications with mortality in patients on long‑term peritoneal dialysis. Am J Kidney Dis 2007;50:791–802. Hackam DG, Mamdani M, Redelmeier DA. Statins and sepsis in patients with car‑ diovascular disease: a population‑based cohort analysis. Lancet 2006;367:413–418. Ollensdorf DA, Fendrick AM, Massey K, et al. Is sepsis accurately coded on hospital bills? Value Health 2002;5:79–81.

Postgraduální Nefrologie

Plantinga LC, Fink NE, Levin NW, et al. Early, intermediate, and long‑term risk factors form mortality in incident dialysis patients: the Choices of Healthy Outcomes in Caring for ESRD (CHOICE) Study. Am J Kidney Dis 2007;49:831–840. Powe NR, Jaar B, Furth SL, et al. Septicemia in dialysis patients: incidence, risk factors, and prognosis. Kidney Int 1999;55:1081–1090. Ridker PM, Canno CP, Morrow D, et al. C‑reactive protein levels and outcomes after statin therapy. N Engl J Med 2005;352:20–28. Sarnak MJ, Jaber BL. Mortality caused by sepsis in patients with end‑stage renal disease compared with the general population. Kidney Int 2000;58:1758–1764. Seliger SL, Weiss NS, Gillen DL, et al. HMG‑CoA reductase inhibitors are asso­ciated with reduced mortality in ESRD patients. Kidney Int 2002;61:297–304. Wanner C. On statin treatment to prevent sepsis in dialysis patients. Am J Kidney Dis 2007;5:700–702. Wanner C, Krane V, Marz W, et al. Atorvastatin in patients with type 2 diabetes mellitus undergoing hemodialysis. N Engl J Med 2005;353:238–248.

Homozygotní mutace CD2AP je další prokázanou hereditární příčinou fokálně segmentální glomerulosklerózy Löwik MM, Groenen PJTA, Pronk I, et al. Focal segmental glomerulosclerosis in a  patient homozygous for a  C D2A P mutation. Kidney Int 2007;72: 1198–1203.

V

  posledních letech byly postupně identifikovány mutace několika genů kódujících podocytární proteiny jako příčiny hereditární i  sporadicky se vyskytující fokálně segmentální glo‑ merulosklerózy (FSGS). Nejprve byl identifikován v T lymfocytech CD2AP (CD2‑associated protein) jako protein vázaný v membrá‑ novém komplexu receptoru CD2. CD2AP se skládá z 639 amino‑ kyselin a je kódován genem obsahujícím 18 exonů lokalizovaným na 6. chromosomu. Poměrně překvapivě bylo zjištěno, že myši s vyřazeným genem pro CD2AP mají těžkou poruchu vývoje ledvin a myši heterozy‑ gotní pro deleci CD2AP vyvinou glomerulární léze podobné lidské FSGS (Shih et al., 1999). Byla prokázána interakce CD2AP s mno‑ ha podocytárními proteiny včetně nefrinu, podocinu a F‑aktinu. Předpokládá se, že CD2AP hraje důležitou roli v převodu signálu z membrány mezi výběžky podocytů (slit diaphragm) na aktinový cytoskeleton a  ovlivňuje zřejmě nejen motilitu podocytů (fúzi pedicel podocytů) a endocytózu proteinů podocyty, ale i přežití, resp. apoptózu podocytů (Schwarz et al., 2001). U lidí byla dosud popsána pouze heterozygotní mutace CD2AP v 7. exonu (na hranici intronu) u dvou pacientů s FSGS a sníženou expresí CD2AP v lymfocytech (Kim et al., 2003). Autoři komentované studie popsali poprvé homozygotní muta‑ ci CD2AP a současně prokázali vliv této mutace na interakci CD2AP s F‑aktinem a absenci exprese této mutace v lymfocytech. Mutace byla nalezena u  dítěte příbuzných rodičů, které bylo v 10 měsících vyšetřováno pro neprospívání (váha pouze 6,1 kg). Kromě hypertenze, hepatomegalie a  mikrocytární anémie byla zjištěna i  mikroskopická glomerulární hematurie a  (při absenci otoků i) nefrotická proteinurie (5 g/mmol kreatininu) s  těžkou hypalbuminémií. Renální biopsie prokázala globální sklerózu čtyř z deseti glomerulů, v pěti glomerulech byla zachycena mesangiál‑ ní proliferace a hypertrofie podocytů a místy i fúze pedicel podo‑ cytů. Dítě nebylo na základě nálezu v renální biopsii indikováno k imunosupresi a bylo léčeno jen enalaprilem a diuretiky s pokle‑ sem vstupní proteinurie o více než 50 %. V průběhu následujících dvou let došlo k rychlé ztrátě renální funkce z normálních hodnot na úroveň terminálního selhání ledvin. Od tří let bylo dítě léčeno peritoneální dialýzou a v  pěti letech podstoupilo transplantaci ledviny od kadaverózního dárce, aniž by došlo k rekurenci protein­ 

urie či anémie. Přes léčbu růstovým hormonem nebylo ani po transplantaci ledviny u dítěte dosaženo růstu odpovídajícího jeho věku. Ani u jednoho z rodičů nebyla zjištěna proteinurie. V rámci analýzy mutací CD2AP u souboru 20 pacientů s histo‑ logicky prokázanou FSGS byla pouze u  tohoto dítěte zjištěna homozygotní substituce C > T na pozici 1834 v 18. exonu vedou‑ cí k záměně 622. aminokyseliny (argininu) za stop kodon se ztrátou cca 4 % (C‑terminální části) proteinu. Při testování in vitro se na F‑aktin vázalo asi 40  % normálního, ale jen 6  % mutovaného CD2AP. U dítěte s homozygotní mutací CD2AP nebylo možno prokázat expresi CD2AP v  imortalizovaných B lymfocytech, u heterozygotních rodičů dítěte byla exprese CD2AP v B lymfo‑ cytech normální, ale šlo pouze o  expresi normálního CD2AP. Mutovaná alela není tedy zřejmě v B lymfocytech exprimována. ■ Komentář Prof. MUDr. Vladimír Tesař, DrSc. V komentované studii autoři poprvé prokázali, že homozygotní muta‑ ce CD2AP postihující jeho C‑terminální část je sice slučitelná se životem, ale vede časně po narození k vývoji fokálně segmentální glo‑ merulosklerózy s nefrotickým syndromem a rychlému vývoji do termi‑ nálního selhání ledvin. Myši s vyřazenými oběma geny pro CD2AP umírají ve věku šesti až sedmi týdnů na rychle progredující sklerotizaci glomerulů. Podstat‑ ně vyjádřené změny podobné FSGS lze pozorovat cca v devíti měsících věku i u heterozygotních zvířat (Shih et al., 1999). Dříve pozorovaná heterozygotní mutace CD2AP u  dvou pacientů s FSGS (Kim et al., 2003) vedla k aberantnímu sestřihu mezi exonem 4 a 18 a výsledný protein obsahoval méně než 20 % normálního CD2AP. Homozygotní mutace CD2AP popsaná v  komentované studii vedla ke ztrátě jen malé části terminálního úseku CD2AP a  byla v  heterozygotní podobě bez pozorovatelných následků. Mutovaná alela zřejmě neovlivňuje expresi normální alely CD2AP. V homozy‑ gotním stavu ale měla mutace mnohem závažnější následky charakte‑ rizované chybějící expresí mutovaného CD2AP v lymfocytech a výraz‑ ně sníženou vazbou mutovaného CD2AP k aktinu. Je tedy zřejmé, že heterozygotní mutace CD2AP nemusí nutně vést k  obrazu FSGS, pokud nevedou ke ztrátě velké části proteinu a neinterferují s expresí normálního CD2AP. Mutace CD2AP se tak zařadily spolu s mutacemi nefrinu, podoci‑ nu, a‑aktininu‑4 a TRPC6 mezi příčiny hereditárního nefrotického syndromu. Zatímco např. vliv mutací nefrinu, podocinu, či a‑aktini‑ nu‑4, které byly popsány původně u lidí, mohl být druhotně testován v myším modelu, vliv vyřazení genu pro CD2AP na glomerulární morfologii a funkci byl původně popsán u myší, a teprve druhotně byly popsány mutace CD2AP i u lidí (Akilesh et al., 2007). Do budoucna pravděpodobně přibudou jako příčiny hereditárního nefrotického syndromu mutace dalších podocytárních proteinů. Hete‑ rozygotní mutace podocytárních proteinů mohou být zřejmě v některých případech asymptomatické, mohou ale představovat riziko vývoje glomerulárního onemocnění, pokud jsou současně přítomny heterozy‑ gotní mutace více genů pro podocytární proteiny, nebo pokud jsou glomeruly vystaveny dalšímu nefrotoxickému podnětu. Literatura Akilesh S, Koziell A, Shaw AS. Basic science meets clinical medicine: identification of a CD2AP‑deficient patient. Kidney Int 2007;72:1181–1183. Kim JM, Wu H, Green G, et al. CD2‑associated protein haploinsufficiency is linked to glomerular disease susceptibility. Science 2003;300:1298–1300. Shih NY, Li J, Karpitskii V, et al. Congenital nephrotic syndrome in mice lacking CD2‑associated protein. Science 1999;286:312–315. Schwarz K, Simons M, Reiser J, et al. Podocin, a raft‑associated component of the glomerular slit diaphragm, interacts with CD2AP and nephrin. J Clin Invest 2001;108:1621–1629.



Zvýšené riziko fraktury krčku femuru u nemocných s chronickým selháním ledvin Dooley AC, Weiss NS, Kestenbaum B. Increased risk of hip fracture among men with CKD. Am J Kidney Dis 2008 Jan;51(1):38–44.

K

omplikacím chronického selhání ledvin je věnována značná pozornost. Kromě kardiovaskulárních příhod jsou tito nemoc‑ ní vystaveni zvýšenému riziku renální osteopatie a frakturám krčku stehenní kosti. Morbidita spojená s frakturou proximálního femuru je vysoká, neboť až 50 % pacientů umírá do jednoho roku od zlo‑ meniny (Mittalhenkle, 2004). Ačkoli vazba mezi chronickým one‑ mocněním ledvin stadia V (dle klasifikace NKF/DOQI) a frakturou krčku femuru je dobře známa, nebylo dosud uspokojivě stanoveno riziko fraktury u nemocných s CKD nevyžadujícím dialyzační léčbu (stadia II–IV CKD). Lze odhadnout, že nemocných s tímto mírným a středním stupněm CKD (< 60 ml/min/1,73 m2) je v USA kolem 8 milionů (Coresh, 2003). V časných stadiích CKD dochází ke vzni­ ku poruch metabolismu minerálů včetně snížené tvorby vitaminu D a vývoji sekundární hyperparatyreózy, tedy faktorů, které mohou zvýšit riziko fraktury prostřednictvím narušené struktury kosti. Primárním cílem studie bylo zhodnotit spojitost mezi CKD stadia III–IV dle klasifikace NKF/DOQI a incidencí fraktury ste‑ henní kosti v rozsáhlém souboru mužských pacientů. Soubor se skládal z mužských veteránů, kteří vyhledali lékařskou péči jedno‑ ho s osmi center Veterans Affairs Medical Center na severozápadě USA v období od července 1999 do března 2006 a jejichž glomeru‑ lární filtrace (GF) byla nižší než 60 ml/min/1,73 m2. Ze souboru byli vyřazeni nemocní léčení pravidelnou dialyzační léčbou nebo ti, kteří prodělali orgánovou transplantaci, dále nemocní s anamné‑ zou zhoubného nádoru či fraktury femuru. Glomerulární filtrace (eGF) byla vypočtena z opakovaného stanovení sérové hodnoty kreatininu dle vzorce MDRDS. Nemocní byli dále stratifikováni dle GF do dvou podskupin odpovídající stadiu III a IV CKD (tj. GF 30–59 ml/min/1,73 m2, resp. 15–29 ml/min/1,73 m2). Ze stejného zdroje byl rovněž vytvořen kontrolní soubor nemocných s normální funkcí ledvin (tj. GF ≥ 60 ml/min/1,73 m2). Fraktura femuru byla identifikována na podkladě příslušných kódů ve zdra‑ votnické dokumentaci. Byly zaznamenány vybrané charakteristiky, které by mohly mít potenciální vliv na hodnocení vazby mezi funkčním postižením ledvin a vznikem fraktury: věk, původ, BMI, kouření, diabetes mellitus, léčba perorálními kortikosteroidy, diuretiky, vápníkem a vitaminem D. Výsledky: Do studie bylo zahrnuto 13 632 veteránů s chronickým onemocněním ledvin a 19 459 veteránů bez onemocnění ledvin, kteří všichni splňovali vstupní kritéria. Během celkové doby sle‑ dování 88 011 paciento‑roků byla incidence fraktur zjištěna u 176 těchto nemocných. Průměrný věk v souboru byl 67,5 let a 94 % sledovaných bylo bělošského původu. Pacienti s CKD byli starší než osoby v kontrolním souboru a také byli častěji postiženi ische‑ mickou chorobou srdeční a  srdečním selháním. U  nemocných s CKD stadia IV byl častější výskyt diabetu a také častější léčba s  medikací vápníkem, vitaminem D a  kličkovými diuretiky. U nemocných s CKD stadia III a IV a rovněž v kontrolním sou‑ boru stoupal incidentní výskyt fraktury krčku femuru s věkem. Po úpravě na věk, BMI a diabetes mellitus bylo možno prokázat, že u nemocných s CKD ve stadiu IV bylo riziko fraktury téměř čtyř‑ násobně vyšší než u zdravé populace (RR 3,98; 95% IS 2,05–7,74). U nemocných s CKD stadia III nebylo riziko fraktury významně zvýšeno (RR 1,28; 95% IS 0,88–1,86). Ročník VI  • Číslo 1  •  Únor 2008

Diskuse: Výsledky studie dokumentují čtyřnásobné zvýšení rizika incidentní fraktury proximálního femuru u  nemocných s CKD stadia IV. Ačkoli je tato studie ojedinělá ve svém zaměření na skupinovou analýzu mužů s CKD, jsou její výsledky v souladu s tematicky příbuznou studií publikovanou v roce 2006 (Nickolas, 2006), ve které bylo prokázáno dvojnásobné riziko fraktury u nemocných s GF < 60 ml/min/1,73 m2. V jiné studii z oblasti komunitní péče byl sice při poklesu GF pod 60 ml/min/1,73 m2 pozorován mírně zvýšený vzestup rizika fraktury u žen, nikoli však u mužů – fakt, který autoři přikládají nedostatečnému počtu mužů v  souboru (Fried, 2007). Ačkoli studie jednoznačně podporuje představu výrazně zvýšeného rizika fraktury v případě závažného funkčního postižení ledvin, není mechanismus, jímž se renální insuficience na výskytu fraktur uplatňuje, zcela jasný. V  rámci prevence této komplikace je u  nemocných s CKD ve stadiu IV třeba zaujmout důrazný přístup k úpravě metabolických poruch (hyperparatyreóza, nedostatečná tvorba vitaminu D a hyperfosfa‑ témie), které se na jejím vzniku podílejí. ■ Komentář Prof. MUDr. Miroslav Merta, CSc. Výsledky studie amerických autorů přesvědčivým způsobem dokumen‑ tují významnou spojitost mezi pokročilou renální insuficiencí a rizikem fraktury proximálního femuru u mužů. Zatímco problematice renální osteopatie u nemocných v pravidelném dialyzačním léčení a po trans‑ plantaci ledviny je dlouhodobě věnována značná pozornost, jsou poznatky o patogenezi a klinických projevech renální osteopatie v čas‑ nějších stadiích CKD jen částečné. Přínosem komentované studie je skutečnost, že přinesla poměrně jednoznačnou informaci, důležitou z  hlediska klinického  – již v  „predialyzační“ fázi chronické renální insuficience je nutno (u  mužů) počítat se zřetelně zvýšeným rizikem fraktur femuru. Vzhledem k  tomu, že v  rámci souboru bylo možno provést analýzy nemocných s  ohledem na různý stupeň funkčního postižení ledvin, je zřejmé, že riziko fraktur je spojeno s výraznějším úbytkem reziduální funkce ledvin a  týká se především nemocných s  CKD stadia IV, zatímco pro nemocné ve fázi III CKD je riziko nevýrazné. Studie nedává – a z povahy svého uspořádání nemohla dát – odpověď na některé otázky, které se v této souvislosti nabízejí: Je toto riziko obdobné pro ženy? Týká se riziko fraktur pouze femuru, či je spojeno s postižením jiných částí skeletu? Jaká je převažující příčina fraktur femuru? apod. Výsledky studie napovídají, že kromě stupně funkčního postižení ledvin se na incidentním výskytu fraktur ve stadiu IV CKD projevuje i vyšší věk, který se jako významný faktor podílí na vývoji osteoporózy u  pacientů s  normální glomerulární filtrací. Naopak, na podkladě  retrospektivní analýzy nebyl identifikován vedoucí mechanismus vzniku fraktur. Lze pouze předpokládat, že u pacientů s CKD vyšších stadií se v důsledku hyperparatyreózy čas‑ těji vyskytovala snížená denzita minerálů a  zvýšený kostní obrat. Kromě věku se na zvýšeném riziku fraktur podílely další faktory (BMI, diabetes mellitus a různé typy léků včetně kortikosteroidů) jen v omeze‑ né míře. Na druhou stranu nelze a priori vyloučit ani odlišné mecha‑ nismy vedoucí ke zvýšené incidenci fraktury krčku femuru. Jadoul se ve svém recentním přehledovém článku věnovaném problematice frak‑ tur skeletu u dialyzovaných nemocných zamýšlel nad důvodem fraktur, a rozdělil je na dvě vedoucí skupiny: 1) snížená rezistence kosti vůči menším traumatům a 2) zvýšená tendence k pádům (Jadoul, 2007). Některá pozorování naznačují, že v obecné populaci je riziko fraktury femuru v užší vazbě na pády než na faktory osteoporózy či faktory kostní denzity (Cummings, 1995). K tomu přistupuje skutečnost, že u  hemodialyzovaných nemocných se výskyt pádů zvyšuje (patrně zhruba dvojnásobně) proti ostatní populaci. U  nemocných léčených Postgraduální Nefrologie

hemodialýzou stoupá tendence k pádům s vyšším věkem. Uplatňují se patrně i další faktory, jako je např. přítomnost diabetu či léčba antide‑ presivy. Vzhledem k tomu, že v rizikové skupině nemocných s CKD stadia IV rovněž stoupalo riziko s věkem, lze spekulovat, že jednou z možných příčin fraktur mohla být zvýšená tendence k pádům. Tento možný patogenetický faktor nebyl do retrospektivní analýzy zahrnut. Ať již jsou však skutečné důvody zvýšené incidence fraktur femuru jakékoli, zůstává významným výsledkem komentované studie apel na snahu o řešení a prevenci této závažné klinické komplikace. Literatura Fried LF, Biggs ML, Shlipak MG, et al. Association of kidney function with incident hip fracture in older adults. J Am Soc Nephrol 2007;18:282–286. Cummings SR, Nevitt MC, Browner WS, et al. Risk factors for hip fracture in white women. Study of Osteoporotic Fractures Research Group. N Engl J Med 1995; 332:767–773. Coresh J, Astor BC, Greene T, et al. Prevalence of chronic kidney disease and decreased kidney function in the adult US population: Third National Health and Nutrition Examination Survey. Am J Kidney Dis 2003;41:1–12. Jadoul M. Towards the prevention of bone fractures in dialysed patients? Nephrol Dial Transplant 2007;22:3377–3380. Mittalhenkle A, Gillen DL, Stehman‑Breen CO. Increased risk of mortality asso­ciated with hip fracture in the dialysis population. Am J Kidney Dis 2004;44: 672–679. Nickolas TL, McMahon DJ, Shane E. Relationship between moderate to severe kidney disease and hip fracture in the United States. J Am Soc Nephrol 2006;17: 3223–3232.

Biokompatibilní roztoky pro peritoneální dialýzu a reziduální funkce ledvin Fan SL, Pile T, Punzalan S, Raftery MJ, Yaqoob MM. Randomized controlled study of biocompatible peritoneal dialysis solutions: effect on residual renal function. Kidney Int 2008;73:200–206.

Úvod: Užití relativně bioinkompatibilních roztoků v rámci kon‑ venční peritoneální dialýzy (PD) bylo považováno za jednu z pří‑ čin postupného zhoršování transportních vlastností peritonea a ztráty ultrafiltrační schopnosti (Devuyst, 2007). Při použití dia‑ lyzačních roztoků s neutrálním pH, vedoucích ke snížené akumu‑ laci glukózových degradačních produktů (GDP)– jako např. Phy‑ sionealu (fa Baxter)  – bylo in vitro prokázáno zlepšení viability a  funkčních charakteristik peritoneální membrány (Ha, 2000). Údaje z jihokorejského registru PD svědčily ve prospěch zvýšené‑ ho přežívání pacientů při použití jiného „biokompatibilního“ roztoku (roztok Balance, fa Fresenius), a to při obdobném přeží‑ vání PD techniky a výskytu peritonitid (ve srovnání se standardní‑ mi roztoky) (Lee, 2005). Ve snaze objasnit nesoulad mezi těmito pozorováními byl vznesen předpoklad, že zvýšené přežívání u pacientů užívajících roztok Balance mohl souviset s příznivějším dopadem tohoto roztoku na uchování reziduální funkce ledvin (RRF). Zpětná analýza některých klinických studií (CANUSA, EuroBalance) neposkytla jednoznačnou podporu této hypotéze. Např. při retrospektivním vyhodnocení studie EuroBalance neby‑ lo možno odlišit, zda pozorovaný pokles diurézy při záměně biokompatibilních roztoků za standardní souvisel se zvýšeným zachováním RRF či s  krátkodobými změnami v  bilanci tekutin (zvýšená diuréza v důsledku hyperhydratace) (Bargman, 2006). Charakteristika studie: Byla provedena prospektivní randomizo‑ vaná kontrolovaná nezaslepená studie s cílem vyšetřit změny v RRF (hodnocené na podkladě 24hodinového sběru moči) v souboru incidentních pacientů zahajujících PD po dobu jednoho ročního období. Sekundární sledované ukazatele byly následující: výskyt peritonitid, přežití PD techniky, změny ve funkci peritoneální membrány hodnocené peritoneálním ekvilibračním testem (PET) a biomarkery záněty, C‑reaktivní protein (CRP). 

Metody: Pacienti z dialyzačního střediska v Royal London and St. Bartholomew’s Hospital v Londýně, u nichž byla zahajová‑ na peritoneální dialýza, byli zařazeni do studie od ledna 2004 do prosince 2005. Pacienti randomizováni k užití buď standard‑ ních roztoků (Dianeal, fa Baxter; StaySafe, fa Fresenius) (skupi‑ na S), nebo odpovídajících biokompatibilních roztoků (Physi‑ oneal, resp. Balance) (skupina B), byli edukováni ohledně léčby kontinuální ambulantní PD (CAPD) či přístrojovou PD (APD). Použití Icodextrinu a Nutrinealu (fa Baxter) nebylo omezeno. U pacientů byly zaznamenány demografické a klinické údaje; RRT byla stanovena v  měsíci 3 a  12 na podkladě zbytkové diurézy a průměrných hodnot clearance urey a kreatininu nor‑ malizovaných na povrch těla (nCrCl). Hodnoty CRP byly vyšetřovány čtvrtletně, PET test byl hodnocen v měsíci 3 a 12 od zahájení PD. Byla testována hypotéza, že oba typy roztoků lze považovat za srovnatelně kvalitní (z hlediska prezervace RRF a diurézy) v případě, že ve skupině S nedojde k vyšší redukci RRF než 10 l/týden a diurézy více než o 0,3 l/den ve srovnání s roztoky B. Výsledky: Ze 153 pacientů, u nichž byla zahájena PD, bylo rad‑ nomizováno 118 pacientů: z toho 57 na biokompatibilní roztoky (CAPD: 23, APD: 34) a 61 na standardní roztoky (CAPD: 24, APD: 37). Demografické ukazatele i vstupní hodnoty koncentrací hemo‑ globinu a sérového kreatininu (resp. vypočtené glomerulární fil‑ trace) byly v obou větvích studie srovnatelné. Celkově 44 pacien‑ tů z větve biokompatibilních roztoků a 49 z větve standardních roztoků absolvovalo opakovaná vyšetření z 24hodinového sběru moči tak, aby mohl být vyhodnocen pokles RRF. Od 3. do 12. měsíce došlo ve skupině S  i  ve skupině B jak k  významnému poklesu RRF, tak i reziduální diurézy. Konkrétně ve skupině S došlo k  průměrné redukci nCrCl (z  hodnoty 54,2 l/týden) o 15,9 l/týde‑ na diurézy (z hodnoty 1 l/24 h) o 0,37 l/24 h, zatímco ve skupině B došlo k  průměrné redukci nCrCl (z  hodnoty 51,4 l/týden) o 22,4 l/týden a diurézy (z hodnoty 0,8 l/24 h) o 0,3 l/24 h. Roz‑ díly v  redukci RRF a  reziduální diurézy mezi oběma skupi­nami v období 3. až 12. měsíce od zahájení PD tedy dosáhly 6,5 l/týden, resp. 0,07 l/den. Při užití biokompatibilních roztoků nebylo dosaženo zřetelného zpomalení redukce RRF a reziduální diurézy ve srovnání se skupinou S. U pacientů skupin S a B nebyly rozdí‑ ly ani z hlediska průměrné hmotnosti, průměrných hodnot střed‑ ního arteriálního krevního tlaku, z hlediska dávek užitých kličko‑ vých diuretik či léčebných taktik užitých při peritonitidě. Pokud jde o selhání PD (úmrtí či transfer na hemodialýzu), výsledky mezi oběma skupinami (B,S) se nelišily. Výskyt peritonitid byl nižší ve skupině S proti skupině B, bez statistické významnosti. Rozdíly v hodnotách CRP mezi skupinami se významně nelišily. Nelišily se ani charakteristiky membránových funkcí mezi oběma skupina‑ mi vzájemně, ani nedošlo k jejich změnám uvnitř skupin v průbě‑ hu sledování. Diskuse: Tato studie nepodporuje představu, že biokompatibilní roztoky ochraňují reziduální funkce ledvin, snižují výskyt perito‑ nitid či zlepšují přežívání techniky v  devítiměsíční periodě. K  podobnému neuspokojivému výsledku dospěla i  jiná menší recentně publikovaná studie (Szeto, 2007). Vysvětlit fakt, že studie EuroBalance (Williams JD, 2004) dospěla k odlišným výsledkům (příznivým ve prospěch B roztoků), lze na podkladě odlišného uspořádání i použité metodiky. Autoři studie dále rozebírali mož‑ né slabiny studie a upozorňovali na potřebu dalšího studia této problematiky, zvláště s ohledem na diskrepanci mezi nadějnými výsledky studií in vitro a  neprůkaznými výsledky studií klinic‑ kých. 10

■ Komentář Prof. MUDr. Miroslav Merta, CSc. Reziduální funkce ledvin představuje významný faktor pro přežívání pacientů i techniky při léčbě peritoneální dialýzou. Výše RRF a rezi‑ duální diurézy u  nemocných ve stadiu V  chronického onemocnění ledvin (dle klasifikace NKF/DOQI) má významnou váhu při rozho‑ dování o typu dialyzační metody. Předpokládá se, že ke ztrátě RRF a reziduální diurézy dochází v důsledku odlišného charakteru dialy‑ zační metody dříve u hemodialyzační léčby (HD) ve srovnání s PD, přičemž u PD je tato ztráta obvykle vnímána s vyšší klinickou závaž‑ ností. Z  tohoto důvodu nepřekvapuje, že je věnována mimořádná pozornost těm faktorům, jejichž ovlivněním lze zpomalit postupný úbytek funkce ledvin v  této pokročilé fázi ledvinného onemocnění. Komentovaná studie si vytkla za cíl prokázat, zda se při použití tzv. biokompatibilních dialyzačních roztoků podaří oddálit pokles RRF ve srovnání s tzv. standardními dialyzačními roztoky. Výsledky dosud realizováných klinických studií nepodaly v tomto ohledu jednoznačnou odpověď, kromě jiného i z toho důvodu, že primárně byly v proběhlých studiích obvykle sledovány odlišné parametry – např. přežívání pa‑ cientů či techniky. Přitom informace o tom, jak se příznivější složení novějších dialyzačních roztoků mohou uplatnit v běžné klinické praxi, jsou klíčové pro jejich rozšíření. Vývoj peritoneálních dialyzačních roztoků – od konvenčních k nověj‑ ším, více biokompatibilním – si zasluhuje určité vysvětlení. Konvenční peritoneální roztoky byly vytvořeny tak, aby se svým složením blížily normální plazmě, avšak za cenu větších či menších kompromisů, vyžádaných nároky na výrobu a  skladování. Jako výsledek vznikly roztoky s  glukózou jako hlavní osmotickou látkou a  laktátem jako pufrovací látkou. Užití glukózy v peritoneálním roztoku má za násle‑ dek řadu přímých nežádoucích účinků na strukturu a funkci peritonea. Nízké pH může vyvolat bolest při napouštění a  přímo působí na neoangiogenezi a poškození mezoteliálních buněk. Výše uvedené fak‑ tory v kombinaci se současnou podobou komerčního výrobního pro­cesu vedou k tvorbě glukozóvých degradačních produktů (GDP) (McIntyre, 2007). Novější generace PD roztoků byly vytvořeny s cílem dosáhnout fyziologického intraperitoneálního pH, snížit tvorbu GDP a nabídnout alternativní osmotickou látku vůči glukóze. V závislosti na použitých přístupech bylo dosaženo zvýšené biokompatibility roztoků různého stupně. V současné době lze tyto roztoky o zvýšené biokompatibilitě rozdělit do dvou skupin: 1) systémy s oddělenými vakovými komorami, které oddělují pufr od roztoku (Physioneal, fa Baxter; Stay Safe Balan‑ ce a bicaVera, fa Fresenius; Gambrosol Trio, fa Gambro); 2) systémy s osmotickými látkami jinými než glukóza (Extraneal a Nutrineal, fa Baxter) (McIntyre, 2007). Samotnou studii, resp. její výsledky lze hodnotit z různých pohledů. Co je nepochybným přínosem, je skutečnost, že byla realizována jedna z  nemnoha klinických studií, která je věnována testování nových a perspektivních roztoků, které by mohly potenciálně významně ovliv‑ nit úspěšnost PD (Locatelli, 2008). Koncipovat a realizovat podobnou studii vyžaduje nejen odbornou zdatnost a odvahu, ale také nezane‑ dbatelné finanční prostředky. Co lze jistě kriticky hodnotit, je velikost souboru, dále fakt, že RRF u  souboru pacientů byla velmi různého stupně (hodnoceni byli i pacienti, u nichž se postupně vyvinula anurie), i  skutečnost, že hodnocení RRF (a  diurézy) se opíralo pouze o  dvě měření (v měsíci 3 a 12). Jelikož pokles RRF je záležitostí multifakto‑ riální, lze také vznést výhrady vůči volbě klinických a laboratorních parametrů, určených k zachycení těch faktorů, které mohou významně ovlivnit pokles RRF (Locatelli, 2008). Z výše uvedených důvodů by bylo při interpretaci výsledků patrně vhodné zachovat určitou opatrnost a  ověřit je v  rámci širší a  patrně i  metodologicky lépe koncipované studie. Ročník VI  • Číslo 1  •  Únor 2008

Literatura Bargman JM. Peritoneal dialysis solutions and patient survival: does wishing make it so? Nephrol Dial Transplant 2006;21:2684–2686. Devuyst O, Topley N, Williams JD. Morphological and functional changes in the dialysed peritoneal cavity: impact of more biocompatible solutions. Nephrol Dial Transplant 2002;17(Suppl 3):12–15. Ha H, Yu MR, Choi HN, et al. Effects of conventional and new peritoneal dialysis solutions on human peritoneal mesothelial cell viability and proliferation. Perit Dial Int 2000;20(Suppl 5):S10–18. Lee HY, Park HC, Seo BJ, et al. Superior patient survival for continuous ambulatory peritoneal dialysis patients treated with a peritoneal dialysis fluid with neutral pH and low glukose degradation product concentration (Balance). Perit Dial Int 2005;25:248–255. Locatelli F, La Milia V. Preservation of residual renal function in peritoneal dialysis patients: still a dream? Kidney Int 2008;73:143–145. McIntyre CW. Update on peritoneal dialysis solutions. Kidney Int 2007;71: 486–490. Szeto CC, Chow KM, Lam CW, et al. Clinical biocompatibility of a neutral perito‑ neal dialysis solution with minimal glucose‑degradation products‑‑a 1‑year randomized control trial. Nephrol Dial Transplant 2007;22:552–559. Williams JD, Topley N, Craig KJ, et al.; Euro Balance Trial Group. The Euro‑Balance Trial: the effect of a new biocompatible peritoneal dialysis fluid (balance) on the peritoneal membrane. Kidney Int 2004;66:408–418.

Tacrolimus s prodlouženým uvolňováním u nemocných po transplantaci ledviny Silva Jr HT, Yang HC, Abouljound M, et al. One‑year results with extended‑re­lease tacrolimus/MMF, tacrolimus/MMF and cyclosporine/MMF in de novo kidney transplant recipients. Am J Transplant 2007;7:595–608.

T

ato studie III. fáze klinického zkoušení byla otevřená, prospek‑ tivní a randomizovaná a měla za cíl ověřit bezpečnost a účin‑ nost tacrolimu s  prodlouženým uvolňováním, tacrolimu anebo cyklosporinu A, které byly podávány spolu s MMF a kortikoidy po indukci s monoklonální protilátkou basiliximabem. Studie se účastnilo celkem 638 nemocných z 60 transplantačních center v USA, Kanadě a v Brazílii. Studie začala v roce 2003 a byla ukončena v dubnu 2005, nemocní byli ve studii sledováni jeden rok. Mezi vstupní kritéria patřily jak transplantace od zemřelých, tak od žijících dárců, primární transplantace i  retransplantace a  podání studijní medikace během 48 hodin od transplantace. Mezi vyřazo‑ vacími kritérii byli předchozí transplantace jiného orgánu než ledvi‑ ny, dárce s  nebijícím srdcem, AB0 inkompatibilní transplantace, dárce starší 60 let a studená ischémie delší než 36 hodin. Úvodní dávky tacrolimu byly 0,15–0,20 mg/kg/den v jedné dávce (tacrolimus s prodlouženým uvolňováním – tacrolimus XL) nebo ve dvou (tacro‑ limus) dávkách. Cílové hodnoty tacrolimu byly 7–16 ng/ml po dobu prvních 90 dní a pak 5–15 ng/ml. Dávky cyklosporinu (Neoral) byly 4–5 mg/kg 2x denně a během prvních tří měsíců byly cílové hodno‑ ty 125–400 ng/ml a následně 100–300 ng/ml. Basiliximab byl podán v dávce 20 mg intravenózně nultý a 3.–5. den. Kortikosteroidy byly podány nultý den v bolusové dávce (methylprednisolon 500–1 000 mg) a od prvního dne v perorální dávce s tím, že ve třetím měsíci byla dávka prednisonu 5–10 mg/den. MMF (Cellcept) byl podáván v běžném dávkování 2 × 1 g, u černochů byly dávky MMF 2 × 1,5 g. Hodnoty MMF nebyly ve studii měřeny. Všechny akutní rejekce byly ověřeny biopsií a byly léčeny methylprednisolonem po dobu tří až pěti dní. Antilymfocytární globuliny byly podávány v případě kortikorezistence nebo pro rejekce stupně II nebo III dle místní praxe. Primární cíl studie byl kompozitní a sestával z úmrtí nemoc‑ ných, selhání štěpu, biopticky ověřené akutní rejekce nebo ztráty ze sledování. Sekundárními cíli byly přežití štěpu, přežití nemocných, výskyt akutních rejekcí a renální funkce. Průměrné denní dávky tacrolimu byly podobné v obou skupinách (1. týden TAC 0,12 mg/kg, TAC‑XL 0,14 mg/kg; 6. měsíc: TAC: Postgraduální Nefrologie

0,10 mg/kg, TAC‑XL 0,11 mg/kg). Nevýznamně více nemocných léčených tacrolimem s prodlouženým uvolňováním mělo údolní koncentrace pod terapeutickým rozmezím v  časném období po transplantaci ledviny. Odhad přežití pacientů a štěpů v prvním roce podle Kaplana a  Meiera byl podobný ve všech třech skupinách (TAC‑XL 98,6 %/96,7 %, TAC 95,7 %/92,9 % a CsA 97,6 %/95,7 %). Výskyt biopticky ověřené akutní rejekce byl v 6. měsíci a v prvním roce významně nižší u TAC v porovnání se skupinou léčenou CsA, rozdíly mezi skupinami léčenými TAC‑XL a CsA nedosáhly statis‑ tické významnosti. Procentuálně mělo akutní rejekci do 12 měsíců 13,7 % nemocných léčených CsA, 10,3 % nemocných léčených TAC‑XL a 7,5 % nemocných léčených TAC. Rozdíly mezi skupi‑ nami léčenými TAC a  TAC‑XL nebyly významné. Nebyly ani zjištěny žádné rozdíly v údolních koncentracích tacrolimu nebo tacrolimu‑XL u nemocných, kteří měli nebo neměli akutní rejekci během prvních 30 dní. Renální funkce odhadnutá pomocí sérové koncentrace kreatininu a  nebo GFR odhadnutá pomocí vzorců (Cockcroft‑Gault, MDRD) byla významně lepší ve 12. měsíci u  nemocných léčených  TAC‑XL než těch léčených CsA. Nově vzniklý diabetes mellitus se častěji vyskytl u nemocných léčených TAC než CsA. Je zajímavé, že rozdíly mezi TAC a  TAC‑XL ve výskytu potransplantačního diabetu nedosáhly statistické význam‑ nosti. Není překvapivé, že nemocní léčení CsA měli vyšší výskyt hyperlipidémie (cholesterolu a  triglyceridů). Podobně významně více nemocných léčených TAC a TAC‑Xl mělo projevy neurotoxi‑ city a gastrointestinálních komplikací než těch léčených CsA. Výskyt infekcí byl ve všech třech skupinách podobný. Autoři této rozsáhlé studie tak uzavírají, že tacrolimus s  pro‑ dlouženým uvolňováním není horším preparátem než cyklosporin, pokud je podáván s  MMF a  kortikoidy a  je‑li podána indukce basiliximabem. V porovnání s původní formou tacrolimu má při uvedeném léčebném režimu podobnou bezpečnost a  účinnost. Vzhledem ke známým problémům spojených s  nedostatečnou compliance pacientů užívající medikaci vícekrát denně je možno usuzovat, že nemocní užívající tacrolimus s prodlouženým uvol‑ ňováním budou více adherovat k léčebnému režimu, což se může projevit v dlouhodobých výsledcích. ■ Komentář Doc. MUDr. Ondřej Viklický, CSc. Tacrolimus je považován za základní stavební kámen imunosuprese po orgánových transplantacích a je v klinické praxi dostupný déle než 10 let. Od konce minulého roku mají také transplantologové v  České republice k dispozici preparát Advagraf – tacrolimus s prodlouženým uvolňováním. Jeho hlavní výhoda je jednodenní podávání, což – jak ukazují provedené studie zabývající se compliance – vede k lepší adhe‑ renci nemocných s léčebným režimem. Naše zkušenosti s původní formou tacrolimu jsou více než desetileté. Jenom někteří z nás ale měli možnost se v rámci klinického zkoušení seznámit s jeho modifikovanou formou s prodlouženým uvolňováním známou jako MR4. Dosud publikova‑ né studie řešily dvě možné klinické situace – použití Advagrafu de novo po transplantaci, anebo převody nemocných z původní formy tacrolimu na jeho formu modifikovanou. První studie, která řešila převod nemocných léčených tacrolimem na léčbu tacrolimem s  prodlouženým uvolňováním, byla provedena již v  roce 2002 a  v  současnosti jsou k  dispozici výsledky z  dvouletého sledování. Nemocní byli léčeni první týden tacrolimem ve dvou denních dávkách a po sedmi dnech byli převedeni na léčbu tacrolimem s pro‑ dlouženým uvolňováním, který užívali nemocní jednou denně. Verze byla provedena 1 : 1 v celkové denní dávce (mg/mg). Farmakokinetic‑ ké sledování ukázalo, že existuje silná korelace mezi údolními koncen‑ 11

tracemi Cmin a mezi expozicí tacrolimu (plocha pod křivkou AUC). Dva roky po konverzi bylo přežití nemocných 100 % a přežití trans‑ plantovaných ledvin 98,5 % a výskyt biopticky ověřené akutní rejekce byl 6%. Rejekce se u nemocných vyskytly při doporučených údolních koncentracích tacrolimu (5–12 ng/ml), jen jeden nemocný měl hodno‑ tu tacrolimu 3 ng/ml dva dny před rejekcí. Bezpečnostní profil tacro‑ limu XL byl stejný jako dříve pozorovaný u  tacrolimu užívaného dvakrát denně. Tato studie ukázala, že nemocní po transplantaci ledviny převedení z  léčby tacrolimem dvakrát denně na tacrolimus s  prodlouženým uvolňováním jedenkrát denně mohou být bezpečně sledováni podle stejných pravidel jako nemocní užívající původní formulaci léku (Alloway et al., 2007). Podobné studie byly provedeny i u nemocných po transplantaci jater. Na základě výsledků těchto studií lze uzavřít, že léčba tacrolimem s prodlouženým uvolňováním (Advagraf) je bezpečnou alternativou k léčbě původní formou tacrolimu. Léčba tacrolimem s prodlouženým uvolňováním může být spojena se zvýšením adherence s  léčebným režimem, což by se mohlo projevit v dlouhodobých výsledcích transplan‑ tací ledvin a jater. Jak při léčbě nemocných po transplantaci de‑novo nebo u stabilních nemocných později po transplantaci je možno využít běžné denní dávkování a monitoraci léčby dle údolních koncentrací tacrolimu. Jak pro úvodní dávkování, tak v případě konverze je dáv‑ ka Advagrafu v  mg/den stejná jako Prografu v  mg/den, který se podává rozděleně ve dvou dávkách. Je možno doporučit pečlivou monitoraci údolních koncentrací Advagrafu v průběhu prvního týdne po transplantaci de novo vzhledem k pozorovaným nevýznamně nižším údolním koncentracím. Je možno usuzovat, že Advagraf pravděpodobně v blízké budouc‑ nosti nahradí původní formu tacrolimu. Literatura Alloway R, Steinberg S, Khalil K, et al. Two years postconversion from a Prograf‑based regimen to a once‑daily tacrolimus extended‑release formulation in stable kidney transplant recipients. Transplantation 2007;83:1648–1651.

Bezpečná a účinná imunosuprese po transplantaci ledviny (studie ELITE‑Symphony) Ekberg H, Tedesco‑Silva H, Demirbas A, Vítko S, Nashan B, Gürkan A, Mar‑ greiter R, Hugo C, Grinyó JM, Frei U, Vanrenterghem Y, Daloze P, Halloran PF, for the ELITE–Symphony Study. Reduced Exposure to Calcineurin Inhibitors in Renal Transplantation. N Eng J Med 2007;357:2562–2575.

I

  když se krátkodobé výsledky transplantací ledvin zlepšily, v dlouhodobém sledování se ročně ztratí 3–5 % štěpů. S tím, jak se podařilo snížit výskyt akutních rejekcí, se do popředí zájmu dostaly nežádoucí účinky imunosupresivní medikace. Dlouhodobá léčba cyklosporinem A je spojena s rizikem nefrotoxicity, hyper‑ tenze a hyperlipidémie. I když je léčba tacrolimem oproti cyklo‑ sporinu spojena se snížením výskytu akutních rejekcí, vede rovněž k  řadě nežádoucích účinků, např. nefrotoxicitě, neurotoxicitě a metabolickým poruchám. Sirolimus, pokud je podán bezprostřed‑ ně po transplantaci, vede na rozdíl od cyklosporinu A a tacrolimu k prodlouženému hojení operačních ran, ale také ke zvýšenému výskytu lymfokél, k hyperlipidémii a trombocytopenii. Cílem studie „The Efficacy Limiting Toxicity Elimination (ELITE)‑Symphony“ bylo dosáhnout pomocí režimu založeného na mykofenolát mofetilu v kombinaci s výše uvedenými imunosupre‑ sivy adekvátní imunosuprese při dobré toleranci nemocnými. Studie byla multicentrická, randomizovaná, prospektivní a otevřená a byla připravena Ekbergem a Halloranem, kteří také zajistili její financo‑ 12

vání. Do studie byli zařazeni nemocní ve věku mezi 18–75 lety, příjemci štěpů od žijících i zemřelých dárců. Hlavním vylučovacím kritériem byla potřeba indukce monoklonální nebo polyklonální protilátkou, titr PRA > 20 %, pozitivní cross‑match a studená isché‑ mie > 30 hodin. Nemocní byli náhodně rozděleni do čtyř skupin. První skupina byla léčena standardními dávkami cyklosporinu A (CsA), mykofenolát mofetilu (MMF) a kortikoidy. Druhá skupina s  nízkými dávkami cyklosporinu A, MMF a  steroidy měla navíc indukci s daclizumabem během prvních dvou měsíců po transplan‑ taci. Další skupina byla léčena nízkými dávkami tacrolimu, MMF, kortikoidy a indukcí daclizumabem, poslední skupina byla léčena nízkými dávkami sirolimu, MMF, steroidy a indukcí daclizumabem. Všechny skupiny byly léčeny MMF v  dávce 2 g/den. U  skupiny s plnou dávkou CsA byly udržovány mezi 150–300 ng/ml během prvních třech měsíců a následně 100–200 ng/ml. Cílové hodnoty ve skupině s nízkodávkovaným CsA byly v rozmezí 50–100 ng/ml v  průběhu celé studie. Koncentrace tacrolimu byla udržována v rozmezí 3–7 ng/ml, sirolimu 4–8 ng/ml. Primárním sledovaným cílem studie byla funkce štěpu odhad‑ nutá pomocí glomerulární filtrace dle Cockcroftovy a Gaultovy formule. Sekundárními parametry byly měřeny GF ve 12. měsíci, akutní rejekce, přežití štěpů a  opožděný rozvoj funkce štěpu. Celkem bylo do studie zařazeno 1 645 nemocných z 83 center z 15 zemí, jimž byla transplantována ledvina v letech 2002–2004. U 20 % nemocných ve skupině s nízkým dávkováním tacrolimu byla změněna medikace, při léčbě sirolimem to bylo u  48,9  %. Nejvyšší GF bylo po 12 měsících dosaženo ve skupině s tacrolimem v  porovnání s  ostatními skupinami. Výskyt akutních rejekcí ve skupině s tacrolimem byl poloviční než ve skupině se standardním i nízkým dávkováním cyklosporinu a třetinový než ve skupině se sirolimem. Výskyt akutních rejekcí během prvního roku byl 17 % u nemocných s tacrolimem, 29,5 % u nemocných s nízkodávkova‑ ným CsA, 32,8 % ve skupině se standardním dávkováním CsA (tito nemocní nedostali indukci) a 43,5 % u nemocných léčených siro‑ limem. Přežití štěpů ve skupině s nízkými dávkami tacrolimu bylo významně vyšší než ve skupinách se standardní dávkou CsA a se sirolimem. Selhání léčby bylo hlášeno nejméně ve skupině s tacro‑ limem (12 %) a nejvíce u nemocných léčených sirolimem (35 %). Nejčastějším důvodem pro selhání léčby byla nutnost přerušení medikace na více než 14 dní nebo použití dalších imunosupresiv, nejčastěji při akutní rejekci. Opožděný rozvoj funkce štěpu byl zaznamenán nejčastěji ve skupině s nízkým dávkováním tacrolimu, nejméně ve skupině se sirolimem. Závažné nežádoucí účinky byly hlášeny u  53,2  % nemocných léčených sirolimem, ve srovnání s ostatními skupinami (43–44,3 %). Diabetes mellitus po transplan‑ taci nejčastěji vznikl u nemocných léčených tacrolimem. Nejvíce oportunních infekcí bylo zaznamenáno ve skupině léčené standard‑ ní dávkou cyklosporinu. Nejvíce úmrtí (13) bylo ve skupině léčených standardní dávkou cyklosporinu, dále zemřelo sedm nemocných léčených nízkodávkovaným cyklosporinem, 11 ve skupině s tacro‑ limem a 12 ve skupině se sirolimem. Tato studie prokázala, že k nejlepšímu přežívání transplantova‑ ných ledvin spojeného s nízkým výskytem akutních rejekcí a dob‑ rou tolerancí vede imunosupresivní režim s indukcí daclizumabem, mykofenolát mofetilem, steroidy a  nízko dávkovaným tacroli‑ mem. ■ Komentář Doc. MUDr. Ondřej Viklický, CSc. Studie Ekberga a spol. představuje po dlouhé době studii iniciovanou investigátory a nikoli farmaceutickým průmyslem. Její výsledky jsou Ročník VI  • Číslo 1  •  Únor 2008

v posledních dvou letech široce diskutovány na mezinárodních kongre‑ sech, ale byla publikována teprve nyní, v předposledním loňském čísle New England Journal of Medicine. Studie ELITE‑Symphony je velkou prospektivní, multicentrickou a randomizovanou studií, která měla za cíl ověřit na velkém souboru nemocných zkušenosti z menších studií a z klinické praxe o výhodnosti použití nízkých dávek inhibitorů kal‑ cineurinu a  plných dávek mykofenolát mefetilu. V  případě použití indukční imunosuprese bylo dosaženo akceptovatelného výskytu akut‑ ních rejekcí při minimu nežádoucích účinků. Přitom tacrolimus byl účinnější než cyklosporin A; to je ale pozorováno i v běžné klinické praxi při normálním dávkování obou preparátů. Jedním z hlavních poselství této studie je také potvrzení nevýhodnosti kombinace mykofe‑ nolát mofetilu a sirolimu bezprostředně po transplantaci. I když byla použita indukce monoklonální protilátkou proti receptoru pro interleu‑ kin‑2, měli nemocní léčení touto kombinací vyšší výskyt akutních rejekcí, stejně jako nežádoucích účinků, které vedly ke změně léčebného režimu, a tak vlastně k selhání terapie. Toto pozorování není náhodné, je často potvrzeno i  v  klinické praxi a  definitivně vyvrací názory Flechnera a spol. (2007). Ukazuje se tak, že kombinace MMF a siro‑ limu by v současné době neměla být po transplantaci ledviny používá‑ na minimálně po dobu tří měsíců (v tzv. akomodačním období). Role sirolimu spočívá spíše v pozdějších verzích u nemocných s prokazatelnou nefrotoxicitou inhibitorů kalcineurinu, nebo v případě výskytu tumorů. Na druhé straně MMF je možno považovat za univerzální preparát, který lze kombinovat jak s cyklosporinem, tak s tacrolimem. Výhody indukce monoklonálními protilátkami proti receptoru pro interleukin‑2 spočívají ve sníženém výskytu a  oddálení rejekcí. Jejich nežádoucí účinky jsou minimální a nemocní je dobře tolerují (Wiseman, 1999). Na druhou stranu nejsou vzhledem k ceně ve většině center paušálně používány jako další aditivní imunosupresivum. Nižší dávkování tacrolimu při dávkách MMF 2 g/den se již použí‑ vá u řady nemocných s projevy funkční nefrotoxicity po transplantaci ledviny. Otázku bezpečnosti a adekvátnosti vyšších dávek MMF může při pochybnostech zodpovědět změření expozice MMF pomocí zkráce‑ né plochy pod křivkou, tak jako bylo komentováno v předchozích číslech Postgraduální nefrologie. Studie ELITE‑Symphony se nepochybně dočká stovek citací v odborné literatuře. Již v době publikování abstrakt a jejich předběžných výsledků ovlivnila rozhodování mnoha transplan‑ tačních profesionálů. Literatura Flechner SM, Goldfarb D, Solez K, et al. Kidney transplantation with sirolimus and mycophenolate mofetil‑based immunosuppression: 5‑year results of a randomized prospective trial compared to calcineurin inhibitor drugs. Transplantation 2007;83: 883–892. Wiseman LR, Faulds D. Daclizumab: a review of its use in the prevention of acute rejection in renal transplant recipients. Drugs 1999;58:1029–1042.

Vztah mezi markery malnutrice a mortalitou u nemocných na peritoneální dialýze Dong J, Li Y‑J, Lu X‑h, Gan H‑p, Zuo L, Wang H‑y. Correlations of lean body mass with nutritional indicators and mortality in patients on peritoneal dialysis. Kidney Int 2008,73:334–340.

Č

asná detekce malnutrice představuje jeden z  rozhodujících činitelů pro dlouhodobou prognózu nemocných v  CAPD. Lean body mass (LBM [překládaná většinou jako tukuprostá sva‑ lová tkáň]) představuje svalové depo organismu, které bývá vzta‑ hováno k nutričnímu indexu dialyzovaných nemocných. Hodnotu LBM lze zjistit více postupy, ale vždy hraje významnou roli objem celkové tělesné vody v organismu (CTV). Při tzv. zlatém standardu Postgraduální Nefrologie

vyšetření pomocí antipyrinového distribučního objemu je k výpo‑ čtu LBM hodnota CTV násobena koeficientem 0,73. Jak už to bývá se zlatými metodami, jsou sice přesné, ale náročné na laboratorní zpracování, a proto určené pro speciální, hlavně výzkumné účely. Proto se v klinické praxi užívají metody nepřímé. Cílem této studie bylo srovnat hodnoty LBM zjištěné pomocí kinetiky kreatininu (LBM‑CK), bioelektrické impedance (LBM‑BEI) a antropometricky (LBM‑A) a dále zjistit, zda tyto veličiny kore‑ lují s nutričním stavem, tj. rozvojem malnutrice a také s dlouho‑ dobou prognózou nemocných. (Pro stanovení LBM se v klinické praxi užívají i  metody DEXA či MRI, což je ovšem finančně náročnější.) Nečetné předchozí studie měly rozporné výsledky. Zatímco Keshaviah a  spol. (1994) prokazovali dobrou korelaci mezi LBM‑CK a  sérovou koncentrací albuminu, kreatininu a  nPCR (katabolický protein standardizovaný k  celkové tělesné vodě) a  zařadili parametr LBM mezi nutriční parametry první volby, další autoři (Szeto, 2000 či Heimburger, 2000) tento nález nepo‑ tvrdili. Naopak, prokazovali špatnou korelaci mezi LBM‑A i LBM‑CK s hodnotou albuminu, především ve skupině pacientů léčených peritoneální dialýzou. Zatímco vztah mezi nutričními parametry a přežíváním nemoc‑ ných na CAPD je považován za prokázaný, při stanovení LBM tomu tak dosud není a chybějí studie korelující tento vztah při stanovení LBM‑BEI či dokonce LBM‑A. Jedním z hlavních pro‑ blémů je standardizace výsledků měření k  objemu tělesných tekutin, pohlaví (ženy mají fyziologicky méně svalové hmoty) a markerům probíhajícího zánětu. Studie byla uskutečněna u 210 nemocných na chronické CAPD (86 mužů a 124 žen), průměrného věku 60,3 roku a BMI 23,5 kg/m2. Sledování bylo zahájeno třetí měsíc po zahájení léčby a  trvalo 29 ± 12 měsíců. Z celkového počtu bylo vyřazeno celkem 45 ne­ mocných, z nichž 30 zemřelo, 11 bylo transplantovanáno a čtyři přešli na hemodialyzační léčení. Při hodnocení dotazníků SGA (Subjective Global Assessment) při vstupu do studie bylo 36 nemocných (17,4 %) se známkami malnutrice. Na základě tohoto vyšetření byli nemocní rozděleni do dvou skupin dle hodnoty vysoce senzitivního CRP: první skupina zahrnula 74 nemocných s hodnotou CRP ≥ 3 mg/l, za­ tímco ve druhé skupině bylo 136 nemocných s hodnotou CRP < 3 mg/l. V první skupině autoři zjistili signifikantně nižší hodno‑ ty denního příjmu energie a proteinů (obě hodnoty standardizo‑ vané na kg tělesné hmotnosti). Rozdíly v koncentraci albuminu, prealbuminu, transferinu, ale ani v dynamometricky měřené síle stisku pravé a levé ruky, nebyly signifikantní (HGS‑R a L). Při hodnocení výsledků měření LBM‑CK, LBM‑BEI a LBM‑A byla prokázana signifikantní korelace pouze k HGS, překvapivě větší u levé, většinou nedominantní ruky. Při krokové analýze byly prokázány korelace LBM‑CK, středního arteriálního tlaku a kori‑ govaného Ca‑P produktu k  riziku úmrtí. Korelace byla méně významná při stanovení LBM bioimpedancí či antropometrií. Jedno z možných vysvětlení je, že vzhledem k metodice stanove‑ ní kinetiky kreatininu a výpočtu LMB‑CK dle Blakeovy rovnice s ohledem na stupeň hydratace je hodnota svalové hmoty nižší, než odpovídá ostatním stanovením (rozdíl může přesahovat až 10  %), proto „podhodnocená LBM“ představuje vyšší rizikový faktor než hodnoty nadhodnocené především bioimpedancí. Z  výsledků studie autoři dovozují, že hodnotu LBM nelze u  nemocných na CAPD jednoznačně akceptovat jako nutriční marker. Dále, že neexistuje přímá korelace mezi velikostí LBM a  stanovovanými nutričními parametry. S  výjimkou metodiky 13

LBM‑CK nelze ani přímo predikovat prognózu nemocných z hle‑ diska přežívání. Všechny vypočtené hodnoty LBM je třeba stan‑ dardizovat k objemu tělesných tekutin, pohlaví a probíhajícímu zánětu. ■ Komentář Prof. MUDr. Vladimír Teplan, DrSc. Problematice tělesné hmotnosti u nemocných v dialyzačním léčení se věnuje již dlouhodobě velká pozornost. V posledních letech byl znovu potvrzen klinicky známý paradox, že nemocní s vyšší hodnotou body mass indexu (BMI) mají lepší výsledky přežívání při dlouhodobé léčbě, a to i přes vyšší obsah tukové tkáně v těle. Není pochyb o tom, že pře‑ devším viscerální tuk je zdrojem řady proinflamačních faktorů a  že adipocytokiny přispívají k progresi endoteliální dysfunkce u nemocných s chronickým onemocněním ledvin. Viscerální tuk také velmi význam‑ ně přispívá k rozvoji inzulinové rezistence, která zhoršuje využitelnost glukózy na buněčné úrovni. Na druhé straně, tuková tkáň představuje energetické depo, z něhož se v  zátěžových situacích uvolňují mastné kyseliny používané jako vydatný zdroj energie. Jak ukázaly některé studie u starších nemocných, zřejmě hlavní významný přínos vyššího BMI je větší objem svalové tkáně, tedy větší aerobní a metabolická kapacita reagovat na katabo‑ lismus a stresové situace. Tlouštík se svaly je na tom z tohoto hlediska lépe než štíhlý jedinec s menší svalou hmotou. I  když se ve studii jednalo o  asijskou populaci s  obecně nižšími hodnotami BMI (průměrná hodnota ve studii kolem 23 kg/m2), byl potvrzen pohlavní dimorfimus při hodnocení. Zatímco u  mužů byl pokles LBM spojen s poklesem svalové síly a zhoršenou prognózou, u žen takovýto nález prokázán nebyl. Proto musejí být hodnoty LBM zkorigovány vzhledem k  pohlaví. Dosud nezodpovězenou otázkou zůstává, zda pohlavní rozdíly přetrvávají i ve vyšších věkových kate‑ goriích, kdy je patrný pokles svalové hmoty u obou pohlaví. Stenvinkel a spol. (2002) potvrdili, že vztah mezi svalovou sílou měřenou stiskem ruky přímo koreloval při výpočtu LMB‑CK u mužů i s vybranými metabolickými parametry (albumin), zatímco u žen s menší svalovou hmotou prokázán nebyl. Dalším velmi důležitým ukazatem je přítomnost chronického záně‑ tu. Z předchozích klinických studií je známo, že nemocní při perito­ neální dialýze ztrácejí denně 5–8 g viscerálních proteinů a při perito‑ nitidě mohou ztráty dosáhnout i 20 g. Ztracené, převážně transportní proteiny jsou doplňovány vystupňovanou proteosyntézou v  játrech. Pokud však chybí substrát, tj. především rozvětvené aminokyseliny leucin, isoleucin a valin a také energetické krytí, nastupuje proces pro‑ teolýzy s odbouráváním vlastních svalů. Zde hraje významnou roli metabolická acidóza, neboť při vyrovnaném pH vnitřního prostředí stačí i  skutečně využitelný příjem proteinů (tj. rozdíl mezi příjmem skutečným a všemi ztrátami) kolem 0,75 g/kg tělesné hmotnosti za den. Za tohoto předpokladu klesá též tzv. metabolicko‑dynamický účinek přijatých proteinů pod 10 % (tj. metabolické využití je spojeno s mini‑ mální ztrátovou tvorbou tepelné energie). Pokud je přítomen chronický zánětlivý proces, prokazatelný většinou vyššími hodnotami hsCRP, rozvíjí se též metabolická acidóza a pH optimum se posouvá od proteosyntézy k proteinové degradaci. Proto musejí být nejprve sníženy hodnoty proinflamačních markerů, abychom mohli použít hodnotu LBM jako prediktivního faktoru. Jiným, velmi závažným činitelem, a to i z hlediska přímého stanove‑ ní LBM, je stav hydratace a rozložení tělesných tekutin. Za standard‑ ních podmínek je u zdravého člověka obsah vody ve svalu kolem 70 %, zatímco v tukové tkáni pouze kolem 20 %. Stav se může významně měnit u nemocných s renálním selháním: od značné hyperhydratace až k latentní dehydrataci při nesprávně určené suché hmotnosti. Jak auto‑ 14

ři uvedli, stav hydratace přímo ovlivňuje výpočet LBM‑CK, které bylo zmíněno jako možný prediktor přežívání u  mužů. Tento nález byl nověji zpochybněn faktem, že při srovnání s výpočtem užívajícím anti‑ pyrinový distribuční prostor jako standardní hodnotu LBM, byly vypočtené hodnoty LBM‑CK v průměru o 6,9 kg nižší. Lze tedy uza‑ vřít, že hodnota LBM‑CK významně podhodnocuje skutečné množství svalů, a tedy že tento rozdíl mohl být u mužů i větší. Na druhé straně, použití bioimpedančních metod je také velmi významně ovlivněno rozložením tělesných tekutin. (Elektrická vodivost tkáně je přímo úměrná její hydrataci.) A protože výpočet u CAPD pacientů se provádí z  celkové tělesné vody, většinou je hodnota LBM‑BEI nadhodnocena, a  proto nemusí přesně korelovat ani se sledovanými nutričními parametry. Překvapením bylo zjištění, že přesné antropometrické vyšetření užité k výpočtu LBM také neposkyt‑ lo dostatečně prediktivní výsledek pro prognózu nemocných. Tato zjištění u  nemocných s  chronickým onemocněním ledvin ve studii je v protikladu s obecně přijatými závěry z intenzivní medicíny považu‑ jící měření kožní řasy a výpočet objemu bicepsu za základní prediktiv‑ ní znamení. Je také známo, že ve zdravé populaci přesně provedené antropometrické vyšetření má velmi těsnou korelaci k  vyšetřením MR. Studie měla své limity dané délkou sledování, tím že nebyla přesně intraindiviuálně definována hydratace a že šlo o populaci s již nižší vstupní hodnotou BMI. Nepochybně však přispěla k objasnění pre‑ dikčního významu lean body mass stanovené pomocí kinetiky kreati‑ ninu, bioimpedancí a antropometrií. Literatura Heimburger O, Quereshi AR, Blaner WS, et al. Hand‑grip muscle strength, lean body mass, and plasma proteins as markers of nutritional status in patiens with chronic renal failure close to start dialysis therapy. Am J Kidney Dis 2000;36:1213–1225. Keshaviah PR, Nolph KD, Moore HL, et al. Lean body mass estimated by creatinine kinetics. J Am Soc Nephrol 1994;4:1475–1485. Stenvinkel P, Barany P, Chung SH, et al. A comparative analysis of nutritional pa‑ rameters as predictors of outcome in male and female ESRD patiens. Nephrol Dial Transplant 2002;17:1266–1274. Szeto CC, Kong J, Alan KL, et al. The role of lean body mass as a nutritional index in Chinese peritoneal dialysis patiens – comparision of kreatinine. Perit Dial Int 2000; 20:708–714.

Obezita a choroby ledvin Wang Y, Chen X, Song Y, Caballero B, Cheskin LJ. Association between obesity and kidney disease: a systematic review and meta‑analysis. Kidney Int 2008,73: 19–33.

C

ílem studie bylo analyzovat výsledky 247 článků uvedených v databázi PubMed v letech 1980–2006 a dalších studií a ka­ suistik a definovat riziko spojené s obezitou ve vztahu k onemoc‑ něním ledvin. Při hodnocení byly soubory nemocných rozděleny dle BMI indexu do tří základních kategorií: 1) BMI 18,5–25 nor‑ mální tělesná hmotnost, 2) BMI 25–30 nadváha, 3) BMI > 30 závažná obezita. Pro každou skupinu byly vypočítány parametry relativního rizika (RR) a  intervalu spolehlivosti (IS). U  jedinců skupiny II ve srovnání se skupinou I bylo RR 1,4 (IS 1,3–1,4). Ve skupině III však již byly tyto parametry rizika významně vyšší: RR  1,83 u  mužů a  1,92 u  žen (p < 0,001). Ve 25 zkoumaných kohortních studiích bylo riziko zjištěno u 24,2 % mužů a 33 % žen při hodnocení americké populace a u 13,8 % mužů a 24,9 % žen v jiných industrializovaných zemích světa. Obezita představuje v současné době jedno z hlavních epide‑ miologických rizik pro stárnoucí populaci nefrologických nemoc‑ ných. Prevalence ESRD v USA se v posledním desetiletí zdvojná‑ sobila a v roce 2010 se předpokládá 650 000 nemocných nároku‑ jících 28 miliard dolarů na lékařskou péči. Ročník VI  • Číslo 1  •  Únor 2008

Ve velkých kohortních studiích byl jednoznačně prokázán vliv  obezity na vznik ledvinných konkrementů. Byla sledována také  pohlavní diferenciace s  ohledem na vyšší stupeň obezity (BMI > 30 kg/m2). S výjimkou japonských kohortních studií bylo větší riziko urolitiázy prokázáno u žen. Překvapivě se ukázalo, že rozhoduje celkový stupeň obezity, nikoli její typ, neboť u  žen často převažuje obezita s převahou podkožního tuku. Částečně je tato forma obezity přítomna i  u  starších asijských mužů. Této otázce byla ve studii věnována velká pozornost, neboť je známo, že vysoce rizikový metabolický syndrom je charakterizován pře‑ važující obezitou viscerální. Zde se však jedná o  riziko spojené s  rozvojem sekundárního diabetu 2. typu, inzulinorezistencí a hypertenzí. Proto je obvod pasu a poměr pas‑boky brán za velmi důležitý. Při podrobných dlouhodobých studiích často přesa­ hujících délkou sledování 20 let byl tento parametr průkazný pouze u mužů, zatímco u žen rozhodoval stupeň celkové obezity (hlavně s hodnotou BMI přesahující 35 kg/m2). Riziko bylo prů‑ kazné pro kardiovaskulární onemocnění, ale ne přímo pro renální patologii. Další část analýzy byla soustředěna na obezitu a výskyt renální‑ ho karcinomu. Karcinom z  buněk renálního parenchymu byl významně častější u  obézních mužů i  žen, ovšem u  žen bylo relativní riziko vyšší než u mužů (1,83 vs.1,53). Velmi závažné bylo zjištění, že negativní vliv obezity je často statisticky prokazatelný až po dlouhé době sledování, která např. v kohortní studii více než 320 000 dospělých obyvatel Kalifornie činila 21 let. Ve Framingham Offspring Study byl vztah mezi hodnotou BMI a postižením ledvin prokazován až po 18,5 letech (koeficient rizikovosti 1,23 ve srovnání s populací bez obezity). Známý je i nepříznivý důsledek obezity u nemocných po trans‑ plantaci ledviny. Jsou horší nejen časné výsledky v důsledku per‑ a postoperačních komplikací, ale byly prokázány i horší výsledky přežívání funkčních štěpů v dlouhodobém časovém horizontu (při sledování delším než sedm let). Vztah obezity a  vzniku glomerulopatií, nejčastěji fokální seg‑ mentální glomerulosklerózy či IgA nefropatie, byl popsán v něko‑ lika menších studiích. I když byly receptory pro LDL prokázány v glomerulu a potvrzena významná endoteliální dysfunkce, přesný mechanismus vzniku nebyl objasněn. Je známo, že obezita může časně vyvolat v  glomerulech podobné změny, jaké jsou při ini­ ciálním stadiu diabetické nefropatie. Bývá diagnostikována mikro‑ albuminurie, někdy i hyperfiltrace při měření clearance kreatininu či inulinu. Je zvýšen i obsah sodíku v důsledku zvýšené zpětné resorpce v proximálním tubulu. Bývá sympatikotonie. Zatím není zodpovězena otázka, zda významná obezita zhorší již probíhající renální onemocnění. Je‑li spojena s  dalšími poruchami v  rámci metabolického syndromu (s hypertenzí, inzulinorezistencí a dia‑ betem), může být progrese urychlena. Naproti tomu u habituálních obezit i  většího stupně bez průvodných metabolických poruch a hypertenze nepříznivý vliv (při sledování 3–5 let) prokázán nebyl. Je třeba říci, že se vždy jednalo o malé soubory nemocných mlad‑ ších věkových kategorií, navíc sledované v  krátkém časovém horizontu. Obézní však obecně přijímají větší množství proteinů v dietě, takže průvodní hyperfiltrace může být i hemodynamickou odezvou na jejich příjem (jde o živočišné proteiny s vyšším obsa‑ hem aminokyselin alaninu a fenylalaninu). Studie závěrem definuje svá omezení daná sběrem dat a složením souborů sledovaných nemocných. Především, ne všechy studie byly prospektivní a randomizované. Velikost sledovaných soubo‑ rů i jejich složení věkové, rasové a z hlediska pohlaví byly značně nesourodé. I  korelované parametry se lišily podle toho, zda šlo Postgraduální Nefrologie

o studii čistě nefrologickou či nefrologicko‑urologickou. Nebyly hodnoceny kardiovaskulární komplikace jako nejčastější příčina úmrtí těchto nemocných. Nebyly hodnoceny přidružené kompli‑ kace a mortalitní ukazatele. ■ Komentář Prof. MUDr. Vladimír Teplan, DrSc. Studií zabývajících se problematikou obezity u nefrologických nemoc‑ ných v poslední době rychle přibývá. S tzv. westernizací životních a stravovacích zvyklostí roste příjem energie, proteinů a kuchyňské soli, a současně klesá energetický výdej a svalová aktivita umožňu‑ jící metabolické využití energetického depa organismu. Mění se věkové složení pacientů, kteří stárnou a častěji trpí diabetem a meta‑ bolickým syndromem. Hyperinzulinémie stimuluje systém renin‑angio­ tensin‑aldosteron, aktivuje prorůstové faktory IGF‑1 a  IGF‑2. Uplatňují se adipocytokiny, především leptin. Hyperleptinémie vede k up‑regulaci cytokinů TBF b, což se jednak může podílet na akcen‑ taci proteinurie, jednak to může dále vést k  fibrotizaci intersticia ledviny. Často přítomná hyperlipidémie ovlivňuje kaskádu profibro‑ genních cytokinů především prostřednictvím LDL receptorů. K pro‑ hloubení inzulinorezistence též přispívají zvýšená koncentrace resistinu a  snížená koncentrace adiponectinu. Může být zvýšena i hladina asymetrického dimethylargininu, která prostřednictvím NO řídí míru vazodilatace a propustnosti kapilár. V  tukové tkáni se zmnožují a  zvětšují adipocyty, ale i  stromální vmezeřená tkáň. Tuková tkáň produkuje mnoho aktivních cytokinů (leptin, adiponec­ tin, resistin, TNF a, IL‑6), PAI‑1, volné mastné kyseliny, angio‑ tensinogen a lipoproteinovou lipázu. Často bývá zvýšena i hodnota proinflamačního markeru vysoce senzitivního C‑reaktivního protei‑ nu (hsCRP). Tradičně sledovanou otázkou je, jak u obézních s renálním onemoc‑ něním či po transplantaci ledviny postupovat z hlediska léčebného. Jak definovat příjem energie a  proteinů, aby nepříznivý hyperfiltračně­ ‑hemodynamický efekt byl minimalizován. U nemocných s  různým stupněm snížení renální funkce by neměl být překročen skutečný (niko‑ li kalkulovaný) příjem energie 125 kJ na kg ideální tělesné hmotnosti za den. Před tím by všichni nemocní měli být vyšetřeni tak, aby mohla být stanovena lean body mass (tukuprostá svalová tkáň). Při tomto vyšetření by též měl být stanovan obsah vody v organismu, který je v tukové tkáni třikrát nižší než ve svalovině. Současně je při vyšetření spočítáno i množství tukové tkáně a její rozložení. Z řady studií včet‑ ně našich je zřejmé, že se významně liší svým účinkem tuk viscerální a subkutánní a že se také liší exprese jednotlivých adipokinů. Vyšetře‑ ní lean body mass se provádí nejčastěji pomocí antropometrie, DEXA, bioimpedančně či MR. Další otázkou je příjem proteinů. Určitě by neměl být volný, neboť obézní nemocní – dle výpočtů odpadu močoviny močí/24 h – konzu‑ mují často kolem 500 g proteinů/den. V naprosté většině jde o živočiš‑ né proteiny spojené se značných příjmem tuku (a tedy energie) a hlavně kuchyňské soli (10–15 g/den). Vzhledem k nepříznivým dlouhodobým hemodynamickým účinkům, ale též při přítomné sympatikotonii s  retencí sodíku a  rozvíjející se mikroalbuminurii či proteinurii, by příjem proteinů měl činit 0,8–1,0 g/kg ideální tělesné hmotnosti/den, přičemž minimálně polovinu by měly tvořit proteiny rostlinného půvo‑ du. Při poklesu glomerulární filtrace ve stadiích CKD 3–4 by příjem proteinů měl být v rozmezí 0,6–0,8 g/kg ideální tělesné hmotnosti/den. Dle našich zkušeností lze s výhodou užít ketoanalog esenciálních ami‑ nokyselin, které umožňují dlouhodobě udržet vyrovnanou dusíkovou bilanci a  zachovat svalovou tkáň i  při podávání nízkoenergetické nízkoproteinové diety. Většinou se upravuje i metabolická acidóza a byl prokázán i efekt na endotelinové receptory. 15

S  úpravou chuti k  jídlu může pomoci i  podávání sibutraminu, event. orlistatu. Nemocným vždy doporučujeme pohybovou aktivitu, většinou vytrvalostního charakteru, s fyzickou zátěží úměrnou stupni snížení renálních funkcí. Nemocní jsou pravidelně sledováni dietní sestrou, která kontroluje spolu s  lékařem jejich připravený dietní režim.

Literatura Bergstrom A, Hsieh CC, Lindblad P, et al. Obesity and cell cancer‑a quantitative review. Br J Cancer 2001;85:984–990. Ducloux D, Kazory A, Simula‑Faivre D, Chalopin JM. One‑year post‑transplant weight gain is a risk factor for graft loss. Am J Tansplant 2005;5:2922–2928. Kambham N, Markowitz GS, Valeri MM, et al. Obesity‑related glomerulopathy: an emerging epidemic. Kidney Int 2001;59:1498–1509. Taylor EN, Stampfer MU, Curham GC. Obesity, weight gain, and the risk of kidney stones. JAMA 2005;293:455–462.

Testové otázky: Přesvědčte se, jak pozorně jste četli toto číslo – zkuste zodpovědět naše otázky Chronická renální insuficience zvyšuje riziko trombo­ embolických příhod

c) pravděpodobně především snížená rezistence kosti vůči menším traumatům, nelze však vyloučit ani zvýšenou tendenci k pádům

1. a) b) c)

Biokompatibilní roztoky pro peritoneální dialýzu a reziduál­ ní funkce ledvin

Závislost mezi vznikem TEN a úrovní renální funkce byla: stejná u všech stupňů CKD ovlivněna vyšší přítomností rizikových faktorů pro vznik TEN objevovala se již od hodnot eGF 75 ml/min a menších

2. Riziko vzniku TEN je u dialyzovaných a transplantovaných nemocných: a) stejné jako v běžné populaci b) stejně zvýšené u obou skupin c) zvýšené, u  transplantovaných je pak riziko přímo úměrné hodnotě GF Snižují statiny u dialyzovaných pacientů riziko sepse? 3. Vliv statinů na riziko sepse: a) byl u dialyzovaných pacientů prokázán již ve studii 4D b) je nutno prokázat v probíhajících randomizovaných kontro‑ lovaných studiích (AURORA, SHARP) c) je tak výrazný, že by všichni dialyzovaní pacienti s proběhlou kanylovou sepsí měli užívat některý ze statinů doživotně d) je nejvýraznější u  dialyzovaných pacientů s  autosomálně dominantními polycystickými ledvinami Homozygotní mutace CD2AP je další prokázanou heredi‑ tární příčinou fokálně segmentální glomerulosklerózy 4. Mutace genu pro CD2AP: a) je častou příčinou hereditárního nefrotického syndromu b) vede ke glomerulárnímu onemocnění pouze v homozygotním stavu c) může způsobit onemocnění glomerulů dle závažnosti mutace jak v heterozygotním, tak homozygotním stavu d) vyvolává nefrotický syndrom, jen je‑li přítomna současně i mutace genu pro nefrin Zvýšené riziko fraktury krčku femuru u nemocných s chro‑ nickým selháním ledvin 5. Zvýšenou incidenci fraktur krčku femuru u mužů s chronickým onemocněním ledvin lze prokázat: a) ve všech stadiích chronického onemocnění ledvin (CKD dle NKF/DOQI) b) pouze u nemocných léčených hemodialýzou c) především v pokročilejších stadiích CKD (IV a V) 6. Příčinou zvýšeného výskytu fraktur krčku femuru u nemocných s  chronickým onemocněním ledvin pokročilejšího stadia je: a) jednoznačně sekundární hyperparatyreóza b) jednoznačně zvýšená tendence k pádům

7. V peritoneální dialýze se pod pojmem biokompatibilnější roztoky označují roztoky vyznačující se proti konvenčním roztokům: a) nízkým pH b) schopností snížit výskyt alergických reakcí c) některými přízivými vlastnostmi, jako jsou dosažení fyziolo‑ gičtějšího pH, sníženou tvorbou glukózových degradačních produktů či náhradou glukózy jinými alternativními osmotic‑ kými látkami 8. V  případě, že u peritoneální dialýzy hovoříme o selhání techniky, jde o: a) poškození spotřebního materiálu vinou výrobní vady b) nezvládnutí průběhu léčby v důsledku nedostatečné edukace pacienta c) úmrtí pacienta či transfer na hemodialýzu Tacrolimus s prodlouženým uvolňováním u nemocných po transplantaci ledviny 9. Doporučené úvodní dávkování tacrolimu s prodlouženým uvolňováním je: a) 0,2 mg/kg v jedné dávce b) 0,1 mg/kg ve dvou dávkách c) 0,2 mg/kg ve dvou dávkách d) 0,1 mg/kg v jedná dávce   Bezpečná a účinná imunosuprese po transplantaci ledvi‑ ny (studie ELITE-Symphony) 10. a) b) c) d)

Studie Symphony-ELITE po transplantaci ledviny prokázala: výhodnost dlouhodobé léčby 2 g MMF a nízkých dávek tacrolimu výhodnost dlouhodobé léčby 2 g MMF a nízkých dávek sirolimu menší výskyt diabetu ve skupině léčené tacrolimem a MMF menší výskyt rejekcí ve skupině léčené MMF + sirolimem

Obezita a choroby ledvin 11. a) b) c) d)

Vliv obezity na vznik urolitázy: může být rozdílný u mužů a žen je stejný pro obě pohlaví vyskytuje se pouze u diabetiků souvisí s rozvojem hypertenze

Správné řešení z minulého čísla: 1 c, 2 b, 3 b, 4 c