Bachelorthesis
Roken: het samenspel tussen genen en omgeving Karin van Kuppevelt Universiteit van Amsterdam
Karin van Kuppevelt, 6061737 Bachelorthesis: Persoonlijkheid en Genotsmiddelen Eindversie Dhr. Dr. J. Snel Aantal woorden: 5634
1
Inhoudsopgave
Abstract
3
1. Wat is de invloed van genen en omgeving op roken
4
2. Wat zijn de determinanten van het beginnen met roken bij adolescenten
5
3. Wat is de invloed van genen op nicotine-afhankelijkheid
8
4. Wat is de invloed van sekse op rookgedrag
11
5. Samenvatting
13
6. Discussie
14
Literatuurlijst
15
2
Abstract
In dit literatuuroverzicht wordt het samenspel tussen genen en omgeving onderzocht. Eerst wordt ingegaan op de vraag wat de determinanten zijn voor adolescenten om te beginnen met roken. Uit de beschreven studies komt naar voren dat de grootste determinant rokende vrienden is. Dit zou verklaard kunnen worden door blootstelling aan omgevingsinvloeden. Er blijkt echter ook een genetische component te zijn die de blootstelling aan rokende vrienden beïnvloedt. Adolescenten kiezen hun vrienden niet willekeurig uit, waardoor het hebben van rokende vrienden door genen wordt beïnvloed. Ook blijkt dat de gevoeligheid voor de blootstelling van rokende vrienden om zelf ook te beginnen met roken, groter is bij adolescenten die meer genetische gevoeligheid hebben om te beginnen met roken. Als tweede wordt ingegaan op de vraag wat de invloed van genen op nicotine-afhankelijkheid is. Het blijkt dat er specifieke genen betrokken zijn bij nicotine-afhankelijkheid. De plek waar een nicotinereceptor zich op het chromosoom bevindt blijkt de nicotine-afhankelijkheid te kunnen voorspellen. Hoe deze nicotine-afhankelijkheid tot uiting komt, het rookgedrag, blijkt ook genetisch bepaald. Zo zijn er specifieke single nucleotide polymorphisms (SNPs) die geassocieerd zijn met zwaar nicotine-afhankelijk roken. En er zijn beschermende SNPs, niet sterk gecorreleerd met de vorige, die geassocieerd worden met een verminderd risico op hevig nicotine-afhankelijk roken. Tot slot wordt er ingegaan op de sekseverschillen in rookgedrag. Het blijkt dat het rookgedrag tussen mannen en vrouwen niet verschilt als ze dezelfde percepties hebben over de verslavende werking en de sterfterisico’s van roken. Uit onderzoeken komt naar voren dat vrouwen sneller nicotine-afhankelijk worden dan mannen. Dit zou kunnen komen doordat premenopauze vrouwen nicotine in het bloed sneller afbreken dan mannen. Een sneller nicotine afbraakproces is gerelateerd aan nicotine-afhankelijkheid. Doordat alleen premenopauze vrouwen nicotine sneller afbreken dan mannen, lijkt oestrogeen bij te dragen aan het nicotine afbraakproces, en hierdoor aan nicotine-afhankelijkheid.
3
1. Wat is de invloed van genen en omgeving op roken
Begin dit jaar kwam het bericht in het nieuws dat Nederland minder rokers telt dan ooit. Uit cijfers van het Continu Onderzoek Rookgewoonten bleek dat in 2011 een kwart van de Nederlandse bevolking rookte. Dit in tegenstelling tot 70% halverwege de vorige eeuw. Oorzaken zijn onder andere de hoge prijs van sigaretten (Pinxteren, 2012), reclamebeperkingen (Schaap et al., 2008), en het antirook beleid in openbare gelegenheden. De uitgebreide en restrictieve niet-roken wetgeving heeft echter niet hetzelfde effect op de prevalentie van roken bij mannen als bij vrouwen. Uit onderzoek blijkt dat alleen bij mannen het aantal sigaretten dat per dag gerookt wordt, beïnvloed wordt door deze wetgeving. De hoeveelheid sigaretten die door vrouwen gerookt wordt, wordt niet significant beïnvloed hierdoor. Hetzelfde geldt voor de prijs van sigaretten. Duurdere sigaretten hebben alleen bij mannen een significante negatieve impact op de prevalentie van roken. Ook hier was geen merkbaar effect bij vrouwen (Dedobbeleer, Béland, Contandriopoulos, Adrian, 2004). Er blijkt bij roken een relatie te zijn tussen sociale invloeden, zoals de prijs, wetgeving en media, en persoonlijke factoren, zoals sekse. Afgezien van de reactie op de restrictieve niet-roken wetgeving heeft 20% van de adolescenten minstens één sigaret in de afgelopen 30 dagen gerookt. Meer dan de helft heeft roken ooit geprobeerd (Eaton et al., 2008, aangehaald in Branstetter et al., 2012). Roken heeft hierdoor een grote impact op de volksgezondheid. In 2009 overleden er 19.245 mensen in Nederland aan de gevolgen van roken (RIVM, 2010, aangehaald in Jellinek, 2011). Dit betekent dat tabak bijna 80% van de totale sterfte door gebruik van genotsmiddelen voor haar rekening neemt (Jellink, 2011). Hierdoor is roken de leidende oorzaak bij voortijdig overlijden (Saccone et al., 2008). Iemand is verslaafd aan roken als hij of zij afhankelijk is van nicotine. Er zit een verschil in classificatie tussen een roker en een verslaafde, nicotine-afhankelijke, roker. Om als roker geclassificeerd te worden moet men minstens 100 sigaretten gerookt hebben gedurende zijn leven (Saccone et al., 2010). Men is nicotine-afhankelijk als men op de ‘Fagerstrom test voor Nicotine-afhankelijkheid’ (FTND) een score heeft van vier of hoger. Tweelingstudies geven aan dat de variatie in het ontwikkelen van nicotine-afhankelijkheid voor 50-60% aan de genen kan worden toegeschreven (Lessov-Schlaggar et al., 2008, aangehaald in Scherrer et al., 2012). Uit onderzoek (Wiium, Torsheim, Wold, 2006) blijkt echter dat er naast genen ook andere factoren, zoals de verwachtingen en het gedrag van anderen, meespelen bij roken. Deze omgevingsfactoren spelen een dusdanig grote rol dat het
4
beginnen aan of versterken van middelengebruik bij adolescenten sterk geassocieerd wordt met vrienden die middelen gebruiken (Dishion, McCord, & Poulin, 1999, aangehaald in Cleveland, Wiebe, & Rowe, 2005). Het is echter nog onduidelijk wat het precieze samenspel is tussen genen en omgeving bij roken. Deze vraag staat dan ook centraal in dit literatuurverslag. Eerst zal worden ingaan op de determinanten van het beginnen met roken bij adolescenten. Vervolgens zal ingegaan worden op de vraag wat de invloed is van genen op nicotine-afhankelijkheid. Tot slot zal, doordat er een sekseverschil is bij roken, de invloed van sekse op het rookgedrag besproken worden.
2. Wat zijn de determinanten van het beginnen met roken bij adolescenten
Zoals in de inleiding besproken lijken omgevingsfactoren en genen een rol te spelen bij het beginnen met roken. Het omgaan met vrienden die roken lijkt geassocieerd te zijn met het beginnen of versterken van roken. Ook het rookgedrag van ouders en oudere broers en zussen is een sterke voorspeller van tabakgebruik bij andere nakomelingen (Mayhew, Flay, & Mott, 2000). Deze studies zijn echter gebaseerd op een tweelingdesign, en dit lijkt niet de verdeling tussen genen en omgeving te kunnen voorspellen. Dit design kan namelijk de variatie van de genen overschatten omdat naast gedeelde genen ook gedeelde omgevingseffecten kunnen ontstaan. Om alleen de omgevingsinvloeden bij het beginnen met roken te onderzoeken is het noodzakelijk om te controleren voor genetische vatbaarheid voor nicotine- afhankelijkheid. Scherrer et al. (2012) vroegen zich af of na het controleren voor genetische vatbaarheid voor nicotine-afhankelijkheid (ND), rokende vrienden en andere familie en niet-familieomgevingsvariabelen nog steeds een significante voorspeller van roken bij adolescenten zijn. Om dit te onderzoeken hebben zij onderzoek gedaan bij nakomelingen van tweelingen. Aan het onderzoek deden 1107 tweelingen (vaders), 1919 nakomelingen tussen de 12 en 32 jaar, en 1023 biologische moeders mee. Een vier-groep design werd gebruikt om de genetische- en omgevingsfactoren voor roken op nakomelingen te detecteren. De indeling van het design was gebaseerd op de vaders, en de vaders tweelingbroer DSM-III-R status voor nicotineafhankelijkheid gebaseerd op een interview uit 1992. Groep 1 omvatte nakomelingen wier vader een levenslange diagnose van DSM-III-R ND had, ongeacht de ND status van de tweelingbroer. Ook werd niet meegenomen of de vader een eeneiige of twee-eiige tweeling is. Dit was de hoge genetische en hoge omgevingsrisico groep dankzij de vader die ND was. Groep 2 omvatte nakomelingen waarvan de vader geen ND diagnose had, maar de vaders
5
eeneiige tweelingbroer wel. Dit was de hoge genetische- (want vaders delen 100% dezelfde genen), maar lage omgevingsrisico (want vader was niet ND) groep. Groep 3 bestond uit nakomelingen wier vader geen ND diagnose had, maar zijn twee-eiige tweelingbroer wel. Dit was de medium genetische- (want vaders delen 50% van dezelfde genen) en lage omgevingsrisico (want vader was niet ND) groep. Groep 4 bestond uit nakomelingen waarvan de vader en zijn tweelingbroer beide niet ND waren. Dit was de lage genetische- en lage omgevingsrisico groep (want vader en zijn tweelingbroer waren beide niet ND). Vervolgens werd aan de nakomelingen gevraagd of ze nooit, ooit, regelmatig of ND rookten. Vervolgens werd hier met andere variabelen zoals vrienden die roken, klasgenoten die roken, broertje en zusje die rookten en leeftijd een multivariate multinomiale logistische regressie model van gemaakt. Uit de resultaten bleek dat omgevingsfactoren ook na het controleren voor genetische vatbaarheid een significante voorspeller zijn voor roken bij adolescenten. De sterkste factor om te beginnen met roken bleek blootstelling aan vrienden te zijn. De vraag die onbeantwoord bleef was of de blootstelling aan rokende vrienden kwam door de invloeden van leeftijdsgenoten (peer influence) of door de selectie van leeftijdsgenoten (peer selection). Dit laatste met het idee dat adolescenten op basis van hun genen leeftijdsgenoten ‘selecteren’ om mee om te gaan. Cleveland, Wiebe en Rowe (2005) hebben onderzoek gedaan naar de vraag in welke mate de twee factoren; ‘peer selection’ of ‘peer influence’ bijdragen aan de hoeveelheid blootstelling van vrienden die roken. Aan dit onderzoek deden in totaal 20.745 deelnemers mee. De data werd verzameld door vrienden van adolescente broers en zussen die in hetzelfde huishouden woonden. Doordat er gebruik was gemaakt van verschillende typen van broers en zussen, namelijk eeneiige en twee-eiige tweelingen, volle broers en zussen en stiefbroers en stiefzuster, konden de genetische effecten geschat worden. Naast genetische effecten (A), werden ook gedeelde omgevingseffecten bij de broers en zussen (C, dit zijn gebeurtenissen die binnenshuis plaatsvinden), en de ongedeelde omgevingseffecten (E, dit zijn gebeurtenissen die buitenshuis plaatsvinden) bij de broers en zussen meegenomen in het gedrag-genetische design, waar een ACE model van gemaakt werd. Het rookgedrag van de broers en zussen werd gerapporteerd door vrienden die ze zelf hadden genomineerd. Uit de resultaten van het ACE model bleek dat sociale invloeden, C en E, geen significante rol speelden in de hoeveelheid blootstelling van adolescenten aan roken vrienden. Wel bleek dat de vrienden van de broers en zussen qua tabakgebruik meer op elkaar gingen lijken naarmate de broers en zussen genetisch meer op elkaar leken. Dit wijst op een correlatie tussen de hoeveelheid tabakgebruik van vrienden en de genetische gelijkheid van broers en zussen. Wat ook wel de genen-omgeving correlatie
6
(rGE) genoemd wordt. Adolescenten kiezen hun vrienden niet willekeurig, waaruit af te leiden valt dat genen de blootstelling aan rokende vrienden beïnvloeden. Het effect van de blootstelling aan rokende vrienden verschilt echter per adolescent, de een is er meer gevoelig voor dan de ander. De individuele verschillen in zelfvertrouwen, onveilige hechtingsstijl en eerder middelengebruik blijken de grootte van de beïnvloedende effecten van leeftijdsgenoten te kunnen voorspellen (Allen et al., 2006). Ook genetische factoren zijn gerelateerd aan iemands gevoeligheid op omgevingsrisico’s, en kunnen zo de gevoeligheid van ‘peer influence’ beïnvloeden. Dit proces wordt ook wel genen-omgeving interactie (G × E) genoemd (Harden, Hill, Turkehimer, & emery, 2008). Harden et al., (2008) hebben onderzoek gedaan naar de wisselwerking tussen genen en ‘peer influence’ op de ontwikkeling van tabakgebruik bij adolescenten. In het onderzoek werden broers en zussen met hun beste vrienden van dezelfde sekse onderzocht. De broers en zussen, in totaal 1636, bestonden uit eeneiige en twee-eiige tweelingen, en volle en halfvolle broers en zussen. De beste vriend werd gebruikt omdat de kenmerken van beste vrienden de meest robuuste voorspellingen van gedrag zijn (Jaccard et al., 2005). Beste vrienden werden alleen meegenomen in het onderzoek als beide vrienden elkaar als beste vriend beschouwden. Ook in dit onderzoek werd het ACE model gebruikt. Uit het onderzoek kwam dat de gevoeligheid voor ‘peer influence’, wat gemeten is door te onderzoeken hoe goed tabakgebruik van vrienden het tabakgebruik van adolescenten voorspelt, wordt beïnvloed bij een paar van dezelfde genen die bijdragen aan direct middelengebruik. Resultaten uit het ACE model, dat rGE en G×E bevatte, indiceren dat de effecten van beste vrienden die roken het sterkst zijn voor adolescenten met de hoogste genetische aanleg voor roken. Het lijkt dat de genetische aanleg om te beginnen met roken bij adolescenten vooral zichtbaar wordt bij meer blootstelling aan negatieve invloedrijke omgevingen, zoals rokende vrienden. Uit de beschreven studies komt naar voren dat de grootste determinant van adolescenten om te beginnen met roken, rokende vrienden zijn. Dit zou verklaard kunnen worden door omgevingsinvloeden. Echter, er blijkt een genetische component te zijn die de blootstelling aan rokende vrienden beïnvloedt. Uit de onderzoeken komt een correlatie naar voren tussen de hoeveelheid tabakgebruik van vrienden en de genetische gelijkheid van broers en zussen, oftewel een genen-omgeving correlatie. Ook blijkt dat de gevoeligheid voor de blootstelling van rokende vrienden om zelf ook te beginnen met roken, groter is bij adolescenten die meer genetische gevoeligheid hebben om te beginnen met roken. Dit wijst
7
op een genen-omgeving interactie. Welke genen echter van invloed zijn op de genetische aanleg van roken wordt in de volgende paragraaf besproken.
3. Wat is de invloed van genen op nicotine-afhankelijkheid
De invloed van genen op het beginnen met roken lijkt erg groot. Genen spelen echter ook een grote rol in de ontwikkeling van nicotine-afhankelijkheid. De één wordt sneller nicotineafhankelijk dan de ander. Elk mens heeft in totaal 16 nicotine receptor genen (CHRN). Verschillende onafhankelijke studies hebben aangetoond dat het chromosoom 15q25.1 regio, wat het genencluster CHRNA5-CHRNA3-CHRNAB4 bevat, sterk geassocieerd kan worden met nicotine-afhankelijkheid. Deze specifieke genen lijken hierdoor betrokken te zijn bij de ontwikkeling van nicotine-afhankelijkheid bij mensen. De genetische variatie van deze genen tussen mensen is erg groot. Dit zou dan ook het verschil in de ontwikkeling van nicotineafhankelijkheid kunnen verklaren. Saccone et al., (2008) hebben hiernaar onderzoek gedaan. Zij vroegen zich af wat de invloed van genetische variatie is op de gevoeligheid voor het ontwikkelen van nicotine-afhankelijkheid. Aan het onderzoek deden 1050 nicotineafhankelijke, en 879 controle, niet-nicotine-afhankelijke, deelnemers uit Amerika en Australië mee. De deelnemers uit de controlegroep hadden allemaal minstens 100 sigaretten gerookt gedurende hun leven. Dit is de drempelwaarde om iemand te classificeren als roker. Ook mochten zij geen enkel symptoom van afhankelijkheid (score van 0 op de FTND) tonen. De nicotine-afhankelijke deelnemers hadden allemaal een score van 4 of hoger op de FTND. Om de overgang van roken naar nicotine-afhankelijkheid te onderzoeken werden er 226 SNPs (single nucleotide polymorphisms), wat alle 16 CHRN genen omvat, geanalyseerd. De primaire SNP associatie analyse van nicotine-afhankelijk en controle status, werd gedaan door middel van een logistische regressie analyse. Uit deze analyse bleek dat sekse en locatie significante voorspellers waren voor een FTND score. Ook bleek dat er significant bewijs was dat er minstens twee verschillende loci in het CHRNA5-CHRNA3-CHRNAB4 genencluster, en minstens 2 andere loci in CHRN genenclusters waren, die elk de overgang van roken naar nicotine-afhankelijkheid beïnvloeden. De locus is de locatie waar een gen zich op het chromosoom bevindt. Dit betekent dat de locatie van specifieke CHRN genenclusters op het chromosoom, de ontwikkeling voor nicotine-afhankelijkheid beïnvloedt. Hoe de ontwikkeling van nicotine-afhankelijkheid verloopt, blijkt hierdoor erfelijk bepaald te zijn. Aan de verschillende studies en het vorige onderzoek namen alleen blanke mensen deel, dit terwijl uit de vorige studie naar voren kwam de locatie waar de deelnemers zich
8
bevonden een significante voorspeller was voor een FTND score. Om te onderzoeken of locatie een voorspeller is voor nicotine-afhankelijkheid, onderzochten Saccone et al., (2010) zowel Afrikaanse Amerikanen (AA) als Europese Amerikanen (EA). Aan dit onderzoek deden 710 AAs, en 2062 EAs mee. De groep bestond uit nicotine-afhankelijke rokers en nietnicotine-afhankelijke rokers, wat de controlegroep was. Er werden dezelfde criteria voor nicotine-afhankelijk of roker toegepast als in het hiervoor beschreven onderzoek. Door het DNA te onderzoeken kwamen de onderzoekers tot de conclusie dat het genen-cluster CHRNA5-CHRNA3-CHRNAB4 het risico op de ontwikkeling van nicotine-afhankelijkheid in beide groepen (AA en EA) beïnvloedde. Andere nicotine-receptor-genen-clusters, zoals de CHRNG en CHRNA4, lieten verschillende effecten in Aas en EAs zien. Echter in beide populaties kon de loci van dit nicotine receptor genencluster wel wezenlijk de variatie in kenmerken van het rookgedrag toelichten. Ook andere genen bleken bij nicotine verslaving betrokken, zoals SNPs in of bij CHRNG, CHRNA7, CHRNA10, CHRNA4, CHRNB1. De nicotine-afhankelijkheid blijkt beïnvloed te zijn door de loci van het CHRNgenencluster op het chromosoom. Echter nicotine-afhankelijke rokers verschillen in rookgedrag. Studies hebben aangetoond dat genen invloed hebben op de gevoeligheid voor hevig roken (Sullivan, & Kendler, 1999, aangehaald in Stevens et al., 2008). Stevens et al. (2008) hebben onderzoek gedaan naar het verschil in genotype wat de verschillende fenotypes, het rookgedrag, kon verklaren. Aan het onderzoek deden 1452 hevige en 1395 lichte nicotine-afhankelijke rokers mee. Een roker werd als nicotine-afhankelijk geclassificeerd als hij/zij een score had van 4 of hoger op de FTND test. Een nicotineafhankelijke roker werd als lichte roker geclassificeerd als hij/zij minder dan vijf sigaretten per dag rookte voor minstens één jaar. Een nicotine-afhankelijke roker werd als hevige roker geclassificeerd als hij/zij minstens 30 sigaretten per dag rookte sinds de afgelopen vijf jaar. Na het onderzoeken van de genen en na Bonferroni correctie voor meerdere vergelijkingen, bleek dat er een statistische significantie was dat er twee verschillende groepen van single nucleotide polmorphisms (SNPs) in het CHRNA5-CHRNA3-CHRNAB4 genencluster geassocieerd konden worden met zwaar roken. Een groep van acht SNPs in het CHRNA5CHRNA3-CHRNAB4 genencluster was sterk geassocieerd met een vergroot risico op zwaar roken. Terwijl een beschermende groep SNPs in het CHRNA5-CHRNA3-CHRNAB4 genencluster, die niet sterk correleerde met de eerste, geassocieerd werd met een verlaagd risico op zwaar roken. Hieruit valt te concluderen dat twee loci in het CHRNA5-CHRNA3CHRNAB4 genencluster geïdentificeerd konden worden die het rookgedrag van nicotineafhankelijke rokers, het fenotype, kunnen voorspellen.
9
De ontwikkeling van nicotine-afhankelijkheid en het rookgedrag van nicotineafhankelijke rokers blijkt een erfelijke component te bevatten. Hoe deze erfelijke component tot uiting komt blijkt van veel invloeden, zoals leeftijd en omgeving, af te hangen. Vrieze, McGue, en Iacono (2012) hebben onderzoek gedaan naar de vraag wat de invloed van genen is op het aantal gerookte sigaretten per dag. Aan dit longitudinale onderzoek deden 3231 tweelingen mee van de leeftijden 14, 17, 20 en 24 jaar. Biometrische erfelijkheidsanalyses lieten sterke erfelijkheidsinvloeden zien. SNPs werden door middel van een meta-analyse geassocieerd met het aantal sigaretten dat door de deelnemers per dag gerookt werd. Deze SNPs werden bij elkaar opgeteld om zo een SNP score te creëren. Uit de resultaten bleek dat deze SNP-score zorgde voor 1% van de variatie voor het aantal sigaretten dat per dag gerookt werd. Er was een groter, significant, SNP-score effect op het aantal sigaretten dat per dag gerookt werd bij de leeftijden 20 en 24. Het effect was kleiner en niet significant bij de leeftijden 14 en 17. Deze resultaten zijn consistent met het idee dat het risico van middelenmisbruik door nicotinespecifieke genen minder van belang is bij jongere leeftijden, en belangrijker wordt als individuen volwassen is geworden. Hoe ouder iemand is hoe onafhankelijker diegene wordt van leeftijdsgenoten, waardoor genen meer bepalend worden. Uit de beschreven onderzoeken komt naar voren dat er specifieke genen betrokken zijn bij nicotine-afhankelijkheid. De plek waar een nicotine receptor zich op het chromosoom bevindt blijkt de nicotine-afhankelijkheid te kunnen voorspellen. Hoe deze nicotineafhankelijkheid tot uiting komt, het rookgedrag, blijkt ook genetisch bepaald. Zo zijn er specifieke SNPs geassocieerd met hevig nicotine-afhankelijk roken. En er zijn beschermende SNPs, niet sterk gecorreleerd met de vorige, geassocieerd met een verlaagd risico van hevig nicotine-afhankelijk roken. De SNPs die geassocieerd werden met het aantal sigaretten dat per dag gerookt werd, bleek echter maar 1% van de variatie te kunnen verklaren. Ook werd gevonden dat de invloed van de genen op het rookgedrag leeftijdsgebonden was. Uit het beschreven onderzoek blijkt dat het risico van middelenmisbruik door nicotinespecifieke genen meer van toepassing is als individuen volwassen zijn. Zoals in de inleiding besproken lijken naast leeftijd ook andere persoonlijke factoren, zoals sekse, invloed te hebben op rookgedrag. Waar de invloed van sekse op rookgedrag mogelijk vandaan komt wordt in de volgende paragraaf besproken.
10
4. Wat is de invloed van sekse op rookgedrag Mannen en vrouwen verschillen in breinstructuur en functie, cognitie en gedrag met betrekking tot verslaving. Sekseverschillen in brein en gedrag resulteert uit interacties tussen genen, sekse afhankelijke hormonen, ervaring, leren, sociaal en andere omgevingsinvloeden (Pogun 2001, aangehaald in Pogun & Yararbas, 2009). Echter de onderliggende oorzaken voor sekseverschillen in rookgedrag zijn nog niet helemaal begrepen. Zo is er in veel westerse landen een hoger aantal jonge vrouwen dan mannen die roken, terwijl je dit niet zou verwachten aan de hand van de gebruikelijke observatie dat mannen frequenter risicogedrag vertonen dan vrouwen (Lundborg & Andersson, 2008). Om te onderzoeken wat het verschil is in rookgedrag tussen mannen en vrouwen, hebben Lundborg en Andersson (2008) onderzoek gedaan bij 8592 Zweedse adolescenten van 15-18 jaar. Zij probeerden te onderzoeken of het risico om te beginnen met roken afhangt van het geslacht. Vrouwen blijken namelijk een grotere afkeer tegen risico’s te hebben dan mannen (Powell & Ansic, 1997, aangehaald in Lundborg & Andersson, 2008). En omdat roken erg schadelijk is voor de gezondheid, verwachtten de onderzoekers dat er een sekseverschil zit in het beginnen met roken. Voor de data gebruikte de onderzoekers een alcohol- en drugsvragenlijst. Uit de resultaten bleek dat er een significant sekseverschil was in de perceptie van verslaving en sterfte bij roken. Vrouwen zien sigaretten als minder verslavend dan mannen, terwijl vrouwen het sterfterisico significant hoger schatten dan mannen. Uit de resultaten bleek verder dat adolescenten rekening houden met de risico’s wanneer ze beginnen met roken. Er bleek geen verschil in rookgedrag wanneer vrouwen dezelfde perceptie hebben als mannen met betrekking tot de risico’s en de verslavingsgevoeligheid van het roken. Dit spreekt de notie tegen dat vrouwen minder snel zullen beginnen met roken omdat ze minder van risico’s houden dan mannen. Er is echter wel sterk bewijs voor het idee dat mannelijke en vrouwelijk breinen anders ‘geprogrammeerd’ zijn (Beatty, 1979, aangehaald in Pogun & Yarabas, 2009). Dit uit zich onder meer door sekseverschil in tabakgebruik door omgevingsinvloeden. Een rokende vriend heeft bij vrouwen direct invloed op het aantal sigaretten dat zij per dag rookt. Terwijl voor mannen verslaving de enige variabele is die een effect heeft op veranderingen in het aantal sigaretten dat hij per dag rookt (Branstetter, Blosnich, Dina, Nolan & Horn, 2012). Ook blijkt dat vrouwen, vergeleken met mannen, minder succesvol zijn in het stoppen met roken (Henscheke et al., 2006, aangehaald in Pogun & Yarabas, 2009). Om te onderzoeken wat hier de onderliggende reden voor is onderzochten Kim et al. (2009) het verschil in nicotineafhankelijkheid tussen mannen en vrouwen. Het onderzoek bestond uit een Composite
11
International Diagnostic Interview dat afgenomen werd bij 6510 deelnemers. Hieruit bleek dat mannen significant een groter aantal sigaretten per dag rookte gedurende de periode van het hoogste consumptiegebruik dan vrouwen. Ook waren er volgens de DSM-IV diagnostische criteria voor nicotine-afhankelijkheid, meer mannelijke kettingrokers dan vrouwelijke. Het bleek echter wel dat vrouwen sneller nicotine-afhankelijk worden dan mannen. De reden dat vrouwen sneller nicotine-afhankelijk worden dan mannen zou verklaard kunnen worden aan de hand van de hoeveelheid nicotine in het bloed. Als nicotine in het lichaam komt, wordt het via de bloedbaan verspreid en kan het de bloed-hersenen-barrière passeren waar nicotine aangrijpt op nicotinereceptoren. Gemiddeld duurt het acht seconden voordat de nicotine de hersenen bereikt, in die tijd wordt de stof echter al voor het grootste gedeelte afgebroken. Als men het nicotineniveau in de bloedbaan onderzoekt, weet men hoe snel de nicotine wordt opgenomen en afgebroken. Hoe sneller dit plaatsvindt, hoe sneller men naar een nieuwe sigaret verlangt om de nicotinebloed-spiegel op peil te houden (Emst, 2008). Een snelle nicotine afbraak is gerelateerd aan hoge nicotine-afhankelijkheid (Tyndal & Sellers, 2002, aangehaald in Pogun & Yararbas, 2009). Rosecrans en Schechter (1972, aangehaald in Pogun & Yararbas, 2009) onderzochten het verschil van nicotineniveau in het lichaamsbloed, na inname van dezelfde hoeveelheid nicotine tussen mannelijke en vrouwelijke ratten. Dit deden ze door nicotine te injecteren in vrouwelijke en mannelijke ratten. Uit het onderzoek bleek dat vrouwelijke ratten meer chemische en gedragsmatige gevoeligheid voor nicotine hadden dan mannelijke ratten. Dit bleek doordat het nicotineniveau in het bloed bij vrouwelijke ratten veel sneller steeg en daalde, vergeleken met de mannelijke ratten. Bij mensen werd er echter gevonden dat het nicotineniveau in het bloed bij vrouwen, wanneer er geen verschil zou zijn tussen het aantal sigaretten dat mannen en vrouwen per dag rookten, lager was dan bij mannen (Zeman et al., 2002, aangehaald in Pogun & Yarabas, 2009). Als reden hiervoor werd gesuggereerd dat vrouwen minder nicotine per sigaret innemen dan mannen, waardoor het nicotineniveau tussen mannen en vrouwen gelijk zou zijn. (Benowitz & Jacob, 1997, aangehaald in Pogun & Yararbas, 2009). Dat het nicotineniveau bij vrouwen sneller stijgt vergeleken met mannen zou aan het metabolisme systeem van vrouwen kunnen liggen. Benowitz et al. (2006) heeft onderzoek gedaan naar nicotine metabolisme bij tweelingen. Zij onderzochten of vrouwen een sneller metabolisme hebben met betrekking tot nicotine dan mannen. 278 Tweelingen en 16 nakomelingen van de tweelingen kregen een infuus met deuterium gemerkte nicotine. Hierna werd frequent hun bloed afgenomen. Uit het onderzoek bleek dat het nicotineniveau in het bloed bij premenopauze vrouwen sneller daalde vergeleken met het nicotineniveau bij
12
mannen. Bij postmenopauze vrouwen was het nicotinemetabolisme systeem gelijk aan dat van mannen. Dit komt doordat vrouwen oestrogeen nodig hebben om nicotine in het bloed af te breken, en het oestrogeengehalte is na de menopauze gelijk aan dat van mannen. Hierdoor wordt bij premenopauze vrouwen nicotine sneller afgebroken, en een snelle nicotine-afbraak is gerelateerd aan hoge nicotine-afhankelijkheid. Samenvattend valt te zeggen dat vrouwen ertoe neigen minder van risico’s te houden, en hierdoor minder geneigd zijn tot risicogedrag. Dit blijkt echter niet te verklaren aan de hand van het rookgedrag van vrouwen. Er blijkt geen verschil in rookgedrag wanneer vrouwen dezelfde perceptie hebben als mannen met betrekking tot de risico’s, en de verslavende werking van roken. Uit onderzoek blijkt dat vrouwen sneller nicotine-afhankelijk worden dan mannen. Dit kan aan de afbraaksnelheid van nicotine liggen. Een snelle nicotine afbraak is gerelateerd aan nicotine-afhankelijkheid. Bij premenopauze vrouwen daalde het nicotineniveau sneller dan dat van mannen. Terwijl er geen sekseverschil in het nicotine afbraak proces was bij postmenopauze vrouwen. Hieruit valt al te leiden dat oestrogeen er voor zou kunnen zorgen dat vrouwen nicotine sneller afbreken, waardoor zij sneller naar een nieuwe sigaret verlangen vergeleken met mannen. Doordat deze snellere nicotineafbraak gerelateerd is aan nicotine-afhankelijkheid, zou dit een verklaring kunnen zijn waarom vrouwen sneller verslaafd worden dan mannen.
5. Samenvatting
Uit de besproken onderzoeken komt naar voren dat blootstelling aan rokende vrienden de meeste invloed heeft om te beginnen met roken. Ook tonen de beschreven onderzoeken een correlatie tussen de hoeveelheid tabakgebruik van vrienden en de genetische gelijkheid tussen broer en zussen. Dit wijst op een genen-omgeving correlatie omdat adolescenten hun vrienden niet willekeurig kiezen. Er blijkt ook een genen-omgeving interactie te zijn. Dit doordat de gevoeligheid voor de blootstelling van rokende vrienden om zelf ook te beginnen met roken, groter is bij adolescenten die meer genetische gevoeligheid hebben om te beginnen met roken. Verder komt uit de beschreven onderzoeken naar voren dat er specifieke genen betrokken zijn bij nicotine-afhankelijkheid. De plek waar een nicotinereceptor zich op het chromosoom bevindt blijkt de nicotine-afhankelijkheid te kunnen voorspellen. Hoe deze nicotineafhankelijkheid tot uiting komt, het rookgedrag, blijkt ook genetisch bepaald. Zo blijkt dat er specifieke SNPs geassocieerd te zijn met hevig nicotine-afhankelijk roken. En er blijken beschermende SNPs, niet sterk gecorreleerd met de vorige, geassocieerd te zijn met een
13
verminderd risico op hevig nicotine-afhankelijk roken. Ten derde komt bij de beschreven onderzoeken naar voren dat het rookgedrag tussen mannen en vrouwen niet verschilt als ze dezelfde percepties hebben over sterfterisico’s en de verslavende werking van roken. Uit onderzoeken komt naar voren dat vrouwen sneller nicotine-afhankelijk worden dan mannen. Dit zou kunnen komen doordat premenopauze vrouwen nicotine in het bloed sneller afbreken dan mannen. Een sneller nicotine afbraakproces is gerelateerd aan nicotine-afhankelijkheid. Doordat alleen premenopauze vrouwen nicotine sneller afbreken dan mannen, lijkt hun hogere oestrogeenniveau bij te dragen aan het nicotine afbraakproces, en hierdoor aan nicotine-afhankelijkheid.
6. Discussie
Het is helaas onmogelijk om alle omgevingsinvloeden te meten. Hierdoor kan het zijn dat er andere, nog niet genoemde, factoren ook een hele belangrijke rol spelen in het beginnen met roken. Dat genetische factoren en omgevingsfactoren continu interacteren levert ook een bias op. Hierdoor zijn alle schattingen van genetische- en omgevinginvloeden context specifiek. Een voorbeeld hiervan is de sterke relatie van roken met andere verslavingen. Als iemand verslavingsgevoelig is wordt deze persoon sneller verslaafd aan middelen. Hierdoor is diegene sneller geneigd om meerdere soorten middelen te gebruiken, wat invloed heeft op iemands rookgedrag. Zo consumeren zware rokers meer alcohol dan lichte rokers (Stevens et al., 2008). Deze link met alcohol is veel onderzocht, ook in de beschreven onderzoeken. Uit onderzoek blijkt zelfs dat de erfelijkheid van alcohol- of tabakgebruik kan variëren naar aanleiding van de omgeving (Cleveland & Wiebe, 2003b, aangehaald in Cleveland, Wiebe, & Rowe, 2005) Genetische risicofactoren voor tabak, of blootstelling aan vrienden die tabak gebruiken, zijn hierdoor niet deterministisch, en hoeven niet tot uiting te komen. Wanneer dit echter wel tot uiting komt, en wat het verband tussen omgeving en genen hiervan is, zou in vervolgonderzoek onderzocht kunnen worden. In dit literatuurverslag zijn de meest prominente theorieën en onderzoeken over de interactie tussen genen en omgeving bij roken besproken. Er zijn echter nog vele andere onderzoeken en theorieën die deze onderzoeken al of niet tegenspreken. Een voorbeeld hiervan zijn onderzoeken over de invloed van oestrogeen op het nicotineniveau. Zo blijkt uit onderzoek van Siu et al. (2006, aangehaald in Pogun & Yararbas, 2009) dat juist mannelijke muizen nicotine sneller afbreken dan vrouwelijke muizen. Ook genen onderzoeken laten tegenstrijdige resultaten zien. Zo blijkt uit recent onderzoek van Jinxue et al. (2012) dat er een
14
significante associatie gevonden was tussen nicotine-afhankelijkheid en de genen DRD5, MAP3K4 and NPY1R. Om hier meer duidelijkheid in te scheppen zal er meer onderzoek gedaan moeten worden naar de invloed van de genn, en de sekse op nicotine-afhankelijkheid. De voorlopige conclusie is dat zelfs bij een dergelijk breed en veel onderzocht onderwerp als roken nog veel vragen onbeantwoord blijven. Het precieze samenspel tussen omgeving en genen bij roken blijft hierdoor vooralsnog onduidelijk. Met telkens een klein stapje komen we steeds dichterbij het antwoord op de vraag wanneer en welke genetische- en omgevingsinvloeden met betrekking tot roken tot uiting komen.
Literatuurlijst
Benowitz, N. L., Lessov-Schlaggar, C. N., Swan, G. E., & Jacob, P. (2006). Female sex and oral contraceptive use accelerate nicotine metabolism. Clinical Pharmacology Therapy, 79, 480 - 488.
Branstetter, S. A., Blosnich, J., Dino, G., Nolan, J., & Horn, K. (2012). Gender differences in cigarette smoking, social correlates and cessation among adolescents. Article in press.
Cleveland, H. H., Wiebe, R. P., & Rowe, D. C. (2005). Sources of exposure to smoking and drinking friends among adolescents: a behavioral-genetic evaluation. The journal of genetic psychology, 166, 153 – 169.
Dedobbeleer, N., Béland, F., Contandriopoulos, A., & Adrian, M. (2004). Gender and the social context of smoking behaviour. Social Science & Medicine, 58, 1-12. Emst, A. (2008). Nicotine en het brein. Opgehaald op 2 juni, 2012, http://www.hartenziel.nl/a rtikel/nicotine_en_het_brein. Harden, K. P., Hill, J. E., Turkheimer, E., & Emery, R. E. (2008). Gene-evironment correlation and interaction in peer effects on adolescent alcohol and tobacco use. Behavioral genetics, 38, 339 – 347.
15
Jellinek, (2011). Hoeveel mensen gaan er per jaar dood door roken. Opgehaald 05 mei 2012, www.jellinek.nl/informatieenadvies/vraagenantwoord/vraag/760/hoeveel-mensengaan-er-per-jaar-dood-door-roken.
Jinxue, W., Chengijng, C., Yingcheng, W., Yanchun, Y., Quang, W., Tao, L., Lan, Z., & Xiaohong, M. (2012). Association study of 45 candidate genes in nicotine dependence in Han Chinese. Addictive behaviors, 37, 622 – 626.
Kim, S. K., Lee, Y. R., Joe, M. J., Jeon, H. J., Chang, S. M., & Lee, J. H. (2009). Gender differences of nicotine dependence in South Korea European. Neuropsychopharmacology, 19, S673.
Lundborg, P., & Andersson, H. (2008). Gender, risk perceptions, and smoking behaviour. Journal of health economics, 27, 1299-1311.
Pinxteren, A. (2012). Nederland telt minder rokers dan ooit. Opgehaald 5 mei, 2012, Stivoro.
Pogun, S., & Yararbas, G. (2009). Sex differences in nicotine action. Handbook of experimental pharmacology, 192, 261 – 291.
Saccone, N. L., Saccone, S. F., Hinrichs, A. L., Stitzel, J. A., Duan, W., Pergadia, M. L., Agrawal, A., Breslau, N., Grucza, R. A., Hatsukami, D., Johson, E. O., Madden, P. A. F., Swan, G. E., Wang, J. C.., Goate, A. M., Rice, J. P., & Bierut, L. J. (2008). Multiple distince risk loci for nicotine dependence indentified by dense coverage of the complete famiy of nicotinic receptor subunit (CHRN) genes. American journal of medical genetics, 150B, 453 – 466.
Saccone, N. L., Schwantes-An, T. H., Wang, J. C., Grucza, R. A., Breslau, N., Hatsukami, D., Johnson, E. O., Rice, J. P., Goate, A. M., & Bierut, L. J. (2010). Multiple cholinergic nicotinic receptor genes affect nicotine dependence risk in african and European Americans. Genes, Brain and Behavior, 9, 741 – 750.
Schaap, M. M., Kunst, A. E., Leinsalu, M., Regidor, E., Ekholm, O., Dzurova, D., Helmert,
16
U., Klumbiene, J., Santana, P., & J. P. Mackenbach, J. P. (2008). Effect of Nationwide Tobacco Control Policies on Smoking Cessation in High and Low Educated Groups in 18 European Countries. Tobacco control, 17, 248-255.
Scherrer, J. F., Xian, H., Pan, H., Pergadia, M. L., Madden, P. A. F., Grant, J. D., Sartor, C. E., Haber, J. R., Jacob, T., & Bucholz, K. K. (2012). Parent, sibling and peer influences on smoking initiation, regular smoking and nicotine dependence. Results from a genetically informative design. Addictive Behaviors, 37, 240-247.
Stevens, V. L., Bierut, L. J., Talbot, J. T., Wang, J. C., Sun, J., Hinrichs, a. L., Thun, M. J., Goate, A., & Calle, E. E. (2008). Nicotinic receptor gene variants influence susceptibility to heavy smoking. Cancer epidemiol biomarkers, 17, 3517 – 3525.
Vrieze, S. I., McGue, M., & Iacono, W. G. (2012). The interplay of genes and adolescent development in substance use disorders: leveraging findings from GWAS metaanalyses to test developmental hypotheses about nicotine consumption. Human genetic. doi: 10.1007/s00439-012-1167-1
White, M. J., Young R., Morris, C. P., & Lawford, B. R. (2011). Cigarette smoking in young adults: The influence of the HTR2A T102C polymorphism and punishment sensitivity. Drug and alcohol Dependence, 114, 140-146.
Wiium, N., Torsheim, T., & Wold, B. (2006). Normative processes and adolescents’ smoking behaviour in Norway: A multilevel analysis. Social Science & Medicine, 62, 18101818.
17
