RICHTLIJNEN VOOR POST AUTHORISATIE STUDIES

RICHTLIJNEN VOOR POST AUTHORISATIE STUDIES B.H.R. Wolffenbuttel1 H.J. Aanstoot2 1

Prof. Dr. B.H.R. Wolffenbuttel, internist-endocrinoloog, Afd Endocrinologie, Academisch Ziekenhuis Groningen. 2 Dr. H.J. Aanstoot, kinderarts, Afd. Kindergeneeskunde, IJsselland Ziekenhuis, Capelle a.d. IJssel

Correspondentie-adres: Prof. Dr. B.H.R. Wolffenbuttel, internist-endocrinoloog, Afd Endocrinologie, Academisch Ziekenhuis Groningen, Postbus 30001, 9700 RB Groningen, e-mail: [email protected] De visies in dit artikel weerspiegelen de persoonlijke mening van de auteurs

INLEIDING Diabetes mellitus is een van de snelst toenemende aandoeningen in de wereld. Veranderingen in onze leefstijl spelen hierbij een belangrijke rol. Late diagnose en onderbehandeling leiden tot lange termijn complicaties met een hoge morbiditeit en aanzienlijk kortere levensverwachting. Inmiddels hadden in het jaar 2000 485.000 mensen in Nederland diabetes (3% van de bevolking) en er komen per jaar zo’n 65.000 nieuwe patiënten bij.1 Hoewel er een verbetering op lijkt te treden in de kwaliteit van zorg bij diabetes, dreigt deze deels teniet te worden gedaan door een zeer snelle toename van de ziekte. Naast een effect van vergrijzing treedt er ook een verjonging op met een snelle stijging van het aantal nieuwe patiënten onder de 50 jaar. Kinderartsen begeleiden inmiddels steeds meer tieners met type 2 diabetes. Naast de toenemende groep ouderen met diabetes (dubbele vergrijzing) komt de ziekte in toenemende mate voor bij de werkzame bevolking. Dit heeft grote sociaaleconomische gevolgen en vereist temeer een optimaal gebruik van medische en farmacotherapeutische mogelijkheden. Goede behandeling van diabetes met adequaat gebruik van farmacotherapeutische middelen, kortom van ‘Goede diabeteszorg’. Goede diabeteszorg is gebaseerd op richtlijnen (Zorgstandaard2 en Richtlijnen en adviezen voor goede diabeteszorg van de Nederlandse Diabetes Federatie, NDF3, http://www.diabetesfederatie.nl). Deze zijn bij voorkeur ‘evidence based’, maar minstens gestoeld op een ruime mate van ervaring en gericht op implementatie en uitvoering daarvan (benchmarking en beoordeling). Diabeteszorg is hierbij gericht op het verminderen (vertragen en voorkomen) van complicaties en op een goede kwaliteit van leven. Naast ‘Goede diabeteszorg’ is adequaat gebruik van medicatie voor bloedglucoseregeling en adequate

behandeling van andere risicofactoren voor harten vaatziekten vereist. Zoals in het RIVM rapport ‘Gezondheid op koers? (Volksgezondheid Toekomst Verkenningen 2002) weergegeven, kan van een goed gebruik van nieuwe geneesmiddelen een vermindering van de diabetesproblematiek worden verwacht.1 In dit artikel beschrijven we welke methoden ter beschikking staan om een beter inzicht te verkrijgen in gebruik, effect en lange termijn effecten en -gevolgen van deze medicamenten. Een andere blik op gebruik van farmaca is daarbij noodzakelijk. NIEUWE MEDICAMENTEN: EEN LANGE WEG, VEEL GATEN EN VEEL GEHOBBEL Voor de behandeling en begeleiding van mensen met een chronische aandoening, zoals diabetes mellitus, worden steeds nieuwe medicamenten en instrumenten ontwikkeld. Nieuwe orale middelen die voor de behandeling van diabetes recent zijn ontwikkeld zijn onder meer de insulinesecretagogen, PPAR-gamma agonisten (middelen die de insulinewerking verbeteren), combinatiepreparaten van een sulfonylureum en metformine en van metformine met een PPARgamma agonist, en in de toekomst komen geheel nieuwe medicamenten en toedieningsvormen beschikbaar, zoals nieuwe (o.m. langwerkende) insuline analogen, inhalatie insuline, etc. De effecten van nieuwe middelen worden in fasen bestudeerd, eerst bij gezonde vrijwilligers (fase 1), en later in kortlopende studies bij patiënten met diabetes (fase 2). De 3e fase van ontwikkeling wordt gevormd door langetermijnstudies bij mensen met diabetes, waarin voornamelijk de effectiviteit en bijwerkingen van het nieuwe middel worden vergeleken met die van een bestaand middel, of in combinatie met andere bestaande middelen. Uiteindelijk wordt het nieuwe middel na een uitgebreide beoordelingsprocedure door de autoriteiten (FDA in Amerika, EMEA

Nederlands Tijdschrift voor Diabetologie, Jrg. 1, nr 2 • November 2003

55

in Europa, http://www.emea.eu.int) geregistreerd, wanneer het een therapeutisch effect heeft en wanneer het bijwerkingenprofiel gunstig is. In specifieke CPMP richtlijnen voor onderzoek bij mensen met diabetes wordt een aantal criteria voor het verrichten van studies gegeven, onder meer vergelijkende studies met een bestaand middel (‘active comparitor’).4 Deze beoordeling kan door een van de hiertoe geëigende instanties in een van de lidstaten worden uitgevoerd (in Nederland het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, http://www.cbg-meb.nl). Deze organisaties zijn vertegenwoordigd in de EMEA. Na EMEA goedkeuring kan een geneesmiddel in Nederland worden geregistreerd. Een heel apart onderdeel daarna is echter de registratie in het Geneesmiddelen vergoedingssysteem (GVS). Alleen als de minister het middel daarin opneemt kan het door een ziekenfonds of ziektekostenverzekeraar worden vergoed. Is een middel wel geregistreerd doch niet in het GVS opgenomen dan moet het in principe door de patiënt zelf worden betaald. De route die een middel afloopt tot opname in het GVS loopt via het College voor Zorgverzekeringen (CVZ), waarbij de medische effectiviteit en doelmatigheid wordt herbeoordeeld door de CVZ-commissie Farmaceutische Hulp (CFH). Hierbij hoort een zogenaamde kostenconsequentieraming. Bij de introductie van een geneesmiddel is er naast een medisch inhoudelijk besluit derhalve altijd een economische overweging. De raming en het besluit worden over het algemeen genomen op basis van de op dat moment beschikbare (peer-reviewed) studies, hetgeen zich meestal beperkt tot fase 1-3 onderzoeken en niet tot de werkelijke en ongeselecteerde patiëntenpopulatie. De CFH kan daarnaast experts op het gebied om een oordeel vragen. Het komt voor dat, indien het CVZ van oordeel is dat een middel geen of te weinig meerwaarde heeft, de minister besluit dat zo’n (volgens EMEA normen) effectief middel niet in het GVS wordt opgenomen. Gebruik van zo’n middel is dan voor de verzekerde voor eigen rekening. Theoretisch kan het wel afgeleverd worden. In het verleden heeft dit geleid tot soms (tijdelijke) bijbetalingsregelingen voor de toen nieuwe kortwerkende insuline-analogen (Humalog, Novorapid), middelen die hun voordelen inmiddels ruimschoots hebben bewezen. Ook kan dit resulteren in het niet langer of eenvoudig beschikbaar zijn van een middel op de Nederlandse markt. Momenteel bestaat voor een aantal middelen (waaronder orale bloedglucoseverlagende middelen) de situatie dat het middel qua effectiviteit is goedgekeurd (EMEA), soms voor diverse indicatiegebieden, overal wordt gebruikt en vergoed, behalve in Nederland (bijvoorbeeld repaglinide, nateglinide, monotherapie en

56

combinatietherapieën van glitazones). Blijkbaar zijn de op wetenschappelijke inzichten gebaseerde EMEA goedkeuring (en de goedkeuring door lokale instanties in andere landen) voor de Nederlandse overheid onvoldoende. Overigens speelt dit proces zich af voor alle nieuwe geneesmiddelen en geven de besluiten geregeld aanleiding tot discussie op medisch-, patiënten- en politiek vlak. Hoewel adequaat onderzoek van groot belang is voor een juist besluit rond een middel en ook naar onze mening economische aspecten een rol moeten spelen, komt de vraag naar voren of de huidige manier van beoordeling, (Europese goedkeuring (EMEA, CBG), nationale (her-)beoordeling van de meerwaarde (CVZ/CFH), Ministerieel besluit over opname in GVS) wel gebaseerd is op de juiste gegevens en recht doet aan de behandeling van de mens met diabetes. Lange termijn gegevens ontbreken meestal (de ervaring met het nieuwe middel is bij registratie ook nog beperkt tot hooguit één tot enkele jaren), de middelen zijn alleen in geselecteerde patiëntengroepen beproefd en dat slechts onder gecontroleerde omstandigheden van het klinische onderzoek. Dit is naar onze mening en die van anderen een onwenselijke situatie. Ook anderen wijzen op dit probleem. Brouwer en Rutten bespraken recent in Medisch Contact een aantal stappen die kunnen worden ingevoerd om een efficiënter geneesmiddelengebruik in ons land te bewerkstelligen.5 Ook zij wijzen op het gebrek aan langetermijnstudies, maar ook het ontbreken van aspecten als de beste doelgroep voor het middel en gebrek aan gegevens over de werkelijk gebruikte dosis (‘daily defined dose’ (DDD, adviesdosering) versus de ‘prescribed daily dose’ (PDD; werkelijk voorgeschreven en gebruikte dosis)). Fletcher6 beschreef in 1996 dit probleem met de vergelijking dat de echte werkzaamheid van een middel in het gewone leven gelijk is aan de effectiviteit die in de trials is gevonden vermenigvuldigd met de therapietrouw (compliantie) van de patiënt: (Effectiveness (real world) = efficacy (controlled trial) x compliance (real life)). Voor compliance staat hier het geheel aan factoren dat de vastgestelde werkzaamheid van een middel kan beïnvloeden. Hoewel we in ons land geen goede termen voor effectiveness en efficacy hebben, kunnen we stellen dat we wel onderzoek uitvoeren naar de efficacy, maar dat we schromelijk te kort komen in de evaluatie van de effectiveness in het dagelijks leven van honderdduizenden mensen met diabetes. Te veel is de gehele beoordeling opgehangen aan fase 1 tot en met 3 onderzoek en aan een financiële regeling. De werkelijke wereld is ver te zoeken. Tabel 1 geeft de nadelen van deze werkwijze nogmaals weer.


In Nederland wordt er, behoudens de melding van bijwerkingen, geen systematisch verder onderzoek naar werking van middelen na deze drie fasen verricht. Dergelijk onderzoek wordt zelfs vaak negatief beoordeeld door artsen en al snel in de categorie ‘seeding trials’ gestopt. Hoewel er zeker zeer dubieuze studies te noemen zijn die in de categorie ‘seeding trials vallen en grotendeels het belang van de farmaceut dienen, is adequate evaluatie van een middel op de middenlange termijn en in het ‘echte leven’ essentieel om het nut te bepalen, de economische waarde te meten en het belang van het middel voor de patiënt te evalueren. Dergelijk onderzoek is in de huidige situatie alleen mogelijk nadat het middel is geregistreerd en wordt dan ook ‘post-authorisation survey’ (PAS) genoemd. BIJWERKINGEN Op dit moment ligt de nadruk meer op de registratie van bijwerkingen. Na registratie is iedere registratiehouder (farmaceutisch bedrijf dat het middel ter goedkeuring aanbood) verplicht de eerste twee jaar om de 6 maanden, daarna om het jaar en na 5 jaar elk jaar een periodiek veiligheid rapport in te sturen. Deze rapporten vermelden alle meldingen van bijwerkingen en de resultaten van studies die de aanvrager toch nog heeft gedaan. Daarnaast kan bij registratie de verplichting worden opgelegd om speciale studies te doen. Deze studies hebben meestal betrekking op veiligheid of studies over werkzaamheid bij speciale groepen zoals kinderen. Bij de glitazones is bijvoorbeeld een studie opgelegd over de lange termijn veiligheid en cardiovasculaire effectiviteit. De reden was de zorg over lange termijn cardiovasculaire veiligheid i.v.m. met vochtretentie en (lichte) daling van het hemoglobine gehalte. De noodzaak voor goede farmacovigilantie werd

nog eens onderschreven na de introductie van het middel Troglitazon. Na registratie in de VS en het Verenigd Koninkrijk bleek het middel ernstige leverschade en leverfalen te kunnen veroorzaken bij een beperkte groep patiënten, waarschijnlijk op basis van een idiosyncratische reactie. Dergelijke effecten zijn door goede farmacovigilantie eerder op te sporen. In Nederland functioneert de Stichting Lareb (Landelijke Registratie en Evaluatie van Bijwerkingen, www.lareb.nl). Lareb verzamelt en analyseert bijwerkingen van geneesmiddelen die spontaan aan de stichting zijn gemeld. LANGE-TERMIJN EFFECTIVITEIT IN DE ECHTE WERELD Onderzoek naar de werkelijke lange-termijn effectiviteit is van groot belang, zowel medisch als farmaco-economisch bezien. De grote aantallen diabetespatiënten en de lange duur van de therapie vereisen een betere farmacovigilantie. Dit is ook een aanbeveling / verplichting van de Europese registratie autoriteit EMEA. De uit een continue farmacovigilantie verkregen gegevens zijn essentieel voor zowel een medisch als farmaco-economisch juist gebruik van middelen en kunnen veelal alleen in de eerste 3-5 jaren na introductie worden verkregen. Juist bij een ziekte die een epidemische omvang aanneemt en grote economische gevolgen gaat krijgen, en waarbij verscheidene medicamenten direct of later in de behandeling noodzakelijk zijn, moet meer kennis worden gebruikt over de werking in ‘levensechte’ omstandigheden. Na introductie van een geneesmiddel worden in de dagelijkse praktijk vervolgens meer en meer diverse groepen patiënten behandeld. Frequent gebruiken deze patiënten diverse andere medicamenten zodat het van groot belang wordt om goede informatie te verzamelen over de effecten van nieuwe

Tabel 1 - Nadelen van de huidige registratie en vergoedingsregeling rond bij diabetes betrokken geneesmiddelen. • Alleen fase 1 tot en met 3 onderzoek vormt de ‘evidence base’; • Geen lange termijn gegevens. • De gebruikte studies betreffen selecties van patiënten; • de interacties met de ‘normale’ praktijk zijn niet gemeten. • De interacties met andere medicamenten zijn vaak niet bekend; • (en kunnen zelfs exclusiecriterium voor registratiestudies zijn). • Een betrouwbare farmaco-economische analyse is op basis van deze beperkte studies niet te maken. Op basis van de huidige methodiek is daarom nooit een ‘houdbaar’ besluit te nemen. • Farmacogenetische effecten worden nu niet duidelijk. • Groepsverschillen in effecten van geneesmiddelen (leeftijd, co-medicatie, aanwezigheid van complicaties) zijn niet meetbaar.


57

middelen op korte en lange termijn, over mogelijke nevenwerkingen, interacties en ook over de (gunstige of ongunstige) gevolgen voor de kwaliteit van leven. Feitelijk is dit niets anders dan het evalueren van het (farmacotherapeutische deel van het) medisch handelen, een proces dat als een normaal onderdeel van de werkzaamheden van een arts mag worden geacht en mede reden is voor de wetenschappelijke basis van de medische opleiding. Een probleem dat door het gebrek aan langetermijnstudies is ontstaan is dat de uitvoering van studies na het verlopen van een patent op een geneesmiddel op dit moment vrijwel niet mogelijk is. De betreffende fabrikant heeft hierbij geen belang (meer) en collectebusfondsen zoals het Diabetes Fonds financieren -statutair- geen onderzoekingen, waarbij het effect of een bijzonder effect van een medicijn wordt bestudeerd. Dit is temeer een reden om dergelijke studies kort na registratie te laten plaatsvinden. Thans worden veel middelen die uit hun patent zijn, doch die veelvuldig worden toegepast, voorgeschreven aan doelgroepen zonder dat er veel gegevens bekend zijn. Zo heeft een zeer moeizaam te financieren ‘landmark-study’ als de United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) pas jaren na hun introductie, adequate gegevens opgeleverd over het gebruik van een aantal orale glucoseregulerende stoffen. Hoewel de studie de ‘evidence’ aanreikte voor het gebruik van deze middelen bij mensen van gemiddeld 55-60 jaar, moet worden vastgesteld dat er nog steeds geen grootschalige ‘evidence’ is dan wel vergelijkingsstudies zijn gedaan bij de snel groeiende groep mensen met diabetes ouder dan 65 jaar en jonger dan 40 jaar, laat staan dat er studies zijn gedaan of worden geïnitieerd bij tieners en twintigers die nu type 2 diabetes krijgen. Tijdige PAS is daarom noodzakelijk en kan naast het opleveren van medische evidence ook farmaco-economische evaluaties mogelijk maken. Goed gebruik van PAS-gegevens kan miljoenen euro’s besparen.5 EEN OPLOSSING VOOR DE TOEKOMST: WIE EEN NIEUW MIDDEL VOORSCHRIJFT MOET PAS-SEN. Een Post Authorisatie Studie (PAS) is bedoeld om informatie over doelmatigheid en effectiviteit gestructureerd te verzamelen in ongeselecteerde patiënten, die een arts van plan is met het nieuwe middel te behandelen, of hiermee heeft behandeld. Deze PAS is onderdeel van de eisen van de EMEA over ‘Pharmacovigilance’ en beschreven in het EMEA document CPMP/PhVWP/175/95 en revisies (http: //www.emea.eu.int/pdfs/human/phvwp/017595en.pdf). Hiermee is een juridisch kader ontstaan voor zowel

58

‘company derived’ als op andere wijze uitgevoerd PAS-onderzoek. Het gaat hierbij dus om observaties en registratie in de dagelijkse praktijk, die zowel prospectief als retrospectief kan zijn (statusonderzoek) en niet om prospectieve gerandomiseerde studies waar verschillende middelen in een dubbelblinde opzet met elkaar worden vergeleken. Moderne praktijkvoering met elektronische dossiers en efficiënt gebruik van reeds bestaande elektronische voorschrijfmodules zouden de uitvoering hiervan sterk kunnen vereenvoudigen. Nogmaals, men moet PAS niet verwarren met de beruchte ‘seeding trials’, die bedoeld zijn om een marktpositie te verwerven. Dergelijke seeding-trials zijn nutteloos. CRITERIA WAARAAN PAS-SEN DIENEN TE VOLDOEN Om te zorgen dat Post Authorisatie Studies op een adequate wijze worden uitgevoerd, dienen er duidelijke richtlijnen en aanbevelingen te bestaan voor deelname aan PAS. 1. In de studie worden patiënten met diabetes gevolgd, bij wie door de behandelaar de beslissing is genomen om behandeling met het middel van onderzoek te starten; hierbij worden zo breed mogelijke groepen patiënten gevolgd (mannen, vrouwen, kinderen, allochtone bevolkingsgroepen). Het betreft per definitie middelen die EMEA authorisatie hebben of via wederzijdse erkenning zijn toegelaten. De patiënt is op de hoogte van de aspecten van studie en registratie en alle privacy-regels worden conform de bestaande wetgeving gevolgd. 2. Tijdens de studie worden een aantal normaal veronderstelde vervolgmetingen of evaluaties door de behandelend arts uitgevoerd, c.q. aangevraagd, die van voldoende inhoudelijke kwaliteit (zie punt 3), frequentie en termijn van follow-up zijn om zinvolle conclusies te trekken. 3. In de studie worden de volgende aspecten, afhankelijk van soort en aard van het onderzoek, beoordeeld. Dit betreft ten minste: a. de effecten op de metabole regulatie van de diabetes (bv. HbA1c) b. de effecten op andere relevante metabole parameters (bv. serum lipiden) c. de veiligheid • door registratie van klachten en bijwerkingen • door meting van relevante laboratorium parameters (bv. leverenzymen, kreatinine) of andere metingen (bv. bloeddruk) d. redenen voor eventueel staken van de therapie (door behandelaar of patiënt) e. de invloed op de kwaliteit van leven (bv. door een objectieve en gevalideerde vragenlijst)


f. de therapietrouw, dat wil zeggen de mate waarin medicatie wel of niet conform de voorschriften ingenomen wordt g. de veranderingen die in het dagelijkse leven zijn opgetreden als gevolg van de nieuwe medicatie (bv fitheid, gemak van innemen) h. interacties met andere medicamenten Het is ten sterkste te adviseren om het protocol van de studie al tijdens de fase van concept te laten becommentariëren door externe experts, als medische specialisten en huisartsen en/of verpleegkundigen die een onafhankelijke wetenschappelijke begeleidingscommissie vormen. In het protocol dienen de bovengenoemde criteria duidelijk en toetsbaar naar voren te komen. De vraagstellingen, methoden van onderzoek en follow-up, en de gebruikte methodologie worden helder beschreven. Ook wordt beschreven hoe groot de groep van patiënten moet zijn om tot betrouwbare conclusies te komen (bv. op basis van ‘power’ berekeningen), en welke statistische analyses zullen worden gebruikt. Deze begeleidingscommissie dient de resultaten te toetsen, de statistische analyses uit te voeren dan wel te beoordelen, en tevens de conclusies te beoordelen die daaruit worden getrokken. De leden van deze begeleidingscommissie dienen in het protocol te worden vermeld. In principe worden de resultaten bewerkt voor een wetenschappelijke publicatie in een ‘peer-reviewed’ tijdschrift. De begeleidingscommissie speelt hierin een belangrijke rol en neemt uiteindelijk ook verantwoordelijkheid voor de publicatie. Registratie van de relevante gegevens in het kader van PAS kost een bepaalde tijdsinvestering voor de arts en zijn medewerker(s). Reële vergoeding hiervan op basis van het vigerend uurtarief is gewenst. Voor eventuele extra metingen bij de patiënt kan ook aan deze een onkostenvergoeding worden verstrekt. De leden van de begeleidingscommissie ontvangen een vergoeding voor reiskosten en vacatiegeld. Deze kosten worden alle gedragen door het betreffende farmaceutisch bedrijf. Bovenstaande richtlijnen zijn ook toepasbaar voor het evalueren van niet-medicamenteuze interventies, zoals leefstijlveranderingen, gebruik van nieuwe voedingscomponenten, zelfcontrolestrategieën, toedieningssystemen, en nieuwe (bloed)glucosemeters.

zorg gesuggereerd.5 Binnen de NDF zijn de patiëntenorganisatie en behandelaars verenigd en deze organisatie zou, wellicht in elk geval tot een dergelijk landelijk initiatief is ontstaan, een richtlijn voor PAS op diabetesgebied kunnen opstellen. Aan dit protocol voor een Post Authorisatie Studie, die aan bovengenoemde criteria en uitgangspunten voldoet, kan dan worden toegevoegd dat de studie conform de vigerende NDF richtlijn is opgezet en wordt uitgevoerd onder de verantwoordelijkheid van een te vormen evaluatie- of begeleidingscommissie. Naast participatie vanuit de NDF geledingen is inbreng van andere partijen en inbedding in een wetenschappelijk kader hierbij vereist. Invoering van dergelijke gestructureerde PAS kan natuurlijk ook leiden tot een negatief oordeel over middelen, dan wel tot een status die een middel tot minder werkzaam of minder toepasbaar of wenselijk maakt. Ook kan dit onderzoek juist de beste, maar wellicht beperkte doelgroep voor een middel opleveren. Deze PAS aanpak zal echter voorkomen dat middelen in grote groepen patiënten ten onrechte worden (blijven) voorgeschreven. Juist dit punt van ‘selectie’ is noodzakelijk. De omvang van het diabetes probleem vereist om, mede gezien de economische consequenties, tot een verantwoord voorschrijfbeleid te komen. NIET BIJ PAS ALLEEN

TOETSING

Uiteindelijk zou een goede opzet van een farmacovigilantie waar PAS een onderdeel van is, tot een goede positionering van middelen en tot een doelmatig en medisch verantwoord gebruik van middelen moeten leiden. Men zou dan na EMEA goedkeuring kunnen overgaan tot bijvoorbeeld tijdelijke vergoeding van 3 of 5 jaar. In deze periode dient het middel dan in de werkelijke wereld te worden geëvalueerd door middel van de genoemde PAS opzet. In het verleden is deze opzet regelmatig gesuggereerd, doch politiek steeds afgewezen op grond van het argument dat het dan alsnog niet meer vergoeden van een middel voor de patiënt vervelend zou zijn. Ons lijkt het tegendeel waar. Het gebruik van middelen die feitelijk niet op de lange termijn getoetst zijn kan juist de gezondheid van mensen met diabetes schaden, los van de economische schade die het zinloos, foutief of inefficiënte gebruik van een verkeerd middel veroorzaakt. Er is ons inziens dan ook alle reden om de huidige situatie spoedig te wijzigen.

Een koepelorganisatie als de Nederlandse Diabetes Federatie zou instrumenteel kunnen zijn in het toetsen van protocollen op diabetesgebied. In een breder kader wordt de noodzaak voor een nationaal instituut voor de kwaliteit en doelmatigheid in de

De EMEA adviseert dat elk land een aantal vormen van farmacovigilantie gebruikt. Feitelijk is dit EMEA besluit niet vrijblijvend. Dat zijn: 1. Spontane rapportage. Hiertoe bestaat er in elk land een systeem waar bijwerkingen en


59

bijzonderheden worden gemeld, doorgegeven en bewaard. In ons land de genoemde LAREB, maar ook vallen andere activiteiten hieronder (coördinatie, sturing en verplichting tot doorgeven van gegevens aan behandelaars van bijvoorbeeld bijwerkingen en specifieke bevindingen zoals de zgn. ‘Dear Doctor’ brieven). 2. Farmacovigilantie door farmaceutische bedrijven. Naast de bovengenoemde bijwerkingen registratie dienen bedrijven regelmatig zogenaamde periodieke veiligheids updates te maken. Door bedrijven gesponsorde Post Authorisatie Studies horen hier eveneens bij. 3. Farmacovigilantie door instellingen of groepen. Naast de onder 2 genoemde PAS moeten (semi-) overheidsinstanties, ziekenhuizen, studiegroepen, wetenschappelijke verenigingen, etc. deelnemen aan het proces van kennisvermeerdering rond een geneesmiddel. Hieronder valt bijvoorbeeld ook de verplichting om misbruik van bepaalde middelen te melden, het rapporteren van gebruikscijfers van een middel etc. Ons land heeft wat deze punten betreft nog een inhaalslag te maken. CONCLUSIE Met het in dit artikel gedane voorstel voor PAS, bij aan diabetes gerelateerde middelen, is een aanzet te maken om uiteindelijk een op de EMEA regels gebaseerd systeem in te voeren. Naar onze mening is op deze wijze niet alleen een aan de andere landen van Europa gerelateerd systeem te krijgen, maar is vooral zinvol gebruik van middelen mogelijk. Dat is bij een aandoening die epidemische vormen heeft aangenomen niet alleen een methode tot zorgverbetering maar veeleer een voorwaarde om een epidemie te keren. De weg naar een nieuw geneesmiddelenbeleid is hiermee eveneens aangegeven. Doorgaan op deze weg levert niet alleen politieke strijd en ongelijkheid, het levert uiteindelijk een slechte kwaliteit van zorg en vroeger of later een ethisch ontoelaatbare methode

van behandeling. Immers, kinderen en tieners of jong volwassenen, de ‘booming business’ van diabetes, horen een medisch rationelere behandeling te krijgen en niet een economisch aantrekkelijke. Resultaten via PAS zijn voor de omvang en toename van het aantal mensen met diabetes mellitus essentieel en kunnen behulpzaam zijn om die rationele keuzes te maken en om behandelingsstrategieën en protocollen tijdig te wijzigen. Alleen op die basis is de balans te maken of een middel terecht wordt gebruikt, in de dagelijkse praktijk toegediend en zich waarmaakt. Dat voorkomt ook dat middelen als bijvoorbeeld tolbutamide, waarvan geen enkel bewijs is geleverd dat zij leiden tot minder complicaties, als eerste keuze in het Farmacotherapeutisch Kompas worden aangeprezen en zo als middel van eerste keus wordt voorgeschreven aan mensen met type 2 diabetes en normaal lichaamsgewicht.7 Een andere reden om PAS te stimuleren als onderdeel van blijvende farmacovigilantie is de opkomst van farmacogenetica: op deze wijze is door goede registratie een beter inzicht te krijgen in groepen patiënten die het meeste baat hebben bij een middel of juist geen baat c.q. bijwerkingen kunnen ontwikkelen. We moeten niet vergeten dat er ook grote behoefte is aan product-overstijgende studies, waarin de doelmatigheid en effectiviteit van verschillende medicamenten of interventies worden vergeleken. De kosten daarvan zullen deels moeten worden bekostigd door (super) nationale organisaties, onder meer via de gelden voor doelmatigheidsonderzoek. Een goed voorbeeld van zo’n onderzoek is de United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), een grote studie naar de effecten van diverse behandelingen op het ontstaan van diabetische complicaties. Zelfs deze frequent geciteerde studie en alom bewonderde en geciteerde studie heeft ternauwernood kunnen plaatsvinden, omdat adequate financiering een groot probleem bleek. Overheid en behandelaars dienen nauwer met elkaar samen te werken om dergelijke studies te kunnen uitvoeren.

Literatuur 1.

2. 3. 4.

60

RIVM, Volksgezondheid Toekomst Verkenningen (VTV), Gezondheid op Koers?, 2002 RIVM Rapport 270551001, Bohn Stafleu Van Loghum Nederlandse Diabetes Federatie, Zorgstandaard voor Goede diabeteszorg, 2003 Amersfoort. Nederlandse Diabetes Federatie, Richtlijnen en Adviezen voor Goede diabeteszorg, 2000 Leusden. European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA), Committee for Proprietary Medicinal Products

5. 6. 7.

(CPMP), 2002 London, Note for guidance for the clinical investigation of medicinal products for the treatment of diabetes mellitus. Brouwer W, Rutten F. Besparen in de praktijk, Medisch Contact 2003, 58: Fletcher RH, Fletcher SW, Wagner EH.: Clinical Epidemiology, the essentials, Baltimore, Williams and Wilkins 1996 Farmacotherapeutisch Kompas, 2003, Hoofdstuk XIV Hormonen en Stofwisseling.


RICHTLIJNEN VOOR POST AUTHORISATIE STUDIES

Recommend Documents