respondéři (n = 35) medián (IQR)

Krátká sdìlení

PSYC HIATR IE ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2

DEPRESIVNÍ PORUCHA – BIOLOGICKÉ PREDIKTORY EFEKTU LÉÈBY – ÈÁST 1: CHOLESTEROL THE DEPRESSIVE DISORDER – BIOLOGICAL PREDICTORS OF THE TREATMENT EFFECT – PART I: CHOLESTEROL Bareš M., Kopeèek M., Novák T., Raszka M., Stopková P., Šedivá J. Psychiatrické centrum Praha, 3. lékaøská fakulta Univerzity Karlovy, Praha, Centrum neuropsychiatrických studií

SUMMARY: The aim of our study was to examine association between cholesterol plasma level before treatment and response to SRI´s antidepressants. We did not demonstrate association between pretreatment cholesterol level and response to treatment. Key words: depressive disorder, response to treatment, serotonin reuptake inhibitors, cholesterol Úvod: Vìtšina studií zabývajících se otázkou cholesterolu a deprese nachází vztah mezi nízkou hladinou cholesterolu a depresivní poruchou, pøípadnì negativní korelaci mezi plazmatickou koncentrací cholesterolu a závažností depresivní symptomatiky (napø. Partonen et al., 1999; Rabe- Jablonska a Poprawska, 2000; Rafter, 2001). Existuje pouze malý poèet studií zkoumajících hladinu cholesterolu v prùbìhu léèby deprese. V práci Sonawalla et al.

SOUHRN: Cílem studie bylo ovìøit, zda hladina cholesterolu pøed léèbou souvisí s odpovìdí na léèbu inhibitory zpìtného vychytávání serotoninu (SRI). V našem souboru pacientù jsme neprokázali vliv hladiny cholesterolu pøed léèbou na antidepresivní odpovìï (SRI). Klíèová slova: depresivní porucha, odpovìï na léèbu, inhibitory zpìtného vychytávání serotoninu, cholesterol

Tabulka 1: Demografické a klinické charakteristiky respondérù a nonrespondérù na léèbu SRI. respondéři (n = 35) medián (IQR)

nonrespondéři (n = 50) medián (IQR)

hladina statistické významnosti p < 0,05

46 (30–55)

46 (31- 55)

NS a

28:7

33:17

NS b

počet předchozích léčeb

1 (1–2)

2 (1–3)

NS c

doba léčby (týdny)

6 (5–6)

5 (4–6)

NS c

BDI – S 1 (zahájení léčby)

19 (14–23)

17 (11–23)

NS c

BDI - S 2 (ukončení léčby)

4 (3–6)

15 (10–20)

p < 0,001c

změna BDI - S

14 (10–17)

1,5 (-1–6)

p < 0,001 c

hmotnost (kg)

62.5 (57–80,5)

74 (62–85)

NS c

22,33 (19,61–25,96)

25,09 (21,45–28,7)

NS c

cholesterol mmol/l

4,65 (3,93–5,56)

4,91 (4,31–5,72)

NS a

cholesterol mg/dl

179,78 (152,70– 214,97)

189,65 (166,64– 221,16)

NS a

18 (15–24)

16 (9–29)

NS a

3

5

NS b

věk pohlaví (Ž:M)

BMI

BAI počet pacientů s komorbiditou úzkostné poruchy

Vysvětlivky: Ž – ženy, M – muži, BDI – Beckova sebehodnotící škále deprese – krátká verze, IQR – interkvartilové rozpětí, a – nepárový t- test, b – Fischer Exact test, c – Mann-Whitney U-test, NS – nesignifikantní, BAI – Beckova sebehodnotící škála úzkosti při zahájení léčby, BMI – body mass index

Tabulka 2: Demografické a klinické charakteristiky pacientù s normálním a zvýšeným cholesterolem. subjekty s normálním cholesterolem (n = 51) medián (IQR)

subjekty se zvýšeným cholesterolem (n = 34) medián (IQR)

hladina statistické významnosti p < 0,05

42 (28–55)

49,5 (41–55)

0,03 a

37:14

24:10

NS b

počet předchozích léčeb

1 (1–3)

1,5 (1–3)

NS c

doba léčby (týdny)

6 (5:6)

5 (4–6)

NS c

BDI 1 (zahájení léčby)

19 (12–23)

17,5 (12–23)

NS c

BDI 2 (ukončení léčby)

10 (4–17)

9 (5–17)

NS c

změna BDI

8 (0–13)

7 (1–12)

NS c

BMI

22,7(19,23–28,04)

25,12 (22,21–26,28)

NS c

BAI

17 (10–24)

17 (13,5–27,5)

NS c

6

2

NS b

22:290,43

13:210,38

NS b

věk pohlaví (Ž:M)

počet pacientů s komorbiditou úzkostné poruchy odpověď na léčbu (R:N, podíl respondérů )

Vysvětlivky: F – ženy, M – muži, BDI – Beckova sebehodnotící škále deprese – krátká verze, BAI – Beckova sebehodnotící škála úzkosti při zahájení léčby, BMI – body mass index, IQR – interkvartilové rozpětí, a – nepárový t- test, b – Fischer Exact test, c – Mann-Whitney U-test, NS – nesignifikantní, R – respondéři, N – nonrespondéři

14

P SY CH I A T R I E ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2 na léèbu èastìji neodpovìdìli pacienti s vyšší hladinou cholesterolu (46 %) oproti pacientùm s nízkou hladinou cholesterolu (54 %) (n = 322, p < 0,05) (Sonawalla et al., 2002). Následná práce stejného týmu prokázala u pacientù trpících rezistentní depresí vyšší hladinu triglyceridù a trend k vyšší hladinì cholesterolu ve srovnání s pacienty nerezistentními a zvýšená hladina cholesterolu predikovala neúspìch léèby nortriptylinem (Papakostas et al., 2003). Cílem naší práce bylo ovìøit, zda hladina cholesterolu souvisí s odpovìdí na léèbu antidepresivy tøídy SRI (inhibitory reuptaku serotoninu). Metoda: Do retrospektivní analýzy byli zaøazeni pacienti trpící depresivní poruchou (jedinou epizodou èi periodickou) bez psychotických pøíznakù podle MKN 10, kteøí byli hospitalizováni na klinice Psychiatrického centra Praha v období 2000–2006. Dalším kritériem k zaøazení byla alespoò 4 týdny trvající léèba antidepresivy SRI a vstupní skór ≥ 5 v Beckovì sebeposuzovací škále deprese – krátká verze (BDI-S). Do analýzy bylo zaøazeno 76 % (85 pacientù, 61 žen a 24 mužù, prùmìrný vìk 44 ± 13,6 roku, citalopram = 22, escitalopram = 13, fluoxetin = 10, fluvoxamin = 8, sertralin = 20, clomipramin = 12), z celkového poètu 112 pacientù léèených SRI pro depresivní poruchu v daném období. Výsledky: 35 z 85 hodnocených pacientù dosáhlo odpovìdi na léèbu (41 %, 28 žen a 7 mužù). S výjimkou skóru BDI-S po ukonèení léèby a redukce skóru BDI-S bìhem léèby nebyl zjištìn v klinických ani demografických charakteristikách rozdíl mezi respondéry a nonrespondéry, a to ani v plazmatické hladinì cholesterolu pøed léèbou (t = 1,25701, df = 83, p = 0,21) – viz tab. 1. V souboru bylo 51 pacientù (60 %) s normální hladinou cholesterolu a 34 pacientù (40 %) s jeho zvýšenou hladinou. Subjekty s normálním cholesterolem byly významnì mladší (t = -2,18131, df = 83, p = 0,03). Obì skupiny se nelišily v pomìru pohlaví, poètu pøedchozích léèeb, dobì léèby souèasné depresivní epizody, intenzitì depresivních obtíží a ani v pomìru respondérù a nonrespondérù – viz tab. 2. Závìr: V našem souboru pacientù jsem neprokázali vliv hladiny cholesterolu pøed léèbou na antidepresivní odpovìï (SRI). Pouze další prospektivní studie (nejlépe s jednotlivými skupinami antidepresiv) s kalkulovanou velikostí souboru a jasnì definovaným, klinicky významným rozdílem v podílu odpovìdí u pacientù se zvýšeným èi normálním cholesterolem mohou zodpovìdìt otázku, zda hladina cholesterolu pøed léèbou asociuje s odpovìdí na léèbu, èi je dokonce možné jí použít v predikci antidepresivní odpovìdi. Podpoøeno projektem MZÈR MZ0PCP2005.

LITERATURA Papakostas GI, Petersen T, Sonawalla S, Merens W, Alpert JE, Iosifescu DV et al. Serum cholesterol in treatment resistant depression. Neuropsychobiology 2003: 47: 146-151. Partonen, T, Haukka J, Virtamo, J, Taylor P., Loennqvist J. Association of low serum total cholesterol with major depression and suicide. Br J Psychiatry 1999; 175: 259-262. Rabe-Jablonska J, Poprawska I.: Levels of serum total cholesterol and LDL-cholesterol in patients with major depression in acute period and remission. Med Sci Monit 2000; 6:539-547. Rafter D.: Biochemical markers of anxiety and depression. Psychiatry Res 2001; 103:93-96. Sonawalla S, Papakostas GI, Petersen T, Smith M, Sickinger AH, Israel JA. Elevated cholesterol in major depressive disorder associated with non-response to fluoxetine treatment in major depressive disorder. Psychosomatics 2002; 3: 310-316.

Krátká sdìlení

DEPRESIVNÍ PORUCHA – BIOLOGICKÉ PREDIKTORY EFEKTU LÉÈBY – ÈÁST 2: QEEG PREFRONTÁLNÍ KORDANCE – ROZŠÍRENÝ SOUBOR THE DEPRESSIVE DISORDER – BIOLOGICAL PREDICTORS OF THE TREATMENT EFFECT – PART 2: QEEG PREFRONTAL CORDANCE – EXTENDED SAMPLE Bareš M., Brunovský M., Kopeèek M., Novák T., Stopková P., Šóš P., Krajèa V.1 Psychiatrické centrum Praha, 3. lékaøská fakulta Univerzity Karlovy, Praha, Centrum neuropsychiatrických studií, 1Neurologické odd., Fakultní nemocnice Bulovka, Praha 8 SOUHRN: Detekovali jsme pokles hodnoty kordance u respondérù po 1. a 4. týdnu léèby (p = 0,01, resp. p = 0,05) a nikoliv u nonrespondérù. Pouze u 2 z 19 respondérù nedošlo po 1 týdnu léèby k redukci kordance, zatímco u nonrespondérù to bylo u 19 z 24 (p = 0,001). Èasný pokles kordance v pásmu theta mùže predikovat odpovìï na antidepresivní léèbu. Klíèová slova: rezistentní deprese, antidepresiva, odpovìï na léèbu, QEEG, kordance SUMMARY: We detected a decrease of cordance value in responders (p = 0.01, resp. p = 0.05) and no change in nonresponders after week 1 and week 4 of treatment. Only 2 from 19 responders did not show decrease of cordance after week 1 of treatment (nonresponders – 19 from 24, p = 0.001). The early decrease of cordance may predict response to antidepressant. Key words: resistant depression, antidepressants, response to treatment, QEEG, cordance Úvod: Nìkolik pøedchozích studií u pacientù s depresivní poruchou ukázalo, že zmìny prefrontální kordance (redukce) v kvantitativním EEG (QEEG) ve frekvenèním pásmu theta po 1. týdnu léèby antidepresivy mohou predikovat odpovìï na léèbu u rezistentních i nerezistentních depresivních pacientù (Cook et al., 2002; Cook et al., 2005; Bareš et al., 2007). Cílem naší studie je ovìøit, zdali pokles prefrontální QEEG kordance je spojen s odpovìdí na rùzná antidepresiva, volená na základì rozhodnutí ošetøujícího lékaøe u pacientù s rezistentní depresí, a ovìøit, jestli tento pokles pøetrvává i na konci 4týdenní léèby. Metoda: Studovaný soubor sestával ze 43 pacientù (17 mužù a 26 žen, vìkový prùmìr 46 ± 11,5 roku) s depresivní poruchou dle DSM IV (stupeò rezistence I dle Thase a Rushe) hospitalizovaných na 2. oddìlení kliniky Psychiatrického centra Praha od listopadu 2004 do února 2007. Depresivní symptomy a klinický stav pacienta byly hodnoceny škálami CGI a MADRS pøi skríningové vizitì, zahájení léèby, po 1. týdnu léèby a po 4 týdnech léèby. Odpovìï na léèbu byla definována jako redukce skóru v MADRS ≥ 50 %. EEG vyšetøení bylo provedeno pøed zahájením léèby a po 1. a 4. týdnu nové léèby. Hodnoty QEEG kordance byly vypoèteny dle dostupného algoritmu (Leuchter et al., 1999), detailnì popsaného v pøedešlé práci (Bareš et al., 2007) pro všech 19 elektrod ve všech 4 frekvenèních pásmech, z nichž pro statistickou analýzu byl na základì pøedchozích studií použit aritmetický prùmìr hodnot kordancí v pásmu theta (4–8 Hz) u 3 frontálních elektrod (Fp1, Fp2 a Fz). Vzhledem k velikosti souboru a rozložení dat bylo k vyhodnocení výsledkù použito neparametrických statistických metod (Wilcoxonùv párový test, Mann – Whitneyùv U test a Fischer Exact test) na 5% hladinì významnosti. Výsledky: Porovnání respondérù a nonrespondérù z hlediska demografických dat, charakteristik depresivní poruchy a zmìny v klinických hodnotících škálách pøinášejí tabulky 1 a 2.

15

Krátká sdìlení

PSYC HIATR IE ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2

Tabulka 1 Respondéři (n = 19) medián (IQR)

Nonrespondéři (n = 24 ) medián (IQR)

hladina statistické významnosti p < 0,05

49 (38–50)

49,5 (38,5–55)

NS1

12:7

14:10

NS2

2 (1–4)

2 (1–3)

NS1

10 (5–30)

24,5 (18–46,5)

NS1

1 (1–2)

2 (1–2,5)

NS1

SNRI–10, NDRI–6, SSRI–1, TCA–1, NaSSA–1

SNRI–15, NDRI–2, SSRI–5, TCA–1, NaSSA–1

NA

Věk (roky) Pohlaví (F:M) Počet předchozích epizod Trvání indexové epizody (týdny) Počet předchozích léčeb indexové epizody Léčba ve studii

Vysvětlivky: IQR – interkvartilový rozsah, NS – nesignifikantní, NA – nebylo použito, 1 – Mann-Whitney U-test, 2 – Fischer Exact test, SNRI – Inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu, SSRI – Selektivní nhibitory zpětného vychytávání serotoninu, NDRI – Inhibitory zpětného vychytávání nordarenalinu a dopaminu, TCA – tricyklická antidepresiva, NaSSA – Noradrenergní a specificky serotinergní antidepresiva.

Tabulka 2 Respondéři (n = 19) medián (IQR)

Nonrespondéři (n = 24 ) medián (IQR)

hladina statistické významnosti p < 0,051

MADRS baseline

28 (25–29)

31,5 (23,5–35)

NS

MADRS week 1

24 (20–27)

25,5 (23–31)

NS

MADRS week 4

11 (7–13)

21 (18–26)

0,001

CGI baseline

5 (4–5)

5 (4–5)

NS

CGI week 1

4 (4–5)

4 (4–5)

NS

CGI week 4

2 (2–3)

4 (3–4)

0,001

Vysvětlivky: IQR – interkvartilový rozsah, NS – nesignifikantní, 1 – Mann-Whitney U/test, CGI – Globální klinický dojem , MADRS – Montgomeryho a Äsbergové stupnice pro hodnocení deprese.

Tabulka 3 Respondéři (n = 19) medián (IQR)

Nonrespondéři (n = 24 ) medián (IQR)

hladina statistické významnosti p < 0,051

Prefrontální kordance – zahájení léčby

0,63 (0,5–0,75)

0,54 (0,41–0,66)

NS

Prefrontalní kordance – po 1. týdnu

0,59 (0,48–0,67)

0,59 (0,44–0,7)

NS

-0,06 (-0,14– -0,04)

0,05(-0,01–0,15)

0,001

0,5 (0,37–0,67)

0,59(0,49–0,69)

NS

-0,12 (-0,29–0,14)

0,15 (-0,05–0,19)

0,02

Změna prefrontalní kordance – po 1. týdnu Prefrontalní kordance – po 4. týdnu Změna prefrontalní kordance – po 4. týdnu

Vysvětlivky: IQR – interkvartilový rozsah, NS – nesignifikantní, 1 – Mann-Whitney U/test, CGI – Globální klinický dojem, MADRS – Montgomeryho a Äsbergové stupnice pro hodnocení deprese.

U 17 z 19 respondérù došlo po 1 týdnu léèby k poklesu frontální kordance, u nonrespondérù to bylo pouze u 5 z 24 (Fischer Exact test, p = 0,001). Detekovali jsme pokles hodnot prefrontální kordance po 1. týdnu léèby u respondérù, který pøetrvával i po 4. týdnech (Wilcoxonùv párový test, p = 0,01 resp. p = 0,05). U nonrespondérù ke zmìnì kordance nedošlo. Hodnoty kordance a jejich vývoj bìhem léèby uvádí tabulka 3. Pokud bychom pokles kordance použili jako test odpovìdi na léèbu, je pozitivní prediktivní hodnota tohoto testu pro náš soubor 0,77 a negativní prediktivní hodnota 0,9. Závìr: I po doplnìní našeho souboru o další pacienty naše výsledky naznaèují, že redukce prefontální kordance mùže být èasným prediktorem odpovìdi na léèbu a mùže reflektovat pøetrvávající zmìnu metabolizmu mozku pøi odpovìdi na léèbu. Podpoøeno projektem MŠMT 1M051, MZÈR MZ0PCP2005 a IGA MZÈR è. NR/9330-3.

16

LITERATURA Bares M, Brunovsky M, Kopecek M, Stopkova P, Novak T, Kozeny J, Höschl C. Changes in QEEG prefrontal cordance as a predictor of response to antidepressants in patients with treatment resistant depressive disorder: A pilot study. J Psych Res 2007; 41: 319-325. Cook IA, Leuchter AF, Morgan M, Witte E, Stubbeman WF, Abrams M, Rosenberg S, Uijtdehaage SH. Early changes in prefrontal activity characterize clinical responders to antidepressants. Neuropsychopharmacology 2002; 27:120-131. Cook IA, Leuchter AF, Morgan ML, Stubbeman W, Siegman B, Abrams M. Changes in prefrontal activity characterize clinical response in SSRI nonresponders: a pilot study. Journal of Psychiatric Research 2005; 39:461-466. Leuchter AF, Cook IA, Witte EA, Morgan M, Abrams M. Changes in brain function of depressed subjects during treatment with placebo. American Journal of Psychiatry 2002; 159:122-129. Leuchter AF, Uijtdehaage SH, Cook IA, O‘Hara R, Mandelkern M. Relationship between brain electrical activity and cortical perfusion in normal subjects. Psychiatry Research - Neuroimaging 1999; 90:125-140.

P SY CH I A T R I E ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2 REZISTENTNÍ DEPRESE – LÉÈEBNÉ ROZVAHY THE RESISTANT DEPRESSION – TREATMENT CONSIDERATIONS Bareš M. Psychiatrické centrum Praha, 3. lékaøská fakulta Univerzity Karlovy, Praha, Centrum neuropsychiatrických studií SOUHRN: Rezistentní deprese je definována nedostateènou odpovìdí na nejménì 2 AD léèby. Existuje nìkolik zpùsobù prolomení rezistence na léèbu: optimalizace léèby (prodloužení a zvýšení dávky AD), zmìna AD, kombinace AD, augmentace AD (atypická antipsychotika, lithium, T3), EKT a VNS. Tyto postupy jsou doloženy výsledky dvojitì slepých, kontrolovaných studií. Aktuálnì nelze jednoznaènì preferovat jednu z metod pøed druhou. Klíèová slova: rezistentní deprese, léèba SUMMARY: The treatment-resistant depression refers to inadequate response to at least 2 AD trials. There are several options how to manage resistant depression: treatment optimalization (longer AD trial, high AD dose), change of AD, augmentation (atypical antipsychotics, T3, lithium) and AD combinations, ECT, VNS etc.). Results of double–blind, controlled studies confirm efficacy of these treatments. We are not able to prefer one of the treatment method to others according to these results. Key word: resistant depression, treatment Celoživotní prevalence deprese èiní 5–12 % u mužù a 9–26 % u žen. Pouze kolem 30 % pacientù dosáhne remise pøi léèbì prvním antidepresivem (AD) (Trivedi el al., 2006). Rezistentní deprese je nejèastìji definována nedostateènou odpovìdí na nejménì 2 adekvátní antidepresivní léèby AD z rùzných skupin. Vylouèení pseudorezistence je dùležitým krokem v léèbì depresivní poruchy, protože vyluèuje okolnosti (somatická a psychiatrická komorbidita, špatná compliance, neadekvátní pøedchozí léèba – trvání, dávka), které skuteènou rezistenci pouze imitují. V psychiatrické literatuøe se uvádí nìkolik možných zpùsobù k prolomení rezistence na léèbu (uvedeny jsou pouze zpùsoby vhodné pro klinickou praxi): optimalizace léèby (prodloužení a zvýšení dávky AD – napø. Fava et al., 2002), zmìna AD (napø. Poirer a Boyer, 1999), kombinace AD (napø. Trivedi et al., 2006 b), augmentace AD atypickými antipsychotiky, lithiem a hormony štítné žlázy (v pøehledu Bareš a Kopeèek, 2006), VNS (George et al., 2005), rTMS (v pøehledu Bareš a Kopeèek, 2005). Tyto postupy jsou „evidence based“, tj. jsou doloženy výsledky dvojitì slepých, kontrolovaných studií. Na základì souèasných poznatkù nelze jednoznaènì preferovat jednu z metod pøed druhou. Odpovìï na tuto otázku nedávají ani výsledky multicentrické, randomizované studie, která porovnávala jednotlivé zpùsoby léèby (zmìna AD, kombinace AD, kognitivní terapie) u pacientù na rùzném stupni rezistence (www.edc.pitt.edu/stard, Trivedi et al., 2006 a, Trivedi et al., 2006 b; Rush et al., 2006; McGrath et al., 2006; Fava et al., 2006). Výbìr léèby závisí na klinické zkušenosti psychiatra, stavu pacienta, riziku event. nežádoucích úèinkù a hlavnì na pøedchozích zpùsobech léèby, tj. význam má použít AD èi metodu, která v léèbì souèasné depresivní epizody ještì použita nebyla, èi metody, která byla úspìšná pøi léèbì nìkteré z minulých epizod. Doporuèení pro léèbu RD: 1. Pøesvìdète se, že skuteènì léèíte depresivní poruchu.

Krátká sdìlení

2. Udìlejte peèlivou farmakologickou anamnézu, a to vèetnì minulých epizod. 3. Uvažte, jakým zpùsobem hodnotíte odpovìï na léèbu. 4. Vyberte AD èi jinou metodou, se kterou máte dobrou zkušenost a jejíž úèinnost v léèbì RD byla prokázána. 5. Uvažte, zda není na místì hospitalizace, aś již z dùvodù léèebných (EKT), èi diagnostických. Možnosti léèby RD a rozhodování o nich budou demonstrovány na kazuistice pacienta, budou výsledkem konsensu pøítomných. Podpoøeno projektem MŠMT 1M0517 a MZÈR MZ0PCP2005. LITERATURA Bareš M, Kopeèek M. Repetitivní transkraniální magnetická stimulace (rTMS) a deprese. Psychiatrie 2005;(Suppl 3):69-80. Bareš M, Kopeèek M. Úvod do biologické léèby rezistentní depresivní poruchy. Psychiatrie pro praxi 2006. Fava M, Alpert J, Nierenberg A, Lagomasino I, Sonawalla S, Tedlow J, Worthington J, Baer L, Rosenbaum JF. Double-blind study of high-dose fluoxetine versus lithium or desipramine augmentation of fluoxetine in partial responders and nonresponders to fluoxetine. J Clin Psychopharmacol 2002;22:379-387. Fava M, Rush AJ, Wisniewski SR, Nierenberg AA, Alpert JE, McGrath PJ, Thase ME, Warden D, Biggs M, Luther JF, Niederehe G, Ritz L, Trivedi MH. A comparison of mirtazapine and nortriptyline following two consecutive failed medication treatments for depressed outpatients: a STAR*D report. Am J Psychiatry. 2006;163:1161-72. George MS, Rush JA, Marangell LB, Sackeim HA, Brannan SK, Davis SM et al. A one–year comparison of vagus nerve stimulation with treatment as usual for treatment–resistant depression. Biol Psychiatry 2005; 58: 364 -373. McGrath PJ, Stewart JW, Fava M, Trivedi MH, Wisniewski SR, Nierenberg AA, Thase ME, Davis L, Biggs MM, Shores-Wilson K, Luther JF, Niederehe G, Warden D, Rush AJ. Tranylcypromine Versus Venlafaxine Plus Mirtazapine Following Three Failed Antidepressant Medication Trials for Depression: A STAR*D Report. Am J Psychiatry. 2006;163:1531-41. Poirer MF, Boyer P. Venlafaxine and paroxetine in treatment – resistant depression: double-blind randomized comparison. Br J Psychiatry 1999; 175: 12-16. Rush AJ, Trivedi MH, Wisniewski SR, Stewart JW, Nierenberg AA, Thase ME, Ritz L, Biggs MM, Warden D, Luther JF, Shores-Wilson K, Niederehe G, Fava M. Bupropion-SR, sertraline, or venlafaxine-XR after failure of SSRIs for depression. N Engl J Med 2006;354:1231-1242. Trivedi MH, Fava M, Wisniewski SR, Thase ME, Quitkin F, Warden D, Ritz L, Nierenberg AA, Lebowitz BD, Biggs MM, Luther JF, Shores-Wilson K, Rush AJ.Medication augmentation after the failure of SSRIs for depression. N Engl J Med 2006;354:1243-1252. Trivedi MH, Rush AJ, Wisniewski SR, Nierenberg AA, Warden D, Ritz L. et al. Evaluation of outcomes with citalopram for depression using measurement-based care in STAR*D: implications for clinical practice. Am J Psychiatry 2006; 163:28-40.

NEUROSTEROIDY A NEUROPSYCHIATRICKÁ ONEMOCNÌNÍ NEUROSTEROIDS AND NEUROPSYCHIATRIC DISEASES Bièíková M.1, Øípová D.2 1 Endokrinologický ústav, Praha, 2Psychiatrické centrum Praha SOUHRN: Neurosteroidy jsou steroidy vznikající v CNS s úèinky rychlými, negenomovými. Jejich abnormální hladiny ovlivòují øadu patologických stavù. Znalost pùsobení a metabolizmu neurosteroidù umožní jejich terapeutické využití. Klíèová slova: neurosteroid, GABAA receptor, NMDA receptor, allopregnanolon, dehydroepiandrosteron, Alzheimerova choroba SUMMARY: Neurosteroids have rapid, non-genomic actions in CNS. Changed neurosteroid levels are involved in

17

Krátká sdìlení

PSYC HIATR IE ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2

many pathological processes. Regulation of their metabolism and understanding of the mechanism of their actions will help to use them therapeutically. Key words: neurosteroid, GABAA receptor, NMDA receptor, allopregnanolone, dehydroepiandrosterone, Alzheimer’s disease Veškeré steroidní hormony, které ovlivòují nervovou soustavu, jsou øazeny mezi steroidy neuroaktivní. Ty z neuroaktivních steroidù, které v nervové soustavì vznikají, aś již de novo z cholesterolu, nebo z prekurzorù (po pøekonání hematoencefalické bariéry), se nazývají neurosteroidy. Oba pojmy jsou v literatuøe i v praxi velmi èasto zamìòovány. Na rozdíl od klasických steroidù vznikajících v gonádách a v nadledvinách, pùsobí neurosteroidy negenomovì, rychle, tím, že mìní neuronální excitabilitu. Jejich aktivita spoèívá v ovlivnìní propustnosti iontových kanálù a membránových receptorù. Dlouhodobé efekty neuroaktivních steroidù spoèívají v kombinaci jak negenomových, tak genomových (ovlivnìním klasických vnitrobunìèných receptorù) úèinkù (Compagnone et al., 2000). Doposud nejlépe prostudované jsou úèinky neurosteroidù spoèívající v modulaci GABAA a NMDA receptorù. Mezi pozitivní modulátory GABAA receptorù patøí napø. allopregnanolon, 5α-dihydroprogesteron, tetrahydrodeoxykortikosteron, progesteron, dihydrotestosteron a androsteron; nejznámìjšími negativní modulátory GABAA receptorù jsou pregnenolon sulfát, dehydroepiandrosteron sulfát (DHEAS), dehydroepiandrosteron (DHEA), sulfát allopregnanolonu a pregnenolon. Pregnenolon a jeho sulfát (PregS) a také DHEA a DHEAS jsou považovány za pozitivní modulátory NMDA receptorù s úèinkem excitaèním, pamìś zvyšujícím. Zástupcem negativních modulátorù NMDA receptorù je epipregnanolon sulfát. DHEA, jeho neuroaktivní metabolity a neurodegenerativní onemocnìní DHEA patøí dnes mezi nejèastìji studované steroidy vùbec. Èasto je nazýván „hormon mládí“, protože jeho hladiny klesají u obou pohlaví s vìkem. Jeho snížené hladiny bývají asociovány s degenerativními zmìnami, s poruchami imunitního a nervového systému. Mezi známé pøíznivé biologické úèinky pøisuzované DHEA patøí úèinky antikancerogenní, antisklerotické, antidiabetické a antiobézní, imunostimulaèní a ovlivòující celkový pocit pohody (Kalimi et al., 2000). Ve formì svého sulfátu DHEAS je vedle cholesterolu nejhojnìjší cirkulující steroid, pøítomný v krvi v mikromolárních koncentracích. Pøestože hlavním zdrojem DHEA/S je kùra nadledvin, nachází se ve velkém množství v mozku, kde se pravdìpodobnì tvoøí neenzymovou oxidací. V posledních letech byla vìnována znaèná pozornost imunoprotektivním úèinkùm DHEA pro schopnost zmíròovat nepøíznivé úèinky glukokortikoidù. Pomìr DHEA/S ku kortizolu bývá považován za vhodný klinicko-biochemický ukazatel imunosenescence. V souèasnosti se soustøeïuje pozornost na neuroprotektivní úèinky DHEA. DHEA je v organizmu intenzivnì metabolizován. Jednìmi z metabolitù jsou 7-hydroxylované deriváty, pøedevším 7α-hydroxydehydroepiandrosteron(7α-OH-DHEA) a jeho 7β-epimer (7β-OH-DHEA). Ukazuje se, že 7-hydroxylované metabolity DHEA jsou lokálnì úèinnými pùsobky, odpovìdnými za nìkteré pøíznivé imunoprotektivní a dokonce i neuroprotektivní úèinky, pøipisované dosud DHEA. Hladiny DHEA i jeho 7-hydroxylovaných metabolitù byly mìøeny v mozkomíšním moku nemocných s prokázanou

18

Alzheimerovou chorobou, u osob s vaskulární demencí a u kontrolní skupiny nedementních osob. Ukázalo se, že u nemocných s Alzheimerovou chorobou je narušena právì syntéza 7-hydroxylovaných metabolitù, spolu s tvorbou steroidních sulfátù (Kim et al., 2003). O významu jmenovaných steroidù jako možných bioindikátorù Alzheimerovy choroby svìdèí práce Bièíková et al. (2004), zabývající se plazmatickými koncentracemi nejen neurosteroidù, ale také homocysteinu, ve vyšších koncentracích toxické aminokyseliny, která do znaèné míry závisí na steroidních hladinách. Studie Dudas et al. (2004) upozoròuje na slibné výsledky použití 7β-metabolitu DHEA jako nového neuroprotektivního agens ve zvíøecím modelu Alzheimerovy nemoci. Neurosteroidy a vybraná neuropsychiatrická onemocnìní Premenstruaèní syndrom (PMS): Za normálních okolností kopíruje sérová hladina allopregnanolonu hladinu progesteronu. U pacientek s PMS byla naší pracovní skupinou, ale i øadou dalších autorù prokázána významnì snížená hladina allopregnanolonu i progesteronu ve srovnání se zdravými ženami (pro pøehled viz Monteleone et al., 2000). Anxioznì depresivní poruchy: U žen trpících anxioznìdepresivními poruchami prokázala naše pracovní skupina zvýšené hladiny PregS a 17-hydroxy-pregnenolonu (Bièíková et al., 2000). Souhrnná práce van Broekhoven et al. (2003) poukazuje na snížené hladiny allopregnanolonu a tetrahydrodeoxykortikosteronu u depresivních pacientù v plazmì i mozkomíšním moku a na úpravu tìchto hladin po podávání inhibitorù zpìtného vychytávání serotoninu (SSRI), provázené zlepšením pøíznakù deprese. Katameniální epilepsie: Jednoznaènì pozitivní úèinek allopregnanolonu byl experimentálnì prokázán také pøi léèbì katameniálních epilepsií, tedy epilepsií s kumulací záchvatù v závislosti na menstruaèním cyklu Tato látka s navázanou metylovou skupinou v poloze 3, (která brání okamžité sulfataci v lidském organizmu a tedy i pøemìnì na sulfát allopregnanolonu s úèinkem pro-konvulzivním) je pod názvem ganaxolon úspìšnì využívána k léèbì epilepsií. Alkoholizmus: Nejnovìjší souhrnná práce poukazuje na skuteènost, že neurosteroidy, pøedevším pozitivní modulátory GABAA receptorù (allopregnanolon), mohou bránit excesivnímu pití alkoholu a na druhé stranì jejich nedostatek mùže být pøíèinou jak chronické tolerance, tak zvyšovat riziko nadmìrného pití alkoholu (Morrow et al., 2006) . Schizofrenie: V souèasné dobì se øada prací zabývá rolí proti normálu zmìnìných hladin neurosteroidù a pøedevším DHEA pøi vzniku a vývoji schizofrenie. Objevují se též práce spekulující o možnosti využití DHEA nejen jako jednoho z markerù zmìnìných hormonálních hladin u schizofrenikù, ale také jako možného modulátoru patofyziologie tìchto nemocných (Gallagher et al., 2007). Práce byla podpoøena IGA 1A-8637 a projektem MZÈR MZ0PCP2005. LITERATURA Bièíková M, Tallová J, Hill M, Krausová Z, Hampl R. Serum concentrations of some neuroactive steroids in women suffering from mixed anxiety-depressive disorder. Neurochem Res 2000; 25:1623-7. Bièíková M, Øípová D, Hill M, Jirák R, Havlíková H, Tallová J, Hampl R. Plasma levels of 7-hydroxylated dehydroepiandrosterone (DHEA) metabolites and selectrd amin-thiols as discriminatory tools of Alzheimer´s disease and vascular dementia. Clin Chem Lab Med 2004;42:518-524.

P SY CH I A T R I E ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2 Brown RC, Cascio C, Papadopoulos V. Pathways of neurosteroid biosynthesis in cell lines from human brain: regulation of dehydropiandrosterone formation by oxidative stress and beta-amyloid peptide. J Neurochem 2000;74:847-59. Compagnone NA, Mellon SH. Neurosteroids: Biosynthesis and function of these novel neuromodulators. Front Neuroendocrinol 2000;21:1-56. Dudas B, Hanin I, Rose M, Wulfert E. Protection against neurodegeneration and glial cell death by 7beta-hydroxy epiandrosterone. A novel neurosteroid. Neurobiol Dis 2004;15:262-268. Gallagher P, Watson S, Smith MS, Young I, Ferrier N. Plasma cortisoldehydroepiandrosterone (DHEA) ratios in schizophrenia and bipolar disorder. Schizophr Res 2007;90:258-265. Kalimi M, Regelson W. In: Dehydroepiandrosterone (DHEA), biochemical, physiological and clinical aspects. New York and Berlin, Walter de Gruyter, 2000: 132-185. Kim SB, Hill M, Kwak YT, Hampl R, Jo DH, Morfin R. Neurosteroids: cerebrospinal fluid levels for Alzheimer´s disease and vascular dementia diagnosis. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:5199-5206. Monteleone P, Luisi S, Tonetti A, Bernardi F, Genazzani AD, Luisi M, Petraglia F, Genzzani AR. Allopregnanolone concentrations and premenstrual syndrome.E J Endocrinol 2000;142:269-273. Morrow AL, Porcu P, Boyd N, Grant KA. Hypothalamic–pituitary-adrenal axis modulation of GABAergic neuroactive steroids influences ethanol sensitivity and drinking behavior. Dialogues Clin Neurosci 2006;8:463-77.

MONOAMINERGNÍ RECEPTORY A ANTIPSYCHOTIKA V GLUTAMÁTERGNÍM MODELU SCHIZOFRENIE MONOAMINERGIC RECEPTORS AND ANTIPSYCHOTIC DRUGS IN GLUTAMATERGIC MODEL OF SCHIZOPHRENIA Bubeníková-Valešová V.1, Páleníèek T.1, Valeš K.2, Horáèek J.2 1 Psychiatrické centrum Praha, 2Fyziologický ústav AVÈR, Praha 4 SOUHRN: Pro zkoumání mechanizmù úèinku antipsychotik je dùležité studovat jak vliv selektivních látek na receptory, tak jejich kombinace v modelu schizofrenie. Naše výsledky ukazují, že serotoninové receptory jsou zásadní pro úèinnost antipsychotik. Klíèová slova: animální model schizofrenie, antipsychotika, serotonin, dopamin a NMDA SUMMARY: For the study of the mechanism of action is important study both the effect of selective drugs and their combination in model of schizophrenia. Our results show that serotonin receptors are important for effectiveness of antipsychotics. Key words: animal model of schizophrenia, antipsychotics, serotonin, dopamine and NMDA Antipsychotika jsou používaná v léèbì schizofrenie. Avšak mechanizmy úèinku a zároveò vedlejší vlivy tìchto látek nejsou dostateènì objasnìny. Na základì dostupných údajù se pøedpokládá, že pro léèbu pacientù se schizofrenií je nejdùležitìjší inhibice dopaminových D2 receptorù. Úplnou nebo pøechodnou blokádu D2 receptorù vykazují všechna dostupná antipsychotika (aripiprazol je parciální D2 agonista, pøednostnì inhibuje D2 autoreceptory). Na druhou stranu inhibice D2 receptorù zodpovídá také za vedlejší efekty antipsychotik, jako je napøíklad extrapyramidový syndrom, hyperprolaktemie a tardivní dyskinezie (Horáèek et al., 2006).Mimo D2 receptorù se zdá pro úèinek antipsychotik dùležitá také inhibice serotoninových-2A receptorù (5-HT2A). Inhibice tìchto receptorù samotných nebo spolu

Krátká sdìlení

s 5-HT2C receptory, zlepšuje kognitivní funkce a zpracování senzorimotorických informací (Varty et al., 1999). Nìkterá antipsychotika jsou parciálními agonisty 5-HT1A receptorù (aripiprazol; quetiapin; clozapin). Pøedpokládá se, že parciální agonisté 5-HT1A receptorù zlepšují kognitivních funkce a negativní symptomy pacientù se schizofrenií (Roth et al., 2004; Sumiyoshi et al., 2001). Mimo výše zmínìných receptorù jsou dùležité pro efektivnost antipsychotik také D4, D1 receptory a adrenergní receptory. Pro zkoumání mechanizmù úèinku antipsychotik je také dùležité studovat nejen vliv selektivních látek na jednotlivé receptory, ale i jejich kombinace. Dále je vhodné získané výsledky porovnat s úèinkem farmakologicky odlišných antipsychotik. Pro studium mechanizmu úèinku antipsychotik je nezbytné mít validní model schizofrenie. V souèasnosti se nejèastìji využívá model založený na inhibici NMDA receptorù pomocí látek jako ketamin, MK-801 èi fencyklidin (Jentsch a Roth, 1999). Systémové podání tìchto látek zvíøatùm i lidem (ketamin) navodí schizofrenii podobné chování, které se projeví sociálním deficitem, poškozením v pracovní pamìti, deficitem ve zpracování senzorimotorických informací, zvýšenou lokomocí atd. (Bubenikova et al., 2003). V naší studiích jsme použili látku MK-801 [5R,10S)-(+)5-methyl-10,11-dihydro-5H dibenzo [a,d] cyclohepten-5,10-imin], kterou jsme aplikovali akutnì nebo subchronicky (4 dny) potkanù kmene Wistar v dávkách 0,1 nebo 0,3 mg/kg. Dále jsme použili antagonistu 5-HT2A/2C receptorù, ritanserin 2,5 mg/kg a 5 mg/kg; 5-HT1A agonistu 8-OH-DPAT (0,025 a 1 mg/kg); parciální agonista 5-HT1A receptorù, buspiron (1 a 10 mg/kg); agonista D1 receptorù, A77636 (0,1 a 1 mg/kg) a antagonistu D1 receptorù SCH 23390 (0,02 a 0,05 mg/kg). Úèinky jednotlivých agonistù a antagonistù jsme porovnali s úèinkem vybraných antipsychotik [risperidon (0,1 a 1 mg/ kg); haloperidol (0,1 a 1 mg/kg); olanzapin (2,5 a 5 mg/kg), clozapin (5 a 10 mg/kg)]. Sledovali jsme chování potkana v otevøeném poli, prepulzní inhibici úlekové reakce, kogntivní funkce (aktivní alothetické vyhýbání se místu; AAPA). Ze získaných výsledkù je patrné, že žádný ze selektivních agonistù èi antagonistù nesimuluje plnì vybraná antipsychotika (risperidon, olanzapin, clozapin) ve všech provedených behaviorálních testech. Na druhou stranu jsme neprokázali úèinnost antipsychotik na zlepšení kognitivních funkcí v našem modelu mimo risperidonu (antagonista 5-HT2A/2C a D2 receptoru), který je ve svém úèinku velmi podobný ritanserinu (antagonista 5-HT2A/2C receptoru). Ritanserin snižoval i ostatní projevy schizofrenii-podobného chování. Význam 5-HT1A agonismu se ukázal pøedevším ve zlepšení zpracování informací v našem modelu. Tento úèinek jsme pozorovali pouze po podání nízké dávky 8-OH-DPAT. Vysoká dávka této látky naopak schizofrenii podobné chování zhoršovala (Bubenikova-Valesova et al., 2007). Parciální agonista 5-HT1A receptorù buspiron blokoval všechny projevy schizofrenii-podobného chování. Akutní podání agonisty/ antagonisty D1 receptorù nemá vliv na chování potkana po podání MK-801. Subchronické podávání agonisty D1 receptorù zlepšovalo výkonnost v kognitivním testu AAPA. Z vybraných antipsychotik všechny zlepšovaly chování potkana v otevøeném poli po podání MK-801. Kognitivní funkce zlepšoval pouze risperidon v animálním modelu schizofrenie. Clozapin a haloperidol nemìly žádný vliv. V testu prepulzní inhibice blokoval úèinek MK-801 olanzapin a clozapin. Z našich výsledku je zøejmé, že antipsychotika nezávisle na svém farmakologickém profilu jsou úèinná proti hyperlokomoci navozené MK-801 (model pozitivních symptomù).

19

Krátká sdìlení

PSYC HIATR IE ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2

Pouze risperidon (silný antagonista 5-HT2A/2C a D2 receptorù) je úèinný proti kognitivnímu deficitu v našem modelu. Naopak pouze clozapin a olanzapin zlepšují deficit ve zpracování informací po podání MK-801. Ve všech testech na schizofrenii podobné chování byly úèinné látky ritanserin (antagonista 5-HT2A/2C receptorù) a parciální agonista 5-HT1A receptorù. Zdá se tedy, že serotoninové receptory jsou zásadní pro úèinnost antipsychotik v léèbì schizofrenie. Tato práce byla podpoøena projektem MŠMT 1M0517; IGA MZÈR NR 8792-3 a NR 9178-3. LITERATURA Bubenikova-Valesova V et al. Neuropharmacology 2007 52:1071-1078. Horaèek J et al. CNS Drugs 2006, 20:389-409. Varty GB et al. Neuropsychopharmacology 1999, 20:311-321. Roth BL et al., Psychopharmacology 2004, 174:17-24. Sumiyoshi Tet al. Biol Psychiatry 2001, 49:861-868. Jentsch JD, Roth RH. Neuropsychopharmacology 1999, 20:201-225.

POSTCONDITIONING EFEKTÍVNE BRÁNI VÝSKYTU NEURODEGENERÁCIE V MOZGU POTKANA PO PODANÍ KAINÁTU POSTCONDITIONING EFFECTIVELY PROTECTS AGAINST KAINATE INDUCED NEURODEGENERATION IN THE RAT BRAIN Burda J., Danielisová V., Némethová M., Gottlieb M., Domoráková I.*, Matiašová M., Kravèuková P. Neurobiologický ústav Slovenskej akadémie vied, Košice, *Lekárska fakulta Univerzity P.J. Šafárika, Košice, Slovakia SÚHRN: Práca prináša dôkazy, že použitie norepinefrínu ako postconditioningu úèinne bráni výskytu kainátom vyvolanej neurodegenerácie. Potkany dostali i.p. injekciu kainátu (8 mg/kg) a o dva dni neskôr ako postconditioning injekciu norepinefrínu (3,1 μmol/kg i.p.). Výskyt neurodegenerácie v neurónoch CA1 hipokampu bol sledovaný špecifickým fluorescenèným farbením pomocou Fluoro Jade B. Výsledky dokazujú signifikantne zvýšenie množstva prežívajúcich neurónov z 36% po použití samotného kainátu na 94% v prípade použitia norepinefrínu dva dni po kaináte. Neuroprotekcia zistená o aplikácii postconditioningu významne priaznivo ovplyvnila aj schopnosś uèenia a pamäte v testoch v Morissovom vodnom bludisku. Tieto výsledky sú ïalším dôkazom ve¾kého potenciálu terapeutického využitia postconditioningu pri ochrane pred neurodegeneratívnym poškodením mozgu. K¾úèové slová: kyselina kainová, ischémia, ischemická tolerancia, postconditioning SUMMARY: The findings reported in this work show that posttreatment with norepinephrine can provide a potent protection against neurodegeneration in the model of neuronal death-generating treatment such as kainic acid injection. Rats were injected i.p. with 8 mg/kg of kainic acid and postconditioning, an injection of norepinephrine (3.1 μmol/kg i.p.) as long as 2 days after kainic acid, was used. Neuronal degeneration, assessed by analysis of neuronal density on Fluoro Jade B-stained hippocampal sections, was significantly reduced in norepinephrine-treated rats (6%), while kainic acid alone caused 64% neurodegeneration in CA1 subfield. The neuroprotection observed following the injection of norepinephrine 2 days after to induction of a severe epileptic challenge was

20

associated with the learning and memory capabilities when tested using Morris water maze, too. These results strengthen the idea of an interesting potential therapeutical value of postconditioning in neuronal protection. Key words: kainic acid, ischemia, ischemic tolerance, postconditioning Úvod: Prispôsobivosś je jednou zo základných vlastností živej hmoty. Nebola zrejme sledovaná u všetkých živoèíchov, ale u všetkých živoèíchov, u ktorých bola študovaná, bola aj dokázaná. Toto platí aj pre jednotlivé tkanivá v organizmu. V rámci organizmu sa javí ako dôležitá schopnosś tzv. vzdialenej tolerancie (remote tolerance), èo znaèí, že ak sa adekvátnemu stresovému podnetu vystaví len èasś orgánu, toleranciu získa celý orgán resp. celý organizmus (Riksen et al., 2004). V poslednom èase je adaptabilita intenzívne študovaná najmä v srdcovom svale a mozgu v procesoch oznaèovaných ako ischemická tolerancia. Èasto používané: „Èo śa nezabije, to śa posilní!“ preložené do odborného jazyka vyzerá takto: Ak organizmus, alebo jeho èasś, príde do styku s adekvátnym subletálnym stresom, získa za urèitú dobu na prechodnú dobu schopnosś prežiś smrte¾nú dávku rovnakého, ale aj iného druhu stresu. Samotný stres môže v závislosti od ve¾kosti dávky v nervovom tkanive vyvolaś: „žiadnu odozvu“, „toleranciu“, „apoptózu“ (dá sa zastaviś) alebo „nekrózu“ (smrś, proti ktorej niet obrany) (Trendelenburg a Dirnagl, 2005). V dôsledku extrémnej rôznorodosti jednotlivých bunkových populácií CNS je otázka úèinkov stresu mimoriadne zložitá. To, èo predstavuje pre niektoré populácie neurónov letálny stres, je pre miliardy ostatných nervových buniek len subletálny podnet vyvolávajúci toleranciu. V tejto súvislosti sú ve¾mi dôležité výsledky z nášho laboratória (Burda et al., 2005; Burda et al., 2006) dokazujúce, že k získaniu úplnej tolerancie je nutný opakovaný stres, èo dalo podnet k efektívnemu použitiu postconditioningu po ischémii mozgu. V predkladanej práci sme sa pokúsili dokázaś možnosś aplikácie postconditioningu aj v inom modeli neurodegenerácie, a to po použití intoxikácie kyselinou kainovou. Materiál a metódy: Samci potkanov kmeòa Wistar o priemernej hmotnosti 250 g boli rozdelení do 4 skupín: 1. intaktná kontrola (n = 9); 2. poškodenie kainátom, tieto dostali i.p. dávku 8 mg/kg kyseliny kainovej. 3. kainát s postconditioningom, rovnako ako skupina 2, ale 2 dni po podaní kainátu dostali i.p. 3,1 μmol/kg norepinefrínu (n = 9); 4. kainát s antioxidantom a postconditioningom, rovnako ako skupina 3, ale 15 minút pred podaním kainátu dostali p.o. Tanakan (extrakt Ginkgo biloba —EGb 761, IPSEN, France) v dávke 40 mg/kg (n = 5). Poèas 6. a 7. dòa po podaní kainátu boli zvieratá testované v Morrisovom vodnom bludisku (Morris, 1984) a na 7. deò po podaní kainátu boli v hlbokej anestéze prepláchnuté fyziologickým roztokom a následne 4% paraformaldehydom (n = 9). Prepláchnuté, fixované mozgy boli spracované na sledovanie výskytu neurodegenerácie pomocou Fluoro Jade B a prežívania neurónov imunoreakciou s NeuN, ako je popísané v práci (Burda et al., 2005). Výsledky a diskusia: Kainát, agonista kainátovej triedy ionotropných glutamátových receptorov, je silný stimulant a neurotoxín, èasto využívaný v modeloch experimentálnej epilepsie a neurodegeneratívnych stavov. Nami použitá dávka (8 mg/kg) kainátu spôsobila, že poèas siedmich dní došlo k neurodegenerácii 64,65 % neurónov (p < 0,01) CA1 a 57,94 % neurónov (p < 0,01) CA3 regiónu v hipokampe. Keï sme však dva dni po podaní kainátu podali ako postcondi-

P SY CH I A T R I E ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2 tioning 3,1 μmol/kg norepinefrínu, množstvo odumretých neurónov sedem dní po podaní kainátu v CA1 kleslo na 4,57 % prièom v CA3 sme vôbec žiadne príznaky neurodegenerácie nepozorovali. Je známe, že poškodenie neurónov CA1 regiónu v hipokampe sa odrazí aj významnou stratou schopnosti uèenia a pamäte (Green et al., 1992). Aby sme zistili, èi po použití postconditioningu dochádza len k ich ochrane pred odumretím, alebo èi si zachovávajú aj funkciu, urobili sme testovanie v Morrisovom bludisku. Zatia¾ èo podanie kainátu, v rozhodujúcom meraní poèas druhého dòa Morrisovho testu, významne predåžilo èas h¾adania plošiny ponorenej pod vodou z 13,9 ± 2,71 sekúnd u kontrol na 41,9 ± 10,42 sekúnd (p < 0,05) u kainátovej skupiny, ak bol dva dni po kaináte podaný norepinefrín, únikový èas bol 29,5 ± 9,92 sekundy. Tento výsledok svedèí o tom, že neuróny CA1 si okrem schopnosti prežiś výrazne toxickú dávku kainátu, èiastoène zachovávajú aj funkciu v oblasti priestorovej orientácie, uèenia a pamäte. Zaujímavé výsledky sme dosiahli, keï sme tesne pred aplikáciou kainátu použili extrakt Gingko biloba (Tanakan EGb 761, IPSEN). Tento postup vážnym spôsobom ovplyvnil, ba dá sa konštatovaś znemožnil efektívne využitie postconditioningu. Zo štúdia ischemickej tolerancie s použitím preconditionigu je známe, že antioxidanty, ale aj niektoré inhibítory proteosyntézy bránia vzniku ischemickej tolerancie (Puisieux et al., 2004). Èas strávený h¾adaním únikového ostrovèeka sa u skupiny ktorá dostala spolu s kainátom Tanakan a po dvoch dòoch norepinefrín predåžil na 42,03 ± 5,78 sekundy, èiže takmer presne rovnaký ako u potkanov s mozgom poškodeným samotným kainátom. Zdá sa, že antioxidant, podaný spolu s neurotoxínom zabránil získaniu tolerancie a následný opakovaný stres (postconditioning), za iných okolností stimulujúci aktiváciu antiapoptotických procesov, sa stal neúèinný. Tento „anticonditioning“, úèinok antioxidantov brániaci prispôsobeniu sa buniek èi organizmu na opakované stresy, by mohol byś úèinne využitý pri stavoch, kedy je potrebné vyvolaś v organizme apoptózu, napríklad pri lieèbe niektorých typov nádorov. Záver: Po predchádzajúcom dôkaze o možnosti využiś postconditioning na ochranu buniek po mozgovej ischémii sme priniesli dôkaz, že postconditioning, opakovaný subletálny stres aplikovaný dva dni po prvotnom letálnom strese, je schopný efektívne ochrániś najcitlivejšie neuróny v mozgu odsúdené k tzv. „oneskorenej smrti neurónov“ aj v modeli neurodegenerácie vyvolanej podaním kainovej kyseliny. Táto práca bola podporená grantmi APVV 51-021904, VEGA 2/6211/26 a 1/4237/07. LITERATÚRA Burda J, Danielisová V, Némethová M et al. Cell Mol Neurobiol. 2006; 26:1139-1149. Burda J, Matiašová M, Gottlieb M et al. Neurochem Res. 2005; 30:13971405. Green EJ, Dietrich WD, van Dijk F et al. Brain Res. 1992; 580:197-204. Morris RJ Neurosci Methods. 1984; 11:47-60. Puisieux F, Deplanque D, Bulckaen H et al. Brain Res, 2004; 1027:30-37. Riksen NP, Smits P and Rongen GA. Neth J Med. 2004; 62:353-363. Trendelenburg G and Dirnagl U. Glia. 2005; 50:307-320.

Krátká sdìlení

ODPOVEÏ ENDOGÉNNYCH NEURÁLNYCH PROGENITOROV NA PORANENIE MIECHY U POTKANA RESPONSE OF ENDOGENOUS NEURAL PROGENITORS AFTER SPINAL CORD INJURY IN RAT Èížková D.1, Jergová S.1, Rosocha J.2, Tomori Z.3 , Èížek M.4, Radoòák J.5 1 Neurobiologický ústav – SAV, 2Združená tkaninová banka, UPJŠ, 3 Ústav experimentálnej fyziky – SAV, 4Univerzita veterinárneho lekárstva, 5II Chirurgická klinika UPJŠ, Košice, SR SÚHRN: Ependymové bunky (EC) vystielajúce centrálny kanál (CC) sa vyznaèujú vysokou proliferaènou aktivitou a prispievajú k neurogenéze po poranení miechy (SCI). V našej štúdii sme analyzovali proliferaèné a diferenciaèné vlastnosti (EC) v oblasti CC u potkanov s kompresiou miechy. Na oznaèenie deliacich sa buniek sme použili Bromo-deoxyuridine (BrdU), aplikovaný poèas 14 dní. Quantifikácia BrdU pozitívnych (EP) bola vykonaná pod¾a stereologických princípov systematického a náhodného výberu za použitia Optical Disector softvéra. Výsledky ukazujú, že poèet deliacich sa BrdU oznaèených EC sa zvýšil postupne v závislosti od prežívania. Namerali sme 3,2 násobné (2 dni), 9,7násobné (7 dni) and 11,6násobné (14 dni) zvýšenie poètu deliacich sa EC v rostrokaudálnom smere (3 mm) od miesta poškodenia. Nestin sa prudko indukoval v epedýme CC poèas 2–4 dní a následne sa jeho expresia znížila poèas 7–14 dní po traume. Dvojité imunohistochemické analýzy dokázali, že deliace sa bunky vykazovali markery pre nezrelé gliové bunky (NG2pozitívne) po 2 dòoch poškodenia, dospelé astrocyty (GFAP, S100b) a nezrelé neuróny (b-III-tubulin) po 14 dòoch. Nestin pozitívne bunky s nedefinovaným fenotypom boli pozorované v blízkosti CC. Výsledky ukazujú, že poranenie miechy u potkana stimuluje odpoveï endogénnych EC, ktoré výrazne zvýšia svoju proliferaènú aktivitu so schopnosśou diferenciácie predovšetkým do gliovej populácie, eventuálne vznikajú nezrelé bunky s nedefinovaným fenotypom. K¾úèové slová: poranenie miechy, neurogenéza, miechové progenitory SUMMARY: The ependymal cells (EC) in the spinal cord central canal (CC) show high proliferation potential, and are believed to be responsible for the postnatal neurogenesis following spinal injury (SCI). In present study we have analyzed the proliferation and differentiation properties of the EC in rats processed to compression SCI. To label dividing cells, a single daily injection of Bromo-deoxyuridine (BrdU) was administered over a 14 days survival period. Systematic quantification of BrdU positive EC was performed by using stereological principles of systematic random sampling and optical Disector software. Our results show, that the number of proliferating BrdU labeled EC increased gradually with the time of survival. There was a 3.2-fold (2days), 9.7-fold (7days) and 11.6-fold (14days) increase in the number of proliferating EC in the rostro-caudal directions (3 mm) to the injury site. Nestin was rapidly induced in the EC of the CC by 2–4 days and expression decreased by 7–14 days post-injury. Double immunohistochemistry showed that dividing cells expressed immature glial phenotype NG2 at 2days, mature astrocyte (GFAP, S100b) and immature neuronal (b-III-tubulin) markers at 14 days. Nestin positive cellswith undefined phenotype occurred in the close vicinity to CC region. Data demonstrate that SCI in adult rats induces an endogenous ependymal cell response leading to their increased proliferation and differentiation primarily into macroglial phenotype, and into cells of undefined phenotype.

21

Krátká sdìlení

PSYC HIATR IE ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2

Key words: spinal cord injury, neurogenesis, spinal progenitors Introduction: Recently, there has been considerable attention focused on the existence of an adult stem cells in central nervous and their therapeutic values as well as on findings showing new strategies to rescue neurons in the vulnerable areas of CNS (1). In vitro and in vivo experiments have shown that cells exist in the intact adult brain that are self-propagating and capable of producing all of the major neuronal phenotypes (6,7). However, the occurrence of the stem cell in the spinal cord is still questionable. Even though, after spinal cord injury (SCI), the ependymal cells surrounding the central canal (CC) rapidly proliferate, migrate, and differentiate to regenerate the cord (5). After SCI, including compression, ischemic injury and stress, dorsal funiculus incision the increased proliferation occurs (3). The aim of the present study was to quantitatively examine cell proliferation in the adult rat SC after SCI and determine patterns of the degree of differentiation of mitotically active cells. The existence of spinal glial progenitors and stem cells in the adult has been determined by several experiments, however, the activity, location, and role these cells play in vivo have not been adequately described. Here, we used bromodeoxyuridine (BrdU) to label dividing cells and triple epitope immunohistochemistry to determine their phenotypic fate. Material and methods: The spinal cord injury (SCI) was induced by modified balloon-compression technique in adult male Wistar rats (n =15) weighting between 300 and 320 g, according to our previous study (4). Bromodeoxyuridine injection paradigms. In all experimental (SCI) and control (sham –SCI were given a single injection of BrdU (50 mg/kg i.p.) each day for each survival interval (2d, 7d and 14 d). At the end of the survival all animals were deeply anesthetized and transcardially perfused. Frozen spinal cords sections (10–40 μm thick) were taken from a 1.2-cm long spinal cord centered on the injury epicenter, dissected into three blocks (rostral, epicenter, caudal, each 0.4 cm thick).Representative slides (20 sections/per each block) of all groups were selected for both BrdU immunohistochemistry (IHC) and triple immunofluorescence labeling. For the stereological quantitation of BrdU labeled cells, cryostat sections were stained for diaminobenzadine (DAB) IHC according to our study (2). Primary antibodies were chosen that recognize immature and mature astrocytes (S-100b polypeptide), immature neurons (b-tubulin, TUJ1), mature neurons (NeuN), mature astrocytes glial fibrillary acidic protein (GFAP), mature oligodendrocytes (RIP), and immature/mature astrocytes and oligodendrocytes adenomatous polyposis coli tumor suppresser gene (APC). Quantitative analysis: Stack of 10-15 optical sections obtained by controlled Motorized Z stage movement. The total number of proliferating BrdU nuclei was counted within CC area frame (100 x 80mm) /15 OS /1section/ 10 sections within each SC segment (A, B, C) by using stereological principles of systematic random sampling and optical Disector software. Results and discussion: BrdU positive nuclei increased gradually with the time, 3.2 fold (2 days), 9.7-fold (7 days) and 11.6-fold (14 days). Highest concentration of BrdU-labeled cells was seen between 7 and 14 days time points, particularly in A, B segments. at 14 days. These data indicate that cell-doubling was likely between 7 and 14 d. In addition, the presence of labeled cells near the central canal as well as in the pial layers was also noted, but their numbers were low and not included in the quantitative assessments. Nestin

22

positivity was detected around the CC by 2 days, and it further increased at 4 days, spreading towards medial dorsal horn margins, surrounding the lesion site. Afterwards, nestin positivity slightly declined by 7D, thus only limited Nestin labeling around lesion site could be seen at 14 D. Despite the high density of BrdU labeling in the CC and in close vicinity, a careful search for BrdU and NeuN colocalization yielded no definitive associations. However, dividing cells expressed immature glial phenotype NG2 at 2days, mature astrocyte (GFAP, S100b) at 7 and 14D. However, many Nestin positive cells with undefined phenotype occurred in the close vicinity to the CC region. These data demonstrate that SCI in adult rats induces an endogenous ependymal cell response leading to their increased proliferation and differentiation primarily into macroglial phenotype as well as into cells of unknown phenotype. This study was supported by APVV-51-002105, APVT 51 011 604 and VEGA 2/5136/25. REFERENCES Burda J, Danielisova V, Nemethova M, Gottlieb M, Matiasova M, Domorakova I, Mechirova E, Ferikova M, Salinas M, Burda R. Delayed postconditionig initiates additive mechanism necessary for survival of selectively vulnerable neurons after transient ischemia in rat brain. Cell Mol Neurobiol 2006, 26(7-8), 1139-49. Cizkova D, Rosocha J, Vanicky I, Jergova S et al. Transplants of human mesenchymal stem cells improve functional recovery after spinal cord injury in the rat. Cell Mol Neurobiol 2006, 26(7-8), 1165-78. Johansson CB, Momma S, Clarke DL, Risling M et al. Identification of a neural stem cell in the adult mammalian central nervous system. Cell 1999, 96(1), 25-34. Ondrejcak T, Vanicky I, Galik J and Saganova K. Chronically implanted electrodes for repeated stimulation and recording of spinal cord potentials. J Neurosci Methods 2005, 141(1), 125-34. Orendacova J, Racekova E, Kucharova K, Pousova B, Ondrejcak T, Martoncikova M, Daxnerova Z, Marsala J. Ependyma as a possible morphological basis of ischemic preconditioning tolerance in rat spinal cord ischemia model: nestin and Fluoro-Jade B observations. Cell Mol Neurobiol 2004, 24(3), 477-89. Racekova E, Fercakova A and Orendacova J. [Neural stem cells: possibilities of regeneration in the adult CNS]. Bratisl Lek Listy 2000, 101(8), 450-4. Racekova E, Orendacova J, Martoncikova M and Vanicky I, NADPHdiaphorase positivity in the rostral migratory stream of the developing rat. Brain Res Dev Brain Res 2003, 146(1-2), 131-4.

ÚÈINOK BRADYKININU NA AKTIVITU ENDOGÉNNYCH ANTIOXIDAÈNÝCH ENZÝMOV PO ISCHÉMII MOZGU U POTKANA EFFECT OF BRADYKININ ON THE ACTIVITY OF ENDOGENOUS ANTIOXIDANT ENZYMES AFTER CEREBRAL ISCHEMIA IN RAT Danielisová V., Gottlieb M., Némethová M., Matiašová M., Kravèuková P., Burda J. Neurobiologický ústav Slovenskej akadémie vied, Košice, Slovakia SÚHRN: Bradykinin zohráva dôležitú úlohu v ischémiou poškodenom mozgu. Skúmali sme úèinok bradykininu, ktorý sme použili ako postconditioning 2 dni po 8min ischémii a 3 dòoch prežívania, na ischemické poškodenie mozgu. Bradykinin sme aplikovali v dávke 150 μg/kg i.p. Táto práca poukazuje na to, že bradykinin použitý ako postcontioning ochraòuje ischémiou poškodený mozog a táto ochrana spoèíva v prežití nervových buniek a v zachovaní ich funkcií.

P SY CH I A T R I E ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2 K¾úèové slová: bradykinin, ischémia, superoxiddismutáza, kataláza, postconditioning SUMMARY: Bradykinin, is recognized to play an important role in ischemic brain. We investigated the effects of bradykinin postconditioning on ischemic damage two days after 8 min of ischemia and 3 days of reperfusion. Bradykinin was administered at a dose of 150 μg/kg i.p. The study demonstrated that bradykinin postconditioning induces protection against ischemic brain injury, and this protection is the promotion of neuronal survival and functional outcome. Key words: bradykinin, ischemia, superoxiddismutase, catalase, postconditioning Úvod: Superoxiddismutáza je enzým, ktorý regeneruje bunky, chráni ich pred rozpadom a neutralizuje najbežnejší a najnebezpeènejší vo¾ný radikál superoxid. Okrem toho podporuje využitie zinku, medi a mangánu. Existujú dva typy SOD: superoxiddismutáza závislá na prítomnosti medi a zinku (Cu/Zn-SOD), ktorá chráni cytoplazmu a metabolické èinnosti v nej a tiež sa može vyskytovaś aj v extracelulárnom priestore, a superoxiddismutáza závislá na prítomnosti mangánu (Mn-SOD), ktorá chráni mitochondrie, ktoré obsahujú genetické informácie bunky a sú mikroelektráròami na výrobu energie. Poèas ischémie nervového tkaniva dochádza k zvýšenej tvorbe kyslíkových radikálov, vrátane superoxidu, peroxidu vodíka a hydroxylového radikálu, ktoré znaènou mierou prispievajú k patogenéze ischemického poškodenia. Bradykinin je endogénny nonapeptid, ktorý je produkovaný poèas aktivácie kallikrein-kinín systému, èím podporuje poškodenie nervového tkaniva a tiež aj narušenie hematoencefalických funkcií, hlavne prostredníctvom aktivácie B2 receptorov, a tým zohráva dôležitú úlohu v mozgu poèas ischémie. Z tohto h¾adiska sa nám bradykinin javil ako vhodný stresor, použite¾ný na aktiváciu endogénnej ochrannej reakcie, formou postconditioningu. Postconditioning je postup využívajúci skutoènosś, že k získaniu plnohodnotnej ischemickej tolerancie je nevyhnutný opakovaný stres (Burda et al., 2005; Burda et al., 2006). Tento stres pokia¾ je aplikovaný pred zaèiatkom procesu tzv. oneskorenej smrti neurónov CA1 hipokampu, je schopný tento proces zastaviś a zabrániś degenerácii neurónov, prièom tieto bunky si zachovávajú aj znaènú èasś funkcie v oblasti uèenia a pamäte (Burda et al., 2005; Burda et al., 2006). Materiál a metódy: Použili sme potkany kmeòa Wistar o priemernej hmotnosti 250 g. Experimentálne zvieratá sme rozdelili do troch skupín: 1. kontrolná, 2. ischemická (8min ischémia + 3 dni prežívanie), 3. postconditioning (8min ischémia + 2 dni prežívanie + bradykinin v dávke 150 μg/kg i.p. + 1 deò prežívanie). Po ischémii (štvorcievný podväz mozgu potkana pod¾a Pulsineliho a Brierleyho (1979) a následnom prežívaní sme pre histochemické a imunocytochemické stanovenia mozgové tkanivo fixovali transkardiálnou perfúziou 4% paraformaldehydom vo fosfátovom pufri a krájali na vibratome na 33 μm rezy. Rezy sme zafarbili Fluoro Jade B (Histo-Chem Inc. USA) (Schmued a Hopkins, 2000), na imunocytochemické stanovenie sme použili protilátku NeuN (Chemicon, Int., Temecula, USA) a na fluorescenènom mikroskope Olympus BX 51 s digitálnou kamerou DP 50 sme poèítali Fluoro Jade B-pozitívne bunky a NeuN imunoreaktivitu v strede lineárnej èasti CA1 oblasti použitím Image tool software (UTHSCSA, San Antonio, USA). Pre biochemické stanovenie SOD aktivity sme použili metódu pod¾a Sun a kol. (1988). Katalázová aktivita bola stanovená Gothovou (1991)

Krátká sdìlení

spektrofotometrickou metódou pri 420 nm. Aktivitu SOD a CAT sme vyjadrili v U/mg proteínu. Výsledky a diskusia: Sledovali sme výskyt neurodenerácie pomocou Fluoro Jade B a prežívania neurónov imunoreakciou s NeuN v CA1 oblasti hippocampu. Po 8min ischémii a 3 dòoch prežívania 41,8 % neurónov pod¾ahlo neurodegenerácii, avšak aplikácia bradykininu, použitého ako postconditioning 2 dni po 8 min ischémii, úplne zabránila oneskorenej neurónovej smrti v CA1 oblasti hippocampu. Po aplikácii bradykininu imunoreakcia s NeuN ukázala, že poèet neurónov v CA1 oblasti bol porovnate¾ný s kontrolnou hodnotou, ale po 8min ischémii a 3 dòoch prežívania len 64 % neurónov v CA1 oblasti hippocampu malo imunoreakciu s NeuN. Merali sme aktivitu endogenných antioxidaèných enzýmov SOD a CAT po 8min ischémia s a bez bradykininového postconditioningu v hippocampe. Zaznamenali sme signifikantné zvýšenie MnSOD aktivity po 8 min ischémii a 3 dòoch prežívania v hippocampe (1,34 ± 0,025 U/mg proteínu) v porovnaní s kontrolou (0,46 ± 0,016 U/mg proteínu) a taktiež signifikantné zvýšenie CAT aktivity v hippocampe (94,16 ± 8,6 U/mg proteínu) v porovnaní s kontrolnou hladinou (54,36 ± 5,88 U/mg proteínu). Po 8 min ischémii a 3 dòoch prežívania CuZn-SOD aktivita bola rapídne znížena (0,27 ± 0,12 U/mg proteínu) oproti kontrole (1,31 ± 0,13 U/mg proteínu). Totálna SOD aktivita (1,75 ± 0,18 U/mg proteínu) zostala nezmenená po ischemickom zásahu. Aplikácia bradykininu 2 dni po ischemickom inzulte v dávke 150 μg/kg i.p. spôsobila návrat endogenných antioxidaèných enzýmov na kontrolné hodnoty. Záver: Zistili sme, že bradykinin použitý ako postconditioning, aplikovaný 2 dni po ischémii, je schopný efektívne ochrániś neuróny v CA1 oblasti hippocampu a zároveò je schopný aktivovaś endogénnu ochrannú reakciu. Táto práca bola podporená grantmi APVV 51-021904, VEGA 2/6211/26 a VEGA 2/6210/26. LITERATÚRA Burda J, Danielisová V, Némethová M et al. Cell Mol Neurobiol. 2006; 26:1139-1149. Burda J, Matiašová M, Gottlieb M et al. Neurochem Res. 2005; 30:13971405. Goth L. Clin. Chim. Acta 1991; 196:143-151. Pulsinelli WA, Brierly JB, Plum F. Ann. Neurol. 1982; 1:491-498. Schmued LC, Hopkins KJ. Brain Res. 2000; 874:123-130. Sun Y, Oberley LW, Li Y. Clin. Chem. 1988; 34:497-500.

RESPONSE OF THE NITRIC OXIDE SYNTHASE IN THE SPINAL CORD TO THE N. FEMORALIS TRANSECTION ODPOVEÏ SYNTÁZY OXIDU DUSNATÉHO V MIECHE NA TRANSEKCIU N. FEMORALIS Dávidová A.1, Schreiberová A.2, Lacková M.2, Kolesár D.2, Maršala J.2, Lukáèová N.2 1 Ústav molekulárnej fyziológie a genetiky, Slovenská akadémia vied, 2 Neurobiologický ústav, Slovenská akadémia vied SUMMARY: This study foccuses on the role of NO in the pathogenesis of peripheral nerve transection, with special emphasis on changens in the level of nNOS protein in the spinal cord after n. femoralis transection and survival of animals for 11 days.

23

Krátká sdìlení

PSYC HIATR IE ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2

Key words: nitric oxide synthase; transection; n. femoralis SÚHRN: Táto štúdia sa sústreïuje na úlohu NO v patogenéze transekcie periférneho nervu so špeciálnym dôrazom na zmeny v hladine nNOS proteínu v mieche po transekcii n. femoralis a 11 dòovom prežívaní zvierat. K¾úèové slová: syntáza oxidu dusnatého; transekcia; n. femoralis Introduction: The discovery of nitric oxide (NO) as a messenger molecule in the nervous system has caused a change in understanding of interneuronal communication. It is a unique neurotransmitter that differs from classical neurotransmitters in that it diffuses free through cell membranes without specific release or uptake mechanisms and acts directly on surrounding neural tissue in extended spatial limits of approximately 300400 μm (Wood & Garthwaite, 1994; Vincent, 1994). NO is produced by the enzyme called nitric oxide synthase (NOS), convertsing the amino acid L-arginine to NO and L-citrulline. Thus, the studies on the role of NO under physiological conditions and in the patophysiology of the spinal cord are based on the activity and/or the expression of NOS (Bred et al., 1991). This study was made to examine the effect of the n. femoralis transection on changes in the level of neuronal NOS (nNOS) protein in the lower lumbar spinal cord. Material and methods: Experimental animals (adult rabbits weighing 2.5 – 3.5 kg) were supplied from the Animal Farm, Košice, Slovak Republic. The transection of n. femoralis was performed on animals under ketamine and xylazine anesthesia (100 mg/kg and 15mg/kg b.w., i.m.) on the right inner side of the rabit’s thigh. Nervus femoralis was exposed very carefully, its proximal and distal part was ligated and then it was transected. After surgery, the rabbits survived for 11 days. At the end of survival time, the animals were deeply anesthetized with thiopental (50 mg/kg, i.v.); the backbones were exposed and cut at L3 and L6 segmental level. Spinal cord segments (L3 – L6) were quickly pushed away from the back canal with pressure of the cold water and cleaned from envelopes in the physiological solution. Then they were divided on a plate cooled with ice and liquid nitrogen into four parts: right (ipsilateral) and left (contralateral) sides and then into their dorsal and ventral parts. Spinal cord pieces were carefully frozen and stored in liquid nitrogen. Protein measurement was done using a Bradford assay (1976). nNOS protein bands were identified by using an Anti-Mouse antibody and were assessed by the “semi-dry” method of Western blotting. Results and discussion: Here we tested wheather femoral nerve transection mediates changes in NOS expression in the spinal cord. We noted quantitative differences in the level of nNOS protein in the lower lumbar spinal cord segments (L3L6), all divided into the ventral and dorsal parts. Unilateral femoral nerve transection lasting for 11 days caused significant down-regulation of the of the nNOS protein level in the ventral part of L3-L6 segments on the ipsilateral side of the peripheral injury. The disruption of neurotrophic factors, particularly NT-3, passing through Ia-proprioceptive pathway to α-motoneuros (Marsala, 2005; Taylor, 2004) may be one of the sources responsible for the decrease of the level of nNOS protein in the ventral part of L3-L6 segments on the side of peripheral axotomy. Moreover, the production of neurotrophic factors by Schwannn cells, relating to the survival of motoneurons (Wu, 1994) seems to be dramatically changed.

24

In dorsal part, the level of nNOS protein was higher on ipsilateral than on contralateral side. This finding may speak in favour of the up-regulation of NOS synthesis, seen after various types of peripheral neuropathies in the relevant dorsal root ganglia. Dorsal root afferents, carrying impulses of various sensory modalities including the thick Aa fibers (carying impulses of proprioceptive sensitivity from muscle spindles and terminating in the dorsal horn layers), thin unmyelinated nociceptive C-fibers and Ad thin myelinated fibers may be the source of an extrinsic neuronal NOS which upon entering the dorsal horn may become a part of the neuropil and specifically assigned to its “boutonal” compartment. Another way how spinal nNOS protein might be enhanced consists in the up- regulation due to dorsal root efferents stimulation thus influencing the intrinsic NOS-immunoreactive neurons present under normal conditions in the superficial and deep dorsal horn layers. Such disturbances in spinal NOS activity might result in an increased excitability of spinal cord neurons through activation of nociceptive afferents, leading to activation of ionotropic (mainly NMDA) glutamate receptors and subsequent increase of intracellular free calcium, which, after binding to calmoduline, activates Ca2+-dependent NOS and produces the spinal formation of NO. It seems likely that an extensive sensitivity of the spinal cord to peripheral axotomy depends on the amount of NO produced in specific spinal cord regions which differ in substrate specificity and calcium requirement and on the redox conditions of the inner environment upon transection of femoral nerve. The present study suggests that the motor and sensitive reorganization of the spinal cord after femoral nerve transection seems to be mediated by different mechanisms, including the modulation through the NOS. Supported by the VEGA 2/5134/25 Grant from the SAS, the APVT 51-013002 and APVV 0314-06 Grants and the Grant SAV/ PAV- 28/2007. REFERENCES Bradford M M. Anal. Biochem., 72, 248-254, 1976. Bred DS et al. Neuron, 7, 615-624, 1991. Marsala J et al. Exp. Neurol., 195, 161-178, 2005. Taylor MD et al., Exp Neurol., 191, 211-222, 2005. Vincent SR. Prog. Neurobiol., 42, 129-160, 1994. Wood PL and Garthwaite J. Neuropharmacology, 33, 1235-1244, 1994. Wu W et al. Exp Neurol., 129, 335-339, 1994.

DVOJITÁ ÚLOHA ANTIOXIDANTOV PRI ISCHEMICKO-REPERFÚZNOM POŠKODENÍ MOZGU DOUBLE ROLE OF ANTIOXIDANTS IN ISCHEMIA-REPERFUSION INJURY OF BRAIN Domoráková I., *Burda J., Mechírová E., Feriková M., *Danielisová V., *Némethová M., *Matiašová M., Tóth Š. Ústav histológie a embryológie, Lekárska fakulta Univerzity P. J. Šafárika, Košice, *Neurobiologický ústav Slovenskej akadémie vied, Košice, Slovenská republika SÚHRN: Cie¾om našej práce bolo sledovanie výskytu neurodegeneratívnych zmien po ischémii a následnej reperfúzii v mozgu potkana a možnosti ich ovplyvnenia podávaním antioxidantu EGb 761 (Tanakan). Na rozdiel od známeho

P SY CH I A T R I E ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2 priaznivého efektu pri preventívnom podávaní antioxidantov, ich podávanie poèas postischemickej reperfúzie je problematické. Potkany boli podrobené 10 resp. 15 minútovej prechodnej globálnej ischémii mozgu kombinovanej s podávaním antioxidantu a použitím opakovanej subletálnej ischémie ako postconditioningu. Výskyt neurodegenerácie v neurónoch CA1 hipokampu bol sledovaný špecifickým fluorescenèným farbením pomocou Fluoro Jade B. Výsledky dokazujú mierne zvýšenie množstva prežívajúcich neurónov v CA1 oblasti hipokampu ak bol antioxidant podaný tesne pred alebo po ischémii, avšak takáto aplikácia antioxidantu prakticky znemožòuje aktiváciu vnútorných obranných mechanizmov organizmu známych ako ischemická tolerancia. Podanie antioxidantu v kombinácii s opakovaným stresom, postconditioningom, nesie znaky kumulatívneho poškodenia mozgu. K¾úèové slová: Extrakt Ginkgo biloba, antioxidant, ischémia, ischemická tolerancia, postconditioning SUMMARY: Dependence of neurodegeneration after transient cerebral ischemia on administration of antioxidant EGb 761 (Tanakan) was studied. The findings reported in this work show that treatment with antioxidant can negatively interfere with processes of ischemic tolerance acquisition and eliminates benefitial effect of postconditioning against ischemia induced neurodegeneration. Rats were subjected to 10 or 15 minutes of ischemia combined with application of antioxidant and repeated stress (postconditioning). Neuronal degeneration was followed by analysis of neuronal density on Fluoro Jade B-stained hippocampal sections. The moderate neuroprotection was observed following the treatment with antioxidant before or immediately after ischemia. However, application of EGb 761 practically eliminates activation of endogenous defense mechanisms, known as ischemic tolerance. Application of antioxidant together with subsequent repeated stress (postconditioning) could be dangerous because of possible cumulative injury of the brain. Key words: Extract Ginkgo biloga, antioxidant, ischemia, ischemic tolerance, postconditioning Úvod: Ischémia spúšśa v mozgu kaskádu zmien charakteristických svojou rôznorodosśou a komplikáciami po ich vzájomnom prepojení. V poslednom období sa dostáva výrazne do popredia význam oxidatívneho poškodenia, ku ktorému dochádza až po obnove krvného zásobovania a celý proces sa oznaèuje ako ischemicko-reperfúzne poškodenie mozgu. To prináša so sebou aj h¾adanie možností ako oxidatívnemu poškodeniu zabrániś. S väèším èi menším úspechom bolo vyskúšaných ve¾ké množstvo prípravkov s vlastnosśami antioxidantov resp. vychytávaèov reaktívnych foriem kyslíka. Na druhej strane sa dostáva do popredia aj štúdium procesov takzvanej ischemickej tolerancie, predstavujúcej robustný vnútorný mechanizmus ochrany pred ischemickým poškodením. Ochranný mechanizmus spoèíva v schopnosti organizmu, ktorý sa dostal do styku s primeraným subletálnym stresom, vybudovaś si na prechodnú dobu mimoriadne úèinnú ochranu umožòujúcu mu prežiś smrte¾nú dávku rovnakého alebo podobného podnetu. Naše predchádzajúce výsledky (Burda et al., 2005; Burda et al., 2006) priniesli dôkazy, že k získaniu úplnej tolerancie je nutný opakovaný stres, èo dalo podnet k efektívnemu použitiu postconditioningu po ischémii mozgu. V predkladanej práci sme sa pokúsili dokázaś možnosś kombinácie postconditioningu s podaním antioxidantu EGb 761 (Tanakan).

Krátká sdìlení

Materiál a metódy: Samce potkanov kmeòa Wistar o priemernej hmotnosti 300 g boli vystavené tzv. štvorcievnemu modelu ischémie mozgu pod¾a Pulsinelliho a Brierleyho (1979). Tesne pred ischémiou alebo 5 hod po ischémii bol zvieratám podaný Tanakan (extrakt Ginkgo biloba; EGb 761, IPSEN, France) v dávke 40 mg/kg/deò p.o. Ako opakovaný stres, postconditioning, bola dva dni po prvotnej letálnej 10 resp. 15minútovej ischémii použitá subletálna ischémia v trvaní 5 minút. Na 7. deò po ischémii boli zvieratá v hlbokej anestéze transkardiálne prepláchnuté fyziologickým roztokom a následne 4% paraformaldehydom. Fixované mozgy boli narezané na 30 mm hrubé rezy, spracované špecifickou metódou Fluoro Jade B na sledovanie výskytu neurodegenerácie a imunohistochemickou reakciou s NeuN na znázornenie prežívajúcich neurónov, ako je popísané v práci (Burda et al., 2005). Výsledky a diskusia: EGb 761 je štandardizovaný extrakt získaný z listov stromu Ginkgo biloba, ktorý obsahuje 24 % flavonoidov a 6 % terpénov (ginkgolidov a bilobalidov). EGb 761 má trombolytický a vazodilataèný úèinok, je úèinným vychytávaèom vo¾ných kyslíkových radikálov, jeho neuroa kardio-protektívny úèinok je pravdepodobne založený na vychytávaní vo¾ných radikálov a antioxidaèných schopnostiach (Christen a Maixent, 2002). Nami publikované výsledky, kedy sme po siedmych dòoch podávania Tanakanu použili 20 minútovú ischémiu, ktorá za iných okolností znièí všetky neuróny v CA1 hipokampu, dokázali, že preventívne podávanie Tanakanu umožnilo prežitie viac ako 34 % neurónov CA1 oblasti a výrazne redukovalo aj poškodenie mozgovej kôry a striata (Hrehorovská et al., 2004; Domoráková et al. 2006). Nové výsledky, kedy sme Tanakan podávali poèas siedmych dní po 15minútovej ischémii, priniesli zvýšenie poètu prežívajúcich CA1 neurónov z 3,4 % na 11 %. Keï sme znížili ischemicko-reperfúzne poškodenie skrátením doby ischémie na 10 minút bez podania antioxidantu, množstvo prežívajúcich CA1 neurónov bolo 28,37 %, po aplikácii jedinej dávky Tanakanu 15 minút pred 10 minútovou ischémiou sa poèet prežívajúcich neurónov zvýšil na 30,37 % a ak bol Tanakan podaný 5 hodín po ischémii na 35,91 %. Preukázalo sa, že podanie antioxidantu spolu s ischémiou, alebo nieko¾ko hodín po nej nemá signifikantný význam. Zaujímavé výsledky sme dosiahli, keï sme aplikovali Tanakan tesne pred alebo po ischémii a následne použili opakovaný stres, postconditioning. Zo štúdia ischemickej tolerancie s použitím preconditionigu je známe, že antioxidanty, ale aj niektoré inhibítory proteosyntézy bránia vzniku ischemickej tolerancie (Puisieux et al., 2004). Pokia¾ samotný postconditioning vo forme 5minútovej ischémie použitej 2 dni po iniciálnej 10 minútovej ischémii znížil poèet degenerujúcich neurónov zo 71,63 % na 10,12 %, postconditioning po podaní Tanakanu bezprostredne pred ischémiou bol prakticky neúèinný (71,23 % neurodegenerácie), avšak ak bol Tanakan použitý 5 hodín po ischémii, postconditioning výskyt odumierajúcich buniek v CA1 oblasti dokonca zvyšoval na 75,83 % a èo je ešte závažnejšie, došlo v tomto prípade aj k výskytu neurodegeneratívnych zmien v mozgovej kôre a striate, k èomu za iných okolností po 10minútovej ischémii dochádza len u malého poètu zvierat a vo ve¾mi malom rozsahu. Jednoznaène sa dá konštatovaś, že podanie antioxidantu úplne znemožnilo efektívne využitie postconditioningu a navyše, ak bola ako postconditioning použitá opakovaná subletálna ischémia došlo k vzniku kumulatívneho poškodenia. Tento „anticonditioning“, úèinok antioxidantov brániaci prispôsobeniu sa buniek, èi organizmu na opakované stresy,

25

Krátká sdìlení

PSYC HIATR IE ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2

by mohol byś úèinne využitý pri stavoch, kedy je potrebné vyvolaś v organizme apoptózu, napríklad pri lieèbe niektorých typov nádorov. Záver: Tanakan, ak bol použitý tesne pred alebo po ischémii, síce môže ochrániś malé percento selektívne vulnerabilných pyramídových buniek CA1 oblasti hipokampu odsúdených po ischémii na tzv. oneskorenú smrś neurónov, súèasne však prakticky úplne znemožòuje aktiváciu vnútornej obrannej reakcie, vyúsśujúcej do vzniku ischemickej tolerancie. Použitie antioxidantov po ischémii môže v prípade opakovania stresovej situácie zapríèiniś vznik kumulatívneho poškodenia. Táto práca bola podporená grantmi VEGA 1/4237/07, 2/6211/ 26 a APVV 51-021904. LITERATÚRA Burda J, Danielisová V, Némethová M et al. Cell Mol Neurobiol. 2006; 26:1139-1149. Burda J, Matiašová M, Gottlieb M et al. Neurochem Res. 2005; 30:13971405. Domoráková I, Burda J, Mechírová E et al. Cell Mol Neurobiol. 2006; 26: 1193-1204. Christen Y and Maixent JM. Cell Mol Biol (Noisy-le-grand), 2002; 48:601-611. Hrehorovská M, Burda J, Domoráková I et al. Gen Physiol Biophys, 2004; 23:457-465. Puisieux F, Deplanque D, Bulckaen H et al. Brain Res, 2004; 1027:30-37. Pulsinelli WA, Brierley JB. Stroke, 1979; 10:267-272.

SEBEPOŠKOZOVÁNÍ PACIENTÙ SE SCHIZOFRENIÍ SELF-HARM IN PACIENTS WITH SCHIZOPHRENIA Doubek P.1, Herman E.1,2, Praško J.3 1 Psychiatrická klinika Všeobecné fakultní nemocnice a 1. lékaøské fakulty Univerzity Karlovy v Praze, 2Psychiatrická ambulance, Praha 6, 3Psychiatrické centrum Praha SOUHRN: Sebepoškození je vìdomé poškození zdraví nebo integrity tìla. U pacientù se schizofrenií pøichází nejvíce v úvahu sebepoškozující poranìní genitálu. Léèebné postupy jsou psychofarmakologické a psychoterapeutické. Klíèová slova: sebepoškození, schizofrenie, suicidium SUMMARY: Self-harm is a conscious demage of health or bodily integrity. Pacients with schizophrenia comes mostly in consideration in self-harm injuries of genitals. Therapeutic algorithms are psychopharmalocological and psychotherapeutical. Key words: self-harm, schizophrenia, suicide Úvod: Sebepoškození je vzorec chování, který se mùže objevit u mnoha rùzných onemocnìní a v mnoha rùzných situacích. Sebepoškození (automutilace) je vìdomé poškození zdraví a nebo integrity vlastního tìla. Sebepoškození mùžeme dìlit na patická, jež jsou dùsledkem duševní choroby, a na bilanèní, která svou podstatou smìøují k dosažení výhod nebo uniknutí z nìjaké situace. Sebepoškozování je u všech duševních chorob považováno za sociální tabu. Nejèastìjšími formami sebepoškozování u psychiatrických pacientù jsou: – øezání nebo škrábání se pomocí nože, žiletky nebo jiných ostrých pøedmìtù, – pokousání se na rukou, pažích, jazyku nebo rtech,

26

– šśourání do ran, ulcerací nebo sutur, – úmyslné pøedávkování se léky nebo užívání jiných látek, – pálení se plamenem, cigaretou, horkým jídlem, voskem nebo chemikáliemi, – narážení nebo bouchání rukama, nohama nebo hlavou do zdí nebo jiných objektù, – rizikové chování (nebezpeèné sexuální styky, chození v provozu po vozovce apod.), – nadužívání alkoholu a drog pro riziko a ne pro pøíjemné pocity, – ukonèování sociálních kontaktù, – manipulace okolí do situace, kdy chtìjí daného jedince fyzicky nebo emocionálnì zranit. Základními kritérii pro hodnocení závažnosti sebepoškození jsou pøímoèarost provedení, možná letalita použitého postupu a èetnost opakování tohoto chování. Sebepoškozování a suicidium Vztah sebepoškozování a suicidií je v literatuøe diskutován jako tìsný. Odhaduje se, že asi 25–66 % suicidií pøedchází život neohrožující sebepoškození v prùbìhu pøedcházejícího roku. Sledování provedená ve Velké Británii zjistila, že je ošetøováno 400 pacientù z dùvodu sebepoškození na každých 100 000 obyvatel za kalendáøní rok. Dále byla zjištìna incidence suicidia 0,5 % v následujícím roce po sebepoškození. Výskyt sebepoškozování v anamnéze je považován v souèasné dobì za závažný rizikový faktor pro suicidální pokus v budoucnosti. Specifické preventivní postupy suicidálního chování sebepoškozujících se pacientù jsou rozpracovány a užívány jen u nìkterých psychiatrických diagnóz. Diferenciální diagnostika a léèba sebepoškozování u pacientù se schizofrenií Dramatické pøípady autokastrace a autopenectomie, autoamputace velkých stydkých pyskù a sebepoškozující øezné a tržné rány v oblasti vulvy a vagíny se objevují od poloviny 60. let minulého století. Tito pacienti mívají èasto dysforické pøíznaky ve vztahu k vlastnímu pohlaví s nebo bez psychotické poruchy. Diferenciální diagnostika dysforie vùèi vlastnímu pohlaví je velmi široká (primární a sekundární transsexualismus, fetišistický transvestitismus s depresí, homofobní homosexualita, schizofrenie s poruchou pohlavní identity, emoènì nestabilní porucha osobnosti – hranièní typ, dysmorfofobie, porucha pohlavní identity nespecifikovaná, neurèitá nebo androgynní adaptace pohlavní role, pseudohermafroditismus, simulace nebo pøedstíraná porucha, imitátor ženské životní dráhy v krizi, porucha pohlavní identity nespecifikovaná v krizi). Schizofrenie s nebo bez poruchy pohlavní identity pøichází nejvíce v úvahu u pacientù se sebepoškozujícími poranìními genitálu. Vìtšina pacientù, kteøí se takto chovají nemají v této dobì akutní psychotické pøíznaky. Terapie sebepoškozování je psychofarmakologická a psychoterapeutická. Pro farmakologickou léèbu sebepoškozování u pacientù se schizofrenií lze využít, dle publikované literatury, podávání d-fenfluraminu, fluoxetinu, naloxonu, naltrexonu, vysokodávkovaných SSRI, karbamazepinu a atypických antipsychotik. K psychoterapeutické léèbì se využívají metody komplexního pøístupu pro léèbu posttraumatické stresové poruchy a v rámci individuální psychoterapie nejèastìji postupy racionální emoènì-behaviorální terapie. Dle publikovaných prací psychosociální intervence nemá signifikantní efekt na snížení poètu následujících suicidií. Dále také platí, že psychosociální intervence, která je úèinná v jedné zemi, nemusí být srovnatelnì úèinná v jiné kultuøe.

P SY CH I A T R I E ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2 LITERATURA Agoub M. Male genital selfmutilation in patients with schizofrenia. Can J Psyhiatry, 45, 2000, 670. Crawford MJ et al. Psychosocial interventions following self-harm: systematic review of their efficacy in preventing suicide. Br J Psychiatry, 190, 2007, 11-17. Favazza AR. The coming of age of self-mutilation. Journal of Nervous and Mental Disease, 186(5), 1998, 259-268. Gunnell D, Frankel S. Prevetion of suicide: aspirations and evidence. BMJ, 308, 1994, 1227-1233. Owens D, Horrocks J, House A. Fatal and non-fatal repetition of selfharm. Br J Psychiatry, 181, 2002, 193-199.

VPLYV EXTRAKTU Z GINKGO BILOBA (EGb 761) NA MOTONEURÓNY V MIECHE KRÁLIKA PO ISCHÉMIIREPERFÚZII EFFECTS OF GINKGO BILOBA EXTRACT (EGb 761) ON MOTONEURONS IN THE RABBIT SPINAL CORD AFTER ISCHEMIA-REPERFUSION Feriková M.1, Mechírová E.1, Domoráková I.1, Tóth Š.1, Burda J.2 1 Ústav histológie a embryológie LF UPJŠ, Košice, 2 Neurobiologický ústav SAV, Košice SÚHRN: V našej práci sme sa zamerali na vplyv extraktu z Ginkgo biloba (EGb 761) na motoneuróny miechy po ischémii/reperfúzii. Pomocou neurohistologických a histochemických metód sme sledovali morfologické prejavy neurodegeneratívnych zmien neurónov v mieche. Zvieratá boli rozdelené do troch skupín: 1. 30 min ischémia/24 h reperfúzia , 2. 7dòové podávanie extraktu EGb 761/30 min ischemia/24 h reperfúzia, 3. kontrolná skupina zvierat. Naše výsledky vedú k záverom, že extrakt z Ginkgo biloba má pozitívne a aj protektívne úèinky na funkciu nervového tkaniva a prežívanie buniek. K¾úèové slová: miecha, králik, ischémia, reperfúzia SUMMARY: We demonstrated effects of Ginkgo biloba extract (EGb 761) on motoneurons of the spinal cord after ischemia/reperfusion. We described the morphological manifestation of degenerative processes in the spinal cord. The reaction of the neurons was observed by light microscope after using neurohistologic and histochemic methods. The animals were divided into three groups: 1) 30 min ischemia/24 h reperfusion, 2) before 30 min of ischemia/24 h of reperfusion was realized 7 days pretreatment with EGb 761, 3) control group. Our results indicate that Ginkgo biloba extract has positive and often protective effects on dynamic of nerve tissue function and cellular surviving. Key words: spinal cord, rabbit, ischemia, reperfusion Úvod: Zastavenie alebo obmedzenie prívodu krvi spúšśa celú kaskádu metabolických odpovedí nervových buniek [1]. Nervové bunky nachádzajúce sa v sivej hmote miechy majú odlišné funkcie a aj ich reakcia na stresovú situáciu je rôzna. V postihnutých nervových bunkách dochádza k zvýšeniu množstva kyseliny mlieènej [7] a zníženiu ATP v dôsledku porúch oxidatívnej fosforylácie. Postihuje to predovšetkým systém membránových ATP-áz, v dôsledku èoho Na+ a Clprenikajú do buniek, a naopak K+ sa dostáva do extracelulárnych priestorov. Dochádza tak k porušeniu gradientov iónov na membránach a k neurónovej depolarizácii [2]. Dôvodom tohto poškodenia je vo ve¾kej miere aj vznik vo¾ných radi-

Krátká sdìlení

kálov. Preto je v organizmoch dôležitá existencia systému antioxidaènej ochrany. Materiál a metódy: V experimentoch sme použili dospelé samce králikov (Èinèila) o hmotnosti 2500–3000 g (n = 12). Zvieratá boli poèas trvania pokusu chované vo zverinci za štandardných podmienok. Prvú skupinu tvorili zvieratá, ktoré podstúpili 30min. ischémiu a 24hod reperfúziu, v druhej skupine boli zvieratá, ktorým sme 7 dní pred 30 min ischémiou a 24 hod reperfúziou podávali štandardizovaný extrakt z listov stromu Ginkgo biloba (Tanakan–extrakt EGb 761, IPSEN) v dávke 40 mg/kg/deò. V tretej skupine boli intaktné zvieratá. Ischémiu sme vyvolali podväzom abdominálnej aorty pod odstupom ¾avej renálnej artérie. Zvieratá boli pred vybratím miechy transkardiálne prepláchnuté fyziologickým roztokom a 4 % paraformaldehydom v 0,1 M roztoku PBS (pH = 7,4).Všetky zákroky boli robené v celkovej thiopentalovej narkóze (40 mg/kg, i. v.), prièom boli dodržané predpisy pre prácu s laboratórnymi zvieratami pod¾a protokolu Etickej komisie pre LF UPJŠ. Parafínové rezy hrubé 5 μm sme spracovali metódami hematoxylín-eozín a pyronín – metylová zelená. Výsledky a diskusia: Prezentované výsledky nám ukázali znaèné rozdiely v stupni ischemicko-reperfúzneho poškodenia sivej hmoty miechy králikov po 30min. ischémii a 24 hod reperfúzii v porovnaní s kontrolnou skupinou zvierat, a tiež aj so zvieratami, ktorým sme pred 30 min ischémiou a 24 hod reperfúziou preventívne podávali poèas siedmych dní extrakt EGb 761. Vïaka 7dòovému preventívnemu užívaniu extraktu EGb 761 došlo iba k ve¾mi miernym zmenám v neuropile a v nervových bunkách sivej hmoty lumbálnej èasti miechy králikov po ischémii a reperfúzii. Cytoplazma nervových buniek javila zvýšenú acidofíliu, ale ku tigrolýze Nisslovej substancie nedošlo. Použitím histochemickej metódy pyronín-metylová zelená sa nám podarilo zachytiś svetlozelené jadro s výrazným purpurovým jadierkom, ktoré bolo uložené v strede tela neurónov, podobne ako v kontrolnej skupine. V skupine králikov bez 7dòového preventívneho podania extraktu EGb 761 pred 30minútovou ischémiou, bola po 24 hodinách reperfúzie zaznamenaná výrazná acidofília, v cytoplazme motoneurónov došlo k tigrolýze Nisslovej substancie. Jadro bolo tmavé, hyperchromné, strácalo svoj pôvodný tvar. Jadierko nebolo v mnohých prípadoch v tmavo sa farbiacom jadre rozpoznate¾né. V blízkosti poškodených neurónov sme pozorovali zmnožený poèet neurogliových buniek a v okolí ciev bola pozorovaná zmnožená perivaskulárna neuroglia. Pomocou metódy pyronín-metylová zelená sme v cytoplazme poškodených neurónov v oblasti lamina IX pozorovali nepravidelne ohranièené nevýrazne svetlozelené jadro. DNA sa nedala odlíšiś od RNA jadierka a spolu tvorili svetlozelenú masu s jemne ružovým nádychom. Závery: Výsledky získané v tejto práci korelujú so zisteniami, že extrakt z Ginkgo biloba zlepšuje stav buniek po zásahoch vyvolávajúcich stres. V zhode s literárnymi údajmi [8] predpokladáme, že ku zmenám vo farbite¾nosti jadra teda aj DNA došlo v dôsledku ischémie a vzniku ve¾kého množstva kyslíkových radikálov poèas reperfúzie. V svetlej cytoplazme sme nezaznamenali ani náznak prítomnosti organel s obsahom RNA, èo pravdepodobne súvisí s porušením homeostázy buniek. Extrakt EGb 761 má multifunkèné antioxidaèné vlastnosti, ktoré pôsobia proti patologickým procesom indukovaným vo¾nými radikálmi a úèinkuje priamo proti nekróze a apoptóze neurónov v centrálnom nervovom systéme [5]. Bilobalidy

27

Krátká sdìlení

PSYC HIATR IE ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2

obsiahnuté v Tanakane úèinne antagonizujú úbytok ATP a zvýšený obsah laktátu, èo predpokladá zlepšený metabolizmus na bunkovej úrovni [4]. Ginkgoflavonol glykozidy inklinujú k vychytávaniu vo¾ných radikálov, a tak extrakt z Ginkgo biloba má skvelé protektívne úèinky na nervové tkanivo [3]. Naše výsledky svedèia o protektívnom úèinku extraktu EGb 761 na nervové tkanivo po ischémii a reperfúzii. V skupine bez preventívného podávania extraktu z Ginkgo biloba sme poèas reperfúzie pozorovali výraznú paraplégiu panvových konèatín a inkontinenciu moèu a stolice. U zvierat, ktorým sme preventívne podávali extrakt EGb761 pred 30min ischémiou a 24hod reperfúziou, sme zaznamenali len náznaky poškodenia niektorých najvulnerabilnejších nervových buniek v sivej hmote lumbálnej èasti miechy. Klinický stav týchto zvierat bol výrazne lepší. Zvieratá sa dokázali pohybovaś, prièom pri pohybe používali panvové konèatiny. Zaznamenali sme len jemný tremor panvových konèatín experimentálnych zvierat. Inkontinencia moèu ani stolice nebola pozorovaná. Na základe našich výsledkov sme zistili, že najviac boli poškodené neuróny predných rohov sivej hmoty lumbálnej èasti miechy králikov po 30 min ischémii a 24 hod reperfúzii, v oblasti zona intermedia a lamina IX. V skupine zvierat s preventívnym podávaním extraktu EGb 761 pred 30 min ischémiou a 24 hod reperfúziou došlo iba k miernym morfologickým zmenám neurónov v týchto oblastiach sivej hmoty miechy. Súvisí to pravdepodobne s pozitívnym vplyvom extraktu EGb 761. Práca bola zrealizovaná za podpory grantov: VEGA 1/4237/07 a APVV 51-021904. LITERATÚRA 1. Hoechsen R. J.: Can J Cardiol; 13: 1021-1025, 1997. 2. Hossmann K. A.: Cerebrovasc Brain Metab Rev; 8: 195–208, 1996. 3. Chandrasekaran K., Mehrabian Z., Sprinnewyn B.: Brain Res; 922: 282- 292, 2001. 4. Janssens S. P., Shimouchi A., Quertermous T. et al.: J Biol Chem; 267: 14519-14522, 1992 5. Ni Y., Zhao B., Hou J., Xin W.: Neurosci Lett; 214: 115-118, 1996. 6. Pignatelli P., Pulcinelli F. M., Celestini A. et al.: Am J Clin Nutr; 72: 1150-1155, 2000. 7. Rokyta R., Racek J., Holeèek V.: Èeskosl Fyziologie; 45: 4-12, 1996. 8. Simonian N. A., Coyle J. T.: Annu Rev Pharmacol Toxicol; 36:83–106, 1996.

VLIV SYNTETICKÉ DROGY 2C-B NA EEG SPEKTRA A EEG KOHERENCE U POTKANA – POTENCIÁLNÍ MODEL PSYCHÓZY? Fujáková M., Páleníèek T., Brunovský M., Kutová M. Psychiatrické centrum Praha, Praha 8 Úvod: U nemocných schizofrenií byly zjištìny rùzné abnormity v elektroencefalografickém záznamu (EEG) v závislosti na pøevaze pozitivní èi negativní symptomatologie. Ve studii Gerez a kol. zjistil, že schizofrenici s pøevahou negativní symptomatologie vykazovali zvýšené množstvím theta a alfa aktivity v pøedních oblastech mozku a sníženou prùmìrnou frekvenci základního rytmu, u pozitivních pøíznakù byla pak dominantním nálezem pøedevším dysfunkce temporálního

28

laloku (Gerez et al., 1995). Jiné studie zabývající se zmìnami v kvantitativním EEG (QEEG) prokázaly snížení EEG koherencí intrahemisferálnì v oblasti fronto-temporálního kortexu (Brunovský 2004). EEG koherence udává míru synchronizace dvou signálù, snímaných z rùzných míst mozku a mùže být interpretována jako indikátor funkèní konektivity rùzných oblastí mozku (Shaw et al., 1978; Thatcher et al., 1986). 2C-B (4-bromo-2,5-dimetoxyfenyletylamin) je syntetická halucinogenní droga s pøedpokládaným agonistickým úèinkem na serotoninových receptorech (5-HT R) (Acuna-Castillo et al., 2002; Bronson et al., 1995; Glennon et al., 1980; Glennon et al., 1992; Lobos et al., 1992; Nichols 2004; Parrish et al., 2005; Villalobos et al., 2004). U lidí v závislosti na dávce vyvolává v nižších dávkách euforii, ve vysokých dávkách pak zøetelné psychedelické úèinky jako halucinace, stavy depersonalizace a derealizace apod. (Shulgin et al., 1991; Shulgin et al., 1975). Vzhledem k tomu, že halucinogeny u lidí vyvolávají øadu psychických zmìn, které jsou do urèité míry fenomenologicky podobné akutnímu psychotickému procesu (Nichols, 2004; Vollenweider, 1998), rozhodli jsme se v naší práci zkoumat vliv 2C-B na zmìny v EEG spektrech a koherencích u potkana a posoudit potenciální pøínos této metody jako modelu psychotického procesu. Metodika: Samci potkanù kmene Wistar o hmotnosti 250–300g byly sedm dní pøed registrací EEG podrobeni v celkové halotanové anestezii stereotaktické implantaci 14 støíbrných elektrod. 12 elektrod bylo implantováno subdurálnì v homologních oblastech levé a pravé hemisféry (frontální kùra, motorická kùra, 2× parietální kùra a 2× temporální kùra), referenèní elektroda byla umístìna nad bulbus olfactorii a zemnící elektroda subkutánnì okcipitálnì. Koordináty pro implantaci elektrod byly urèeny za použití stereotaktického atlasu Paxinos &Watson – The Rat Brain. Elektrody jsme zafixovali ke kalvì potkana pomocí zubního cementu Dentalon. Den pøed registrací EEG byly zvíøatùm opìt v krátkodobé (10–15 min) celkové halotanové anestezii pøicementovány redukce/konektory pro pøipojení k EEG soupravì. EEG bylo registrováno po dobu 80 min, v prvních 10 minutách byl registrován klidový záznam, následnì byla aplikována látka 2C-B (10 nebo 50 mg/kg s.c.). Pro registraci EEG jsme použili 21kanálový zesilovaè BrainScope amplifier system (Unimedis, Praha) se vzorkovací frekvencí 250 Hz. Po celou dobu registrace se zvíøata mohla volnì pohybovat ve své kleci. Pro spektrální a koherenèní analýzu byly z každého záznamu vizuálnì selektovány vždy 2 bezartefaktové úseky (první z 10minutového klidového záznamu a druhý z EEG záznamu mezi 50–70 min po aplikaci 2C-B). Následnì byla provedena rychlá Fourierova transformace s urèením kvantitativních hodnot spektrální a koherenèní analýzy v pásmech delta (1,0–3,5 Hz), theta (4,0–7,5 Hz), alfa (8–12 Hz), beta1 (12–15 Hz), beta2 (15–17,5 Hz), beta 3 (18–25 Hz) a high beta/gama/ (25,5 – 35 Hz). Pro analýzu EEG záznamu byl použit software Neuroguide, rozdíly mezi skupinami byly považovány za signifikantní na hladinì p < 0,05 (párový T-Test). Výsledky: Aplikace 2C-B indukovala v obou dávkách signifikantní zmìny v kvantitativních promìnných EEG. V rámci spektrální analýzy obì dávky 2C-B 10 mg/kg i 50 mg/kg signifikantnì zvýšily hodnoty spekter v delta i theta pásmu a souèasnì snížily spektrální hodnoty v pásmu beta. Dávka 2C-B 10 mg/kg zvýšila bilaterálnì fronto-temporální koherence v delta pásmu a souèasnì vedla ke snížení koherencí (dis-

P SY CH I A T R I E ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2 konekci) temporo-temporální v beta 3 pásmu. Dávka 2C-B 50 mg/kg zvýšila EEG koherence frontoparietálnì v theta pásmu a souèasnì opìt vedla k diskonekci temporo-temporální, tentokrát však v celém beta pásmu, zejména pak beta 1 a beta 2. Shrnutí: 2C-B významnì ovlivòuje frekvenèní spektrum EEG záznamu. Pùsobí nárùst pomalé delta a theta aktivity a úbytek rychlých aktivit v beta pásmu. Tato data svìdèí pro celkové inhibièní pùsobení 2C-B. V tomto ohledu je možné pozorovat i jistou podobnost s charakterem EEG u nemocných schizofrenií. Zvýšení fronto-temporálních koherencí je naopak zcela odlišné od dat namìøených u schizofrenních pacientù. Na druhou stranu toto zvýšení koherencí v pomalých frekvencích delta a theta a pokles interhemisferálních temporálních koherencí pásmu beta spoleènì s celkovým nárùstem pomalé a poklesem rychlé aktivity se však do znaèné míry podobá QEEG obrazu spánku (Duckrow et al., 2005). O celkové inhibici svìdèí i data z našich pøedchozích experimentù, kde 2C-B pùsobilo hypolokomoci zvíøat v testu otevøeného pole, deficit ve zpracování informací a mìlo anxiolytický úèinek v testu ultrasonické vokalizace. Vzhledem k pøedpokládanému hlavnímu vlivu 2C-B na serotoninový systém, pøedevším na serotoninové 5-HT2 R, je pravdìpodobné že pozorované zmìny jsou následkem aktivace tìchto receptorù s následnou modulací kortikálních excitaèních a inhibièních rytmù (Acuna-Castillo et al., 2002; Bronson et al., 1995; Glennon et al., 1980; Glennon et al., 1992; Lobos et al., 1992; Nichols 2004; Parrish et al., 2005; Villalobos et al., 2004). Závìrem mùžeme shrnout, že pøesto, že zmìny v sledovaných EEG parametrech nebyly zcela identické s daty zjištìnými u schizofrenních pacientù, vykazuje tento model urèité podobnosti, které nám mohou pomoci více porozumìt nìkterým psychotickým procesùm, jako jsou napøíklad halucinace èi bludy. Tato práce byla podpoøena grantem IGA MZÈR NR-8785-3 a MŠMT ÈR 1M0002375201. LITERATURA Acuna-Castillo C, Villalobos C, Moya PR, Saez P, Cassels BK, HuidobroToro JP: Differences in potency and efficacy of a series of phenylisopropylamine/phenylethylamine pairs at 5-HT(2A) and 5-HT(2C) receptors. Br J Pharmacol 2002;136:510-519. Bronson ME, Jiang W, DeRuiter J, Clark CR. A behavioral comparison of Nexus, cathinone, BDB, and MDA. Pharmacol Biochem Behav 1995;51:473-475. Brunovský M. Kvantitativní elektroencefalografie v psychiatrii. Psychiatrie 2004;8:53-59. Duckrow RB, Zaveri HP. Coherence of the electroencephalogram during the first sleep cycle. Clin Neurophysiol 2005;116:1088-1095. Gerez M, Tello A. Selected quantitative EEG (QEEG) and event-related potential (ERP) variables as discriminators for positive and negative schizophrenia. Biol Psychiatry 1995;38:34-49. Glennon RA, Liebowitz SM, Anderson GM, III. Serotonin receptor affinities of psychoactive phenalkylamine analogues. J Med Chem 1980;23:294-299. Glennon RA, Raghupathi R, Bartyzel P, Teitler M, Leonhardt S. Binding of phenylalkylamine derivatives at 5-HT1C and 5-HT2 serotonin receptors: evidence for a lack of selectivity. J Med Chem 1992;35:734-740. Lobos M, Borges Y, Gonzalez E, Cassels BK. The action of the psychoactive drug 2C-B on isolated rat thoracic aorta. Gen Pharmacol 1992;23:1139-1142. Nichols DE. Hallucinogens. Pharmacol Ther 2004;101:131-181. Parrish JC, Braden MR, Gundy E, Nichols DE. Differential phospholipase C activation by phenylalkylamine serotonin 5-HT 2A receptor agonists. J Neurochem 2005;95:1575-1584.

Krátká sdìlení

Shaw JC, O`Connor KP, Ongley OC. EEG coherence as a measure of cerebral functional organization. 1978;245-256. Shulgin A, Shulgin A: PIHKAL. A Chemical Love Story. 1991. Shulgin AT, Carter MF. Centrally active phenethylamines. Psychopharmacol Commun 1975;1:93-98. Thatcher RW, Krause PJ, Hrybyk M. Cortico-cortical associations and EEG coherence: a two-compartmental model. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1986;64:123-143. Villalobos CA, Bull P, Saez P, Cassels BK, Huidobro-Toro JP. 4-Bromo2,5-dimethoxyphenethylamine (2C-B) and structurally related phenylethylamines are potent 5-HT2A receptor antagonists in Xenopus laevis oocytes. Br J Pharmacol 2004;141:1167-1174. Vollenweider FX. Advances and pathophysiological models of hallucinogenic drug actions in humans: a preamble to schizophrenia research. Pharmacopsychiatry 1998;31 Suppl 2:92-103.

REDUKCIA GLUTAMÁTOVEJ EXCITOTOXICITY AKTIVÁCIOU KRVNÝCH ENZYMOV REDUCTION OF GLUTAMATE EXCITOTOXIC LEVEL BY ACTIVATION OF BLOOD ENZYMES Gottlieb M., Danielisová V., Némethová M., Kravèuková P., Burda J. Neurobiologický ústav SAV, Košice, Slovenská republika SÚHRN: Vysoká hladina glutamátu v mozgovom intersticiálnom a mozgomiešnom moku vyvoláva jeho neurotoxické vlastnosti a smrś neurónov, a preto je neúprosný vývoj neuroprotektívnych stratégii k h¾adaniu ciest na neutralizáciu škodlivých efektov Glu. V tomto èlánku navrhujeme nový prístup k ošetreniu akútnych neurodegeneratívnych chorôb. K¾úèové slová: ischémia, excitotoxicita, eflux glutamátu z mozgu do krvi SUMMARY: High level of glutamate in the brain interstitial fluid and cerebrospinal fluid leads to its neurotoxic properties and kill neurons, therefore neuroprotective strategies are relentlessly being evaluated with the hope of finding ways to neutralize the deleterious effects of Glu. In this article we suggest a new approach for the management of neurodegenerative diseases. Key words: ischemia, exitotoxicity, brain to blood glutamate efflux Niektoré chronické a akútne degeneratívne stavy mozgu sú charakterizované prítomnosśou nadmernej hladiny excitaèného neurotransmiteru, glutamátu, v mozgovom intersticiálnom a mozgomiešnom moku. Kyselina L-glutamová (Glu) sprostredkováva najviac excitaèných operácii medzi neurónmi v centrálnom nervovom systéme. Zatia¾ èo jej normálna funkcia umožòuje normálne sa pohybovaś, cítíś, vnímaś, uèiś sa a zapamätaś si, jej narušená funkcia vedie k poznávacím, afektívnym, zmyslovým a motorickým vadám, èo je výsledkom Glu neurotoxicity (Choi, 1992). Silné neurotoxické (tiež nazývané excitotoxické) vlastnosti Glu hrajú úlohu pri rôznych patologických stavoch, kde dochádza k jeho nadmernému uvo¾neniu. To zahàòa akútnu mozgovú anoxiu/ischémiu t.j. stroke, traumatické poškodenie, subarachnoidnú hemoragiu, operáciu srdca a aneurysmu, perinatálne poškodenie mozgu, bakteriálnu meningitídu, novo diagnostikovanú epilepsiu, glaukom, a rôzne chronické neurodegeneratívne choroby ako amyotrofnú laterálnu sklerózu, HIV a Alzheimerovú chorobu. Dnes sa všeobecne verí, že manipulácie glutamátového systému ponúkajú možnú blahodárnu príležitosś riadiś

29

Krátká sdìlení

PSYC HIATR IE ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2

akútne alebo chronické neurologické deficity spomínané vyššie. Glutamátová excitotoxicita je sprostredkovaná glutamátovými receptormi. Na základe týchto predpokladov boli vyvinuté antagonisti Glu receptorov a ukázaná možnosś ich neuroprotektívnych vlastností na zvieracích modeloch neurodegenerácie, ale doposia¾ neboli použité v klinických skúškach najmä kvôli škodlivým alebo dokonca letálnym efektom (Lutsep a Clark, 2001). Zvláštny dôraz bol daný na skupinu Glu transportérov prítomných ako v nervových zakonèeniach, tak aj perisynaptických astrocytoch, ktoré viažu a vychytávajú Glu a zaruèujú, že velmi vysoké koncentrácie Glu, prechodne prítomného v synaptickej štrbine po uvo¾není, sú znížené v synaptickom a susednom medzibuneènom/intersticiálnom moku na koncentrácie, pri ktorých Glu neuplatòuje zrete¾nú excitaènú ani excitotoxickú aktivitu (Danbolt, 2001). Až doposia¾ bola venovaná malá pozornosś Glu transportérom prítomným v krvnom rieèišti mozgu (O’ Kane et al., 1999) a ich úlohe v kontrole mimobunkového Glu. Tu by mali byś významné dva združené priestory: cievne endotelium tvoriace krvno-mozgovú barieru do mozgového intersticiálneho priestoru a epitelium choroidu vytvárajúci krvno-CSF barieru. V prvom priestore priemerná interkapilárna vzdialenosś (24 mm; Pawlik et al., 1981) a intersynaptická vzdialenosś (0,5 mm; Kullmann et al., 1999) sú v zhode s možnosśou „prelievania“ Glu zo synáps do krvných kapilár. V druhom priestore, choroid plexus je zúèastnený v aktívnom vyprázdení Glu z CSF do krvi (Segal et al., 1990) a pravdepodobne sprostredkováva rýchly výtok Glu z mozgu do krvi pozorovaný po intracerebroventrikulárnom podaní Glu (Berl et al., 1961). V oboch týchto oddieloch by mohli hraś úlohu kapilárne Glu transportéry pri glutamátovej detoxikácii vo všetkých patologických situáciach, pri ktorých boli nájdené vysoké hladiny Glu v mozgovom intersticiálnom a cerebrospinálnom moku. O’Kane et al. (1999) navrhli mechanizmus, ktorý vysvet¾uje elimináciu Glu z mozgu do krvi navzdory vysoko nepriaznivemu koncentraènému gradientu Glu medzi ISF/CSF (1–10 mM) a krvnou plasmou (40–60 mM): mimobunkový Glu je transportovaný Na+-závislými transportérmi lokalizovanými na antiluminálnej membráne a je akumulovaný v endotelových bunkách. Keï jeho koncentrácia prevýši koncentráciu v plazme, Glu je po¾ahky transportovaný cez luminálnu membránu do krvi. V týchto smeroch by mala byś skúmaná možnosś zníženia hladiny Glu v mozgu, jeho redukciou v krvi, z poh¾adu zlyhania vyvinúś úspešnú, lieèivami sprostredkovanú kontrolu excitotoxického poškodenia spôsobeného nadbytkom Glu pri akútnych a chronických neurodegeneratívnych stavoch. Krv obsahuje najmenej tri enzými, ktoré používajú glutamát ako substrát a sú plne aktívne v krvi, GPT (glutamát-pyruvát transamináza), GOT (glutamát-oxaloacetáte transamináza) a GDH (glutamát dehydrogenáza). Všetky tri enzými všeobecne pracujú v smere tvorby glutamátu, ale budú pracovaś v opaènom smere pri podmienke, že sú prítomné v nadbytku vhodné substráty. Teda, ak sú pridané pyruvát a oxaloacetát, GPT a GOT budú degradovaś glutamát. GDH bude tiež degradovaś glutamát, ak ako kosubstráty sú prítomné NAD a ADP. V tomto kontexte bola vytvorená hypotéza, že neuroprotekciu by bolo možné dosiahnuś urýchlením doteraz málo známeho procesu, efluxu mozgového Glu do krvi. Aj keï toto vytekanie sa uskutoèòuje proti koncentraènému gradientu Glu v ISF/CSF do krvi, náš predpoklad je, že vylúèenie Glu z mozgu do krvi by malo byś u¾ahèené znížením koncentrácie

30

Glu v krvi. Nieko¾ko dostupných príkladov ukazuje, že zníženie aminokyselín v krvi paralelne redukuje ich koncentráciu v mozgomiešnom moku. Tato idea je založená na následujúcich pozorovaniach: a) mozog je vysoko vascularizovaný. Krvné kapiláry sú prítomné všade vo vnútri mozgu, b) vrstva endoteliálnych buniek v mozgových kapilárach je asymetrická v tom zmysle, že iba z mozgovej strany a nie na strane krvi, sú v endotéli bohato zastúpené transportéry glutamátu, ktoré transportujú glutamát proti koncentraènému gradientu. Zníženie hladiny Glu v krvi by malo byś dosiahnuté aktiváciou stálych krvných enzýmov, glutamát-pyruvát transaminázy (GPT) a glutamát-oxaloacetát transaminázy (GOT), ktoré transformujú Glu na 2-ketoglutarát v prítomnosti glutamátových kosubstrátov, pyruvátu a oxaloacetátu. V nedávnych èlánkoch (Gottlieb at al., 2003; Wang at al., 2004) sme demonštrovali, že zníženie hladiny Glu v krvi môže byś dosiahnuté in vitro a in vivo aktiváciou stálych krvných enzýmov Glu-pyruvát transaminázy (GPT) a Glu-oxaloacetát transaminázy (GOT) s glutamátovými kosubstrátmi pyruvátom a oxaloacetátom. Opakované pridávanie ku krvi alebo intravenózna administrácia pyruvátu a oxaloacetátu spôsobuje zníženie Glu ako v plazme, tak aj v krvných bunkách, v ktorých prebýva väèšina krvného glutamátu. Zníženie hladiny Glu v krvi pôsobí na jeho zvýšený výtok z CSF do krvi. Pod¾a hore uvedeného predpokladáme, že zníženie glutamátovej hladiny v krvi sprostredkované enzymaticky spôsobí súèasné zníaženie glutamátovej koncentrácie v endodteliálnych bunkách, ktoré u¾ahèia transport glutamátu z mozgu do endoteliálnych buniek a týmto spôsobom zapríèinia celkové zníženie glutamátu v mimobunkovom priestore mozgu. Možnosś redukcie hladín Glu v mozgu redukciou jeho koncentrácie v krvi je spôsob, ktorý by mal byś skúmaný z dôvodu súèasných neúspechov vývoja drogami sprostredkovanej kontroly excitotoxického poškodenia spôsobeného nadbytkom Glu v akútnych a chronických neurodegeneratívnych prípadoch. Predpokladáme použitie pyruvátu a oxaloacetátu pri lieèení spomínaných chronických neurodegeneratívnych inzultov, pri ktorých nadbytok Glu v ISF/CSF spúšśa bunkovú smrś neurónov a je sprevádzaný neuropatologickými následkami. Práca bola realizovaná za podpory grantov VEGA 2/6210/26 a APVV 51-021904. LITERATÚRA Berl S, Lajtha A and Waelsch H. J Neurochem 7, (1961), 186-197. Danbolt NC. Prog Neurobiol 65, (2001), 1-105. Gottlieb M, Wang Y and Teichberg VI. J Neurochem 87, (2003), 119-126. Choi DW. Science 258, (1992), 241-243. Kullmann DM, Min MY, Asztely F and Rusakov DA. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 354, (1999), 395-402. Lutsep HL, Clark WM. Curr Neurol Neurosci Rep 1, (2001), 13-18. O‘Kane RL, Martinez-Lopez I, DeJoseph MR, Vina JR and Hawkins RA. J Biol Chem 274, (1999), 31891-31895. Pawlik G, Rackl A and Bing R. Brain Res 208, (1981), 35-58. Segal MB, Preston JE, Collis CS and Zlokovic BV. Am J Physiol 258, (1990), F1288-1294. Wang Y, Gottlieb M and Teichberg VI. (2004) Neurochem Res 29, (2004), 755-760.

P SY CH I A T R I E ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2 NEUROBIOLOGIE SEBEPOŠKOZOVÁNÍ NEUROBIOLOGY OF SELFHARMING Herman E., Doubek P., Praško J., Hovorka J. Psychiatrická ambulance Praha, Psychiatrická klinika 1. LF UK Praha, Neurologické oddìlení a Neuropsychiatrické centrum Nemocnice Na Františku Praha 1, Psychiatrické centrum Praha, Neurochirurgická klinika 1. LF UK Praha SOUHRN: S fenoménem sebepoškozování se v bìžné ambulantní psychiatrické praxi setkáváme nejèastìji u pacientù s emoènì nestabilní (hranièní) poruchou osobnosti. Klièová slova: sebepoškozování, emoènì nestabilní porucha osobnosti, psychodynamika. SUMMARY: The fenomenon of selfharming is most frequently present in patients with borderline personality disorder. Key words: selfharming, borderline personality disorder, psychodynamics Gunderson a Zanarini (1990) uvádìjí popisné rysy, charakterizující hranièní pacienty: – kvazipsychotické myšlení, – sebepoškozování, – manipulativní suicidální pokusy, – masivní úzkostiprovokované strachem jak z fúze a následné ztráty identity, tak z opuštìní ve vztazích, – vysoké požadavky na druhé, – sklon k výrazné regresi v terapii, – problémy s proti pøenosem u terapeuta. Kernberg (1975) popisuje vznik hranièní poruchy osobnosti jako dùsledek zárazu ve vývoji ega a objektních vztahù døíve než Mahlerová, a to již v diferenciaèní subfázi separaènì-individuaèního procesu ve vìku 6–8 mìsícù vìku dítìte. U tìchto osob sice došlo k vytvoøení hranic ega, avšak jednotlivé „dobré“ a „špatné“ obrazy sebe a druhých jsou vlivem konstituènì podmínìné primitivní agrese rozštìpeny a nedochází k jejich integraci. Pokusy o jejich spojení vedou k neúnosným pocitùm úzkosti a k zapojení primitivních obranných mechanizmù. Narušený vztah mezi dítìtem a rodièem vede k obzvláštním potížím ve zvládání hnìvu. Vztek bývá dominující emocí v prožívání hranièních pacientù, kteøí jej vnímají jako destruktivní a ohrožující, proto se mu brání pomocí primitivních obranných mechanizmù, nejèastìji štìpením nebo disociací nebo acting outem. Acting out pøedstavuje vyjádøení nevìdomých impulzù prostøednictvím èinù s cílem vyhnout se prožitku nepøíjemného afektu. Tyto èiny pøedstavují spíše naplnìní nevìdomých impulzù než obranu proti nim. Øada sebepoškození a pokusù o sebevraždu hranièních pacientù je motivována úzkostí z opuštìní blízkou osobou a pøidruženým vztekem. Psychodynamická terapie V terapii pacientù s hranièní poruchou osobnosti se uvádìjí nìkterá doporuèení (Gabbard, 2001): 1. Flexibilita terapie. Lépe organizovaní hranièní pacienti se stabilnìjším egem a lepší schopností porozumìt psychologickým souvislostem mají profit z expresivnì vedené psychoterapie. Více narušení pacienti, kteøí jsou blíže psychotické hladinì, potøebují více podpory a neintepretativní aktivity terapeuta. 2. Realizovatelnost terapie. Vìtšina hranièních pacientù vede chaotický životní styl, je tedy nutné zabezpeèit strukturu terapie kontraktem o léèbì, ustanovit limity, které však mají být pro pacienta vzhledem k jeho omezeným schopnostem dostupné.

Krátká sdìlení

3. Terapeut má unést pøemìnu na špatný objekt. Jedním z nejtìžších úkolù v terapii pacientù s hranièní poruchou osobnosti je konfrontovat se s intenzivními projevy hnìvu, agrese a nenávisti ze strany pacienta a tolerovat je. 4. Podpora vnitøní reflexe. Cílem je umožnit pacientovi podpoøit a ozdravit sebereflexi, aby byl schopen zaèít vnímat a pøemýšlet o svých reálných prožitcích a vnitøním svìtì. Zkoumání a propracovávání emoèních stavù a motivací k chování pomáhá integrovat psychické procesy a zlepšovat celkovou adaptaci. 5. Zabezpeèit oddìlení psychoterapie a farmakologické péèe. Doporuèuje se oddìlení psychoterapeutické a farmakologické péèe mezi dva odborníky. Stejné psychoterapeutické mechanizmy, jako je pøenos, protipøenos a odpor, se vztahují i na vztahy k medikaci, idealizace a devalvace lékù jsou pravidlem. Lékaø, který pacienta medikuje, mu má pomoci pochopit, že cíle farmakoterapie jsou skromné – modifikovat afekty, impulzivitu, kognitivní a depresivní pøíznaky do té míry, aby mohl psychoterapeutický proces lépe probíhat. Pøenosové jevy mohou být velmi hrubé a intenzivní. Pacienti prožívají v terapii zásadní prožitky z raných období svého života, tìžce tolerují jak blízkost, tak odlouèení. Pøítomna je v poèátku terapie masivní idealizace terapeuta, který je oslavován jako zachránce, který pacientovi koneènì rozumí. Terapeut mùže být jak adorován, tak sexuálnì svádìn. V prùbìhu terapie je terapeut devalvován, objevují se bouølivé emoèní reakce pacienta s èastými acting outy. Protipøenosové pocity jsou rovnìž významné, terapeut je pod silným emoèním tlakem pacienta. V dùsledku projektivní identifikace mùže mít terapeut potíže s odlišením svých vlastních emoèních reakcí a materiálu, který je do nìj projikován pacientem. Podpoøeno výzkumným zámìrem: Patofyziologie neuropsychiatrických onemocnìní a její klinická aplikace VZ 0021620816. LITERATURA American Psychiatric Association Praktice guideline for the treatment of patiens with borderline personality disorder. Am. J. Psychiatry 158 (Suppl);2001:44-46. Bohus MJ, Ladwehrmeyer B, Stiglmayr CE, et al. Naltrexone in the treatment of dissociative symptoms in patiens with borderline personality disorder: an open.label trial. J. Clin. Psychiatry 60; 1999:598-603. Gabbard GO. Psychodynamic psychiatry in clinical practice. American Psychiatric Press, Washington DC, 2000.

NEUROBIOLOGIE LAKOTY NEUROBIOLOGY OF PARSIMONY Herman E., Doubek P., Praško J., Hovorka J. Psychiatrická ambulance Praha, Psychiatrická klinika 1. LF UK Praha, Neurologické oddìlení a Neuropsychiatrické centrum Nemocnice Na Františku Praha 1, Psychiatrické centrum Praha, Neurochirurgická klinika 1. LF UK Praha SOUHRN: Lakota jako osobnostní rys i jako pøíznak závažné duševní poruchy je jedním z témat, se kterými se psychiatr setkává. Klíèová slova: lakota, anální fáze, rigidita, agrese SUMMARY: Parsimony is the feature o personality or the symptom of severe psychic disorder. Key words: parsimony, anal phase, rigidity, agression Rané psychoanalytické pøíspìvky, týkající se anankastické osobnosti (Abraham, Freud, Jones) popisují její specifické charakterové rysy – zejména tvrdohlavost, šetrnost a poøád-

31

Krátká sdìlení

PSYC HIATR IE ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2

kumilovnost – v souvislosti s anální fází psychosexuálního vývoje. Lazare mimo uvedených análních rysù pøidává emoèní stažení, ulpívavost, odmítání druhých, rigiditu a silné superego. Pacienti s tìmito osobnostními rysy regredují od kastraèní úzkosti oidipského stadia na relativnì bezpeènìjší pøedchozí anální stadium psychosexuálního vývoje. Jejich nutkavá poøádkumilovnost je vykládána jako obrana proti zabývání se análními tématy zadržování stolice, jejích derivátù, vymìšování a zneèišśování. Obzvláštní potíže mají tito pacienti s vyjadøováním a prožíváním agrese, do vztahu je dáván nezvládnutý boj týkající se toaletního tréninku s mateøskou postavou v ranném dìtství. Zatvrzelost anankastických pacientù mùže vyrùstat ze stejných koøenù. Pozdìjší teorie (Gabbard, 2000) jdou za anální výklad této poruchy a popisují více interpersonálních elementù, pocity ménìcennosti tìchto pacientù, potíže se zvládáním hnìvu a pocitù závislosti a problémy v emoèních vztazích. Jedinci s anankastickou poruchou osobnosti mají nízké sebehodnocení, v dìtství nebyli adekvátnì milování nebo oceòováni rodièi. Èasto je v rodinách tìchto pacientù pøítomen chlad nebo odstup rodièù, v jiných pøípadech dìti vyžadovaly od rodièù více ocenìní a potvrzení správnosti svých èinù a pochvaly za nì. Rodièe rovnìž èasto potlaèovali normální prùchod afektù hnìvu i radosti u dítìte, vyžadovali klid, poslušnost a emoèní indiferenci. Reprezentace takovýchto rodièovských postojù se poté nacházejí v trestajícím primitivním superegu anankastických pacientù. Pacient ve strachu uposlechne uvedených požadavkù (i když s potlaèovaným vztekem) s cílem být koneènì rodièi po naplnìní strohých kritérií pøijat a ocenìn. Požadavky jsou však nekonèící a ocenìní nepøichází. Pacienti rovnìž mají silný strach ze ztráty kontroly, která by dala prùchod potlaèované agresi, kterou pacienti prožívají jako znièující, v nevìdomí mùže mít obraz znièení rodièù. Z tìchto dùvodù se snaží mít stále sebe i okolní situaci pod kontrolou, což jim znemožòuje uspokojivé prožívání. Oproti obsedantnì kompulzivní poruše anakastiètí pacienti však vnímají vìtšinou svoje prožitky jako egosyntonní. Lakota, šetrnost, hamižnost a dychtivost se projevuje v širokém spektru psychických poruch od osobnostních poruch, pøes afektivní poruchy až k poruchám psychotickým. Psychodynamické a neurobiologické aspekty jsou zmínìny zejména v psychodynamických výkladových schématech. Podpoøeno výzkumným zámìrem: Patofyziologie neuropsychiatrických onemocnìní a její klinická aplikace VZ 0021620816. LITERATURA Etchegoyen RH. The fundamentals of psychoanalytic technique. Karnac Books, London, 1991. Kernberg OF. Pathological narcissism and narcissistic personality disorder: theoretical background and diagnostic classification, in Disorders of Narcissism: Diagnostic, Clinical, and Empirical Implications. Edited by Ronningstam EF. Washington, DC, American Psychiatric Press, 1988, pp. 29-51. Gabbard GO. Psychodynamic psychiatry in clinical practice. American Psychiatric Press, Washington DC, 2000.

32

EXISTUJE VZTAH MEZI POSTNATÁLNÍ LATENTNÍ TOXOPLAZMÓZOU A SCHIZOFRENNÍM ONEMOCNÌNÍM? PØEDBÌŽNÁ ANALÝZA PSYCHOPATOLOGICKÝCH A NEUROKOGNITIVNÍCH VÝSLEDKÙ U STABILIZOVANÝCH SCHIZOFRENNÍCH ABSOLVENTÙ ŠESTITÝDENNÍHO STACIONÁRNÍHO PROGRAMU PSYCHIATRICKÉHO CENTRA PRAHA IS THERE ANY RELATIONSHIP BETWEEN POSTNATAL LATENT TOXOPLASMOSIS AND SCHIZOPHRENIA DISEASE? PRELIMINARY PSYCHOPATHOLOGY AND NEUROCOGNITIVE RESULTS ANALYSIS OF STABLE SCHIZOPHRENIC PATIENTS WHO COMPLETED 6 WEEKS DAY-CARE PROGRAMME IN PSYCHIATRIC PRAGUE CENTER Holub D., Motlová L.3,4, 5, Rodriguez M.4, Dragomirecká E.4,5, Preiss M.4,5, Èermák J.4,5, Ungrmanová M.4, Nechutná R.4, Flegr J.6, Kaòková Š.6 Denní psychoterapeutické sanatorium, Praha 4 ve spolupráci s Psychiatrickým centrem Praha4, Centrem neuropsychiatrických studií 5 , 3. lékaøskou 3 a Pøírodovìdeckou fakultou 6 Univerzity Karlovy Intracelulární parazit Toxoplasma gondii (TG) se øadí mezi potenciální infekèní agens, která mohou hrát roli v etiologii a patogenezi nìkterých forem schizofrenního onemocnìní. Kognitivní dysfunkci vázanou na infekci TG lze teoreticky pokládat za faktor vulnerability pro vznik nìkterých podtypù schizofrenie. V rámci CNS projektu vyšetøujeme TG infikovanou a neinfikovanou podskupinu schizofrenních pacientù denního stacionáøe s ohledem na: 1) odlišnou závažnost jejich symptomù a kognitivního výkonu, 2) odchylný vývoj jejich kognitivního profilu v prùbìhu jednoho roku, 3) jejich odlišnou schopnost úèastnit se a tìžit ze strukturovaného stacionárního programu pro onemocnìní schizofrenního spektra. Klinický význam projektu CNS spoèívá v replikaci pøedchozích studií postnatální latentní toxoplazmózy jako faktoru modifikujícího schizofrenní onemocnìní, který by vyústil v aktivnìjší preventivní opatøení, pøimìøenou kognitivní rehabilitaci u schizofrenních pacientù infikovaných TG a zaèlenìní protilátek proti TG do vyšetøovacích protokolù u populace vysoce ohrožené rozvojem schizofrenie. Prezentace bude zamìøena na analýzu psychopatologického profilu a kognitivního výkonu toxopozitivních a toxonegativních absolventù stacionárního programu, kteøí splòovali kritéria stabilizovaného schizofrenního onemocnìní. Klíèová slova: schizofrenie, Toxoplasma gondii, psychopatologie, kognitivní dysfunkce, primární a sekundární prevence u schizofrenie Intracellular parasite Toxoplasma gondii (TG) is considered to be an infectious agent, which plays a role in the aetiology and pathogenesis of some cases of schizophrenia. TG infection-related cognitive dysfunction is from the theoretical point of view considered as an element of vulnerability for the development of some schizophrenia subtypes. The objectives of the CNS project are to investigate TG infected and non-infected subgroups of outpatients with schizophrenia spectrum disorders — participants of the structured day-care programme — with respect to 1) the differences in their symptom severity and cognitive performance, 2) the development of a different cognitive profile in the course of one year follow-up, and 3) a different capacity to participate in and benefit from a structured day-care programme for schizophrenia spectrum disorders. Clinical implications of the CNS project could be a replication of previous studies

P SY CH I A T R I E ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2 of postnatal latent toxoplasmosis as a disease-modifying factor in schizophrenia, resulting in more assertive preventive measures, more appropriate cognitive rehabilitation of TG infected schizophrenia patients and more inclusion of TG antibodies in screening batteries of high-risk schizophrenia population. Analysis of cognitive and psychopathological results between TG seropositive and seronegative subgroups will be discussed. Key words: schizophrenia, Toxoplasma gondii, psychopathology, cognitive dysfunction, primary and secondary prevention in schizophrenia LITERATURA Amminger GP, McGorry PD, Berger GE, Wade D, Yung AR, Phillips LJ, Harrigan SM, Francey SM, Yolken RH. Antibodies to Infectious Agents in Individuals at Ultra-High Risk for Psychosis. Biol Psychiatry 2006, in print. Boronow J, Dickerson F, Stallings C, Lee B, Origoni A, Yolken R. HSV-1, CMV and Toxoplasma serology predict cognitive deficits in schizophrenia [abstract]. Schizophr Res 2002; 53:85. Flegr J, Preiss M, Klose J, Havlíèek J, Vitáková M, Kodym P. Decreased level of psychobiological factor novelty seeking and lower intelligence in men latently infected with the protozoan parasite Toxoplasma gondii Dopamine, a missing link between schizophrenia and toxoplasmosis? Biological Psychology 2003; 63:253-268. Holub D, Motlová L, Rodriguez M, Dragomirecká E, Preiss M, Èermák J, Ungrmanová M, Nechutná R, Kaòková Š. Postnatal latent toxoplasmosis in schizophrenia: Cognitive and psychopathological correlates. Psychiatrie 2006; 10 (Suppl. 3). Holub D, Motlová L, Rodriguez M, Preiss M, Èermák J, Libiger J. Toxoplasma gondii u schizofrenie. Psychiatrie 2006, Psychiatrie 2006; 10(2): 81-87. Leweke FM, Gerth CW, Koethe D, Klosterkötter J, Ruslanova I, Krivogorsky B et al. Antibodies to infectious agents in individuals with recent onset schizophrenia. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2004; 254:4-8. Li QY, Luo XN, Li L, Tong F. Comparative study on Toxoplasma infection in patients with schizophrenia and affective disorder. Med J Wuhan Univ (Chinese) 1999; 20:222:223. Torrey EF, Yolken RH. Toxoplasma gondii and schizophrenia, Emerging Infectious Diseases 2003; 9:1375-1380. Wang HL, Wang GH, Li QY, Shu C, Jiang MS, Guo Y. Prevalence of Toxoplasma infection in first-episode schizophrenia and comparison between Toxoplasma-seropositive and Toxoplasma- seronegative schizophrenia. Acta Psychiatr Scand 2006, Acta Psychiatr Scand 2006: 1-9. Yolken RH, Bachmann S, Rouslanova I, Lillehoj E, Ford G, Torrey EF, Schroeder J. Antibodies to Toxoplasma gondii in individuals with firstepisode schizophrenia. Clinical Infectious Diseases 2001; 32:842-844.

HLADINA D-SERINU V KREVNÍM SÉRU – MARKER GLUTAMÁTERGNÍ DYSFUNKCE U SCHIZOFRENIE SERUM LEVEL OF D-SERINE – GLUTAMATERGIC DYSFUNCTION MARKER IN SCHIZOPHRENIA Hons J.1,4, Žirko R.1,4, Bažant J.1,4, Ulrychová M.2, Vávrová J.2, Èermáková E.3,4 1 Psychiatrická klinika Fakultní nemocnice Hradec Králové, 2Ústav klinické biochemie a diagnostiky Fakultní nemocnice Hradec Králové, 3Ústav lékaøské biofyziky, Lékaøská fakulta v Hradci Králové, 4 Univerzita Karlova v Praze, Lékaøská fakulta v Hradci Králové SOUHRN: Na patofyziologii schizofrenie se podílí dysfunkce glutamátergního NMDA receptoru. Glutamátergní neurotransmisi v CNS modulují excitaèní aminokyseliny. Funkèní úroveò glutamátergního systému v CNS lze posuzovat podle hladin nìkterých excitaèních aminokyselin v krevním séru. D-serin úèinkuje jako endogenní agonista na glycinovém modulaèním místì NMDA receptoru. V kli-

Krátká sdìlení

nickém hodnocení jsme u nemocných schizofrenií testovali vztah sérové hladiny D-serinu a intenzity negativní a kognitivní symptomatiky. Klíèová slova: D-serin, schizofrenie, excitaèní aminokyseliny, glutamátergní systém SUMMARY: The glutamatergic NMDA receptor dysfunction is involved in pathophysiology of schizophrenia. Glutamatergic neurotransmission is modulated by excitatory amino acids in the brain. Glutamatergic system functional level could be considered according to some excitatory amino acids blood serum levels. D-serine acts as an endogenous agonist of the glycine site of the NMDA receptor. In the study we tested serum D-serine level correlation with negative and cognitive symptoms in patients with schizophrenia. Key words: D-serine, schizophrenia, excitatory amino acids, glutamatergic system U nemocných schizofrenií byla v klinických studiích zjištìna v porovnání se zdravými kontrolními subjekty nižší plazmatická hladina glycinu a pomìru glycin/serin a zvýšená plazmatická hladina celkového serinu a homocysteinu (1, 4, 5). Zajímavý je nález významnì zvýšené hladiny L-serinu a snížené hladiny D-serinu v krevním séru u nemocných schizofrenií (1). Perifernì podaný D-serin proniká lépe než glycin hematoencefalickou bariérou, ale i periferní podání glycinu vede ke zvýšení hladiny glycinu v mozkomíšním moku (2). Centrální úèinek nìkterých excitaèních aminokyselin procházejících hematoencefalickou bariérou byl prokázán v klinických terapeutických studiích. D-cykloserin, glycin a D-serin zlepšovaly u nemocných schizofrenií v augmentaci terapie antipsychotiky 1. a 2. generace pøedevším negativní symptomatiku a postižení kognitivních funkcí (3). D-cykloserin pùsobí jako parciální agonista, glycin a D-serin jako agonisté na glycinovém modulaèním místì glutamátergního NMDA receptoru. Výsledky výše zmínìných studií vedou k úvahám o podílu glutamátergní dysfunkce na patofyziologii schizofrenního onemocnìní s pøevahou negativní symptomatiky a kognitivního deficitu. V klinickém hodnocení byly u 39 nemocných schizofrenií stanoveny hladiny D-serinu v krevním séru metodou HPLC (High Performance Liquid Chromatography). U nemocných byly vyšetøeny kognitivní funkce standardní testovou baterií a hodnocena úroveò psychopatologie pomocí psychiatrických posuzovacích stupnic PANSS, SANS a CGI. Hodnoty hladin D-serinu v krevním séru u nemocných schizofrenií byly hodnoceny ve vztahu k úrovni kognitivního výkonu a intenzitì negativní symptomatiky. Cílem klinického hodnocení je nová klinická a laboratorní diferenciace schizofrenních psychóz s rozdílným biochemickým a klinickým profilem. Vytvoøení takové typologie schizofrenního onemocnìní by umožnilo predikci odpovìdi na léèbu zacílenou na úpravu glutamátergní dysfunkce v CNS. Klinická studie je realizována za finanèní podpory výzkumného zámìru MSM 0021620816. LITERATURA: 1. Hashimoto K, Fukushima T, Shimizu E, Komatsu N, Watanabe H, Shinoda N, Nakazato M, Kumakiri C, Okada S, Hasegawa H, Imai K, Iyo M. Decreased serum levels of D-serine in patients with schizophrenia: evidence in support of the N-methyl-D-aspartate receptor hypofunction hypothesis of schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 2003 Jun; 60(6): 572-576. 2. Henderson G, Johnson JW, Ascher P. Competitive antagonists and partial agonists at the glycine modulatory site of the mouse N-methylD-aspartate receptor. J. Physiol. (Lond), 1990; 430: 189-212.

33

Krátká sdìlení

PSYC HIATR IE ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2

3. Hons J. Nové možnosti farmakologického ovlivnìní glutamátergního systému u schizofrenie. Èes. a slov. Psychiat., 102, 2006; 2: 85-90. 4. Neeman G, Blanaru M, Bloch B, Kremer I, Ermilov M, Javitt DC, Heresco-Levy U. Relation of Plasma Glycine, Serine, and Homocysteine Levels to Schizophrenia Symptoms nad Medication Type. Am J Psychiatry 2005; 162: 1738-1740. 5. Sumiyoshi T, Anil AE, Jin D, Jayathilake K, Lee M, Meltzer HY. Plasma glycine and serine levels in schizophrenia compared to normal controls and major depression: relation to negative symptoms. Int J Neuropsychopharmacol. 2004; 7(1): 1-8.

POLYMORFIZMUS VAL158MET GENU PRO COMT A ZÁVISLOST NA METAMFETAMINU: 5 LET VÝZKUMU THE COMT GENE VAL158MET POLYMORPHISM AND METHAMPHETAMINE DEPENDENCE: FIVE YEARS OF RESEARCH Hosák L., Èížek J. Psychiatrická klinika, Univerzita Karlova v Praze, Lékaøská fakulta v Hradci Králové a Fakultní nemocnice Hradec Králové SOUHRN: Práce shrnuje výsledky výzkumu polymorfizmu Val158Met genu pro COMT u závislosti na metamfetaminu bìhem posledních pìti let na našem pracovišti. Byla nalezena souvislost s povahovými vlastnostmi pacientù a schopností abstinovat po ústavní léèbì. Klíèová slova: závislost, metamfetamin, polymorfizmus Val158Met genu pro COMT SUMMARY: This work sums up the results of research into the COMT gene Val158Met polymorphism in methamphetamine dependence at our department in the last five years. We found an association with the patients´ temperament and ability to abstain after the inpatient treatment. Key words: dependence, methamphetamine, the COMT gene Val158Met polymorphism Katechol-O-methyltransferáza (COMT) je enzym, který se mimo jiné podílí na odbourávání dopaminu v mozku. V prefrontální mozkové kùøe je takto metabolizováno až 60 % dopaminu. Polymorfizmus Val158Met genu pro COMT (22q11) ovlivòuje termostabilitu a rychlost èinnosti uvedeného enzymu, kdy rozdíly v aktivitì jsou až ètyønásobné („rychlí“ Val/Val homozygoti vs „pomalí“ Met/Met homozygoti). V letech 2000 až 2002 se na Psychiatrické klinice v Hradci Králové touto problematikou u závislosti na psychostimulanciích v rámci postgraduálního doktorského studia pod vedením prof. Libigera zabýval MUDr. Køepela. Po jeho pøechodu na jiné pracovištì se uvedeného výzkumného projektu ujal Doc. Hosák. Do souèasné doby bylo na toto téma publikováno 8 èlánkù, z toho polovina v mezinárodních èasopisech s impakt faktorem. Jeden èlánek (5) získal mezinárodní ocenìní èasopisu European Psychiatry. Následující text struènì chronologicky shrnuje výsledky dosavadního výzkumu, který má probíhat až do roku 2011. Osobnostní dotazník Temperament and Character Inventory (TCI) byl aplikován u 41 osob, závislých na metamfetaminu, a 35 kontrolních subjektù (5). Pacienti vykazovali významnì vyšší stupeò povahových vlastností vyhledávání nových podnìtù, vyhýbání se nepøíjemnostem a spiritualita, oproti tomu vytrvalost, schopnost úèelného sebeøízení a schopnost spolupracovat s ostatními byly významnì sníženy (P = 0,001 – 0,05; T-test). Vysvìtlením mùže být deficit endogenního systému biologické dopaminergní odmìny a zvýšený výskyt specifických poruch osobnosti u toxikomanù.

34

Soubor 41 pacientù závislých na metamfetaminu prùmìrného vìku 24 let byl vyšetøen osobnostním dotazníkem TCI a dotazníkem návykových problémù EuropASI (2). Jeden rok po ukonèení ústavní léèby abstinovalo 16 tìchto nemocných. Abstinující jedinci byli významnì více schopni spolupracovat s ostatními dle dotazníku TCI (P = 0,04; T-test), také byli k abstinenci dostateènì motivováni komplexními životními problémy, které si zneužíváním návykové látky zpùsobili (P = 0,04; Mann-Whitney test). Závislost na metamfetaminu, která se rozvinula až ve støedním vìku pacienta, má nìkteré specifické rysy oproti stavu u mladších nemocných (8). Patøí k nim napøíklad dostateèný náhled a motivace k léèbì, potíže ve vztahu k terapeutovi, nižší schopnost pøijetí názorù spolupacientù, odlišnost v optimálním postupu následného doléèování a sexuální aspekty závislosti. Melišová et al. (6) popsali základní problematiku ošetøovatelské péèe u závislosti na metamfetaminu – porušení funkce rodiny, poruchu v plnìní spoleèenských rolí nebo poruchu vztahu mezi rodièi a dìtmi. Uvedeny byly odpovídající sesterské intervence. Tibenská et al. (7) kazuisticky zpracovali pøípad pacienta závislého na alkoholu, metamfetaminu a kanabinoidech. Nemocný pøes opakovaný ústavní pobyt a následné ambulantní doléèování ztratil kontakt s terapeuty a vrátil se k drogám. Diskutovány jsou faktory, které k tomu mohly vést – podcenìní závislosti na metamfetaminu bìhem léèby a nedostateèné využití psychofarmakoterapie. Alela Met polymorfizmu Val158Met genu pro COMT je významnì (P = 0,042; T-test) asociována se zvýšeným skórem povahové vlastnosti vyhledávání nových podnìtù dle dotazníku TCI u závislosti na metamfetaminu (4). To bylo zjištìno genetickým a psychologickým šetøením u 37 závislých jedincù prùmìrného vìku 23,6 let. Popsaný stav souvisí se zvýšenou dopaminergní aktivitou v prefrontální oblasti mozku a následnou dopaminergní hypofunkcí v nucleus accumbens. Pøíznivìjší dopaminergní odmìna má být navozena právì novými podnìty. Hosák a spoluautoøi (3) u závislosti na metamfetaminu zachytili jev popisovaný v literatuøe jako „molekulární heteróza“. Vyšetøována byla skupina 31 závislých na pervitinu prùmìrného vìku 23,8 let. Neschopnost abstinovat hodnocená jeden rok po dimisi z ústavní odvykací léèby byla statisticky významnì (P = 0,046; Fisherùv pøesný test) asociována s heterozygozitou Val/Met genu pro COMT. To mohlo být zapøíèinìno skrytou etnickou nehomogenitou souboru nebo nelineární genetickou podmínìností pøíslušného fenotypu. Hosák v pøehledovém èlánku [1] shrnul význam polymorfizmu Val158Met genu pro COMT u rùzných duševních poruch. Nebyl prokázán zásadní význam jednotlivých genotypù èi alel v etiopatogenezi schizofrenie, závislosti na návykových látkách, bipolární afektivní poruchy, obsedantnì-kompulzivní poruchy, mentální anorexie nebo hyperkinetické poruchy. Uvedený polymorfizmus však svými pleiotropními úèinky v nìkterých pøípadech modifikuje klinický obraz, napøíklad ovlivòuje agresivitu a kognitivní funkce u nemocných se schizofrenií. V souèasné dobì byly naším výzkumným týmem nalezeny zajímavé souvislosti mezi závislostí na metamfetaminu a evokovanými EEG potenciály (mismatch negativity), výsledky tohoto šetøení jsou zpracovávány. LITERATURA 1. Hosák L. Role of the COMT gene Val158Met polymorphism in mental disorders: A review. European Psychiatry, 2007, in print.

P SY CH I A T R I E ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2 2. Hosák L, Csémy L, Preiss M, Èermáková E. Predikce úspìšnosti ústavní odvykací léèby u závislých na metamfetaminu. Èeská a Slovenská psychiatrie, 101, 2, 2005, 82-87. 3. Hosák L, Horáèek J, Beránek M, Èermáková E. Molecular heterosis in methamphetamine abusers. International Journal of Psychiatry in Clinical Practice, 2007, in print. 4. Hosák L, Libiger J, Èížek J, Beránek M, Èermáková E. The COMT Val158Met polymorphism is associated with novelty seeking in Czech methamphetamine abusers: Preliminary results. Neuroendocrinology Letters, 27, 6, 2006, 799-802. 5. Hosák L, Preiss M, Halíø M, Èermáková E, Csémy L. Temperament and character inventory (TCI) personality profile in methamphetamine abusers: A controlled study. European Psychiatry, 19, 4, 2004, 193-195. 6. Melišová P, Martínek C, Hosák L. Ošetøovatelská péèe u syndromu závislosti na metamfetaminu. Florence, 2, 4, 2006, 33-35. 7. Tibenská A, Hosák L, Maixnerová R, Valešová D. Pøípad neúspìšného klienta. Bulletin Národní protidrogové centrály, 12, 4, 2006, 27-29. 8. Tibenská A, Martínek C, Hosák L. Závislost na metamfetaminu s poèátkem ve støedním vìku: Kazuistika. Alkoholizmus a drogové závislosti, 41, 1, 2006, 39-46.

ØEŠENÍ ADAPTAÈNÍCH OBTÍŽÍ DÌTÍ S AUTISTICKÝM SYNDROMEM SOLUTIONS OF ADAPTATION PROBLEMS OF CHILDREN WITH AUTISTIC SYNDROM Janotová D. Psychiatrická klinika 1. LF UK, Praha 2 SOUHRN: Byl hodnocen soubor 12 dìtí s autistickým syndromem a poruchami adaptace. V souboru byly zahrnuty též autistické dìti s fragilním X chromozomem a Gilles de la Tourettovým syndromem. Depresivní syndrom projevující se poruchou pøizpùsobení byl zjištìn u 10 dìtí, bipolární porucha byla nalezena u jednoho probanda. Klíèová slova: autistický syndrom, mentální retardace, Gilles de la Tourettùv syndrom, X fragilní chromozom, depresivní syndrom, bipolární porucha, terapie antidepresivy SUMMARY: The group of 12 children with the autistic syndrome disorder and disturbances in school adaptation was examined. In the group were also children with Fragille X chromosome or Gilles de la Tourette syndrome. We found out the depressive disorder as a course of adaptation problems at 10 children, one child showed the signs of bipolar disorder. Key words: Autistic syndrome, Mental retardation, Gilles de la Tourette syndrom, Fragil X chromosome, depressive syndrome, bipolar disorder, therapy by antidepressants. Úvod: Autizmus je definován jako závažná vývojová porucha, která se projevuje anormalitami v oblasti sociálního interakce, komunikace a chování vznikající pøed 3. rokem vìku. Autistický syndrom náleží k psychiatrickým diagnostickým kategoriím, které zùstávají v mnoha oblastech nevyjasnìny. Diagnostická kritéria podléhají v prùbìhu let dynamickým zmìnám. Sám autor pojmu infantilní artismus (Kanner), v jedné ze svých prací popsal autizmus jako nejrannìjší manifestaci dìtské schizofrenie, zatímco v jiných èláncích mezi tìmito diagnózami jednoznaènì rozlišuje. Vylouèení neurologické nebo genetické poruchy z diagnózy autizmu se v mnoha modernìjším pracích diskutuje, autistický syndrom bývá spojován s diagnózou Gilles de la Tourettova syndromu èi s diagnózou fragilního X chromozomu. Hovoøí se o autistickém spektru, které zahrnuje rùznì závažnì vyjádøenou formu poruchy. Spojení autistického syndromu s mentální retardací je èasté, ale odlišení jednotlivých poruch je obtížné.

Krátká sdìlení

Autizmus narušuje kognitivní a sociální vývoj v citlivém vývojovém období, což samo o sobì dává pøedpoklady pro horší využití intelektových funkcí. Hledisko využití intelektových schopností dìlí klienty s autistickým syndromem na vysoce fungující autisty a nízce fungující autisty (studie uvádìjí, že si 5–17 % autistických dìtí dosáhne v dospìlosti témìø normálního sociálního života a pøimìøeného vzdìlání ). Spojení autizmu a mentální retardace bývá popsáno též v rámci tzv. duální diagnózy. Mentálnì retardované dìti všeobecnì trpí èastìji psychickými poruchami než bìžná populace, a proto se zdùrazòuje potøeba popisovat jejich stav dvojí diagnózou – mentální retardací a další diagnózou – napøíklad autistickým syndromem. Terapeutické techniky jsou zamìøeny na modifikace chování, rozvíjejí se speciálnì strukturované školní programy, poradenství èi spoleèná terapie s rodièi. K medikamentózní léèbì se užívá napøíklad kombinace vitaminù øady B s magneziem a symptomatická terapie psychofarmaky. Poruchy pøizpùsobení se u autistických dìtí vyskytují èasto. U mladších dìtí se objevují afekty vzteku a poruchy chování pøi nedodržování environmentálních stereotypù. Nejvíce pøidružených poruch se popisuje v pubertì a v prùbìhu dospívání. Byl zjištìn èastìjší výskyt depresivní a bipolární poruchy v rodinách autistických dìtí, uvažuje se o spoleèném hereditárním základu po autizmus a depresivní poruchu. Depresivní stavy bývají diagnostikovány u dìtí s mírnìji vyjádøeným syndromem autizmu èi u dospívajících s Aspergerovým syndromem. U dospívajících s Aspergerovým syndromem byly popsány i sebevražedné tendence a dokonané pokusy o sebevraždu. Naše práce: Vybrali jsme soubor 12 dìtí ve vìku 10–14 let ze zaøízení pro mentálnì retardované klienty a speciální školy pro dìti s adaptaèními obtížemi. Soubor sestával z 8 chlapcù 4 dívek, u kterých byl diagnostikován autistický syndrom a byla požadována psychiatrická péèe pro poruchy adaptace ve školním prostøedí. Diagnóza autizmu byla stanovena již pøed pøijetím do zaøízení, dìti byly vyšetøeny psychologicky, neurologicky, geneticky a mìly podrobná vyšetøení laboratorních hodnot, dosud nebyly psychiatricky léèeny. V prùbìhu naší studie dìti prodìlaly klinické psychiatrické vyšetøení, byly sledovány ve školním prostøedí, byla pozorována interakce s vrstevníky, s rodièi, byl hodnocen jejich písemný a kresebný projev, zápisky uèitelù a vychovatelù. Diagnostické závìry: Z diagnostického hlediska byly u probandù souboru zjištìny tyto kombinace poruch: 2× autistický syndrom, mentální retardace, fragilní X chromozom, poruchy chování, depresivní syndrom 1× mentální retardace, fragilní chromozom X, mírnì vyjádøené autistické rysy, bez poruch chování a emocí 3× autistický syndrom, mentální retardace, poruchy chování, depresivní stavy 2× Gilles de la Tourette syndrom, autistický syndrom, poruchy chování, depresivní stavy, nadprùmìrný intelekt 1× autistický syndrom, nadprùmìrný intelekt, bipolární porucha 1× autistický syndrom, nadprùmìrný intelekt, bez poruch chování a emocí 2× autistický syndrom, mírnì nadprùmìrný intelekt, depresivní syndrom Z hlediska školního zaøazení a akceptování poruchy v rodinì: Všechny dìti byly v zaøízení nebo školských systémech, které poskytovaly vysoce strukturované výukové a sociální programy zamìøené na terapii autizmu. Dìti byly

35

Krátká sdìlení

PSYC HIATR IE ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2

vyuèovány v malých tøídách, nanejvýše o 5–8 žácích, speciálními pedagogy dobøe školenými v problematice autizmu. Rodièe klientù byly vìtšinou také dobøe seznámeni s potøebami autistických dìtí a pøizpùsobovali tomu výchovné styly. U rodièù dìtí nebyla zjištìna specifická depresivní porucha. Terapeutické ovlivnìní obtíží: Pøi klinickém vyšetøení, pohovoru s rodièi, hodnocení školního výkonu a chování byl v popøedí obtíží diagnostikován depresivní syndrom, který ve vìtšinì pøípadù vyžadoval terapii antidepresivy. Pøi hodnocení projevù depresivního syndromu byly shledány rùzné atypické projevy poruchy nálady – obezita, kolísání nálady bìhem dne – zápisy z „chováèku“(denní zápisy vychovatelù). Objasnìní významu tohoto chování vychovatelùm bylo vhodné. Depresivní stavy a autistické rysy chování nebyly pouze dùsledkem tikové poruchy, ale pøetrvávaly i po odeznìní pøíznakù Gilles de La Tourettova syndromu. Terapie antidepresivy výraznì zlepšila sociální a školní adaptaci dìtí i pocit osobní spokojenosti. Medikace byla pøizpùsobena omezení dìtskému vìku – Dosulepin, Sertralin, Klomipramin. Terapeutická práce s rodièi byla zapotøebí pro lepší náhled poruch, v nìkterých pøípadech byla souèástí terapie úprava jídelníèku a mimoškolních aktivit. Snížení nadváhy je velmi dùležité, zejména u dospívajících dívek s autistickým syndromem. Závìry: Závažnost autistického syndromu v podstatì neovlivnila výraznost depresivní poruchy a poruchy chování. Depresivní poruchy i poruchy chování mìly autistické dìti bez ohledu na rozsah intelektových schopností. Adaptaèní obtíže dìtí ve sledovaném souboru byly pøevážnì projevy depresivního syndromu, které ovlivòovaly školní výsledky dìtí a interakci ve skupinì vrstevníkù. Prostøedí a pøístup k dìtem byly vyhovující. Depresivní poruchy nálady nevycházely sekundárnì z obtíží, kterými dìti trpìly (napø. tiková porucha), ale vyskytovaly se bez ohledu na vnìjší okolnosti, v jednom pøípadì i formou bipolární poruchy. Vìk dìtí byl na poèátku dospívání èi již v pubescenci, což by odpovídalo zvýšenému výskytu poruch chování v tomto vìku. Z hodnocení sledování lze podpoøit hypotézu souèasného výskytu autistického syndromu, fragilního X chromozomu, Gilles de la Tourettùv syndromu a depresivní poruchy. Depresivní poruchu lze hodnotit v rámci duální diagnózy, bez ohledu na to, zda je autistický syndrom spojen s mentální retardací nebo ne. V našem souboru nebyly nalezeny specifické depresivní poruchy u rodièù autistických dìtí, v literatuøe je uvádìno, že 50 % rodièù nebo pøíbuzných trpí specifickou depresivní poruchou. Doporuèujeme pøi adaptaèních poruchách dìtí s výše uvedenými diagnózami zvážit možnost antidepresivní terapie, jako lék první volby. LITERATURA DeLong R. Autism and Familial Major Disorder: Are They Related?, J. Neuropsychiatry Clinic Neuroscience. 2004, 16: 1999-213, May 2004 DeMyer MK, Hingtgen JN, Jackson RK. Infantile autism reviewed: A decade of research, Schizophrenia Bulletin. 1981, 7, 388-451. Gillberg C. Autistic children growing up: Problems of puberty and adolescence. Developmental medicine and Child Neurology. 1984a, 26, 125-133. Kanner L. Problems of nosology and psychodynamic of early infantile autism. American Journal of Orthopsychiatry. 1949, 19, 416-426. Wing L. Asperger´s syndrom: A clinical account. Psychological Medicine. 1981, 11, 115-129. Wolff S, Chick J. Schizoid personality in childhood: A controlled followup study. Psychological Medicine. 1980, 10, 85-100.

36

SPORT, DROGY A POVAHA. SYSTÉM ODMÌN SPORT, DRUGS AND TEMPER. REWARD SYSTEM Janù L., Racková S. Psychiatrická klinika FN a LF UK Plzeò SOUHRN: Nalezli jsme podobnosti mezi drogovými závislostmi a dalšími situacemi, jako je vytrvalostní sport, neurodegenerativní onemocnìní, dysforie a další. Spoleèným jmenovatelem je systém odmìn. Jedná se o zjednodušující, ale názornou teorii patologických stavù ve zdraví i nemoci. Klíèová slova: závislost, sport, systém odmìn, osobnost SUMMARY: We found some similarities in drug addiction with other situations like endurance sports, neurodegenerative diseases, dysphoria and others. Common denominator is the reward systems. It is simplified but schematic theory for pathological status in health and disease. Key words: addiction, sport, reward system, personality Zájem o poznání a léèbu závislostí je dán mnoha faktory: utrpením nemocných poèínaje, pøes nové poznatky v patofyziologii souvisejících stavù, socioekonomické dopady až po komplikovanou a mnohdy neúspìšnou léèbu. Nahlížení na závislé jako na nezdrženlivé, nikoli nemocné osoby s sebou nese øadu komplikací. Jsou èasto odmítáni, mají horší pøístup ke zdravotním službám, zastávají nižší socioekonomické postavení. Výsledkem je zapírání skuteèností, zavržení spoleèností a nepøiznání si stavu „nemocného“ zvládnout svoji problematiku vlastními silami. Toto vše komplikuje souèasnou, pøevážnì psychoterapeutickou, léèbu. Zároveò však toto dìdictví závislosti = neøesti poukazuje na možné spojitosti s osobnostními charakteristikami a jen plynulý pøechod mezi bìžným abúzem a chorobným stavem. Clonnigerova typologie názornì rozdìluje osoby podle osobnostních charakteristik. Odlišnosti jsou patrné u jednotlivých etnik. Spoleèným rysem nezdrženlivých a emoènì nestabilních lidí je nízké a prchavé vnímání uspokojení, odmìny. Naopak èastá bývá trvající frustrace, napìtí a dysforie. Tyto pocity (nevýkonnost systému odmìn) je pohánìjí k dalším èinnostem, které mohou zvýšit uspokojení, poskytnout pocit odmìny. Bohužel jejich dosažení bìžnými prostøedky je øídké. Snaha o jejich zajištìní mùže ústit do spirály drogové závislosti. Spoleènou biologickou podstatou závislosti je øada zmìn v dopaminergní aktivitì kortiko-strio-thalamických a dalších neuronálních okruhù (mezolimbický systém odmìn). Rozhodující struktury (amygdala, frontální korteš apod-) jsou u závislých ovlivnìny odlišnì než u lidí bez závislosti. Dalším vyústìním jsou hormonální zmìny, stresová odpovìï. Podobná situace je patrná u nìkterých neurodegenerativních nemocí postihující dopaminergní transmisi. Tyto situace jsou typické èastými depresivními dekompenzacemi a dalšími poruchami nálady. Neuroadaptaèních zmìn je celá øada, jsou odlišné podle požívané látky. Alkohol potencuje GABA-ergní sedaci a inhibuje glutamátergní. Naopak syndromy z odnìtí jsou typické dysbalancí mezi glutamátergní a GABA-ergní neurostransmisí. Chronický pøísun alkoholu zpùsobuje down regulaci GABA A receptorù. Tento (neurotoxický) mechanizmus mùže být zodpovìdný za nìkteré projevy syndromu z vysazení (odlišný dle látky). Trvající pøísun pùsobí mezolimbickou dopaminergní hypofunkci. Øada zmìn je dlouhodobá – snížená aktivita D (dopaminových) neuronù v VTA (ventral tegmental area), pokles D uvolòování v NA (nucleus accumbens) CRF v centrální amygdale apod. Jejich tíže souvisí s pravdìpodobností relapsu.

P SY CH I A T R I E ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2 Výše uvedené biologické zmìny jsou odlišné podle typu psychoaktivní látky a jejich vzniku. Zatímco halucinogeny jsou prakticky zcela prosty potenciálu závislosti, jiné látky vyvolávají závislost snáze, leckdy již po prvních dávkách. Heroin dezinhibuje GABA neurony VTA, a tak aktivuje mezolimbický systém. Omezení prodeje psychoaktivních látek mladistvým je èasto diskutováno. Èím døíve se však mozek opakovanì setká s psychoaktivní látkou (alkohol), k tím vìtším adaptaèním zmìnám (poškození) dojde. Závislost ve spojení s jinými osobnostními zmìnami (pø. impulzivita: gambling, sklon k násilí) dosahuje vìtších zmìn ve smyslu adaptace na mechanizmy uspokojení/ odmìn. Jejich naplnìní tedy opìt vyžaduje vyšší stimulaci. S velmi podobnými adaptaèními zmìnami se setkáváme také v pøípadì vytrvalostních nebo adrenalinových sportù. Uspokojení a opakování situací, spolu s typickými osobnostními predispozicemi sportovcù vedou k úvaze o spoleèném podkladu èinností. Navíc uvolnìní endogenních opioidù lze prokázat i objektivnì. Bývalí sportovci mohou být úspìšní v povolání a sport je pokládán za „školu cílevìdomosti“. Zároveò pøi opakovaném nebo nedosaženém neúspìchu není øídké øešení prostøednictvím okamžitého, byś neregulovaného, uspokojení – psychoaktivní látkou. Z osobnostních a biologických dat vyplývá øada informací dùležitých pro zlepšení a zpøesnìní péèe o pacienty trpící závislostí. Jejich implementací do (pøevážnì psychoterapeutických) léèebných aktivit mùžeme dosáhnout lepších výsledkù v dlouhodobé léèbì závislých. LITERATURA Bowirrat A, Oscar-Berman M. Relationship between dopaminergic neurotransmission, alcoholism, and Edward Deficiency syndrome. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2005 Jan 5;132(1):29-37. Comings DE, Blum K: Reward deficiency syndrome: genetic aspects of behavioral disorders. Prog Brain Res. 2000;126:325-41. Kaliva PW, Volkow N. The Neural Basis of Addiction: A Pathology of Motivation and Choice. Am J Psychiatry 162:1403-1413, August 2005. Noble PE: Alcoholism and the dopaminergic system: a review. Addiction Biology, Vol 1, 4, 1996. Tupala E, Hall H, Mantere T, Rasanen P, Sarkioja T, Tiihonen J. Dopamine receptors and transporters in the brain reward circuits of type 1 and 2 alcoholics measured with human whole hemisphere autoradiography. Neuroimage. 2003 May;19(1):145-55. Wise RA. Addictive drugs and brain stimulation reward. Annu Rev Neurosci. 1996;19:319-40.

ÚLOHA GLIE V MECHANIZMOCH NEUROPATICKEJ BOLESTI THE ROLE OF GLIA IN NEUROPATHIC PAIN. Jergová S. Neurobiologický ústav Slovenskej akadémie vied, Košice, Slovenská republika SOUHRN: Vznik neuropatickej bolesti bol pripisovaný výhradne zmenám k aktivite neurónov. Najnovšie výskumy však poukazujú na dôležitú úlohu gliových buniek pri vzniku tohto patologického stavu. K¾úèové slová: neuropatická bolesś, mikroglia, astrocyty SUMMARY: Neuropathic pain has long been described as the result of dysfunctional neuronal activity. Recent evidences show important role of glial cells in the development of such pathological pain state. Key words: neuropathic pain, microglia, astrocytes

Krátká sdìlení

Jedným z najèastejších typov chronickej bolesti je bolesś neuropatická. Neuropatická bolesś je vážnym zdravotným problémom postihujúcim milióny ¾udí na celom svete. Vzniká v dôsledku poškodenia nervov alebo je sprievodným znakom ochorení postihujúcich periférne nervy, ako je diabetes, rakovina a AIDS. Táto patologická bolesś je charakteristická zvýšenou odpoveïou na normálne nebolestivé podnety – alodyniou a na akútne bolestivé stimuly – hyperalgéziou. Pri štúdiu mechanizmov neuropatickej bolesti sa pozornosś zameriavala najmä na sledovanie zmien v aktivite neurónov a ich funkcií na úrovni periférneho a centrálneho nervového systému. Aj keï poškodenie nervov skutoène spôsobuje zmeny vo funkcii neurónov, najnovšie výskumy ukazujú, že na vzniku patologickej bolesti sa podie¾ajú aj aktivované gliové elementy. Po poškodení periférnych nervov dochádza v mieche k nárastu aktivity gliových buniek, mikroglie a astrocytov. Úloha glie pri vzniku patologickej bolesti bola prvýkrát popísaná Garrisonom et al. (1994). Imunohistochemickými metódami bol pozorovaný vzśah medzi aktiváciou astrocytov a vznikom bolesti. Zistilo sa, že zásahy spôsobujúce vznik bolesti viedli k aktivácii astrocytov a podávaním farmák blokujúcich zvýšenú citlivosś na bolestivé podnety došlo aj k redukcii aktivácie astrocytov. Dôležitá úloha gliových buniek pri vzniku patologickej bolesti bola demonštrovaná aj použitím inhibítorov aktivácie gliových buniek. Fluorocitrát, blokujúci metabolickú aktivitu glie, blokoval aj vznik rôznych foriem hyperalgézie a alodynie (Meller et al., 1994). Podobné výsledky boli dosiahnuté aj s použitím minocyklínu, ktorý selektívne inhibuje uvo¾òovanie neuroexitaèných látok z mikroglie (Tikka et al., 2001). Na druhej strane však minocyklín nedokázal ovplyvniś už existujúcu chronickú bolesś. Pri sledovaní pôsobenia minocyklínu bolo zistené, že jeho neúèinnosś pri ovplyvòovaní chronickej bolesti môže súvisieś s tým, že nemá vplyv na aktivitu astrocytov (Raghavendra et al., 2003). Tieto výsledky naznaèili rozdiely v úlohe mikroglie a astrocytov pri vzniku a pretrvávaní chronickej bolesti, èo bolo následne potvrdené viacerými experimentmi. Využitím rôznych modelov experimentálnej neuropatickej bolesti sa sledovali rozdiely v aktivácii mikrogliových a astrocytových buniek. Zistilo sa, že po poškodení periférneho nervu u zvierat a navodení stavu hyperalgézie nebola úroveò aktivity mikrogliových buniek v úplnej korelácii s úrovòou hyperalgézie, zatia¾ èo aktivácia astrocytov sa zhodovala s priebehom bolestivých stavov (Colburn et al., 1997). Tieto výsledky viedli k záveru, že vèasná aktivácia mikroglie je dôležitá pri vzniku bolesti a následná aktivácia astrocytov spôsobuje pretrvávanie bolestivých stavov. K aktivácii glie dochádza pôsobením rôznych látok, ako sú excitaèné aminokyseliny, prostaglandíny, adenozíntrifosfát, oxid dusnatý, substancia P, ktoré sú uvo¾òované okolitými neurónmi. Nedávne výskumy poukázali na existenciu ïalšieho faktora, zabezpeèujúceho signalizáciu medzi neurónmi a gliou. Ide o proteín fraktalkin, ktorý sa nachádza na neurónovej membráne a po aktivácii neurónu sa uvo¾òuje do okolia (Chapman et al., 2000). Receptor pre fraktalkin sa v rámci miechy nachádza len na mikrogliových bunkách. Spinálna administrácia fraktalkinu spôsobuje vznik hyperalgézie a alodynie, kým podávanie jeho antagonistu blokuje tieto procesy. Aktivované gliové bunky, ako imunokompetentné elementy, uvo¾òujú prozápalové cytokíny, ako IL-1β, IL-6 a tumor nekrotizujúci faktor α. Tieto látky zabezpeèujú rýchlu imunitnú odpoveï organizmu na infekciu a poškodenie tkaniva aktiváciou imunitného systému. V mieche spôsobujú tieto látky aktiváciu neurónov a gliových buniek, èím zabezpeèujú

37

Krátká sdìlení

PSYC HIATR IE ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2

signalizáciu medzi gliou a neurónmi. Prozápalové cytokíny nie sú v mieche uvo¾òované konštitutívne a farmakologické blokovanie ich uvo¾òovania neovplyvòuje priebeh akútnej bolesti. Zvýšené uvo¾òovanie týchto látok však vedie k vzniku hyperalgézie a farmakologickou inhibíciou ich tvorby sa dajú zmierniś hyperalgézne stavy spôsobené zápalom tkaniva, poškodením periférnych nervov a miechy. Prozápalové cytokíny majú preto dôležitú úlohu pri vzniku hyperalgézie. Okrem uvo¾òovania týchto látok, zabezpeèujúcich komunikáciu medzi neurónmi a gliou, aj samotné astrocyty dokážu komunikovaś medzi sebou prostredníctvom štrbinových spojení (gap junctions) (Araque et al., 1999). Prostredníctvom tejto signalizácie dochádza k aktivácii aj vzdialených gliových buniek. Predpokladá sa, že tento spôsob signalizácie môže byś príèinou šírenia sa bolesti mimo pôvodného miesta poškodenia tkaniva; k takýmto stavom dochádza v prípadoch tzv. prenesenej a zrkadlovej bolesti, kedy je bolesś pociśovaná na inom mieste alebo zrkadlovo opaènej strane tela než je pôvodné poškodenie. Aj keï zatia¾ táto hypotéza nebola skúmaná u ¾udí, v experimentálnych podmienkach bolo potvrdené, že šírenie bolesti mimo miesta poškodenia môže byś blokované podaním karbenoxolonu, látky znemožòujúcej komunikáciu prostredníctvom štrbinových spojení (Spataro et al., 2004). Keïže na úrovni miechy sa tieto spojenia nachádzajú najmä medzi astrocytmi a v ove¾a menšej miere medzi neurónmi, výsledky experimentov naznaèujú, že práve štrbinové spojenia medzi astrocytmi sa podie¾ajú na vzniku prenesenej a zrkadlovej bolesti. Glia preto predstavuje dôležitý faktor pri vzniku a priebehu bolesti. Keïže v minulosti sa vznik chronických bolestivých stavov pripisoval výhradne zmenám vo funkcii neurónov, aj vývoj lieèiv na ovplyvnenie chronickej bolesti bol zameraný výhradne na ovplyvnenie funkcie neurónov. Úèinnosś doteraz vyvinutých farmakologických postupov pri lieèbe chronickej neuropatickej bolesti je však ve¾mi nízka. Sledovanie úlohy gliových buniek má význam nielen z h¾adiska lepšieho pochopenia mechanizmov vzniku chronickej bolesti, ale najmä pre vývoj špecifických lieèiv, ktoré by dokázali lepšie kontrolovaś priebeh chronickej bolesti. Na druhej strane, význam gliových buniek nie je dôležitý len z h¾adiska štúdia bolesti. Rôzne procesy na úrovni nervového systému, napríklad pamäś a uèenie sú pripisované výhradne zmenám v aktivite neurónov. Množstvo experimentov však poukázalo, že k poruchám pamäte dochádza aj v dôsledku zvýšenia hladiny prozápalových cytokínov v mozgu a to buï v dôsledku stresu, aktivácie gliových buniek alebo priamym podaním aktivátorov glie do hipokampu alebo mozgových komôr (Pugh et al., 1998). Aktívna úèasś gliových buniek bola popísaná aj v rámci hypotalamo-neurohypofýzového systému pri zvýšených požiadavkách organizmu na tvorbu hormónov (Hatton, 1999). Vtedy dochádza v tomto systéme k zvýšenej aktivácii a dendritickej arborizácii neurónov. Gliové bunky, ktoré za normálnych okolností inhibujú aktivitu neurónov v tejto oblasti, znižujú uvo¾òovanie inhibièných látok a èiastoène sa odśahujú od neurónov, èím u¾ahèujú proces arborizácie dendritov. Gliové bunky sú teda dôležitým „hráèom“ nielen v mechanizmoch vzniku neuropatickej bolesti ale aj pri iných dôležitých fyziologických procesoch. Práca bola podporená grantom APVT-51-011604. LITERATÚRA Araque A, Parpura V, Sanzgiri RP , Haydon PG. Trends Neurosci, 22, 5, 1999: 208-215.

38

Colburn RW, DeLeo JA, Rickman AJ, Yeager MP, Kwon P, Hickey WFJ Neuroimmunol, 79, 2, 1997: 163-175. Garrison CJ, Dougherty PM, Carlton SM. Exp Neurol, 129, 2, 1994: 237-243. Hatton GI. J Chem Neuroanat, 16, 3, 1999: 203-221. Chapman GA, Moores K, Harrison D, Campbell CA, Stewart BR, Strijbos PJ. J Neurosci, 20, 15, 2000: RC87. Meller ST, Dykstra C, Grzybycki D, Murphy S, Gebhart GF. Neuropharmacology, 33, 11, 1994: 1471-1478. Pugh CR, Kumagawa K, Fleshner M, Watkins LR, Maier SF, Rudy JW. Brain Behav Immun, 12, 3, 1998: 212-229. Raghavendra V, Tanga F, DeLeo JA. J Pharmacol Exp Ther, 306, 2, 2003: 624-630. Spataro LE, Sloane EM, Milligan ED, Wieseler-Frank J, Schoeniger D, Jekich BM, Barrientos RM, Maier SF, Watkins LR. J Pain, 5, 7, 2004: 392-405. Tikka T, Fiebich BL, Goldsteins G, Keinanen R, Koistinaho J. J Neurosci, 21, 8, 2001: 2580-2588.

ZMENY V AKTIVITE NOS PO ISCHEMICKO/REPERFÚZNOM POŠKODENÍ LUMBOSAKRÁLNEJ MIECHY CHANGES IN NOS ACTIVITY CAUSED BY ISCHEMIA/ REPERFUSION INJURY TO THE LUMBOSACRAL SPINAL CORD Kolesár D., Kolesárová M., Lukáèová N., Dávidová A., Pavel J., Maršala J. Neurobiologický ústav, Slovenská akadémia vied, Košice, Slovenská republika SOUHRN: Táto štúdia popisuje zmeny v aktivite syntázy oxidu dusnatého (NOS) v regiónoch sivej a bielej hmoty lumbosakrálnej miechy po 17 min ischémii a následnej 24 hod. reperfúzii. K¾úèové slová: syntáza oxidu dusnatého; ischémia; miecha; rádioassay SUMMARY: This study was designed to consider changes in nitric oxide synthase (NOS) activity resulting from 17 min ischemia alone and followed by 24 h of reperfusion in the gray and white matter lumbosacral spinal cord regions. Key words: nitric oxide synthase; ischemia; spinal cord; radioassay Introduction: Paraplegia/paraesthesia represents disastrous and unpredictable complication after successful surgery on thoracoabdominal aorta. It is generally accepted that the most common mechanism participating in spinal cord injury during operations is direct tissue ischemia. In the central nervous system (CNS) both neuronal cell bodies/dendrites located in the gray matter and myelinated axons in the white matter are reversibly and/or irreversibly damaged. Nitric oxide (NO) is pluripotent signaling molecule to which many physiological and pathological functions has been attributed. Its production is catalyzed by the enzyme nitric oxide synthase (NOS) during the conversion of L-arginin to L-citrulline. At least three different isoforms of this enzyme have been described. Two of them are constitutive, neuronal NOS (nNOS) and endothelial NOS (eNOS) and one is inducible NOS (iNOS). The main aim of this study was to describe changes in constitutive NOS (cNOS) activity resulting from 17 min ischemia alone and followed by 24 h of reperfusion in the gray and white

P SY CH I A T R I E ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2 matter spinal cord regions and discuss their potential consequences in pathology of ischemic spinal cord damage. Material and methods: We used Chinchilla rabbits of both sexes, weighing 2.5-3.5 kg in the experiment. Animals were divided into three experimental groups: control animals (n = 7), animals subjected to 17 min ischemia without reperfusion (n = 7), and animals subjected to 17 min ischemia followed by 24 h of reperfusion (n = 7). Spinal cord ischemia was induced by transient abdominal aorta occlusion just below the left renal artery by Fogarthy‘s arterial embolectomy catether. After excision, lumbosacral spinal cord segments were carefully frozen and stored in liquid nitrogen and then cut in a cryostat (-15 °C) into 600 mm slices. The dorsal horns, intermediate zone, ventral horns, and dorsal, lateral and ventral columns were punched by needles (id 0.6 or 0.8 mm) from the spinal cord slices on a plate cooled with liquid nitrogen (-15 °C). cNOS activity was determined by conversion of L-[14C]arginin to L-[14C]citrulline according to the method of Bredt and Snyder (1990). Quantitative assessement of proteins was done using Bradford‘s method (1976). cNOS activity assessed by radioassay detection was expressed as dpm/mg protein. Results were statistically evaluated by ANOVA test and given as mean ± SEM. The degree of neurological impairment of hindlimbs was determined by modified Tarlov‘s score. Results and discussion: Our results demonstrate obviously different vulnerability of the gray and white matter spinal cord regions to ischemic damage with respect to the alterations in cNOS activity. Single 17 min ischemia caused significant increase in cNOS activity in the dorsal horns whereas zona intermedia and ventral horns were unaffected. On the other hand, 17 min ischemia followed by 24 h of reperfusion enhanced cNOS activity in the dorsal horns as well as in the ventral horns. Concerning the white matter regions 17 min ischemia followed by 24 h of reperfusion produced significant decrease in cNOS activity in the ventral and dorsal columns while 17 min ischemia without reperfusion was quite sufficient to enhance cNOS activity in the dorsal and lateral columns. Significant enhancement in cNOS activity in the ventral horns after 17 min ischemia followed by 24 h of reperfusion was accompanied by total or partial paraplegia in almost all of the experimental animals. Perturberations in lower-extremity motor function combined with increased cNOS activity in the ventral horns suggest that NO may be involved in the motor neuronal damage following spinal cord ischemia. It is now vell known that during ischemia/hypoxia endogenous excitatory amino acids glutamate and asparate are continuously synthetized in deleterious concentrations (McDonald et al., 1990). This phenomenon probably plays a crucial role in the NO-mediated neurotoxicity because sustained activation of N-methyl-D-daspartate (NMDA) receptor leads to an increased intracellular levels of Ca2+ which in turn activates different Ca2+-dependent enzymatic cascades including NOS (Dawson et al., 1992). Thus activated NOS generates toxic amounts of NO which freely diffuses to adjacent target neurons where it promotes oxidative damage by reacting with superoxide anion to form peroxynitrite. The pronounced elevation in cNOS activity in the dorsal horns after 17 min ischemia and its further progression following 24 h of reperfusion implies that neurons mainly associated with the dorsal root afferents are also vulnerable to ischemic insult. However, in contrast to the ventral horns where NOS activity is practicaly absent in the dorsal horns especially in its superficial layers (laminae I-III) there is an abundance of NADPH diaphorase-positive

Krátká sdìlení

and/or nNOS immunoreactive neurons under physiological conditions. This fact is now generally attributed to NO-neuroprotective effects most probably vasodilatatory action on microcirculation (Marsala et al., 1997). In the white matter regions 17 min ischemia alone induced significant increase in cNOS activity in the dorsal and lateral columns. This observation may be explained by enhanced intraaxonal leakage of Ca2+ through reverse Na+-Ca2+ exchange (Garthwaite et al., 1999). Lethal axoplasmic Ca2+ overload may result in activation of lipases and consecutive accumulation of heterogenous free fatty acids (FFA) especially arachidonic acid (AA) (Halat et al., 1987), which has been reported to cause strong enhancement in cNOS activity in cultured spinal cord neurons (Toborek et al., 2000). On the other hand, significant decrease in cNOS activity in the dorsal and ventral columns after 17 min ischemia followed by 24 h of reperfusion is probably coupled with axonal degeneration. It has been suggested that during reoxygenation re-energized mitochondria rapidly accumulate massive amounts of Ca2+ (Cox and Matlib, 1993). Such high elevations of matrix Ca2+ are likely lethal, and may underlie part of the reoxygenation injury (Pantoni et al., 1996). In conclusion we could say that transient ischemia used in the current study is sublethal but seems to be strong enough to induce NO-mediated neurotoxicity which was manifested by striking deterioration in motor function of the affacted animals. Supported by the APVT 51-013002 and APVV 0314-06 Grants and by the VEGA 2/5134/25 Grant from the SAS. REFERENCES Bradford MM. Anal Biochem 72, 1976: 248-54. Bredt DS, Snyder SH. Proc Natl Acad Sci U S A 87, 2, 1990: 682-5. Cox DA, Matlib MA. Trends Pharmacol Sci 14, 11, 1993: 408-13. Dawson TM, Dawson VL, Snyder SH. Ann Neurol 32, 3, 1992: 297-311. Garthwaite G, Brown G, Batchelor AM, Goodwin DA, Garthwaite J. Neuroscience 94, 4, 1999: 1219-30. Halat G, Lukacova N, Chavko M, Marsala J. Gen Physiol Biophys 6, 4, 1987: 387-99. Marsala J, Kluchova D, Marsala M. Exp Neurol 145, 1, 1997: 165-79. McDonald JW, Silverstein FS, Johnston MV. Neurosci Lett 109, 1-2, 1990: 234-8. Pantoni L, Garcia JH, Gutierrez JA. Stroke 27, 9, 1996: 1641-6; discussion 7. Toborek M, Garrido R, Malecki A, Kaiser S, Mattson MP, Hennig B, Young B. Exp Neurol 161, 2, 2000: 609-20.

PSYCHOMOTORICKÉ TEMPO A RYCHLOST VYHLEDÁVÁNÍ V PAMÌTI V PRÙBÌHU FYZIOLOGICKÉHO STÁRNUTÍ PSYCHOMOTOR SPEED AND SPEED OF SEARCHING IM MEMORY DURING PHYSIOLOGICAL AGING Kopeèek M.1,2, 3, Preiss M.1, Štepánková H.1 1 Psychiatrické centrum Praha, 2Klinika psychiatrie a lékaøské psychologie, 3. lékaøská fakulta, Karlova Universita, Praha, 3Center for Excellence for Research & Treatment Bipolar Disorder, Department of Psychiatry, University of North Carolina at Chapel Hill, NC, USA SOUHRN: Úvod: Pøedmìtem naší studie bylo ovìøit vztah mezi stárnutím a psychomotorickým tempem za použití jednoduchých testù. Metodika: U 137 zdravých dobrovolníkù

39

Krátká sdìlení

PSYC HIATR IE ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2

Tabulka 1: Prùmìrný èas v sekundách a 95% interval spolehlivosti (IS) ve tøech vìkových skupinách. skupina 1 20-39 let (n = 60) průměr 95 % IS

skupina 2 40 – 59 let (n = 37) průměr ± 95% IS

skupina 3 60 – 80 let (n = 40) průměr ± 95 % IS

p

Post-hoc porov. skupin 1x2

Post-hoc porov. skupin 1x3

Post-hoc porov. skupin 2x3

vzdělání

15,9 (15,4–16,6)

15,6 (14,6-16,5)

13,2 (12,4–14,0)

<0,001

n.s.

< 0,001

< 0,001

měsíce

4,48 (4,0–4,9)

4,51 (4,1-4,9)

5,12 (4,3–5,9)

n.s.

n.s.

n.s.

n.s.

počty

5,30 (4,8–5,8)

5,32 (4,8-5,8)

6,53 (5,7–7,4)

0,008

n.s.

0,02

0,03

zvířata

14,3 (13,2–15,5)

16,8 (15,1–18,6)

21,7 (14,7–28,7)

0,016

n.s.

0,02

n.s.

rozdíl zvířata vs. měsíce

9,99 (8,7–11,1)

12,3 (10,5–14,1)

16,6 (10,2–22,9)

0,01

n.s.

0,04

n.s.

rozdíl zvířata vs. počty

9,1 (7,9–10,2)

11,5 (9,6–13,4)

15,1 (8,8–21,6)

0,035

n.s.

0,04

n.s.

Tabulka 2: Korelace mezi sledovanými parametry. věk věk

vzdělání

měsíce

počty

zvířata

rozdíl zvířata vs měsíce

rozdíl zvířata vs počty

X

vzdělání

-0,43*

X

měsíce

0,13

-0,08

X

počty

0,33*

-0,27*

0,60*

X

zvířata

0,28*

-0,28*

0,56*

0,68*

X

rozdíl zvířata vs měsíce

0,25

-0,16

-0,19

0,20

0,58*

X

rozdílzvířata vs počty

0,18

-0,12

0,09

-0,06

0,60*

0,72*

X

Vysvětlivky: Testy označené * zůstaly signifikantní i po Bonferroniho korekci na mnohočetná testování p < 0,05/7 = p < 0,007.

prùmìrného vìku 45,5 ± 18,9 let (min. 20, max. 80 let) byl použit zkrácený test sémantické fluence (vyjmenovat 12 zvíøat) a 2 testy psychomotorického tempa (vyjmenovat 12 mìsícù a èísla od 100 do 111). Výsledky: S pøibývajícím vìkem došlo ke zpomalení v testu poèítání (ANOVA p<0,008) a sémantické fluenci (ANOVA p < 0,016). Prodloužené vyhledávání v sémantické síti s postupným stárnutím zùstalo významné i po odeètení psychomotorického tempa (ANOVA p < 0,01 resp. ANOVA p < 0,035). Diskuze: V prùbìhu fyziologického stárnutí dochází ke zpomalení psychomotorického tempa a vyhledávání v sémantické pamìśové síti. Zpomalení je zvláštì patrné od 6. decenia. Klíèová slova: psychomotorické tempo, sémantická fluence, zpracování informací, neuropsychologie, stárnutí SUMMARY: Background: Some studies described association between slowing of psychomotor speed and aging. The aim of our study was to assess relation between psychomotor speed and aging using simple bedside tests. Methodology: We included 137 healthy volunteers with mean age 45.5 ± 18.9 years (min. 20, max. 80 years) to this study. We measured time to recite 12 words from three categories (months, numbers from 100 to 111, animals). Results: We detected slowing of counting (ANOVA p < 0.008) and semantic fluency (ANOVA p < 0.016). Association between slower speed for searching in memory and aging was significant even after subtraction of motor tempo (ANOVA p < 0.01 resp. ANOVA p < 0.035). Discussion: Slowing of psychomotor speed and searching in semantic memory were detected during physiological aging. The slowing was especially evident from 6 decade. Key words: psychomotor speed, semantic fluency, information-processing, neuropsychology, aging

40

Úvod: Nìkteré studie ukazují, že s fyziologickým stárnutím dochází ke zpomalení psychomotorického tempa, které souvisí se zhoršením pamìśových a jiných kognitivních funkcí (Lindenberger et al., 1993; Salthouse et al., 1996). V naší pøedchozí práci jsme ukázali, že test poèítání silnì koreloval (R = -0,69) s poètem slov bìhem spontánní øeèi (Kopeèek, 2006), proto se domníváme, že ho lze do urèité míry použít jako zástupnou hodnotu pøedevším pro stanovení psychomotorického zpomalení. Test mìsícù koreloval také významnì s poètem slov bìhem spontánní øeèi, ale korelace byla jen støední (R = -0,50) (Kopeèek, 2006). Ve stejné studii jsme zjistili, že doba k vyjmenování 12 zvíøat byla v prùmìru 3× delší než rutinní úlohy jakými bylo poèítání èi jmenování mìsícù. Úloha jmenování zvíøat je nároènìjší, protože nejde o nauèenou rutinu a je k ní potøeba mimo produkce øeèi vyhledávání v sémantické síti. Pokud odeèteme od èasu jmenování zvíøat èas nutný k vyjmenování mìsícù èi poèítání, mìli bychom dostat pøibližný èas nutný k prohledávání v sémantické síti. V této studii jsme chtìli zjistit, zda tyto jednoduché testy, které lze použít bez speciálního vybavení v ordinaci i u lùžka nemocného jsou citlivé i ke zmìnám v prùbìhu fyziologického stárnutí. Pøedpokládali jsme, že bude pøítomno zpomalení vyhledávání v sémantické síti s postupným stárnutím. Metodika: Bylo vyšetøeno 137 dobrovolníkù (39 mužù, 98 žen) prùmìrného vìku – 45,5 ± 18,9 let (minimum 20 let, maximum 80 let) s prùmìrnou dobou vzdìlání 14,9 ± 2,5 let. Soubor byl dále rozdìlen na 3 vìkové kategorie 20–39 let (n = 60, 38 žen), 40–59 let (n = 37, 27 žen) a nad 60 let (n = 40, 33 žen). Dobrovolníci byli vyšetøováni v rámci projektu Výzkumného zámìru, který sleduje vytvoøení norem neuropsychologických a jiných testù na zdravé populaci. Dobro-

P SY CH I A T R I E ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2 volníci neužívali psychofarmaka, nebyli v souèasnosti ani v minulosti neurologicky ani psychiatricky léèeni. Dobrovolníci byli testování baterií kognitivních testù a hodnotících škál. Pro úèely tohoto sdìlení budeme referovat pouze o testu psychomotorického tempa a upraveného testu sémantické fluence. K testování psychomotorického tempa jsme použili dvou jednoduchých rutinních úkolù, a to 1) co nejrychleji vyjmenovat 12 mìsícù v roce, tak jak jdou za sebou, a 2) co nejrychleji, poèítat po jedné od 100 do 111. V naší pøedchozí pilotní studii se ukázalo, že poèítání korelovalo s poètem slov spontánnì sdìlených bìhem 1minutového monologu (Kopeèek, 2006). Zkrácená verze sémantické fluence nepoužívá 1minutového limitu na vyjmenování co nejvíce zvíøat, ale úkolem je, co nejrychleji vyjmenovat 12 jakýchkoliv zvíøat. Výsledky: S pøibývajícím vìkem došlo ke zpomalení v testu poèítání (ANOVA; p < 0,008) a sémantické fluenci (ANOVA; p < 0,016), ne však v testu mìsícù. Tabulka èíslo 1 ukazuje prùmìrné èasy a 95% konfidenèní interval ve všech tøech vìkových kategoriích. Prodloužené vyhledávání v sémantické síti s postupným stárnutím zùstalo významné i po odeètení produkce øeèi (ANOVA; p<0,01 resp. ANOVA; p < 0,035) viz tabulku 1. Korelace vyjádøené pomocí Pearsonova korelaèního koeficientu pøináší tabulka èíslo 2. Diskuze: Naše studie potvrzuje, že test poèítání je citlivý k zachycení psychomotorického zpomalení bìhem fyziologického stárnutí, a to pøedevším díky výraznìjšímu zpomalení od 6. decenia. Toto neplatí pro test mìsícù. Obì úlohy jsou rutinní, ale zobrazovací metody ukázaly, že pøi poèítání se aktivuje dolní frontální gyrus (Zhou et al., 2006), zatímco pøi recitování mìsícù se neaktivuje (Bookheimer et al., 2000). Úlohy tak nejsou zcela totožné, což mimo jiné ukazují také rozdílné korelace s vìkem a vzdìláním. S postupujícím vìkem docházelo také k prodloužení èasu nutného k vyhledání zvíøat v sémantické síti. Opìt pøedevším díky sníženému výkonu u skupiny nad 60 let. Prodloužení zùstalo významné i po odpoètu testu poèítání èi mìsícù, což ukazuje, že prodloužení nelze pravdìpodobnì vysvìtlit pouhým motorickým zpomalením a produkcí øeèi, ale zpomalením rychlostí zpracování informací v sémantické síti. Všechny úlohy obsahují 12 slov a pøibližnì shodný poèet hlásek a mìly by tak být motoricky stejnì nároèné. Po odeètení „motorického tempa“ se vytratila významná korelace mezi sémantickou fluencí, vìkem a vzdìláním, dále pak testem mìsícù a poèítáním. To mùže naznaèovat, že sémantické vyhledávání se øídí odlišnými charakteristikami a je odlišným kognitivním procesem než test mìsícù a poèítání. Nìkteré zobrazovací studie ukazují, že test sémantické fluence odráží pøedevším oblast mediálních temporálních lalokù (Baldo et al., 2006) a je proto pravdìpodobnì více postižen pøi Alzheimerovì demenci než pøi vaskulární demenci (Canning et al., 2004; Jones et al., 2006). Prodloužení èasu v testu sémantického vyhledávání mùže být úmìrné atrofii mediálních temporálních oblastí a mohlo by tak být citlivým ukazatelem stavu tìchto oblastí. Výsledky studie mohou být ovlivnìny velikostí vzorku, nestejným zastoupením žen a mužù, jakož i rozdílným vzdìláním mezi skupinami. Nižší poèet rokù ve škole u starších roèníkù reflektuje mimo jiné odlišný systém školství a studijních pøíležitostí a je nezbytné najít lepší ukazatel vzdìlanosti. Pøi použití poètu let strávených ve škole jako kovariáty zùstaly výsledky obdobné pro poèítání a test zvíøat, po odpoètu motorického tempa byl naznaèen pouze trend. Nelze jednoznaènì rozhodnout, zda jde o vliv psychomotorického tempa èi jiné funkce.

Krátká sdìlení

Po vytvoøení populaèních norem by mohl být test mìsícù, poèítání a sémantické fluence jednoduchým ukazatelem tempa øeèi a sémantického vyhledávání a mohl by eventuálnì sloužit k oznaèení rizikovosti pacienta potenciálnì ohroženého kognitivním selháváním obdobnì, jako je zvýšený tlak krve rizikovým faktorem pro kardiovaskulární pøíhody. Tyto pøedpoklady je však nutné potvrdit dalšími studiemi. Tato práce byla podporována projektem MZÈR MZ0PCP2005. LITERATURA Baldo JV et al. J Int Neuropsychol Soc. 2006;12(6):896-900. Bookheimer SY et al. Neurology. 2000; 55(8):1151-7. Canning S Jet al. Neurology. 2004;62(4):556-62. Jones S et al. Cortex. 2006;42(3):347-55. Kopeèek M. In Raboch et al. Nemocná duše – nemocný mozek: klinická zkušenost a fakta. Praha: Galén, 2006, 87-89. Lindenberger U et al. Psychol Aging. 1993;8:207-20. Salthouse TA Psychological Review 1996;103:403-428. Zhou X et al. Brain Res. 2006;1099(1):109-20.

RISPERIDON V INJEKÈNÍ FORMÌ – NOSNÝ PRVEK V KOMPLEXNÍ TERAPII SCHIZOFRENIE (KAZUISTIKA) RISPERIDON IN ITS INJECTABLE FORM – THE BEARING FACTOR IN THE COMPLEX THERAPY OF SCHIZOPHRENIA (CAZUISTICS) Kuèerová H. Soukromá psychiatrická ordinace, Hranice na Moravì SOUHRN: Autorka prezentuje 26letého pacienta s diagnózou simplexní schizofrenie léèeného injekèní formou risperidonu v kombinaci s venlafaxinem po dobu 18 mìsícù. Žádné vedlejší úèinky se nevyskytly. Psychopatologický obraz schizofrenie se stabilizoval. Pacient dostával též arteterapii. Klíèová slova: risperidon, injekèní forma, komplexní terapie, schizofrenie. SUMMARY: The author presents a 26 years old man with a simplex schizophrenia treated with risperidone long-acting injectable in combination with venlafaxine for 18 moths. No side effects were seen. The psychopathology of schizophrenia has stabilizated. The patient was given also artetherapy. Key words: risperidone , injectable form, complex therapy, schizophrenia. Název tématu letošní 13. celostátní konference biologické psychiatrie je „Jednota tìla a duše“. Je to téma zdánlivì banální, protože si nedovedeme pøedstavit, že by duše byla od tìla nìjak oddìlena, ale pøi nìkterých psychických poruchách existuje vìtší nebo menší narušení této jednoty. Tìlo a duše, respektive tìlesno a duševno, tvoøí jednotu osobnosti, integrovaný celek. Typickou chorobou, kde jednota osobnosti je naštípnuta, nebo více èi ménì rozpolcena, neboli kde je osobnost dezintegrována, je schizofrenie. Schizofrenie je jednou z nejvážnìjších chorob lidstva a pro svou zdánlivou nepochopitelnost je tìžko pøijímána jak samotným pacientem, tak jeho okolím. Pøitom dezintegrace osobnosti vede velmi èasto

41

Krátká sdìlení

PSYC HIATR IE ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2

k sociální a pracovní maladaptaci, destruuje vztahy v rodinì a invalidizuje nemocného. Je tedy nejen osobním a rodinným problémem, ale i problémem socioekonomickým (1, 2, 6). Léèení schizofrenie je tedy jednou z hlavním priorit psychiatrie. Zastavení procesu rozpadu osobnosti eventuálnì jeho pøedcházení je klíèovým cílem veškeré terapie. Terapie schizofrenie, jakož i jiných chorob, má být zásadnì komplexní (3), èili má se na ní podílet jak složka biologická, zejména farmakologická, tak psychoterapeutická a rehabilitaèní. Vzhledem k zamìøení této konference na biologickou složku oboru psychiatrie, dovoluji si zdùraznit farmakoterapii schizofrenie, která je nosným pilíøem veškeré léèby. Psychofarmaka, která se používají pøi léèbì schizofrenie, jsou velmi rùzná a zahrnují jak antipsychotika (vèetnì døíve nazývaných neuroleptik), tak antidepresiva, stabilizátory nálady, anxiolytika, hypnotika. Dùležité je pokrýt jednotlivé pøíznaky psychopatologického obrazu a pøitom pokud možno zachovat pravidlo terapie jedním èi dvìma léky a vyvarovat se vedlejších úèinkù medikamentù, protože právì vedlejší úèinky zpùsobují nespolupráci a jak se nyní èasto øíká, „non-komplianci“ pacienta. Problém terapie nastává mimo jiné tehdy, pokud pacient z jakýchkoli dùvodù odmítá užívat léky per os, aś už proto, že léky odmítá principiálnì, nebo proto, že je nepoøádný a neužívá je pravidelnì. V tìchto situacích je velmi užiteèné, pokud máme k dispozici léky s prodouženými úèinky a navíc podané jinou než perorální cestou, kdy je zaruèeno, že pacient je delší dobu pod vlivem medikamentù ,aniž by musel myslet na to, že si má vzít nìjaké tabletky. Z tohoto hlediska je velice vítaný vývoj injekèní formy risperidonu s prolongovaným úèinkem, který se podává jedenkrát za 14 dní intramuskulárnì. Pokud pacient spolupracuje alespoò do té míry, že je ochoten pøijít jednou za 14 dní do ordinace na injekci, pak je jeho léèba zajištìna velmi vhodným a z jeho pohledu relativnì bezstarostným zpùsobem. (1, 6) Risperidon je antagonista dopaminových D2 receptorù a serotoninových receptorù 5-HT2A a má také pomìrnì vysokou afinitu k alfa-1-adrenergním a dopaminovým D4-receptorùm (7). Ovlivòuje pozitivní i negativní pøíznaky schizofrenie a ve srovnání s klasickými antipsychotiky má významnì nižší výskyt extrapyramidových nežádoucích úèinkù (7). Je tedy pacienty dobøe snášen. Injekèní risperidon obsahuje èástice, tzv. mikrosféry o velikosti 25–150 mikrometrù, ve vodném roztoku (7), které uvolòují risperidon postupnì. Po poèáteèní periodì trvající asi mìsíc, než se vytvoøí stabilizovaná a dostateènì vysoká hladina risperidonu v organismu, staèí tuto hladinu na potøebné výši udržovat pravidelnými aplikacemi injekcí po 14 dnech. Kazuistika: Muž, 26 let, svobodný, bezdìtný, bydlící donedávna s matkou a mladším bratrem, døíve ještì i se starší sestrou, v posledních týdnech sám ve vlastním malém bytì. Pacient je vyuèen klempíøem, ale nikdy nepracoval a pìt let má plný invalidní dùchod. V rodinné anamnéze je pøítìž: otec pacienta projevoval fyzickou agresivitu vùèi dìtem i jejich matce, takže matka s dìtmi od nìho odešla. U nìkolika dalších pøíbuzných z otcovy strany se též objevovala fyzická agresivita. Po tìlesné stránce je pacient zdráv. Psychické potíže se u nemocného zaèaly objevovat asi v l6 letech, kdy se uzavíral do sebe, nemluvil a støídaly se u nìho nálady. Míval stavy smutku s myšlenkami na sebevraždu a stavy vzteku ojedinìle i s projevy fyzické agresivity vùèi matce. Psychiatricky se léèí od svých l8 let. Tehdy v psychopatologickém obraze dominovala inkoherentní øeè, šroubovaná, plná nesouvislého pseudofilozofování s depresivním obsa-

42

hem. Emotivita byla oploštìlá, místy inadekvátní. Nápadná byla výrazná hypobulie, která se v prùbìhu èasu neustále zhoršuje. Pacient není schopen cokoli soustavnì dìlat, záhy se cítí unavený a vyèerpaný. Pøitom si to uvìdomuje, hovoøí o tom, že by chtìl pracovat, ale že k nièemu není a u nièeho nevydrží, z èehož èásteènì plynou jeho depresivní nálady. Asi pøed pìti lety se u pacienta zaèal objevovat abúzus alkoholu a hraní na automatech, vždy po obdržení invalidního dùchodu, nebo kapesného od matky. Byl schopen celou èástku prohrát a propít, pak pøišel do ordinace a líèil své pocity, že pít a hrát nechtìl, ale že podlehl pokušení, nebo že chtìl vyhrát nìjaké peníze pro matku, a místo toho prohrál. V té dobì propukaly mezi pacientem a jeho matkou bouølivé konflikty, matka pøes mé rady reagovala èasto velmi emotivnì a pacienta dokonce vyhazovala z bytu. Výsledkem samozøejmì nebyla náprava jeho chování, ale naopak pacient se nìkolikrát pokoušel o sebevraždu a øezal si zápìstí a ruce nožem. To vedlo k opakovaným hospitalizacím, kterých bylo celkem šest, poslední skonèila 1. bøezna 2006. Po této hospitalizaci byla pacientovi omezena právní zpùsobilost v hospodaøení s penìzi, takže jeho dùchod pøebírá matka. Diagnóza: Pacient byl jak ambulantnì, tak i pøi ústavních pobytech diagnostikován jako schizofrenie simplexní, pozdìji s doplòkem postpsychotického postižení osobnosti, tedy F 20.6 podle MKN-10. Sekundární pøíležitostný abusus alkoholu a gambling. Terapie: Pacient byl zpoèátku léèen kombinací olanzapinu a fluoxetinu, pozdìji amisulpridu a bupropionu a amisulpridu a venlafaxinu. Vzhledem k tomu, že pacient pøed poslední hospitalizací perorální léky užíval nepravidelnì, byl pøeveden na depotní injekèní risperidon, k nìmuž pro své depresivní rozlady dostává navíc venlafaxin: risperidon v dávce 25 mg, pozdìji 37,5 mg v injekci á 14 dní, venlafaxin v dávce 150 až 225 mg dennì. Uvedenou terapii pacient užívá 18 mìsícù, je v relativnì stabilní remisi a nestìžoval si na žádné vedlejší úèinky. Se zmínìným nemocným jsou navíc provádìny èasté psychoterapeutické pohovory na téma jeho sociálního zaèlenìní, pohovory s jeho matkou a arteterapie formou kreslení. Dovoluji si prezentovat nìkolik jeho zajímavých kreseb z poslední doby. Diskuze: Zmínìný pacient je typickým pøíkladem pomalu tekoucí simplexní schizofrenie, která není na pacientovi na pohled vidìt, ale která u nìho zpùsobuje vnitøní rozeklanost, rozporuplné úvahy i jednání, znaènou poruchu volní složky osobnosti, neschopnost pracovat a sníženou schopnost zaèlenit se do spoleènosti. Na poèátku dokonce dominovala slovní inkoherence takového stupnì, že pacientovi bylo jen tìžko rozumìt. Z tìchto dùvodù byl nemocný léèen ihned moderními preparáty, které úèinkují nejen na pozitivní, ale i na negativní pøíznaky schizofrenie (olanzapin, amisulprid). Depresivní èást psychopatologického obrazu byla léèena antidepresivy (fluoxetin, bupropion, venlafaxin) (4, 5). Bylo dosaženo jistého zlepšení, které však bylo zkomplikováno pacientovým obèasným abúzem alkoholu a gamblerstvím. To mìlo znaèný dopad na finanèní rozpoèet rodiny a mìlo to za následek rodinné rozepøe. Ty zpìtnì negativnì ovlivòovaly pacientovo léèení, podílely se pravdìpodobnì i na jeho suicidálních aktivitách a na nepravidelnostech v užívání lékù per os. Po nasazení injekèní formy risperidonu s dlouhodobým úèinkem a pøi zachování antidepresivní léèby venlafaxinem se stav pacienta stabilizoval sice na úrovni urèitého úbytku osobnostních kvalit, ale zdá se, že psychotický schizofrenní proces se zbrzdil. Zda se zastavil, to ukáže další vývoj nemoci.

P SY CH I A T R I E ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2 Závìr: Léèba injekèním risperidonem s prolongovaným úèinkem se výraznì osvìdèila u pacienta se simplexní schizofrenií a sekundárním obèasným abúzem alkoholu a gamblingem, který v dùsledku své nemoci nebyl schopen dodržovat pravidelnou medikaci per os. Depresivní souèást psychopatologického obrazu je navíc s úspìchem kompenzována venlafaxinem. Snášenlivost této terapie je výborná, bez známek vedlejších úèinkù. LITERATURA 1. Curran MP, Keating GM. Management of Schizophrenia. Defining the Role of Long-Acting Injectable Risperidone. Dis Manage Health Outcomes, 2, No 14, 2006, pp. 107-125. 2. Frith C, Johnstone E. Schizophrenia: A Very Short Introduction, Oxford University Press, Oxford 2003. 3. Kuèerová Helena. Farmakoterapie a rehabilitace tvoøí komplex. Èes. a slov. Psychiat., 98, No 6, 2002, pp. 348-349. 4. Kuèerová Helena. Venlafaxin – tøi a pùl roku podávání v psychiatrické ambulanci. Psychiatrie pro praxi 5, No 6, 2004, p.333. 5. Maggini C, Raballo A. Exploring depression in schizophrenia. European Psychiatry, 21, No 4, 2006, pp. 227-232. 6. Nick B, Vauth R, et al. Symptom control, functioning and satisfaction among Swiss patients treated with risperidone long-acting injectable. International Journal of Psychiatry in Clinical Practice, 3, No 10, 2006, pp. 174-181. 7. Švestka J, Doležal T. Risperidon – injekèní forma s prodlouženým úèinkem. Farmakoterapie, 2, No 6, 2006, pp. 609-620.

VZÁJEMNÝ VZTAH A PODMÍNÌNOST SYNDROMÙ DEPRESE A DEMENCE U LIDÍ VYŠŠÍHO VÌKU MUTUALLY RELATED DEPRESSION AND DEMENTIA SYNDROMES IN ELDERLY PATIENTS Kuklová L., Jirák R., Nawka A., Raboch J. Psychiatrická klinika 1. lékaøské fakulty Univerzity Karlovy, Praha SOUHRN: Cílem naší studie bylo zjistit, zda je farmakorezistentní deprese rizikovým faktorem rozvoje demence. Bylo sledováno 25 pacientù vyššího vìku se zchronifikovanou depresivní symptomatikou, z nichž 44 % pøešlo v prùbìhu 2 let do syndromu demence. Klíèová slova: demence, farmakorezistentní deprese, neurodegenerace SUMMARY: The purpose of our study was to establish whether a depression resistant to therapy is a risk factor of dementia development. From the group of 25 patients who suffered prolonged phases of depression 44% passed into dementia in the course of 2 years. Key words: dementia, pharmacoresistant depression, neurodegeneration Úvod: Na poèátku 21. století je vìnována velká pozornost syndromu deprese jako možnému stavu, který mùže vést ke vzniku demence. Nìkteøí autoøi uvádìjí deprese, obzvláštì protrahované a farmakorezistentní fáze, jako rizikový faktor vzniku Alzheimerovy choroby. Jsou hledány spoleèné etiopatogenetické faktory deprese a demence. U depresí i u demencí se vyskytuje jako spoleèný faktor snížená tvorba monoaminù – serotoninu a noradrenalinu, v dùsledku toho i transkripèního faktoru CREB a následnì nervového rùstového faktoru BDNF, což vede ke snížení neuronální plasticity a ke snížení neurogeneze. Dalším spoleèným faktorem demence a deprese je zvýšená hladina homocysteinu. Hlavní metabolit homocysteinu v mozkové tkáni – homocysteinová kyselina vyvolává nadmìrnou aktivaci enzymù proteinkináz a fosfatáz, která

Krátká sdìlení

vede k destabilizaci vnitøního prostøedí neuronu a k aktivaci patologických genù – pøedevším genu pro apoptózu. Toto mùže pøedstavovat poèátek mechanizmu neurodegenerace, takto by mohla provleklá deprese spouštìt demenci. Další významná látka, jejíž nedostatek je spoleèný depresi i demenci, je kyselina listová (folát). Ve vyšším vìku bývá èasto zjišśován jako projev stárnutí a jeho nedostatek v mozku vede ke zvýšení koncentrace homocysteinu. Cíl: Cílem naší studie bylo zjistit, zda existuje vzájemná souvislost mezi demencí a depresí a zda je farmakorezistentní deprese rizikovým faktorem rozvoje demence. Soubor pacientù a metodika: Do sledování bylo vybráno 25 pacientù – 13 mužù a 12 žen, prùmìrného vìku 75,36 let, s vìkovým rozmezím 65–88 let. Diagnosticky byl soubor rozvrstven následovnì: 11 pacientù (6 mužù, 5 žen) trpìlo periodickou depresivní poruchou, 7 pacientù (3 muži, 4 ženy) depresivní fází, 1 pacient (muž) bipolární afektivní poruchou, a 6 pacientù (3 muži a 3 ženy) organickou depresivní poruchou. Pacienti odpovídali diagnostickým kritériím velké deprese dle MKN-10 i DSM-IV. Žádný z pacientù na zaèátku sledování neodpovídal diagnostickým kritériím demence. Kognitivní funkce byly mìøeny pomocí dotazníku MMSE (Mini Mental State Examination), plný výkon v MMSE pøedstavuje 30 bodù. V našem souboru na poèátku hodnocení pøedstavoval prùmìrnou hodnotu 28 bodù, s rozptylem 26–30 bodù. Pásmo normy je v hodnotách 30–27 bodù, pásmo demence pak od 24 bodù níže. Stupeò deprese byl hodnocen Geritarickou škálou deprese (GDS) dle Yessavage - tøicetipoložkovou verzí. Aby byla diagnostikována deprese, musí být skóre alespoò 11 bodù; pod tento poèet stav neodpovídá depresi, s tíží deprese roste skóre. Nejvyšší skóre je 30 bodù. Na poèátku sledování byla prùmìrné skóre GDS 23 bodù, s rozptylem 14–29 bodù. U všech pacientù, u kterých byla diagnostikována demence, byl na základì klinického vyšetøení stanoven typ demence, bylo provedeno CT vyšetøení mozku, kognitivní funkce byly posouzeny pomocí testu MMSE. Výsledky: Z 25 pacientù vyššího vìku se zchronifikovanou depresivní symptomatikou pøešlo v prùbìhu 2 let do demence 11 pacientù, tj. 44 % sledovaných osob. Byli to jak pacienti s periodickou depresivní poruchou, tak pacienti s depresivní fází i pacienti s organickou depresivní poruchou. Pøedchozí výskyt deprese pøed zaèátkem sledování byl u 4 pacientù s periodickou depresivní poruchou. U tìchto pacientù bylo trvání poruchy 5–32 let, u pacientù probìhly minimálnì 3 pøedchozí periody. U pacientù, diagnostikovaných jako depresivní fáze nebo organická depresivní porucha nebyl v anamnéze výskyt deprese. U pacientù, u kterých byla diagnostikována demence, byly hodnoty MMSE v rozmezí 23–18 bodù, což odpovídá pásmu lehké až støední demence. U pacientù s rozvinutým syndromem demence podstatnì ubylo depresivní symptomatiky, škála GDS mìla u tìchto pacientù prùmìrnou hodnotu 11 bodù s rozptylem hodnot 7–13 bodù. Závìr a diskuze: Rozvoj demence u depresivních pacientù je výraznì èastìjší než u non-depresivních lidí vìkovì srovnatelných. Deprese ve vyšším vìku, zejména rezistentní k terapii, chronicky probíhající, pøedstavuje rizikový faktor vzniku demence. U 44 % depresivních pacientù s provleklou a na terapii rezistentní depresí ze skupiny 25 pacientù starších než 65 let došlo po dvou letech k rozvoji demence. Pøekvapivé je, že pouze 50 % pacientù s organickou depresivní poruchou pøešlo do syndromu demence. Je tedy pravdìpodobné, že na vznik demence u depresivních pacientù pùsobí i jiné vlivy než morfologické zmìny CNS – pøedevším vlivy na úrovni pøenosu informace od neurotransmiterù a jejich vazby po ovlivnìní

43

Krátká sdìlení

PSYC HIATR IE ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2

transkripce a translace až na úroveò ovlivnìní neuroplasticity. Autoøi si jsou vìdomi, že zpracovaný soubor je pøíliš malý na to, aby výsledky pozorování mohly být zobecnìny. Na souvislost vzniku demence s depresí však poukazují i další práce, je ale potøeba dalšího výzkumu. Vzniklo za podpory VZ MSM 0021620849 Neuropsychiatrické aspekty neurodegenarativních poruch. LITERATURA Boland RJ. Depression in Alzheimer‘s disease and other dementias. Curr. Psychiatry Rep. 2000, Oct; 2(5), s. 427-433. Chen P, Ganguli M, Mulsant BH, DeKosky ST. The temporal relationship between depressive symptoms and dementia: a community-based prospective study. Arch. Gen. Psychiatry 1999 Mar; 56(3), s. 261-266. Hargrave R, Reed B, Mungas D. Depressive syndromes and functional disability in dementia. J. Geriatr. Psychiatry Neurol. 2000 Summer, 13(2), s. 72-77. Jorm AF. Is depression a risk factor for dementia or cognitive decline? A review. Gerontology 2000, Jul-Aug;46(4), s. 219-227. McNeil JK. Neuropsychological characteristics of the dementia syndrome of depression: onset, resolution, and three-year follow-up. Clin. Neuropsychol. 1999 May; 13(2), s. 136-146.

ROLE SEROTONINOVÝCH 5-HT1 A 5-HT2 RECEPTORÙ V MECHANIZMU ÚÈINKU SYNTETICKÉ DROGY 2C-B Kutová M., Páleníèek T., Fujáková M. Psychiatrické centrum Praha Úvod: 2C-B (4-bromo-2,5-dimetoxyfenylethylamin, Nexus) je rekreaènì užívaná psychedelická droga s nejasným mechanismem úèinku a potenciálem pro vyvolání závislosti (Cole et al., 2002; de Boer et al., 2004; Giroud et al., 1998). Z dostupných informací lze pøedpokládat, že 2C-B pùsobí pøes serotoninové receptory (5-HT R) podobnì jako jiná psychedelika napø. MDMA, LSD, psilocin (Acuna-Castillo et al., 2002; Bronson et al., 1995; Bubeníková et al., 2005; Nichols, 2004; Páleníèek et al., 2005; Parrish et al., 2005; Villalobos et al., 2004). Dodnes je v odborné literatuøe jen velmi málo informací o farmakologických a toxikologických vlastnostech této látky. V našich pøedchozích experimentech jsme zjistili, že 2C-B zkracuje lokomoci potkanù v otevøeném poli a narušuje senzorimotorické zpracování informací v testu prepulsní inhibice (PPI) akustické úlekové reakce (Páleníèek et al., 2006). Role jednotlivých podtypù 5-HT R zatím v této souvislosti nebyla studována. V této práci jsme se zamìøili na 5-HT1A/B a 5-HT2A/C R. S použitím selektivních antagonistù tìchto receptorù jsme hodnotili jejich vliv na zmìny v chování vyvolané látkou 2C-B. Metody: Všechny experimenty byly provedeny na samcích potkanù kmene Wistar o hmotnosti 200–250g. Každé pokusné zvíøe bylo v experimentu použito jen jednou. Zmìny v senzorimotorickém zpracování informací byly hodnoceny v testu PPI akustické úlekové reakce (SR-LAB, San Diego Instruments, USA) a lokomoèní aktivita byla hodnocena v testu otevøeného pole (Ethovision Color Pro. V3.1.1, Noldus, NL). Potkanùm byla subkutánnì (s.c.) aplikována dávka hydrochloridu 2C-B (10, 25 nebo 50 mg/kg) 15 minut pøed zaèátkem registrace. Jako selektivní antagonisty jednotlivých receptorù jsme použili látky WAY100635 (1,0 mg/kg) (5-HT1A R), NAS-181 (5,0 mg/kg) (5-HT1B R), MDL-100907 (0,5 mg/kg) (5-HT2A R), SB-242084 (1,0 mg/kg) (5-HT2C R) a ritanserin (2,5 mg/kg) (5-HT2A/C R). Všechny látky vèetnì kontrolních

44

roztokù, kromì ritanserinu, byly aplikovány s.c. 15 min pøed registrací. Ritanserin byl aplikován 60 min pøed zaèátkem testování. Data byla analyzována pomocí testu jednostranné analýzy variance (ANOVA), jako signifikantní byly brány rozdíly na hladinì p < 0,05. Pro statistickou analýzu dat byl použit software SigmaStat v.3.0. Výsledky: V testech lokomoèní aktivity jsme zjistili, že látky antagonizující 5-HT2A R MDL-100907 a ritanserin mírnì zvýrazòují hypolokomoèní efekt 2C-B, zatímco selektivní pùsobení na 5-HT2C R látkou SB-242084 antagonizuje úèinky 2C-B. Kombinace 2C-B s SB-242084 vedla naopak k hyperlokomoci i ve srovnání s kontrolními zvíøaty. Antagonisté 5-HT1 R WAY100635 a NAS-181 nemìly žádný vliv na hypolokomoci indukovanou 2C-B. V testech PPI akustické úlekové reakce se prokázalo, že selektivní antagonista 5-HT2A R MDL-100907 a smíšený antagonista 5-TH2A/C R ritanserin zabraòují deficitu v PPI. Ostatní antagonisté pak nemìly žádný vliv na deficit v PPI zpùsobený 2C-B. Závìr: Na základì našich výsledkù je možno shrnout, že látka 2C-B pùsobí pøedevším na 5-HT2A/C R. Roli 5-HT1A/B R se nám v námi použitých testech nepodaøilo prokázat. Zmìny indukované 2C-B jsou tedy následkem jeho agonistického pùsobení na 5-HT2 R. Hypolokomoèní úèinky jsou zpùsobeny agonismem 2C-B na 5-HT2C R, zatímco deficit v senzorimotorickém zpracování informací je následkem ovlivnìní 5-HT2A R. Hyperlokomoce navozená podáním 5-HT2C antagonisty je pravdìpodobnì navozena pøevážením agonistického vlivu na 5-HT2A R. V mechanizmech vedoucích k hyperlokomoci zvíøat hraje vìtšinou roli zvýšený výdej dopaminu ve striatu (Thorn et al., 1997). Vzhledem k tomu, že 5-HT2A a 5-HT2C R významnì modulují tonus dopaminergního systému – 5-HT2A R regulují fázický výdej dopaminu, zatímco 5-HT2C R mají tonický inhibièní vliv (Bankson et al., 2001), je pravdìpodobné, že zablokováním 5-HT2C R dojde k desinhibici a souèasnì prostøednictvím 5-HT2A R až ke stimulaci výdeje dopaminu s následnou hyperlokomocí. Tato práce byla podpoøena grantem IGA MZÈR NR-8785-3. LITERATURA Acuna-Castillo C, Villalobos C, Moya PR, Saez P, Cassels BK, HuidobroToro JP. Differences in potency and efficacy of a series of phenylisopropylamine/phenylethylamine pairs at 5-HT(2A) and 5-HT(2C) receptors. Br J Pharmacol 2002;136:510-519. Bankson MG, Cunningham KA. 3,4-Methylenedioxymethamphetamine (MDMA) as a unique model of serotonin receptor function and serotonin-dopamine interactions. J Pharmacol Exp Ther 2001;297:846852. Bronson ME, Jiang W, DeRuiter J, Clark CR. A behavioral comparison of Nexus, cathinone, BDB, and MDA. Pharmacol Biochem Behav 1995;51:473-475. Bubeníková V, Votava M, Horáèek J, Páleníèek T. Relation of sex and estrous phase to deficits in prepulse inhibition of the startle response induced by ecstasy (MDMA). Behav Pharmacol 2005;16:127-130. Cole MD, Lea C, Oxley N. 4-Bromo-2,5-dimethoxyphenethylamine (2C-B): a review of the public domain literature. Sci Justice 2002;42:223-224. de Boer D, Bosman I. A new trend in drugs-of-abuse; the 2C-series of phenethylamine designer drugs. Pharm World Sci 2004;26:110-113. Giroud C, Augsburger M, Rivier L, Mangin P, Sadeghipour F, Varesio E, Veuthey JL, Kamalaprija P. 2C-B: a new psychoactive phenylethylamine recently discovered in Ecstasy tablets sold on the Swiss black market. J Anal Toxicol 1998;22:345-354. Nichols DE. Hallucinogens. Pharmacol Ther 2004;101:131-181. Páleníèek T, Bubeníková-Valešová V, Horáèek J. Modeling of psychoticlike behavior: comparison of MK-801 with psilocin, LSD, mescaline and 2C-B models. Behavioral study on prepulse inhibition of acoustic startle and on locomotion. Schizophrenia Research 2006;81 Suppl.:292.

P SY CH I A T R I E ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2 Páleníèek T, Votava M, Bubeníková V, Horáèek J. Increased sensitivity to the acute effects of MDMA („ecstasy“) in female rats. Physiol Behav 2005;86:546-553. Parrish JC, Braden MR, Gundy E, Nichols DE. Differential phospholipase C activation by phenylalkylamine serotonin 5-HT 2A receptor agonists. J Neurochem 2005;95:1575-1584. Thorn L, Ashmeade TE, Storey VJ, Routledge C, Reavill C. Evidence to suggest that agonist modulation of hyperlocomotion is via post-synaptic dopamine D2 or D3 receptors. Neuropharmacology 1997;36:787-792. Villalobos CA, Bull P, Saez P, Cassels BK, Huidobro-Toro JP. 4-Bromo2,5-dimethoxyphenethylamine (2C-B) and structurally related phenylethylamines are potent 5-HT2A receptor antagonists in Xenopus laevis oocytes. Br J Pharmacol 2004;141:1167-1174.

PATOLOGICKÉ ABNORMALITY PERIFÉRNYCH NERVOV PO DOÈASNEJ ISCHÉMII LUMBOSAKRÁLNEJ MIECHY KRÁLIKA PATHOLOGICAL ABNORMALITIES IN THE PERIPHERAL NERVES AFTER TRANSIENT ISCHEMIA OF THE LUMBOSACRAL SPINAL CORD IN RABBIT Lacková M.*, Schreiberová A., Kolesár D., Dávidová A., Lukáèová N., Maršala J. Institute of Neurobiology, Slovak Academy of Sciences, Košice, Slovak Republic SUMMARY: During synaptic activity the reliability of synaptic transmission significantly changes. The neurotransmitter NO was visualised in saphenous, femoral, sciatic, mediane and radial nerve. Considerably NADPHd labeled fibers were seen in the nerve bundles of the femoral and sciatic nerve afflicted by paraplegia as the outgrowth of ischemia with NO-mobilization. The process of axonal regeneration took places despite ischemic lesion in the femoral nerve earlier than in sciatic nerve. Key words: NADPHd, peripheral nerves, ischemia SÚHRN: Poèas synaptickej aktivity dochádza k výrazným zmenám charakteru synaptického prenosu. NO ako neurotransmiter bol sledovaný v n. saphenus, n. femoralis, n. ischiadicus, n. medianus a n. radialis. V nervových zväzkoch n. femoralis a n. ischiadicus postihnutých paraplégiou ako následok mobilizácie NO poèas ischémie boli zdetekované výrazné NADPHd-pozitívne vlákna. Napriek ischemickému poškodeniu oboch nervov bol proces axónovej regenerácie intenzívnejší v n. femoralis. K¾úèové slová: NADPHd, periférne nervy, ischémia Introduction: Following the development of reliable and relevant model of spinal cord injury in experimental animals, there were many studies of its pathophysiology and many secondary injury mechanisms has been identified. Successively, the elucidation of these mechanisms spawned intensive efforts to find neuroprotective strategies to counteract the numerous harmful secondary mechanisms that had been identified. Neuroprotective strategies have included minimizing injury from inflammation, ischemia, excitotoxicity, lipid peroxidation, free radical production, and apoptosis (Tsai and Tator, 2005). The nervous system damage caused by a transient ischemia-induced injury is often seen, and as documented, its consequences are among most serious complications in the central and peripheral nervous system (Marsala et al., 1997 Kucharova et al., 2004). Serious disturbances of biochemical status following spinal cord ischemia and subsequent reperfusion period are accompanied by damage to morphological structures of peripheral nerves. Unlike the central nervous

Krátká sdìlení

system, the peripheral nerve is relatively resistant to ischemia and is able to survive considerable anoxic periods with rapid recovery of function (Daube and Dyck, 1984). However, longer anoxic intervals or chronic hypoxia may produce irreversible injury. The changes started by hypoxia lead to nitric oxide synthase (NOS) activation, resulting in nitric oxide production (White et al., 2000). One method of demonstrating NOproducing structures is the NADPH- diaphorase (NADPH-d) histochemical staining procedure. Material and methods: Ischemia/reperfusion injury. The Chinchilla rabbits were anesthetized i.m. with 5% Narkamon and 2% Rometar in 2:1 ratio. Animals were brought to a total anaesthesia using 1.0-2.0% halothane. Spinal cord ischemia was induced by a Fogarty catheter occlusion of abdominal aorta, through the femoral artery, below the left renal artery (de Haan et al., 1998). The balloon in the end of catheter was quickly inflated for the period of 15 min using syringe with 1.5 ml of air. The balloon was inflated up, thus achieving the loss of distal aorta pressure. After the surgery, the animals were treated with 1 ml Novalgin (analgesic) and 1 ml Amoclen (antibiotic). The reperfusion period after ischemic injury endured 14 days. Transcardial perfusion was performed with saline followed by freshly prepared 4% paraformaldehyde in 0.1M sodium phosphate buffer, pH 7.4. NADPH-d histochemistry. The samples dissected out from right and left forelimb and hindlimb were stored in the 4% paraphormaldehyde for 48 hours at 4ºC and then transferred to 30% sucrose in PBS at 4ºC for 1 hour. The material was sectioned longitudinally at 35μm on LEICA cryostat. The sections were incubated for 3h at 37ºC in a solution containing β-NADPH, NBT, C3H7NO, C4H4O4 and Triton X-100. The section were then rinsed in 0.1M phosphate buffer, mounted onto alcohol coated glass slides and air-dried overnight at room temperature. Qualitative analysis. The data were collected with Nikkon-microscope, a digital camera DP50 and Olympus DP-soft, version 3.0 and the density of nerves was analyzed. Qualitative image analysis was performed using the UTHSCSA Image Tool 2 program. Mann-Whitney unpaired tests were used in statistical analysis of the data. Results and discussion: In order to objectively quantify possible differences with respect to the degree of reactivity, the optical density values from individual peripheral nerves were determined. The densitometric analysis of axonal NADPH-d positivity was performed by using Image Tool program, which enabled a reliable detection of alterations involving the optical density. A dense accumulation of intensely stained ischemic axons was monitored as large highly characteristic black areas commonly located in the left third of the histogram on the x-axis displaying variable height of the spikes. Postischemic comparisons indicated that the optical density of NADPH-d reactive nerve fibres of selected peripheral nerves was significantly higher than that in the nerve fibre of control group. Considering the gray-scale values, these are positioned between 120,01±23,85 pixels - 140,6±25,7 pixels in saphenous nerve, sciatic and femoral nerve. After 14 days of reperfusion the increased optical density of axonal staining lasts in all injured nerves. The regenerating changes could only be seen in femoral nerve. The expression of NO-synthase activity in the femoral nerve is less extended. The positive axonal NADPH-d staining in medial part of the femoral nerve was multipled the high intensity of vascular NADPH-d staining not only in femoral nerve but also in sciatic and saphenous nerve. Histological projection. In longitudinal sections, stained fibres could be seen running in all layers throughout the peripheral

45

Krátká sdìlení

PSYC HIATR IE ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2

nerve. Many had swellings or elongated varicosities. Most of the axons that have been compromised in the nerve bundles were traceable for considerable distances in shape and diameter. After 14 days of ischemia the vascular permeability was modified and the blood-nerve barrier broken down, allowing supposable intraendoneurial extravasation. Analysis of the Gaussian spectra after reperfusion attributed the ischemic/ reperfusion injury to the different groups of axons. The positive axonal NADPH-d staining was characterized as a mixture of the thin and thick axon identified in selected nerves. The first detecting group formed mostly thin NADPHd-positive axonal profiles (1,04–1,55μm in diameter). The second group was distinguished as the thick, nonvaricose axons contained in NADPHd-exhibiting bundles (7,90–10,23 μm in diameter). The data obtained in ischemic/reperfusion injury differs from that obtained in femoral and sciatic nerve of control animals (2,50–3,10 μm in diameter- thin axons; 7,98–11,86μm in diameter- thick axons). It can be concluded that transient ischemia of the spinal cord issued in different alterations of NADPH-d positivity in tracked peripheral nerves depending on reperfusion period duration. On the ground of mentioned capabilities, those have resulted after 14 days of reperfusion into the mutued NO production in targeting area only of femoral nerve. Our results indicate a greater vulnerability of femoral nerve rather than sciatic, mediane and radial nerve. The journey toward a cure for spinal cord injury has taken many paths. In this article, we have highlighted the relevance of experimental regeneration after transient ischemic insult. The results lead to the conclusion that a neurotoxic insult such as ischemia can induce NO-synthase expression in the peripheral nerves. The tissue damage is reduced in longer reperfusion conditions. We suppose that the transient ischemia/reperfusion leads to upregulation of NOS reactivity through NADPH-diaphorase activity accompanied by strongly enhanced NADPH-d staining in selected peripheral nerves and evokes a paraplegia exposing the immobility of extremities (Lackova et al., 2006). Based on these facts, it may be concluded, that NO production during the second post-ischemic week might be detrimental for degenerative/ regenerative processes initiated in peripheral nerves after ischemic stroke. It is our hope that improved understanding of the mechanisms underlying functional recovery will lead to successful experimental therapeutic strategies. Supported by APVT 51-013002 and APVV 0314-06 Grants and by VEGA 2/5134/25 Grant from the SAS. REFERENCES Daube JR and Dyck PJ. Peripheral Neuropathy. 2 (1984): 1458-1478. Kucharova K, Jalc P, Radonak J, Marsala J. Cell. Mol. Neurobiol 24 (2004): 865-872. Lackova M, Schreiberova A, Kolesar D, Lukacova N, Marsala J. Cell.Moll. Neurobiol. 26 (2006):1311-25. Marsala J, Kluchova D, Marsala M. Exp. Neurol. 145 (1997):165-179. Tsai EC and Tator CHH. Current Pharmaceutical Design 11 (2005):12111222. White BC, Sullivan JM, DeGracia DJ, O‘Neil, Neumar RW, Grossmann LI, Rafols JA, Krause GS. J.Neurol.Sci.179 (2000):1-33.

46

ZVÍØECÍ MODELY ZÁVISLOSTÍ ANIMAL MODELS OF ADDICTION Landa L., Šlais K., Šulcová A. Masarykova univerzita, Lékaøská fakulta, Farmakologický ústav, Brno SOUHRN: Zvíøecí modely závislosti jsou vytvoøeny na základì charakteristických symptomù u lidí a hrají dùležitou roli pøi jejím studiu, protože nám umožòují pozorovat jak chování organizmu, tak pøípadnì zkoumat neurobiologii problému. Klíèová slova: látkové závislosti, intravenózní autoaplikace, preference místa, metamfetamin, kanabinoidy SUMMARY: Animal models of addiction are created according to characteristic symptoms in human beings and play an important role in study of addiction because they enable us both to observe a behaving organism and to perform neurobiological analysis. Key words: addiction, I.V. self-administration, place preference, methamphetamine, cannabinoids Zvíøecí modely jsou pro experimentální studium látkových závislostí používány již celou øadu let a byly použity pro široké spektrum látek vyvolávajících závislost. Velmi podrobnì tak byly na zvíøecích modelech testovány úèinky napøíklad opioidù (Kumar et al., 1971), amfetaminu (Robinson a Becker, 1986), MDMA (Kalivas et al., 1998), kokainu (Post a Rose, 1976) a tetrahydrokanabinolu (Cadoni et al., 2001). Zvíøecí model mùže být nazírán jako vytvoøení experimentálních podmínek za úèelem studia fenoménù, které se vyskytují u lidí. Nejrozšíøenìjší metody jsou zamìøeny na schopnost návykových látek pøímo ovlivnit chování zvíøat. Tento pøístup je konzistentní s behaviorální definicí závislosti a má ze všech modelù nejvìtší validitu. V tomto smyslu je tedy definice závislosti formulována jako behaviorální vzorec kompulzivního užívání drog, charakterizovaný nepøekonatelnou potøebou užívat drogu, zajišśovat její pøísun a velkou tendencí k relapsu pøi abstinenci (Jaffe, 1975). Základní a nejèastìji používané zvíøecí modely závislostí lze rozdìlit na modely založené na pozitivní posilovací vlastnosti drogy a modely averzivních vlastností po vysazení drogy. Modely založené na pozitivní posilovací vlastnosti drogy Operantní autoaplikace (self-administrace): Zneužívané látky jsou zvíøaty snadno autoaplikovány a obecnì platí, že látky, které jsou ochotnì autoaplikovány korespondují s látkami majícími vysoký návykový potenciál. Tento vztah je tak silný, že je autoaplikace považována za prediktivní model návykového potenciálu látky. Použití rùzných schémat posílení u autoaplikace mùže poskytnout dùležité kontrolní mechamizmy pro nespecifické motorické a motivaèní akce. Odmìna vyvolaná stimulací mozku: Elektrická autostimulace urèitých oblastí mozku má pro zvíøata i lidi charakter odmìny, což bylo potvrzeno faktem, že si subjekty rovnìž ochotnì autostimulaci aplikovaly. Silný charakter efektu odmìny vyvolané intrakraniální autostimulací (ICSS) je vyjádøen behaviorálními charakteristikami ICSS odpovìdi, která zahrnuje rychlé uèení a intenzivní realizaci chování, které ke stimulaci vede. Zneužívané látky snižují práh pro ICSS a existuje soulad mezi schopností látek snižovat prahy ICSS a jejich návykovým potenciálem. Preference místa: Nejedná se zde o explicitnì operantní proceduru – v jednoduché verzi paradigmatu preference místa poznají zvíøata dvì odlišná neutrální prostøedí, která jsou následnì spojena prostorovì a èasovì s odlišným stavem

P SY CH I A T R I E ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2 ovlivnìní látkou vyvolávající závislost (nepodmínìné stimuly). Zvíøe pozdìji dostane pøíležitost, aby si vybralo a prozkoumalo obì prostøedí a èas strávený v každém prostøedí je považován za ukazatel posilující hodnoty drogy. Jinými slovy dochází k preferenci místa, které je spojeno s aplikací drogy a tedy s posilujícím efektem. Rozpoznání drogy (mezi látkami): Tento model je u zvíøat založen na hypotéze, že ty samé složky efektu drogy slouží jako úèinky rozlišovacího stimulu u zvíøat a subjektivních úèinkù u lidí. Podobnost subjektivních úèinkù dané drogy se subjektivními úèinky vyvolanými známou návykovou látkou, jako je napø. amfetamin, mohou predikovat návykový potenciál. Modely averzivních vlastností po vysazení drogy Operantní autoaplikace (self-administrace) u zvíøat drogovì závislých: U zvíøat závislých na drogách mùže být autoaplikace provedena velmi snadno a postupy jsou velmi podobné autoaplikaci u zvíøat nezávislých. Nicménì, nìkteré experimenty naznaèují, že se posilující úèinnost drogy mùže se závislostí zvyšovat. Averze k místu: Tento model byl použit pro mìøení úèinku averzivních podnìtù po vysazení drogy. Na rozdíl od modelu preference místa stráví zvíøata ménì èasu v prostøedí, které mají spojené s vysazením drogy, než v rovnìž nabídnutém prostøedí druhém, které však s abstinencí spojeno není (Koob, 1994). Jak již bylo zmínìno, jedním z nejvíce rozšíøených modelù pro testování závislostí je metoda autoaplikace (self-administrace) nejrùznìjších látek, kterou lze u zvíøat nacvièit pomocí tradièních technik operantního podmiòování. Aèkoli je možné self-administraci realizovat rùznými zpùsoby (napø. perorálnì, intragastricky nebo intrakraniálnì), nejvíce se rozšíøila metoda aplikace intravenózní, která je používána i v podmínkách naší behaviorální laboratoøe. Pomocí této metody se na našem pracovišti již døíve podaøilo prokázat vztah mezi endokanabinoidním systémem a metamfetaminovými mechanizmy v mozku (Vinklerová et al., 2002) a navázat na tuto studii dalšími experimenty s využitím jiných animálních modelù. Výzkum poslední dekády minulého století pøinesl objev fenoménu tzv. behaviorální senzitizace (zvyšujícího se úèinku), která vzniká pøi opakovaném pøíjmu látek vyvolávajících závislost (Robinson a Berridge, 1993). Jako zvíøecí model pro rychlé posouzení rozvoje behaviorální senzitizace je vhodný napø. test otevøeného pole (open-field test). Je urèen k mìøení behaviorálních reakcí, jako je lokomotorická aktivita, hyperaktivita a exploraèní chování. Laboratorní potkani a myši mají tendenci vyhýbat se jasnì osvìtleným, novým, otevøeným prostorám, takže test otevøeného pole funguje pro zvíøata jako nový podnìt. Pomocí nejrùznìjších snímacích zaøízení lze v tomto testu monitorovat napøíklad ubìhnutou vzdálenost, tvar trajektorie, dobu strávenou rychlým pohybem, dobu strávenou bez pohybu a panáèkování. Test otevøeného pole je velmi vhodný pro testování úèinku psychostimulaènì pùsobících látek, protože jejich aplikace se jasnì projeví na zmínìných lokomoèních prvcích chování. Pomocí tohoto testu se nám podaøilo prokázat rozvoj zkøížené behaviorální senzitizace k psychostimulaèní látce metamfetaminu po pøedchozí opakované aplikaci agonisty kanabinoidních CB1 receptorù metanandamidu a naopak potlaèení tohoto fenoménu po pøedchozí opakované spoleèné aplikaci metamfetaminu a antagonisty kanabinoidních CB1 receptorù, látky AM 251 (Landa et al., 2006a). Tento fenomén zkøížené senzitizace se nám dále podaøilo potvrdit v modelu agonis-

Krátká sdìlení

tického chování, který je založen na monitoringu a analýze chování individuálnì ustájených myších samcù v párových sociálních interakcích s neznámými partnery ustájenými ve skupinì (Landa et al., 2006b). Dùležitost použití zvíøecích modelù pro testování látkových závislostí je založena na tom, že nálezy získané z tìchto modelù jsou relevantní pro sociální problémy zneužívání drog a vzniku závislosti u èlovìka. Jejich další nesporný pøínos spoèívá v tom, že použití tìchto modelù mùže sloužit k predikci návykového potenciálu testovaných látek (Koob, 1994). Podpoøeno Vìdecko-výzkumným zámìrem MSM0021622404 LITERATURA Cadoni C, Pisanu A, Solinas M, Acquas E, Di Chiara G. Psychopharmacology (Berl.) 2001, 158: 259-266. Jaffe JH, Martin WR. In: Goodman L.S., Gilman A. (Eds.) The pharmacological basis of therapeutics. MacMillan, New York 1975, 245-283. Kalivas PW, Duffy P, White SR. Neuropsychopharmacology 1998, 18: 469-479. Koob GF. In: Bloom FE, Kupfer, DJ (Eds.) Psychopharmacology. The Forth Generation of Progress 1994, Raven Press, New York Kumar R, Mitchell E, Stolerman IP. British Journal of Pharmacology 1971, 42: 473-484. Landa L, Šlais K, Šulcová A. Neuroendocrinology Letters 2006a, 27: 63-69. Landa L, Šlais K, Šulcová A. Neuroendocrinology Letters 2006b, 27: 703-710. Post RM, Rose H. Nature 1976, 260: 731-732. Robinson TE, Becker JB. Brain Research 1986, 396: 157-198. Robinson TE, Berridge KC. Brain Research. Brain Research Reviews 1993, 18: 247-291. Vinklerová J, Nováková J, Šulcová A. Journal of Psychopharmacology 2002, 16: 139-143.

ÚÈASŤ OXIDU DUSNATÉHO V ANTEROGRÁDNEJ SIGNALIZÁCII THE PARTICIPATION OF NITRIC OXIDE IN ANTEROGRADE SIGNALING 1 Lukáèová N., 2Dávidová A., 1Kolesár D., 1Schreiberová A., 1Lacková M., 1Maršala J. 1 Neurobiologický ústav, Slovenská akadémia vied, Košice, Slovenská republika; 2Ústav molekulárnej fyziológie a genetiky, Slovenská akadémia vied, Bratislava, Slovenská republika SÚHRN: Oxid dusnatý (NO) bol identifikovaný ako signálna molekula, ktorá plní funkciu retrográdneho neurotransmitera. Štúdie z posledného obdobia poskytujú dôkazy o syntáza NO-imunoreaktívnych dráhach a naznaèujú, že NO sa úèastní aj v anterográdnej signalizácii. K¾úèové slová: oxid dusnatý, syntáza oxidu dusnatého, anterográdna signalizácia, miecha. SUMMARY: Nitric oxide (NO) has been identified as a signaling molecule functioning as a retrograde neurotransmitter. Recent studies provide the evidence for NO synthase-immunoreactive pathways and indicate the participation of NO in anterograde signaling. Key words: nitric oxide, nitric oxide synthsase, anterograde signaling, spinal cord. The understanding of neuronal communication has been profoundly modified since the discovery of nitric oxide (NO)

47

Krátká sdìlení

PSYC HIATR IE ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2

as a messenger molecule. For a long time NO has been recognized as a retrograde signaling molecule, modifying a release of transmitter from presynaptic terminals (Garthwaite et al., 1988). Recent studies indicate that NO may act as an anterograde neuromodulator influencing the postsynaptic neurons (Moroz et al., 1994; Jacklet, 1995). Our results based on morphological and biochemical analyses support these findings and provide evidence of four nitrergic pathways, i.e. dorsal colum pathway, bulbospinal pathway, propriospinal pathway and Ia-motoneuron monosynaptic pathway. The experiments performed on the peripheral nerve of the rabbit have revealed the participation of NO in the sensitive dorsal column pathway, connecting medium- and large-sized dorsal root ganglia neurons with neurons of the gracile nucleus in the medulla (Lukáèová et al., 2003). The up-regulation of NO synthase immunoreactivity was noted on ipsilateral side in medium- to large-sized dorsal root ganglion neurons after unilateral sciatic nerve transection. This finding was accompanied by a strong enhancement of NADPHd staining and NO synthase immunoreactivity in ipsilateral dorsal root afferents at L4-L6 segment level. A noticeable number of thick NADPHd positive and/or nitric oxide synthase immunoreactive axons was detectable in the neuropil of the gracile nucleus on the ipsilateral side. Motoneurons of the phrenic nucleus which are located in the ventral gray matter in the extent of C3-C5 segments are NOS- immunonegative (Maršala et al., 2002). They receive excitatory and inhibitory inputs from the brainstem bulbospinal neurons located within the dorsal and rostral ventral respiratory groups of the medulla (Feldman, 1986), and provide axons to the ipsilateral phrenic nucleus. Hemisection performed at C2-C3 segment level followed by nine days of survival greatly decreased the density of punctate NO synthase immunoreactivity in the neuropil of the phrenic nucleus ipsilaterally to the site of the hemisection. The retrograde axotomy-induced changes, consisting in a strong upregulation of NO synthase containing neurons were found in the dorsal and rostral ventral respiratory group of the medulla on the side contralateral to the hemisection. These experiments show that the crossed premotor bulbospinal respiratory pathway contains a fairly high number of nitric oxide synthase immunopositive fibers terminating in the phrenic nucleus. For reasons given we can conclude that the bulbospinal respiratory descending pathway forming a direct connection between the bulbar respiratory centers and the mononeurons of the phrenic nucleus located in the ventral horn of C3-C5 segments (Maršala et al., 2002) is NO synthase immunoreactive. It is known that the long ascending and descending propriospinal pathways connecting the cervical and lumbar intumescence in a bidirectional way, play a crucial role in the interlimb coupling both in quadrupeds and bipeds (Altman and Bayer, 2001). We examined the occurrence and origin of the punctate NO synthase immunoreactivity in the neuropil of the ventral motor nucleus in C7-Th1 segments of the control spinal cord of the dog, supposing that NO synthase immunoreactivity belongs to the terminal field of an ascending propriospinal NOS immunoreactive pathway. A hemisection performed at Th10-Th11 segment level caused a strong depletion of the punctate NO synthase immunoreactivity in the neuropil of the ventral motor nucleus ipsilaterally with the hemisection, thus revealing that an uncrossed ascending propriospinal pathway, containing a fairly high number of NO synthase immunoreactive fibers terminates in the

48

ventral motor nucleus. Concurrently, a strong upregulation of NO synthase expression was detected in some NO synthase containing neurons located in lamina VIII, the medial part of lamina VII and in the pericentral region (lamina X) of the lumbosacral segments. These results show that propriospinal pathway underlying the connection between the neurons in the lumbosacral enlargement and the ventral motor nucleus at the cervicothoracic level (Maršala et al., 2004, Lukáèová et al., 2006) is NO synthase positive. Further experiments have revealed the participation of nitric oxide synthase immunoreactive axons in the monosynaptic Ia-motoneurons pathway forming the afferent limb of the stretch H-reflex. S1 and S2 dorsal rhizotomy caused a strong decrease of the nitric oxide synthase immunoreactivity in the medial bundle of the S1 and S2 dorsal roots, in the relevant dorsal funiculus and in the lower lumbar segments. In addition, anterograde degeneration of large nitric oxide synthase immunoreactive Ia fibers was noted in the dorsal funiculus of L7-S2 segments ( Maršala et al., 2005). The results give direct evidence about the participation of nitric oxide synthase in the afferent limb of the soleus H-reflex circuits. The findings mentioned above indicate that nitrergic terminal arborizations innervate relevant motoneurons, and that NO may act as an anterograde neuromodulator influencing the postsynaptic neurons. Supported by the VEGA Grant 2/5134/25 from the SAS and by the APVT 51-013002 and APVV 0314-06. REFERENCES Altman J, Bayer SA. Development of the Human Spinal Cord. An Interpretation Based on Experimental Studies in Animals. Oxford University Press 2001. Feldman J L. Handbook of Physiology Sect. I., The Nervous System, Vol. IV, 1986, pp. 463-524. Garthwaite J et al. Nature, 336, 1988, 385-8. Jacklet JW. J. Neurophysiol., 74, 1995, 891-5. Lukacova N et al. Cell. Mol. Neurobiol. 26, 2006, 1367-85. Lukacova N et al. J. Neurosci. Res. 71, 2003, 300-13. Maršala J et al. J. Chem. Neuroanat. 27, 2004, 43-54. Maršala J et al. Exp. Neurol. 195, 2005, 161-78. Maršala J et al. Exp. Neurol. 177, 2002, 115-32. Moroz LL et al. NeuroReport, 5, 1994, 1277-80.

SCHIZOFRENIE V DÌTSTVÍ A ADOLESCENCI CHILDHOOD ONSET SCHIZOPHRENIA Malá E. Psychiatrická ordinace Praha 2, 1. LF KU Neurologická klinika Praha 2 SOUHRN: Teoretické a praktické poznatky o schizofrenii – vèetnì zkušenosti v ÈR (soubor 118 dìtí a adolescentù ve vìku od 6 do 19 let). Výsledky jsou shodné s celosvìtovými literárními údaji. Rozdíl je však ve vìtší hereditární zátìži u našich pacientù, a to jak u pøíbuzných I., tak II. stupnì. Klíèová slova: teorie schizofrenie, specifika schizofrenie v dìtství, zobrazovací techniky SUMMARY: Theoretical background and practical experience with schizophrenia at 118 patients 6–19 years old in Czech republic are presented. The results are consistent with

P SY CH I A T R I E ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2 current data. We found, however, difereces in heredital load in I. and II. pedigree. Key words: theory of schizophrenia, specialities in childhood onset schizofrenia, imagining methods Schizofrenie je neurovývojová porucha neznámé, heterogenní etiologie. Jde o „skupinu schizofrenií“ – (již E. Bleuler použil množné èíslo). Schizofrenie je pouze fenomenologickým výkladem pro specifický klinický obraz. Tento je v dìtství ještì modifikován nedozrálými strukturami CNS a neukonèeným psychomotorickým a interpersonálnì-sociálním vývojem. Co se o schizofrenii z klinického pozorování ví: • jde o je specificky lidské onemocnìní, porucha je rozšíøena po celém svìtì, transkulturálnì má stejné symptomy a její celoživotní prevalence je kolem 1%; • nejèastìjší propuknutí, v 75%, je v dobì adolescence a rané dospìlosti, v 15 % od 10. roku do 15. roku, ve 4 % jako schizofrenie v dìtství u dìtí od 10 let vìku /COS -Childhood Onset Schizophrenia nebo Early Onset Schizophrenia) a v 1 % u dìtí ve vìku do 10 let schizofrenie s èasným zaèátkem (Very Early Onset Schizophrenia – VEOS); • nìkdy vznikne náhle, neèekanì, jindy se pomalu rozvíjí – jde o tzv. prodromální období; • nejvíce pacientù s diagnózou schizofrenie se narodí v prvních 3 mìsících roku (výsledky v ÈR ze 118 pac. se 34 % narodilo v období leden–bøezen); • v sociální anamnéze je èasto popisován tzv. „rozbitý domov“ – až ve 40 % konfliktní nebo neúplné rodinné prostøedí [v ÈR – 40 % pacientù mìlo „broken home“]; • pacienti mají v dìtství èastìjší zážitek smrti, vèetnì smrti rodièù (– v ÈR 11 % pacientù zažilo smrt jednoho z rodièù do svých 15 let (u 4 % zemøela matka, u 7 % otec); • u matek schizofrenikù jsou èastìjší komplikace bìhem tìhotenství [v ÈR 32 % (proti 10 % v bìžné populaci)],není však zjišśováno více patologických porodù (v ÈR 21 % proti 23–33 % v bìžné populaci]; • špatné nebo žádné vztahy s vrstevníky jsou pøítomny až u poloviny nemocných v pøedškolním nebo školním vìku (v ÈR špatná sociabilita v 53 % v pøedškolním vìku a ve 47 % ve školním vìku); • depresivní symptomatika na zaèátku onemocnìní je pøítomna u více než poloviny adolescentù (v ÈR u 75 % pacientù, vèetnì TS, i opakovaného, u 15 % pacientù); • jak v dìtství, tak v dospìlosti abnormální EEG a „mìkké“ neurologické pøíznaky (v ÈR 66 % pacientù mìlo abnormální EEG a „soft sign“); • prognóza u dospìlých – 20 % pacientù má kompletní remisi, 50 % remisi dobrou. Prognóza dìtské schizofrenie je horší (v ÈR mìlo 50 % špatnou prognózu s výraznou sociální maladaptací, nejhorší prognóza byla u COS (èasný zaèátek sch) a jen u 20 % pacientù byla celkem dobrá remisie); • rodina a prognóza – adolescenti, kteøí mají dobré rodinné zázemí pøed vypuknutím choroby a dobrou sociální adaptaci, mají i dobrou prognózu. Špatná prognóza tam, kde pacienti mají v anamnéze: hereditární psychotickou zátìž, èasný zaèátek onemocnìní, schizofrenie se vyvíjí pozvolna, plíživì, kde je urèité organické postižení, špatné rodinné zázemí (v ÈR špatnou prognózu mìli speciálnì chlapci s èasným zaèátkem onemocnìní, narození v zimních mìsících, mající více perinatálních komplikací, špatnou sociabilitu od dìtství, abnormní EEG a pozitivní neurologické „mìkké“ pøíznaky) (13), Jiné výsledky v ÈR: • schizofrenie v dìtství (COS – Childhood Onset Schizophre-

Krátká sdìlení

nia) – u dìtí se èastìji vyskytovalo samotáøství, agresivita a obsedantnì-kompulzivní rysy; • premorbidnì byly èastìji nesocializované poruchy chování s agresivitou a po odeznìní ataky se èastìji vyskytovala zmìna osobnosti (F62.1); • signifikantnì vìtší byla hereditární zátìž u pøíbuzných II. stupnì – 45 % (9 % psychózy, 14 % suicidia, 12 % alkoholizmus); • též vìtší hereditární zátìž 33 % mezi pøíbuznými I. stupnì (16 % psychózy a suicidia 5 %, alkoholizmus, 12 % osobnostní poruchy) a více psychóz u pøíbuzných I. stupnì 14 % (11 % schizofrenie, 3 % bipolární afektivní porucha) (13). Jak se snažíme schizofrenii vysvìtlit, pochopit: Rozlièné modely schizofrenie odráží nejednotnost v chápání podstaty schizofrenie, proto jsou všechny akceptovatelné. Analytický, fenomenologicko-existencionální, sociologický, antipsychiatrický, kognitivnì-behaviorální, infekèní, genetický model, Weinbergerova intrauterinnì naèasovaná „chyba“ a neurotransmiterový model. Tyto modely mapují období do konce dvacátého století. Teorie a modely z konce druhého tisíciletí • neurodegenerativní hypotéza – neuropatologické a cytoarchitektonické zmìny jsou nalézány v limbických strukturách, v hipokampu, v corpus callosum, v temporálních a frontálních lalocích. Potvrzují model intrauterinnì naprogramované „chyby“ a jsou markerem vulnerability u rizikového jedince • neurovývojová hypotéza – díky èasným patologickým podmínkám dojde k zástavì vývoje, dochází k redukci objemu šedé hmoty mozkové, jde o hypotetickou dysfunkci ve fronto-thalamo-cerebrálním okruhu. Nedostatek synchronie vytváøí rozlièné symptomy kognitivního zhoršení; • model kortikolimbického rozpojení kognitivních a emoèních procesù odpovídá Bleulerovu (schizo) rozštìpu. Pøerušení spojení mezi amygdalou a korou vyvolá „afektivní slepotu“, pozitivní pøíznaky, kognitivní zhoršení a impulzivitu; • kortikortikální rozpojení (rozštìp „diskonekce“) vede k neschopnosti rozlišovat mezi informacemi, které pøicházejí z asociaèních oblastí mozku a vlastními vnitøními obrazy (13). Struènì lze shrnout, že tam, kde klinicky zjišśujeme poruchy myšlení, øeèi, spoleèenského poznání a desorganizované chování – tam nacházíme zmìny pøi vyšetøování CT, MR, PET, SPECT, MRS. Zobrazovací metody: U dìtí lze použít stejné zobrazovací metody jako u dospìlých a nálezy u dìtí s diagnózou schizofrenie jsou obdobné, jaké jsou nacházeny u dospìlých, tzn. hypofrontalita a snížený metabolizmus ve frontálních oblastech (14). Pøi vyšetøení magnetickou resonanèní spektroskopií jsou typické zmìny v temporolimbické a prefrontální oblasti (6). Zatím chybí longitudinální studie nálezù u dìtí s èasným zaèátkem schizofrenie. U nich je nacházeno velké zmenšení objemu temporálních struktur, vèetnì hipokampu, thalamu a mozku jako celku, zároveò se zvìtšením celého komorového systému Zvìtšení objemu septum pellucidum se nachází u velmi èasného vzniku schizofrenie v dìtství a je provázeno tìžkými vývojovými abnormalitami mozku (8). Longitudinální studie by ideálnì ukázaly jak funkèní, tak vývojové zmìny a upøesnily by roli neurovývojových specifik provázejících abnormality mozku u schizofrenie. Bylo by to, jak píše Jackobsen, „otevøení nového okna pøi studiu schizofrenie v dìtství“ (3). U pacientù s první epizodou schizofrenie se nachází rozšíøení komor a snížení objemu hipokampu se zmenšením objemu levého horního temporálního gyru (4, 15). Rozšíøení amygdaly u pacientù s diagnózou schizofre-

49

Krátká sdìlení

PSYC HIATR IE ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2

nie je trvalé (9, 10). Lidská schopnost rozpoznávat oblièeje je dána neporušenou funkcí a strukturou okcipitotemporálního gyru (gyrus fusiformis). Zmenšení objemu g. fusiformis (až o 11 %) u pacientù s diagnózou schizofrenie je spojováno se špatným rozpoznáváním a mylnou interpretací oblièejových výrazù (12). U rizikových jedincù (sourozencù atd.) autoøi (10) popisují menší objem levého amygdalohipokampálního komplexu (AHC), zmenšení pravého temporálního laloku bilaterálnì, temporálního horního gyru a levého hipokampu (7, 8). Množství abnormalit je vztahováno k asymetrii, a to tak, že nejvýraznìjší asymetrii nalézáme u kontrolních skupin, støední u pacientù s diagnózou afektivní porucha a u schizofrenie není asymetrie témìø vyjádøena. Kontinuum podporuje hypotézu, že snížení „normální“ asymetrie mùže být markerem pro neurovývojový risk (1, 15). Léèení schizofrenie, zvláštì u dìtí a adolescentù, by mìlo zahrnovat takové léky, které by: • ovlivòovaly znovuvytvoøení optimálních neuronálních map, • neuroprotektivnì pùsobily na degenerované neurony, • zlepšovaly negativní symptomy, • ovlivòovaly reprodukci poškozené DNA. Je to výzva pro budoucnost, šlo by o prevenci exprese latentnì geneticky naprogramované neurální dysfunkce nebo kompenzaci abnormálního mozkového vývoje (13). Pro pøítomnost by mìla být lékem první volby, zvláštì u dìtí a adolescentù, nová antipsychotika (olanzapin, zeldox, risperidon event. aripiprazol), žádné z nich však – paradoxnì - není schváleno FDA k terapii schizofrenie v pedopsychiatrii. LITERATURA: 1. Bilder RM et al. Cerebral volume asymmetries in schizophrenia and mood disorders: a quantitative magnetic resonance imaging study. Int. J. Psychophysiol. 1999 Dec; 34(3): 197-205. 2. Davies DC et al. Enlargement of the fornix in early-onset schizophrenia: a quantitative MRI study. Neurosci-Lett. 2001 6; 301 (3): 163-6. 3. Jacobsen LK et al. Quantitative morphology of the cerebellum and fourth ventricle in childhood-onset schizophrenia. Am. J. Psychiatry. 1997 Dec; 154(12): 1663-9. 4. Jacobsen LK et al. Progressive reduction of temporal lobe structures in childhood-onset schizophrenia. Am.J.Psychiatry. 1998 May; 155(5): 678-85. 5. Keller A et al. Progressive loss of cerebellar volume in childhood- onset schizophrenia. Am.J.Psychiatry. 2003 Jan 01; 160(1): 128-133. 6. Keshavan MS et al. Magnetic resonance imaging and spectroscopy in offspring at risk for schizophrenia: preliminary studies. Prog.Neuropsychopharmacol.Biol.Psychiatry. 1997 Nov; 21(8): 1285-95. 7. Keshavan MS et al. Decreased left amygdala and hippocampal volumes in young offspring at risk for schizophrenia. Schizophrenia-Research. 2002 Dec 01; 58(2-3): 173-183. 8. Keshavan MS et al. Cavum septi pellucidi in first-episode patients and young relatives at risk for schizophrenia. CNS.Spectrums. 2002; 7(2): 155-158. 9. Kumra S et al. Childhood-onset psychotic disorders: magnetic resonance imaging of volumetric differences in brain structure. Am.J.Psychiatry. 2000 Sep; 157(9): 1467-74. 10. Lawrie SM et al. Structural and functional abnormalities of the amygdala in schizophrenia.Ann N Y Acad Sci 2003 Apr; 985:445-60. 11. Levitt JG et al. Medial temporal lobe in childhood-onset schizophrenia. Psychiatry. Res. 2001 Nov 5; 108 (1): 17-27. 12. Lieberman J et al. Longitudinal study of brain morphology in first episode schizophrenia. Biol. Psychiatry. 2001, 15; 49 (6): 487–99. 13. Malá E. Schizofrenie v dìtství a adolescenci.Praha: Grada, 2005, 193.

50

14. Rapoport JL et al. Imaging normal and abnormal brain development: new perspectives for child psychiatry. Aust-N-Z-J-Psychiatry. 2001; 35 (3): 272–81. 15. Sowell ER et al. Brain abnormalities in early-onset schizophrenia spectrum disorder observed with statistical parametric mapping of structural magnetic resonance images. Am.J.Psychiatry. 2000 Sep; 157(9): 1475-84.

NEURÓNOVÁ SYNTÁZA OXIDU DUSNATÉHO A OXID DUSNATÝ V MIECHE: VÝSKYT, TRANSPORT A FUNKÈNÝ VÝZNAM NEURONAL NITRIC OXIDE SYNTHASE AND NITRIC OXIDE IN THE SPINAL CORD: THE PRESENCE, TRANSPORT AND FUNCTIONAL SIGNIFICANCE Maršala J., Kolesár D., Lukáèová N. Neurobiologický ústav, Slovenská akadémia vied, Košice, Slovenská republika SÚHRN: Porovnávacia analýza dotýkajúca sa výskytu a celkovej distribúcie neurónovej syntázy oxidu dusnatého podporená histochemickou analýzou NADPH diaforázy potvrdila, že obi dve tieto zložky sú zistite¾né pozdåž celého rostrokaudálneho rozsahu miechy. K¾úèové slová: miecha; spinálne gangliá; predåžená miecha; syntáza oxidu dusnatého; oxid dusnatý SUMMARY: Comparative study concerning the occurrence and all-over distribution of neuronal nitric oxide synthase supported by NADPH diaphorase histochemistry revealed that both compounds are found all along the rostrocaudal axis of the spinal cord. Key words: spinal cord; dorsal root ganglia; medula oblongata; nitric oxide synthase; nitric oxide While the occurrence of neuronal nitric oxide synthase positivity was invariably detected all along the craniocaudal axis of the spinal cord, the origin of this immunopositivity, its local changes and especially its modifiability under various experimental conditions remained undisolved. Using histochemical and imunohistochemical procedures, from morphological point of view, three different appearences of neuronal nitric oxide synthase immunopositivity appeared throughout the gray and white matter of the spinal cord (Maršala et al., 2004, 2004). First, it is somatic NOS immunopositivity readily detectable by means of histochemistry and immunohistochemistry in somata in certain regions of the spinal cord gray matter especially in the superficial layers of the dorsal horn and around the central canal. This so-called somatic NOS immunopositivity can be seen in general in six different neuronal types disseminated in various gray matter layers. Second, so-called fiber-like NOS immonoreactivity is seen in dendrites (primary thick, as well as very fine broadbranching dendrites) and, in axons not only in those located in the gray matter but easily recognizable in the spinal cord white matter mainly in the lateral and ventral column of the spinal cord. Third type of NOS immunopositivity appearing as finely-dotted or synaptic NOS positivity is encountered in the superficial dorsal horn in the gray matter surrounding the central canal and then unevenly distributed as NOS-IR patches seen in best in the ventral horn and in the intermediate zone. With regard to the origin of these three different immunohistochemical and histochemical appearences of neuronal NOS-positivity it should be noted that somatic and fiber-

P SY CH I A T R I E ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2 like positivity is of intrinsic (it means spinal) origin and is strictly bound to different neuronal NOS immunoreactive types. With regard to the dotted or synaptic NOS immunopositivity it appears clearly that its origin can be attributed to the dorsal root ganglion NOS immunoreactive neurons (i.e. extrinsic neurons) which penetrate the spinal cord by means of lateral and medial bundle of the dorsal root. Quantitatively unspecified amount of dotted synaptic NOS immunopositivity is of brainstem origin and according to our findings derives mainly from lower portion of the medulla and especially from the gigantocellular, reticular, paramedian reticular and lateral reticular nuclei. All these structures send descending axons which enter the lateral and ventral white matter columns and, passing downwards send NOS immunoreactive collaterals penetrating the spinal cord gray matter at different segmental level and forming the above mentioned NOS immunoreactive patches which are undoubtedly a part of synaptic contacts. Of special significance appears to be the presence of nNOS-IR fibers found in large amount not only in the ventral and lateral funiculi of the spinal cord described in the rabbit and dog, but also those detected in the dorsal column of both animal species. A huge amount of nNOS-IR axons and their collaterals was found in the extent of lumbosacral intumescence clearly points to the existence of Ia proprioceptive afferents. In view of the fact that the total number of such proprioceptive afferents was clearly diminished just above the lumbar intumescence signals, that nNOS-IR fibres found in the dorsal column of S2-L4 segments represent proprioceptive afferentation which needs to be more carefully studied (Kucharova, K. et al., 2006; Marsala, J. et al., 2005, 2006, 2007). In conclusion, complex analyses of these different sources of NOS immunoreactivity offer in fact an extremely complex picture of NOS distribution which in many ways remains unprecisely detected. The experimental work was supported by the VEGA Grant 2/5134/25 from the SAS and by the APVT 51-013002 and APVV 0314-06. REFERENCES Kucharova K et al. Cell. Mol. Neurobiol. 26, 2006, 1295-310. Maršala J et al. J. Chem. Neuroanat. 27, 2004, 43-54. Marsala J et al. Cell. Mol. Neurobiol. 2007 (in press). Marsala J et al. Cell. Mol. Neurobiol. 26, 2006, 1387-412. Maršala J et al. Exp. Neurol. 195, 2005, 161-78. Maršala J et al. Exp. Neurol. 177, 2002, 115-32.

SCHIZOFRENIE A NÁVYKOVÉ LÁTKY SCHIZOPHRENIA AND DRUG DEPENDENCE Maršálek M. Psychiatrická léèebna Bohnice, Praha 8 SOUHRN: Pravdìpodobnost zneužívání drog je u osob se schizofrenií tøikrát vyšší než v bìžné populaci. Abúzus alkoholu, kokainu, amfetaminù a kanabinoidù zhoršuje prùbìh schizofrenie, zvyšuje poèet relapsù a rehospitalizací, nespolupráci pøi léèbì a agresivitu. Antipsychotika 1. generace nejsou v takové léèbì vhodná, dokonce možná bažení po droze zvyšují. Naopak nìkterá antipsychotika 2. generace dokáží u osob se schizofrenií zneužívání drog redukovat.

Krátká sdìlení

Klíèová slova: zneužívání drog, schizofrenie, epidemiologie, antipsychotika 1. a 2. generace SUMMARY: Probability of comorbid substance abuse in persons with schizophrenia seems to be three times higher than that in the general population. Abuse of alcohol, cocain, amphetamines or cannabis worses the course of schizophrenia, increases number of relapses and rehospitalizations, noncompliance with the treatment and aggresivity. First generation antipsychoics are not useful in the treatment of drug abuse, even they probably inrease craving in patients. On the contrary, some antipsychotics of 2nd generation have been shown to reduce the abuse of drugs in patients with schizophrenia. Key words: drug abuse, schizophrenia, epidemiology, antipsychotics of the 1st and 2nd generation. Zneužívání návykových látek je u osob trpících schizofrenií závažný problém, protože se vyskytuje velmi èasto, nemocní se schizofrenií k nìmu mají vìtší sklon a prognóza psychózy je pøi abúzu významnì horší. Podle epidemiologických studií se zjišśuje zneužívání návykových látek u 40–70 % pacientù se schizofrenií a kouøení u 58 –90 % léèených (pro srovnání ve zdravé populaci kouøí pøibližnì 28–30 % osob). Již pøi hodnocení prvních epizod schizofrenie se zjišśoval dvakrát vyšší výskyt braní drog nebo alkoholu než ve zdravé kontrolní skupinì (23 % vs. 12 %, resp. 14 % vs. 7 %) (Buhler et al., 2002). Podle retrospektivní studie (Tsuang et al., 1982) obecnì abúzus drog urychluje nástup schizofrenního onemocnìní a vede k èastìjším relapsùm a hospitalizacím (Green et al., 2002). U floridního onemocnìní nìkteré studie nepotvrzují vztah zneužívání návykových látek k pozitivním nebo negativním pøíznakùm schizofrenie (Drake a Brunette, 1998). Podle jiných výzkumù abúzus alkoholu urychluje rozvoj pozitivních schizofrenních pøíznakù. Negativní pøíznaky neovlivòuje (Hambrecht a Hafner, 1996), nebo je mùže pøechodnì zmírnit (Green et al., 2002), což je z hlediska rozvoje závislosti nebezpeèné. Stimulancia a kokain prùbìh psychózy zhoršují, èastý abúzus kokainu a kanabisu pøechodnì vyvolá pozitivní pøíznaky u osob bez akutní psychózy (Drake a Brunette, 1998). Braní drog má velmi nepøíznivý vliv na spolupráci pøi léèbì základního onemocnìní. V dlouhodobé studii pacienti se schizofrenií spolupracovali pøi farmakoterapii osmkrát ménì èasto pøi souèasném zneužívání drog, než když drogy nebrali (Owen et al.,1996). Zneužívání alkoholu a jiných látek vedlo v nìkolika studiích pøi první epizodì schizofrenie k horší odpovìdi na antipsychotika. Braní drog také vedlo tøikrát èastìji pøi základní diagnóze schizofrenie k agresivnímu jednání (Swanson et al., 1990), naopak vliv na sebevražedné jednání výzkumem nebyl doložen (Green et al., 2003). Zneužívání návykových látek významnì zvyšuje náklady na léèbu vlivem významnì èastìjších hospitalizací. Na vysoké komorbiditì závislostí na návykových látkách se podílí genetická vulnerabilita, nežádoucí úèinky antipsychotické léèby, negativní schizofrenní pøíznaky a psychosociální faktory. Podrobnìji jsou zkoumány pøedevším vztahy mezi schizofrenií a kouøením nebo zneužíváním kanabinoidù. Pøi sledování14 000 adolescentù po dobu 4–16 let (Weiser et al., 2004) se zjistilo, že ti, kteøí kouøili bìhem vývoje víc než 10 cigaret dennì byli pozdìji významnì èastìji hospitalizováni kvùli schizofrenii. Zvažují se tøi možná vysvìtlení vztahu abúzu nebo závislosti na návykových látkách a rozvoje schizofrenie. 1) Nemocný si sám „léèí“ pomocí drogy buï potíže zpùsobené schizofrenií (napø. negativní pøíznaky) nebo nežádoucí úèinky farmakote-

51

Krátká sdìlení

PSYC HIATR IE ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2

rapie (napø. útlum, neuroleptiky indukovanou dysforii nebo akutní extrapyramidové pøíznaky. 2) Zneužívání drog je primární a prostøednictvím chronické aktivace mezolimbických dopaminergních drah u citlivých jedincù vyvolá schizofrenii. Tento názor podporují dlouhodobé epidemiologické studie z Holandska, Švédska, Izraele a Nového Zélandu (Weiser a Noy, 2005), které prokázaly významnou vazbu mezi zneužíváním kanabisu bìhem v dìtství a pozdìjším výskytem schizofrenie nebo jiné psychózy, který byl proti kontrolám dvakrát vyšší. 3) Zneužívání drog je primárním pøíznakem schizofrenie, kdy psychóza pùsobí dysfunkci pøedevším v oblasti prefrontální event. temporální kùry, hipokampu a nc. accumbens. Narušení okruhu odmìny vede k vyššímu riziku potøeby drogy (Chambers et al., 2001; Green et al., 2002, 2003). Narušením inhibièní hipokampální projekce do nc. accumbens dojde ke snížení dopaminem zprostøedkované inhibièní kontroly nad vyplavením dopaminu. Schizofrenie sama tedy vyvolává neurální zmìny, mìnící motivaci pacienta podobnì jako pøi chronickém zneužívání drog. Tento názor podporuje tøeba zjištìní, že alkohol a schizofrenie vyvolávají pøi vyšetøení magnetickou rezonancí (MRI) podobné morfologické zmìny korové šedé hmoty v oblastech prefrontální kùry a lobus temporalis anterior superior (Mathalon et al., 2003). Tyto zmìny jsou nejvìtší pøi komorbiditì psychózy a zneužívání alkoholu. Pøestože celoživotní požívání alkoholu bylo v komorbidní skupinì pìtkrát nižší než ve skupinì nepsychotických závislých osob, morfologické zmìny byly v komorbidní skupinì vìtší. Mezi drogy s nejvyšším rizikem indukce psychózy patøí kokain, amfetaminy, kanabis a alkohol, vliv má intenzita a trvání abúzu, vìk zaèátku abúzu a genetické vlivy. Nejprozkoumanìjší je patrnì vliv kanabisu. Schizofrenie má vyšší denzitu kanabinoidových receptorù v dorzolaterálním prefrontálním kortexu a v pøedním cingulu. I bez abúzu kanabinoidù je v plazmì a mozkomíšním moku osob se schizofrenií zvýšena hladina endokanabinoidù. Genetické studie ukazují na asociace nìkterých genù pro kódování kanabinoidových receptorù a schizofrenie. Weiser a Noy (2006) proto uvažují o patologii systému, která paralelnì zvyšuje riziko abúzu kanabinoidù i riziko schizofrenie. Souèasná léèba schizofrenie a závislosti nebo zneužívání návykových látek je velmi obtížná vzhledem k protichùdným nárokùm na léèbu obou onemocnìní. Kromì speciálních zkušebních režimù se dá využít spoleèná léèba schizofrenie a drogové závislosti pomocí antipsychotik. Antipsychotika první generace se podle dosavadních zpráv z otevøených pokusù zdají být na léèbu závislosti neúèinná, dokonce patrnì stav zhoršují. U zvíøat chronické podávání haloperidolu zesiluje efekty kokainu (patrnì up-regulací postsynaptických dopaminových D2 receptorù pøi chronické postsynaptické lékové blokádì). Øada autorù pøedpokládá zhoršení nebo indukci závislosti vlivem 1. generace antipsychotik. Upozoròuje se na zhoršení kouøení po zahájení léèby haloperidolem, které by nemìlo souviset jen se snižováním nìkterých nežádoucích úèinkù léèby (McEvoy et al., 1995). Pøedbìžné studie a kazuistiky naopak popisují kladný vliv ovìøovaných antipsychotik 2. generace. Klozapin snižoval abúzus alkoholu a kanabisu a v jedné kazuistice snížil bažení po kokainu. Risperidon snížil bažení a redukoval relapsy onemocnìní pøi závislosti. V retrospektivní studii u skupiny nemocných se schizofrenií došlo pøi abúzu alkoholu a kokainu k významnì èastìjší abstinenci po klozapinu než po risperidonu. Podobnì olanzapin v kazuistikách snižoval u nemocných se schizofrenií bažení po kokainu i jeho zneužívání. Další studie rozdíl proti

52

1. generaci antipsychotik nezjistila. Naopak v desetitýdenním porovnání efektu antipsychotik 1. generace proti 2. generaci u kuøákù se schizofrenií (klozapin, olanzapin, quetiapin, risperidon) došlo signifikantnì èastìji k pøerušení kouøení po antipsychoticích 2. generace (55,6 % vs. 22,2 %) (George et al., 2000). Koneèné rozhodnutí o významu 2. generace antipsychotik v léèbì abúzu a závislostí na drogách bude vyžadovat další cílený výzkum. LITERATURA Buhler B, Hambrecht M, Loffler W et al. Schizophr Res 2002; 54: 243251. Drake R, Brunette M. In: Galanter M (ed) Recent dvelopments in alcoholism: The consequences of alcoholism. New York, NY: Plenum Press; 1998: 285-299. George TP, Ziedonis DM, Feingold A et al. Am J Psychiatry 2000; 157: 1835-1842. Green AI, Salomon MS, Brenner MJ et al. Curr Drug Targets CNS Neurol Disord 2002; 1: 129-139. Green AI, Canuso CM, Brenner MJ et al. Psychiatr Clin North Am 2003; 26: 115-139. Hambrecht M, Hafner H. Biol Psychiatry1996; Dec 1, 40: 1155-1163. Chambers RA, Krystal JH, Self DW. Biol Psychiatry 2001; 50: 71-83. Mathalon DH, Pfefferbaum A, Lim KO. Arch Gen Psychiatry 2003; 60: 245-252. McEvoy JP, Freudenreich O, Levin ED et al. Psychopharmacology (Berl) 1995; 119: 124-126. Owen RR, Fischer EP, Booth BM, Cuffel BJ. Psychiatr Serv. 1996; 47: 853-858. Swanson JW, Holzer CE 3rd, Ganju VK, Jono RT. Hosp Community Psychiatry 1990; 41: 761-70. Psychiatry 1991 Sep;42(9):954-5Swanson et al., 1990. Tsuang MT, Simpson JC, Kronfol Z. Arch Gen Psychiatry 1982; 39: 141-147. Weiser M, Noy S. Dialogues Clin Neurosci 2005; 7: 81-85. Weiser M, Reichenberg A, Grotto I, et al. Am J Psychiatry 2004; 161: 1219-1223.

BOLEST U DEPRESE PAIN IN DEPRESSION Maršálek M. Psychiatrická léèebna Bohnice, Praha 8 SOUHRN: Bolest velmi èasto provází depresivní poruchy. Pøítomnost bolesti predikuje tìžší prùbìh deprese a horší odpovìd na léèbu. Emoèní i bolestivé fyzické pøíznaky deprese jsou èásteènì regulovány serotonergními a noradrenergními dráhami mozku a spinální míchy. Výsledky kontrolovaných pokusù potvrzují, že léky s duálním úèinkem jsou úèinnìjší než ostatní antidepresiva pøi souèasné léèbì deprese i bolesti. Klíèová slova: deprese, bolest, epidemiologie, patofyziologie, duální antidepresiva SUMMARY: The pain is found very frequently between symptoms of major depressive disorder. A presence of painful symptoms predict more severe outcome of depression, and resistency to treatment. The emotional and painful physical symptoms of depression are particularly regulated by serotonergic and noradrenergic pathways in the brain and spinal cord. Data from controlled trials support the suggestion that

P SY CH I A T R I E ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2 medication with dual action appears to be the most robust in both antidepressive and analgetic efficacy. Key words: depression, pain, epidemiology, pathophysiology, dual antidepressants Výsledky epidemiologických studií ukazují, že fyzické pøíznaky (vèetnì bolesti) se vyskytují nejménì u poloviny pacientù trpících velkou depresí. Jsou pøitom patrné pohlavní rozdíly, protože tìlesné pøíznaky deprese, vèetnì bolesti, se zjišśují èastìji u žen než u mužù. Vyšší vìk a ženské pohlaví jsou také považovány za nejvýznamnìjší rizikové faktory výskytu bolesti u deprese. Pøítomnost bolesti, bez ohledu na to, zda má pùvod v tìlesném onemocnìní, je u deprese prognosticky nepøíznivá. Zjištìní støední nebo tìžší bolesti u velké depresivní poruchy koreluje s funkèním narušením a (nebo) rezistencí k léèbì, s výskytem více depresivních symptomù a horším prùbìhem deprese (Greden et al., 2003). Naopak pøítomnost deprese u bolestivých onemocnìní zhorší prožívání bolesti a vede opìt k vìtšímu funkènímu narušení (Greden et al., 2003). Intenzivnìjší bolest je prediktorem pomalejšího nástupu remise depresivního onemocnìní v rámci velké deprese (Karp et al., 2005). Naopak míra somatizace nebo tíže deprese zjišśované na zaèátku Karpovy studie nemìly na rychlost dosažení remise žádný vliv. Nemocní s výraznìjší bolestí nebo somatizací mají také vyšší sebevražednost. Ve studiích hodnotících bolest kvantitativnì s rostoucí intenzitou bolesti klesá odpovìï na antidepresivní farmakoterapii. Pokud se zaène pøihlížet k èastému výskytu bolesti u deprese, lze zpochybnit bìžnì užívaná kritéria plné remise deprese. Základní škály hodnotící depresi totiž k pøítomnosti bolesti nepøihlížejí, proto nemocný, který má víc bolestivých pøíznakù deprese mùže podle definice splòovat kritéria plné remise a ve skuteènosti být v remisi parciální. Parciální remise pøitom zpùsobuje øadu komplikací. Výsledky z prvních 5 let sledování v prospektivní multicentrické naturalistické studii (Judd et al., 1998) ukazují, že u nemocných s reziduálními depresivními pøíznaky dochází k relapsu onemocnìní po poslední depresivní epizodì 3× rychleji než u asymptomatických osob (medián = 68 vs. 23 týdnù). Pøi reziduálních depresivních pøíznacích byla v této studii dokonce vìtší pravdìpodobnost èasného relapsu deprese než pøi výskytu pøedchozích depresivních epizod v anamnéze, považovaných do té doby za nejvýznamnìjší prediktor èasného relapsu (OR 3,65 vs. OR 1,64). Vliv pøetrvávající bolesti na remisi velké deprese byl sledován v analýze 2 identických devítitýdenních randomizovaných, dvojitì slepých, placebem kontrolovaných studií s duálním antidepresivem duloxetinem (Fava et al., 2004). U pacientù, u kterých došlo ke snížení bolestí nejménì o 50 %, bylo také dosaženo signifikantnì více plných remisí proti pacientùm s výraznìjšími bolestmi (36,2 % vs. 17,8 %). Serotonergní a noradrenergní dráhy tvoøí ascendentní a descendentní systémy vnímání bolesti. Ascendentní systém ze zadních míšních koøenù do mozku zprostøedkovává øadu emoèních a fyzických funkcí. Descendentní systém slouží pøedevším k potlaèení exogenních bolestivých podnìtù jako souèást širšího endogenního analgetického systému. Oba mediátory se tak uplatòují v rozvoji a tlumení deprese i bolesti. Nìkterá antidepresiva skuteènì ovlivòují prostøednictvím serotoninu a noradrenalinu depresi i bolest, ale nezávislými mechanizmy. Antidepresiva velmi pravdìpodobnì zesilují inhibièní vliv na bolest vzestupem serotoninu i noradrenalinu v oblasti descendentního systému zadních míšních koøenù.

Krátká sdìlení

Nepochybný je však také zásah na stresové ose a pùsobení pøes øadu dalších pøenašeèù vzruchù. Analgetické úèinky jsou popisovány po tricyklických antidepresivech (TCA) jak u depresivních stavù (Bair et al., 2004), tak u èistì somatických bolestí, napø. u neuropatií rùzného pùvodu (pøehled Karp et al., 2005). Analgetický efekt se objevuje døíve (1–10 dnù), na nižší dávce léku a je nezávislý na antidepresivním pùsobení psychofarmak. Tøi metaanalýzy hodnotící 70 studií srovnávajících tricyklická antidepresiva s placebem a standardem potvrdily vyšší úèinnost antidepresiv (pøehled Švestka, 1999). Analgeticky úèinnìjší byla ta antidepresiva, která ovlivòovala jak serotonergní tak noradrenergní systém (napø. amytriptilin nebo imipramin), proti tìm, která mìla výraznou pøevahu jednoho z tìchto systémù (napø. desipramin). Selektivní serotonergní antidepresiva typu SSRI mají analgetický efekt významnì slabší (pøehled Karp et al., 2005). Analgetické pùsobení a souèasnì dobrou snášenlivost naopak vykazují nová antidepresiva s duálním pùsobením na serotoninový a noradrenalinový systém. Venlafaxin byl v jedné studii úèinnìjší než SSRI v redukci tìlesných pøíznakù deprese vèetnì bolestí (Entsuah, 2004). V Goldsteinovì (Goldstein et al., 2004) analýze 3 dvojitì slepých placebem kontrolovaných studií s duloxetinem u pacientù s depresí byly bolesti významnì zmírnìny ve srovnání s placebem (pokles o 35–40 %). V pooled analýze dvou identicky pøipravených devítitýdenních randomizovaných dvojitì slepých placebem kontrolovaných studií u ambulantních pacientù s velkou depresí došlo k vysoce signifikantnímu zlepšení všech typù sledovaných bolestí s výjimkou bolesti hlavy (Fava et al., 2004). Bolest u deprese pøedstavuje závažnou komplikaci. Na její pøítomnost je dùležité vždy pamatovat a v pøípadì jejího zjištìní léèit souèasnì bolest i depresi duálními antidepresivy. LITERATURA Bair MJ, Robinson RL, Eckert GJ, Stang PE, Croghan TW, Kroenke K. Psychosomat Med 2004; 66: 17-22. Entsuah AR. Word J Biol Psychiatry 2004; 5(suppl 1): 92-97. Fava M, Mallinckrodt CH, Detke MJ, Watkin JG, Wohlreich MM. J Clin Psychiatry 2004; 65: 521-530. Goldstein DJ, Lu Y, Detke MJ, Hudson J, Iyengar S. Psychosomatics 2004; 46: 17-28. Greden JF. J Clin Psychiatry 2003; 64 (suppl 7): 5-11. Judd LL, Akiskal HS, Maser JD, Zeller PJ, Endicott J, Coryell W, Paulus MP, Kunovac JL, Leon AC, Mueller TI, Rice JA, Keller MB. J Affect Dis 1998; 50: 97-108. Karp JF, Scott J, Houck P, Reynolds III CF, Kupfer DJ, Frank E. J Clin Psychiatry 2005; 66: 591-597. Švestka J. Bolest 1999; 2: 119-126.

COGNITIVE IMPAIRMENT IN SPINOCEREBELLAR ATAXIA TYPE 2 Masopust J.1, Urban A.1, Øíhová Z.1, Zumrová A.2, Urbanová E.3, Kremláèek J.4, Vališ M.5, Køepelová A.2, Padìrová K.2 1 Dpt. of Psychiatry, Charles University in Prague, Faculty of Medicine in Hradec Králové and University Hospital Hradec Králové, Dpt. of Psychiatry, Czech Republic 2 Neurogenetic Centre, Charles University in Prague, 2nd Faculty of Medicine and Motol University Hospital, Prague, Czech Republic 3 Dpt. of Nuclear Medicine, Charles University in Prague, Faculty of Medicine in Hradec Králové and University Hospital Hradec Králové,

53

Krátká sdìlení

PSYC HIATR IE ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2

Dpt. of Nuclear Medicine, Czech Republic 4 Dpt. of Pathological Physiology, Charles University in Prague, Faculty of Medicine, Hradec Králové, Czech Republic 5 Dpt. of Neurology, Charles University in Prague, Faculty of Medicine in Hradec Králové and University Hospital Hradec Králové, Dpt. of Neurology, Czech Republic Introduction: Cerebellum is important in multiple functional domains: motor, sensory, affective and cognitive. Schmahmann and Sherman (1998) defined a new clinical entity: „Cerebellar cognitive affective syndrome“. It was characterized by impairment of executive function, loss of attention, difficulties with visual spatial organization, memory or language deficits, blunted affect and personality changes (Schmahmann, 2004). Autosomal dominant spinocerebellar ataxias (SCA) provide a useful model of cerebellar pathology in studying the nonmotor functional deficits. SCA are clinically heterogenous group of neurodegenerative disorders with progressive ataxia that results from degeneration of the cerebellum and its connections. Spinocerebellar ataxia 2 (SCA2) is caused by the expansion of an unstable CAG repeat encoding a polyglutamine tract. The normal range is 14 to 30 CAG repeats. Patients with SCA2 may develop poor memory, concentration problems, impairments of conceptual reasoning, and frontal-executive dysfunction, as well as emotional instability and impulsivity. Dementia was detected in 20-40 % of SCA2 patients (Cancel et al., 1997; Bürk et al., 1999; Storey et al., 1999; Schmahmann, 2004). The present survey was aimed to detect the association of cerebellar pathology with the impairment of cognitive functions in a sample of outpatients. Subjects and methods: We performed psychiatric, neuropsychological and functional neuroimaging examinations in eight SCA2 patients. The following cognitive domains where assessed: executive functions, short-term visual and verbal memory, attention, psychomotor speed, visuomotor coordination and learning and intellectual ability. Regional cerebral flow (rCBF) was measured in all patients by single photon emission computed tomography (SPECT). Perfusion abnormalities in various parts of brain including a cerebellum were identified by visual analysis. Results: We established psychiatric diagnosis in 7 patients with SCA2. In most cases we diagnosed mild cognitive impairment, organic affective disorder and organic personality disorder. Neuropsychological assessment identified the impairment of executive functions such as set-shifting, planning and verbal fluency, difficulties in visuomotor coordination, deficit in all types of attention. Patients often failed cognitive tasks linked to prefrontal cortex (such as verbal fluency, Wisconsin Card Sorting Test, Tower of Hanoi). This findings correlated with results of SPECT. Severity of the cognitive deficit correlated with the results of measurement of the motor damage. This finding could have been caused by the small group of our patients as well as motoric requirements of the neuropsychological tasks. The examination by SPECT detected decreased rCBF in the cerebellum in 7 patients. Six of seven these patients had low rCBF in the left frontal cortex by visual assessment. Discussion and conclusion: Cognitive impairment in patients with SCA2 was particularly found in executive functi-

54

ons and attention. SPECT hypoperfusion was detected in left frontal areas, in addition to cerebellum, in most patients. These preliminary data support the notion that cerebellum is also associated with cognitive information processing and behavior. We can not come to any large-scale conclusions because of small number of patients. Due to a high motoric requirement of all used neuropsychologic tests, it is difficult to distinguish between cognitive and motoric performance. We intend to assess a relationship of the degree of cognitive impairment to the number of repeats, disease duration and age of onset in greater sample of SCA2 patients in the future. The work was supported by research support funding: VZ MSM 0021620816 and MZO 0064203-6505. REFERENCES Bürk K, Globas C, Bösch S, Gräber S, Abele M, Brice A et al. Cognitive deficits in spinocerebellar ataxia 2. Brain 1999; 122: 769-777. Cancel G, Dürr A, Didierjean O, Imbert G, Bürk K, Lezin A et al. Molecular and clinical correlations in spinocerebellar ataxia 2: a study of 32 families. Hum Mol Genet 1997; 6: 709-715. Schmahmann JD, Sherman JC. The cerebellar cognitive affective syndrome. Brain 1998; 121: 561-579. Schmahmann JD. Disorders of the cerebellum: ataxia, dysmetria of thought, and the cerebellar cognitive affective syndrome. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2004; 16: 367-378. Storey E, Forrest SM, Shaw JH, Mitchell P, Gardner RJ. Spinocerebellar ataxia type 2: clinical features of a pedigree displaying prominent frontalexecutive dysfunction. Arch Neurol 1999; 56: 43-50.

IMUNOHISOCHEMICKÝ DÔKAZ UBIKVITÍNU A NEUN V ISCHÉMIOU-REPERFÚZIOU ALTEROVANÝCH NEURÓNOCH LUMBÁLNEJ MIECHY KRÁLIKA IMMUNOHISTOCHEMIC DETECTION OF UBIQUITIN AND NEUN IN ALTERED NEURONS OF LUMBAR SPINAL CORD OF THE RABBIT AFTER ISCHEMIA-REPERFUSION Mechírová E.1, Feriková M.1, Domoráková I.1, Burda J.2, Gdovinová Z.3 1 Ústav histológie a embryológie LF UPJŠ, Košice, 2Neurobiologický ústav Slovenskej akadémie vied, Košice, 3Neurologická klinika LF UPJŠ a FN L. Pasteura, Košice, Slovenská republika SÚHRN: Imunohistochemickými metódami na dôkaz ubikvitínu a NeuN sme analyzovali poškodenie neurónov v lumbálnej èasti miechy králika po 30min. ischémii a 24 alebo 48hod. reperfúzii. Jednej skupine králikov sme pred ischemickým zásahom preventívne podávali 7 dní extrakt z Ginkgo biloba (EGb 761). Z výsledkov je zrejmé, že interneuróny v zona intermedia a motoneuróny v lamina IX predných rohov miechy po 30min. ischémii a 24hod. reperfúzii odumreli. V cytoplazme boli prítomné ubikvitín pozitívne agregáty a reakcia na NeuN bola negatívna. Zvieratá mali paraplégiu zadných konèatín. Po preventívnom podávaní extraktu EGb 761 a po 30min. ischémii a 24- alebo 48 hod reperfúzii, zvieratá neboli paraplegické, iba u niektorých sme pozorovali jemný tremor panvových konèatín. Neuróny v zona intermedia a motoneuróny v lamina IX mali po imunohistochemickom spracovaní ve¾mi podobný vzh¾ad ako neuróny v kontrolných rezoch. K¾úèové slová: ischémia, miecha, králik, extrakt EGb 761, ubikvitín, NeuN

P SY CH I A T R I E ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2 SUMMARY: We analyzed ubiquitin and NeuN immunoreactivity in the lumbar spinal cord segments in rabbits after 30 min of ischemia followed by 24 h or 48 h of reperfusion. One group of rabbits was pretreated with Ginkgo biloba extract (EGb 761). The results show that interneurons in lamina IX underwent cell death. In the cytoplasm of affected neurons ubiquitin positive aggregates were present. NeuN immunoreactivity was negative and the rabbits were completely paraplegic. On the other hand after 7 days of pretreatment with Ginkgo biloba extract and 30 min of ischemia followed by 24 h or 48 h of reperfusion the animals were not paraplegic. The interneurons in the intermediate zone and motor neurons in lamina IX have very similar or the same appearance like those in the control sections. Key words: ischemia, spinal cord, rabbit, extract EGb 761, ubiquitin, NeuN Úvod: Poèas ischémie a najmä reperfúzie dochádza ku zvýšenej tvorbe reaktívnych foriem kyslíka, ktoré poškodzujú okrem iného aj fluiditu bunkových membrán prostredníctvom aktivácie fosfolipáz (Chan, 1996). Výsledkom je vznik alterovaných, poškodených bielkovín a lipidov, vznikajúcich poèas rozpadu bunkových membrán a membrán bunkových organel. Ubikvitín patriaci do skupiny stresových proteínov s nízkou molekulovou hmotnosśou, je prítomný vo všetkých eukaryotických bunkách. Jeho úlohou je viazaś sa na krátko žijúce alebo poškodené proteíny. Takto ubikvitínované proteíny sú rýchlo degradované 26S proteazómami za úèasti ATP, tzv. nelyzozomálnou cestou (Herschko, Ciechanover, 1992). Po vyèerpaní energetických zásob poèas a po ischémii, je bunka neschopná syntetizovaś nový vo¾ný ubikvitín. Ubikvitínované poškodené preteíny sa hromadia v cytoplazme vo forme agregátov, pretože došlo ku zlyhaniu degradácie pomocou 26S proteazómov pre nedostatok ATP. Uvedené dôvody vedú ku zlyhaniu homeostázy buniek, eventuálne až k ich smrti (Hu et al., 2000 ). NeuN je špecifický neurónový jadrový proteín, prítomný v nervových bunkách s výnimkou Purkyòových buniek v mozoèku a mitrálnych buniek v bulbus olfactorius. NeuN je markerom nepoškodených neurónov v centrálnom aj periférnom nervovom systéme (Mullen et al., 1992). Extrakt EGb 761 (Tanakan, IPSEN, France) pôsobí na metabolizmus buniek, hemodynamiku a hemoreológiu a má výrazné antioxidaèné vlastnosti. V tejto práci sme sa zamerali na imunohistochemické pozorovanie vplyvu ischémie-reperfúzie a preventívneho podávania EGb 761 na interneuróny a motoneuróny v lumbálnej èasti miechy králika. Materiál a metódy: V experimente sme použili 15 králikov vážiacich 2,5–3 kg. Pri práci so zvieratami sme dodržiavali protokol prijatý Etickou komisiou LF UPJŠ v Košiciach. Králikov sme rozdelili do 5 skupín: 1) kontrolná skupina, 2) králiky s 30min. ischémiou a 24hod reperfúziou, 3) králiky s 30min ischémiou a 48hod. reperfúziou, 4) králiky so 7 dòovým podávaním Tanakanu (40 mg/kg/deò), 30min ischémiou a 24hod reperfúziou, 5) králiky so 7 dòovým podávaním Tanakanu, 30min ischémiou a 48hod reperfúziou. V hlbokej anestéze sme zvieratám cez dutinu brušnú podviazali aortu pod odstupom arteria renalis sinistra na 30 min. Po uvo¾není ligatúry zvieratá prežívali 24 a 48 hodín, potom boli transkardiálne prepláchnuté fyziologickým roztokom a 4% paraformaldehydom. Po vybratí miechy boli 5 μm rezy z L-S segmentov spracované imunohistochemickou metódou na dôkaz ubikvitínu a NeuN, tak ako je to

Krátká sdìlení

uvedené v prácach (Mechírová et al., 2006; Domoráková et al., 2006). Výsledky a diskusia: V kontrolných rezoch z L5 segmentov miechy sme zaznamenali miernu ubikvitín-pozitivitu v cytoplazme a jadrách neurónov v celom rozsahu sivej hmoty. Jadrá neurónov vykazovali aj NeuN pozitivitu. Po 30 minútach ischémie a 24 alebo 48 hodinách reperfúzie mali zvieratá paraplégiu panvových konèatín. V mikroskopickom obraze v zona intermedia a lamina IX sa v cytoplazme neurónov zobrazili tmavohnedé agregáty ubikvitín-pozitívneho materiálu, neuróny sa scvrkávali a v neuropile sa v èasovej závislosti objavil zvýšený poèet reaktívnych neurogliových buniek. V tejto skupine zvierat sme NeuN pozitívne neuróny nepozorovali. Pri analýze rezov, ktoré pochádzali zo zvierat s preventívnym podávaním Tanakanu a následnou 30min ischémiou a 24- alebo 48hod reperfúziou, sme zachytili ve¾mi podobný mikroskopický vzh¾ad neurónov, aký sme pozorovali v kontrolných rezoch. Neuróny v zona intermedia a v lamina IX boli ubikvitín pozitívne, ale v ich cytoplazme neboli prítomné agregáty ubikvitínovaných proteínov. V jadrách neurónov bola prítomná aj NeuN pozitivita. Z neurologického h¾adiska sme postihnutie panvových konèatín hodnotili pod¾a Tarlova a konštatujeme, že paraplegia prítomná nebola. Pozorovali sme len mierny tremor panvových konèatín u dvoch králikov. Na základe výsledkov usudzujeme , že efekt EGb 761 je, mimo iného, v oblasti tvorby vo¾ných kyslíkových radikálov, ktoré najmä poèas reperfúzie masívne poškodzujú biologické membrány. Antioxidanty blokujú KATP kanály v membránach a tak znižujú novotvorbu kyslíkových radikálov (Lebuffe et al., 2003; Giffard et al., 2004). Z uvedeného vyplýva, preèo v ischémiou-reperfúziou poškodených neurónoch dochádza ku zmnoženiu ubikvitínových konjugátov a ubikvitínovej imunoreaktivity (Vannucci et al., 1998). Záver: Imunohistochemické metódy na dôkaz ubikvitínu a NeuN boli použité na znázornenie zmien v neurónoch z L5 segmentov miechy po ischémii vo vèasných fázach reperfúzie. Na dôvažok, preventívne podávanie EGb 761 ochránilo vulnerabilné neuróny v zona intermedia a v lamina IX sivej hmoty miechy pred degeneráciou po 30 minútovej ischémii a 24- alebo 48 hodín trvajúcej reperfúzii. Táto práca vznikla za podpory grantov: VEGA 1/4237/07, APVV LPP-0235-06. LITERATÚRA 1. Chan PH. Stroke, 1996, 27: 1124-1129. 2. Domoráková I, Burda J, Mechírová E et al. Cell Mol Neurobiol, 2006, 26: 1193-1204. 3. Giffard RG, Xu LJ, Heng Z et al. J Exp Biol, 2004, 207: 3213-3220. 4. Herschko A, Ciechanover A. Annu Rev Biochem, 1992, 61: 761-807. 5. Hu BR, Martone ME, Jones YZ, Liu CL. J Neurosci, 2000, 20: 31913199. 6. Lebuffe G, Schumacker PT, Shao ZH et al. Am J Physiol, 2003, 284: 299-308. 7. Mechírová E, Domoráková I, Feriková M. Cell Mol Neurobiol, 2006, 26: 1441-1450. 8. Mullen RJ, Buck CHR, Smith A.1992, 116: 201-211.

55

Krátká sdìlení

PSYC HIATR IE ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2

Mg++ - STIMULOVANÁ ATPáza, NENASYCENÉ MASTNÉ KYSELINY A LITHIUM V CNS LABORATORNÍHO POTKANA Mg++ - DEPENDENT ATPase, UNSATURATED FATTY ACIDS AND LITHIUM IN THE BRAIN (RAT) Mourek J. 1,2, Paclt I.3, Koudelová J.3 1 Zdrav. soc. fakulta Jihoèeské univerzity, Èeské Budìjovice, 2Fyziologický ústav 1. LF UK, Praha, 3Psychiatrická klinika 1. LF UK, Praha SOUHRN: V pokusech in vivo a in vitro jsme zkoumali vliv aplikovaného lithia na aktivitu ouabain insenzitivní ATPázu (Mg++ -dependentní) v kortexu a subkortikálních strukturách mozku dospìlých samic laboratorního potkana (Wistar). A aplikace lithia vedla ku zvýšení aktivity uvedeného enzymu. Souèasnì došlo k významnému úbytku nenasycených mastných kyselin øady OMEGA-3 jak v plazmì, tak v kortexu experimentálních zvíøat. Klíèová slova: lithium, CNS, Mg++ stimulovaná ATPáza, nenasycené mastné kyseliny ,PUFA-OMEGA - 3. SUMMARY: In several series of experiments (in vitro and in vivo) the effect of applied lithium on Mg++ -dependent ATPase aktivity in brain kortex and subcortical structures in adult rats (females-Wistar) was examinated. In Lithium significantly enhances the aktivity of mentioned enzyme. Also the significant decrease of PUFA-Omega-3 in plasma as awell in the brain kortex were described. Key words: lithium, CNS, Mg++ -dependent Atlase, Unsaturated fatty acids, PUFA-OMEGA-3 Lithium je do dnešního dne považováno za terapeuticky klasický prvek stabillizátora nálady. I když první fakta o jeho klinickém významu jsou již témìø pùl století stará, do dnešního dne není povaha jeho pùsobení upokojivì vysvìtlena (Bouèek a Pidrman, 2005). Existují sice údaje o možném vlivu na lipidy bunìèné membrány (De Kruyff, 1973) a øada prací uvádí velmi rozporné výsledky o pùsobení lithia na NA+ - K+ a Mg++ ATPázy. Prokazatelný inhibièní efekt lithia na inositolmonofosfatázu a tak jeho vliv na G-proteinovou informaèní kaskádu spolu s možným ovlivnìním genové exprese, jsou podle souèasných názorù stále ještì nedostateènými argumenty pro plausibilní vysvìtlení vlivu lithia na lidskou psychiku v klinické praxi. Existují údaje o tom, že Mg++ stimulovaná ATPáza se aktivnì podílí napø. na axonálním transportu neurotransmiterù (Cunningham et al., 1993), nebo je spojována s dalšími motilitivními aktivitami buòky (napø. tvorba vakuol apod.) Protože jsme se aktivitami NA+-K+ a Mg++ stimulovaných ATPáz v minulosti dlouhodobì zabývali, stejnì jako širokým spektrem ( a významem) mastných kyselin v CNS, uskuteènili jsme následující sekvenci experimentù: Metodika: na dospìlých samicích (Wistar–našeho chovu) jsme uskuteènili pokusy, ve kterých jsme sledovali vliv do media pøidaného lithia (5 mmol/l) na aktivitu Mg++dependentní ATPázy mozkové kùry a subkortikálních struktur (thalamus, bazální ganglia). V další sérii pokusù pak in vivo vliv i.p. aplikovaného lithia (ve ètyøech po sobì jdoucích dnech, v dávce 100 mg/kg tìlesné hmotnosti, na aktivitu zmínìného enzymu v mozkové kùøe a ve zmínìných podkorových formacích. Dále jsme uskuteènili mìøení zastoupení širokého spektra mastných kyselin v kortexu (plynová chromatografie, pøístroj Carlo-Erba), a to metodou dle Bašeho (1978). Kontrolám byl aplikován (ve stejném objemu a stejných èasových intervalech) fyziol. roztok.

56

Výsledky: Zjistili jsme, že v pokusech in vitro lithium prùkaznì stimuluje aktivitu Mg++dependentní (ouabain insensitivní) ATPázu jak v tkáni kortexu, tak v tkáni subkortikálních struktur. V pokusech in vivo došlo k prùkaznému zvýšení aktivity v subkortikálních strukturách a souèasnì k statisticky nesignifikantnímu zvýšení (cca o 18 %) v kortexu. Spektrum mastných kyselin v plazmì – i když posuzováno sumou jednotlivých skupin mastných kyselin – se nezmìnilo, analýza ale ukázala nìkolik velmi zøetelných a významných zmìn. Pøedevším došlo k statisticky významnému poklesu v zastoupení kyseliny dokosahexaenové (DHA) ( cca o 37 %!) a kyseliny arachidonové (AA) (cca o 33 %). Dvì „ pøedcházející mastné kyseliny øady OMEGA-3 pøed koneènou DHA, tj. kyselina eikosopentaenová (EPA-20:5) a kyselina dokosapentaenová (22:5), naopak vykázaly statisticky významné navýšení. V tkáni mozkové kùry došlo k významnému poklesu zastoupení celé skupiny PUFA OMEGA-3. Na tomto poklesu participovaly zejména DHA, EPA a kyselina Alfa-linolénová (ALA- 18:3) Souèasnì se významnì zvýšil podíl kratších saturovaných mastných kyselin (8:0, 10:0, pøípadnì i 12:0). Naše výsledky lze uzavøít konstatováním: v pokusech jak in vitro, tak in vivo má aplikované lithium stimulaèní vliv na MG++( ouabain insensitivní) ATPázu v mozku laboratorního potkana. Na rozdíl od mnoha jiných autorù jsme neprokázali významný vliv lithia na Na-K dependentní ATPázu (stimulaèní efekt lithia na Mg++-dependentní ATPázu synoptických membrán popsal Logan (1980). Pokusy, ve kterých jsme sledovali zmìny širokého spektra mastných kyselin (kortex) napovìdìly, že lithium by skuteènì mohlo ovlivnit membrány nervových bunìk, a to ve smyslu úbytku pøedevším PUFAOMEGA-3 (kyseliny dokosahexaenové). Tento úbytek, který lze detekovat i v plazmì ovšem naznaèuje, že by se mohlo jednat o mechanizmus inhibice pøedevším desaturázy tak in vivo má aplikované lithium stimulaèní vliv na MG++(ouabain insensitivní) ATPázu v mozku laboratorního potkana. Na rozdíl od mnoha jiných autorù jsme neprokázali významný vliv lithia na Na-K dependentní ATPazu (stimulaèní efekt lithia na Mg++-dependentní ATPázu synoptických membrán popsal Logan (1980). Pokusy, ve kterých jsme sledovali zmìny širokého spektra mastných kyselin (kortex), napovìdìly, že lithium by skuteènì mohlo ovlivnit membrány nervových bunìk, a to ve smyslu úbytku pøedevším PUFA-OMEGA-3 (kyseliny dokosahexaenové). Tento úbytek, který lze detekovat i v plazmì, ovšem naznaèuje, že by se mohlo jednat o mechanizmus inhibice pøedevším desaturázy DELTA-4, protože pøed tímto enzymem dochází k nahromadìní (zvýšení podílu) jak kyseliny eikosopentaenové, tak dokosapentaenové. Zmìny v zastoupení jednotlivých mastných kyselin, pøedevším kyselin o delším øetìzci a více dvojných vazbách, jsou schopny nejen mìnit základní vlastnosti bunìèných membrán (fluiditu-viskozitu), ale i napø. citlivost nidovaných receptorù èi kanálù (souhrnì Mourek, 2007). Úèinek lithia je založen na souhøe a balanci nìkolika možných zmìn a míst pùsobení. Zøejmì ovšem zde jde souèasnì i o daný stav metabolické a funkèní situace nervové tkánì, která je v této mozaice dìní spoluhráèem. Pøedstavuje totiž i základní pùdorys možných zásahù lithia, tj. s možnými preferencemi èi naopak averzemi. LITERATURA Baše J. Prùmysl potravin 29,1978,p.539-540. Bouèek J, Pidrman V. Psychofarmaka v medicínì, Praha, Grada, 2005. Cunningham HB. et al. Arch. Boichem. Biophys., 303,1993, p. 32-43.

Krátká sdìlení

P SY CH I A T R I E ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2 De Kruyff PW, Dijk RW. Biích. Biophys. Acta,330,1973, p. 269-282. Logan JG. Biochem Pharmacol., 29, 1980, p. 887-889. Mourek J. a kol. Mastné kyseliny Omega -3. Vývoj a zdraví,Triton, Praha –Kromìøíž, 2007, 178s.

IMUNOREAKTIVITA ANTIOXIDAÈNÝCH ENZÝMOV V HIPOKAMPE POTKANA PO POUŽITÍ SEKUNDÁRNEHO PATOFYZIOLOGICKÉHO STRESU IMMUNOREACTIVITY OF ANTIOXIDANT ENZYMES AFTER SECOND PATHOPHYSIOLOGICAL STRESS IN THE RAT BRAIN HIPPOCAMPUS Némethová M., Danielisová V., Gottlieb M., Matiašová M., Kravèuková P., Burda J. Neurobiologický ústav, Slovenská akadémia vied, Košice, SR SÚHRN: V práci sme sa zaoberali sledovaním imunoreaktivity antioxidaèných enzýmov CuZnSOD a MnSOD v hipokampe (CA1 a gyrus dentatus) potkana po krátkej ischémii aplikovanej po predchádzajúcej letálnej. Výsledky ukázali, že ischemický postconditioning zvyšuje imunoreaktivitu obidvoch SOD. K¾úèové slová: cerebrálna ischémia, oxidatívny stres, superoxiddismutáza, hipokampus SUMMARY: Our study monitored effects of postconditioning applied after a previous ischemic attack by examining of the MnSOD and CuZnSOD immunoreactivity in CA1 and dentate gyrus of the rat hippocampus. Results indicated that postconditioning importantly affected immunoreactivity of both enzymes. Key words: cerebral ischemia, oxidative stress, superoxide dismutase, hippocampus Úvod: Reaktívne kyslíkové radikály (ROS) sú hlavnou príèinou vzniku oxidatívneho stresu a podie¾ajú sa na patogenéze mnohých degeneratívnych ochorení CNS, vrátane ischemicko-reperfúzneho poškodenia. ROS v bunke pochádzajú z molekulárneho kyslíka z monovalentnej redukcie kyslíka a zahàòajú nielen vo¾né radikály kyslíka, ale aj neradikálové kyslíkové deriváty obsiahnuté v procese tvorby ROS. Na ich úèinnej detoxikácii sa v organizme aktívne zúèastòujú endogénne enzýmy, ako superoxiddismutázy, ktoré sú známe ako úèastníci celulárnej obrany proti oxidatívnemu stresu. V cicavèích bunkách boli identifikované tri izoformy SOD, ktoré sú charakterizované prostetickou skupinou a lokalizáciou výskytu. CuZnSOD alebo SOD1 sa nachádza v cytozole a v molekule obsahuje dva metalické ióny – meïnatý a zinoènatý. MnSOD alebo SOD2 je v prevažnej miere lokalizovaná v mitochondriách s Mn2+ podjednotkou. V extracelulárnom priestore je možné nájsś EcSOD, ktorá obsahuje rovnako ako SOD1 ióny Cu a Zn. Ischemický inzult podporuje tvorbu vysoko reaktívneho superoxidového radikálu, ktorý je schopný generovaś nieko¾ko ïalších reaktívnych molekúl, ako perhydroxylový radikál. Za normálnych podmienok je

superoxid produkovaný ako ved¾ajší produkt mitochondriálneho dýchacieho reśazca a je katabolizovaný enzymatickým bunkovým obranným systémom pozostávajúcim zo superoxidddismutázy (SOD), katalázy (CAT) a glutation peroxidázy (GSH-Px). Tkanivo CNS je vysoko citlivé na oxidatívny stres a postischemická reperfúzia èasto vyúsśuje do bunkovej smrti, ktorá je prítomná najmä v tzv. selektívne vulnerabilných oblastiach mozgu. K týmto regiónom patrí aj CA1 oblasś hipokampu. Odolnosś CNS voèi ischemickému poškodeniu môže byś prechodne zvýšená vystavením nervového tkaniva subletálnemu stimulu. Tento podnet je možné uskutoèniś pred letálnou ischémiou – preconditioning, alebo po nej – postconditioning. Hipokampus je mozgová štruktúra zahàòajúca deklaratívnu a kontextuálnu pamäś a patrí medzi oblasti, ktoré najcitlivejšie reagujú na ischémiu. Zároveò však obsahuje bunky, ktoré javia vysokú odolnosś voèi ischemickému poškodeniu. Pre náš experiment sme preto sledovali SOD imunoreaktivitu v citlivej CA1 oblasti a v odolnejšej èasti gyrus dentatus (DG). Materiál a metodika: V experimente boli použité samce laboratórneho potkana, kmeò Wistar, o hmotnosti 300 ± 50 g, Zvieratá boli podrobené operaènému zákroku na vyvolanie experimentálnej ischémie štandardným 4- cievnym podväzom pod¾a Pulsinelliho, modifikovaný Schmidt-Kästnerom. Jedna skupina zvierat podstúpila ischémiu trvajúcu 8 minút, následne prežívali 3 dni. V ïalšej skupine zvieratám bola navodená ischémia rovnakej dåžky, len po dvoch dòoch prežívania bola reperfúzia prerušená subletálnou ischémiou v dåžke 5 min (postconditioning). Po druhej ischémii zvieratá prežívali 1 deò. Ako kontrolná skupina boli použité potkany s rovnakým operaèným výkonom, ale bez navodenia ischémie. Na imunohistochemické stanovenie a obrazovú analýzu boli zvieratá na konci reperfúznej periódy v hlbokej chloralhydrátovej anestéze intrakardiálne prepláchnuté 4% paraformaldehydom v 0.1 M fosfátovom pufri (pH 7.4). Fixované mozgové tkanivo bolo nakrájané na vibratóme na koronálne rezy hrubé 40 mm a ïalej spracované nepriamou detekènou imunohistochemickou metódou pomocou avidín-biotínového komplexu (Vectastain, Vector Labs., USA). Rezy boli inkubované cez noc s primárnymi protilátkami (anti-MnSOD a anti-CuZnSOD, Calbiochem, USA) v riedení 1:250 pre MnSOD a 1:500 pre CuZnSOD. Ofarbené rezy boli nasnímané mikroskopom Olympus BX 51 s digitálnou kamerou DP 50 a mikrodenzitometrická obrazová analýza bola vykonaná pomocou PC softwaru Image Tool (UTHSCSA, San Antonio, USA). Z každého potkana bolo vyhodnotených 15 rezov. Výsledky boli štatisticky spracované jednocestnou analýzou variácií ANOVA a Tukey, Bonferroni a Student-Newman-Keulsovým post-hoc testom pre mnohonásobné porovnávanie. Výsledky a diskusia: Dosiahnuté výsledky sú zosumarizované v tabu¾ke (tab. 1) a sú vyjadrené ako stredná hodnota nameranej integrovanej denzity ± S.E.M. pre odtiene sivej farby v dåžke 1 mm CA1 a DG. Štatisticky významné zvýšenie hodnôt denzity je oznaèené ako: a na hladine významnosti P < 0,001, b na P < 0,01 a c na P < 0,05.

Tabulka 1 MnSOD

CuZnSOD

CA1

DG

CA1

DG

SHC

2852,55 ± 385,63

2786,5 ± 561

6172,47 ± 809,89

4545,4 ± 796,85

8i3dR

2166,65 ± 321,04b

2782,4 ± 378,25

5407,81 ± 516,27a

5133,45 ± 503,5a

8i+IPC1dR

5191,01 ± 807,28b,c

4414,05 ± 711,4

10732,05 ± 796,61a,b

8047 ± 519,51a

c

b

57

Krátká sdìlení

PSYC HIATR IE ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2

Ischemická tolerancia je jav, pri ktorom sa prechodne zvyšuje odolnosś tkaniva voèi ischemickému poškodeniu ako výsledok aktivácie endogénnych adaptaèných mechanizmov prostredníctvom preconditioningu, ktorý predstavuje stresový, ale nepoškodzujúci stimul na zabezpeèenie adaptaènej bunkovej odpovede. Jej presný molekulárny mechanizmus zatia¾ nie je známy. V našej práci sme použili tzv. druhý patofyziologický stres alebo postconditioning a pomocou sledovania imunoreaktivity antioxidaèných endogénnych enzýmov MnSOD a CuZnSOD sme sa pokúsili vyhodnotiś jeho úèinok na ich imunoreaktivitu. Predpokladáme, že zvýšený poèet imunoreaktívnych neurónov na SOD by mohol zabezpeèiś aj zvýšenú rezistenciu na oneskorenú bunkovú smrś zapríèinenú ischemicko-reperfúznym poškodením v selektívne vulnerabilných oblastiach mozgu. Naše výsledky potvrdzujú, že krátky ischemický impulz po predchádzajúcej letálnej 8min ischémii signifikantne zvyšuje imunoreaktivitu obidvoch antioxidantov v CA1 a rovnako aj v relatívne odolnom DG. Toto zvýšenie je štatisticky významné u CuZnSOD, MnSOD v DG po použití postconditioningu síce tiež vykazuje zvýšenú imunoreaktivitu, ale bez štatistického významu. Je ve¾mi pravdepodobné, že proteosyntéza v postischemických bunkách hrá k¾úèovú úlohu v získavaní ischemickej tolerancie. Následné patologické procesy poèas reperfúzie vedú k jej poškodeniu, tak, že hladina de novo proteosyntézy je inhibovaná takmer na nulu a v selektívne vulnerabilných oblastiach vedie až k bunkovej smrti. Produkcia superoxiddismutázy sa v prítomnosti vysokej hladiny superoxidového radikálu, ktorá je následkom ischémie, zvyšuje. Postconditioning alebo druhá ischémia by mohla spôsobovaś remoduláciu protektívnej proteosyntézy vedúcu k prepnutiu z proapoptotickej cesty na cestu antiapopototickú. Hoci je úloha SOD ako selektívneho radikálového vychytávaèa nepochybná, nemožno tvrdiś, že je esenciálna pre prežívanie selektívne vulnerabilných neurónov v CA1 po ischémii. Práca bola finanène podporená grantmi APVV 51-021904, VEGA 2/6210/26 a VEGA 2/6211/26. LITERATÚRA Araki T. Acta Neuropathol (Berl), 79, 1990, 501-505. Burda J. Cell Mol Neurobiol 26, 2006, 1139-1149. Burda J. Neurochem Res 30, 2005, 1397-1 405. Danielisova V. Biologia (Bratislava), 59, 2004, 355-360. Danielisova V. Neurochem Res 30, 2005, 559-565. Gidday JM. Nat Rev Neurosci 7, 2006, 437-448. Chan PH. J Cereb Blood Flow Metab 21, 2001, 2-14. Pulsinelli WA. Stroke 10, 1979, 267-272. Schmidt-Kastner R. Stroke 20, 1989, 938-946.

NEURÓN-ŠPECIFICKÁ ENOLÁZA A DEMYELINIZAÈNÉ CHOROBY CENTRÁLNEHO NERVOVÉHO SYSTÉMU NEURON- SPECIFIC ENOLASE AND DEMYELINATING DISEASES OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM Ondrkalova M., Kalnovièová T., Štofko J., Traubner P., Turèáni P. 1. neurologická klinika FN a LFUK , Bratislava SÚHRN: Cie¾om štúdie bolo analyzovaś hladiny neurónšpecifickej enolázy (NSE) v cerebrospinálnom likvore (CSL)

58

u pacientov s demyelinizaènými chorobami centrálneho nervového systému (CNS) a analyzovaś vzśah medzi likvorovým hladinami NSE a poètom bunkových elementov v cerebrospinálnom likvore u pacientov so sklerózou multiplex (SM). Vzorky likvoru boli odobraté lumbálnou punkciou od 47 pacientov (17 kontrol a 30 pacientov s demyelinizaènými chorobami CNS, z toho 18 pacientov s diagnózou skleróza multiplex (SM). Hladiny NSE v sére a CSL boli stanovené metódou ELISA. Výsledky analýz ukázali, že pacienti s demyelinizaènými chorobami CNS majú v porovnaní s kontrolnou skupinou neurologických pacientov signifikantne vyššie hladiny NSE v oboch analyzovaných telesných tekutinách. Likvorové hladiny NSE u SM pacientov s pleocytózou sú signifikantne vyššie ako u skupiny SM pacientov s normálnym poètom bunkových elementov, èo je v súlade s názorom, že chronický zápalový proces môže viesś k miestnej demyelinizácii a k strate axónov. K¾úèové slová: neurón-špecifická enoláza, cerebrospinálny likvor, sérum, demyelinizaèné choroby CNS, skleróza multiplex SUMMARY: The aim of this study was to determine cerebrospinal fluid (CSF) and serum neuron-specific enolase (NSE) concentrations in patients with demyelinating diseases of central nervous system and to analyse their relationship with CSF cell count in patients with multiple sclerosis. Cerebrospinal fluid samples were obtained by lumbar puncture from 47 patients (17 controls and 30 patients with demyelinating disease of CNS - 18 multiple sclerosis (MS) patients) and serum/CSF concentration of NSE was determined by means of ELISA. The study shows that CSF/serum NSE concentrations were significantly higher in patients with demyelinating diseases of CNS compared to controls and NSE CSF levels were more elevated in MS patients with pleocytosis than MS patients with normal cell count. Key words: neuron- specific enolase, cererebrospinal fluid and serum, demyelinating diseases of central nervous system, multiple sclerosis Úvod: Demyelinizaèné choroby CNS sú charakterizované deštrukciou alebo degeneráciou myelínu myelínových pošiev nervových vlákien. V patogenéze demyelinizácie sa uplatòujú rozmanité mechanizmy – glutamátom mediovaná excitoxicita, toxíny a radiácia, autoimunitné a zápalové procesy. Najèastejším demyelinizaèným ochorením je skleróza multiplex (SM), èo je autoimunitné ochorenie asociované s imunitnou aktivitou namierenou proti antigénom centrálneho nervového systému. Jedným z markerov neuronálneho poškodenia CNS je cytoplazmatický enzým neurón – špecifická enoláza (NSE), ktorý v metabolizme glukózy konvertuje 2 – fosfoglycerát na fosfoenolpyruvát. Tento izoenzým, ktorý je špecifický pre neuróny, je lokalizovaný hlavne v bunkových telách v okolí dendritov, ale tiež v axónoch (3,4). V tejto súvislosti sme sa zamerali v prezentovanej práci na analýzu zmien hladín tohto neuronálneho markera v sére a v cerebrospinálnej tekutine (CSL) u pacientov s demyelinizaènými chorobami centrálneho nervového systému (CNS) s cie¾om zhodnotiś klinické využitie tohto biochemického parametra. Pacienti a metódy: Analyzovaný súbor (n = 47) pozostával z kontrolnej skupiny (n = 17, priemerný vek 37,5 ±10 rokov) zostavenej z pacientov s vertebrogénnymi chorobami, ktorí mali základné likvorologické parametre (celkové bielkoviny, albumín, chloridy, glukóza, elementy, DK-index) v rámci fyziologickej normy, bez závažných celkových ochorení. Skupinu pacientov s demyelinizaènými ochoreniami CNS

P SY CH I A T R I E ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2 tvorilo 30 pacientov s priemerným vekom 36,2 ± 11,3 rokov, z toho 18 pacientov so sklerózou multiplex (priemerný vek 37,1 ± 11,3 rokov). Všetci pacienti boli hospitalizovaní na I. neurologickej klinike LF UK a FN Bratislava. Každému pacientovi bola robená lumbálna diagnostická punkcia. Vzorky plazmy a cerebrospinálneho likvoru (CSL) boli odobraté v tom istom èase. Hladiny neurón-špecifickej enolázy boli stanovené pomocou enzýmového imunologického testu ENZYMUN-TEST NSE. Tento test pri kvantitatívnom urèení NSE in vitro využíva monoklonálne myšie anti-NSE protilátky E17 a E21, ktoré sú špecifické pre gama-podjednotku enolázy. Výsledky sú prezentované ako aritmetický priemer ± SD a sú spracované štandardnými štatistickými postupmi (Kolmogorovov – Smirnov test, t-test). Výsledky a diskusia: Zistené hladiny neurón – špecifickej enolázy (NSE) v cerebrospinálnom likvore (CSL) u pacientov s demyelinizaènými chorobami CNS a kontrolnej skupiny sú uvedené v tabu¾ke 1. Výsledky analýz ukázali, že pacienti s demyelinizaènými chorobami CNS majú v porovnaní s kontrolnou skupinou neurologických pacientov signifikantne vyššie hladiny NSE v oboch analyzovaných tekutinách, prièom likvorové hladiny NSE u pacientov so sklerózou multiplex (SM2) s pleocytózou sú signifikantne vyššie ako u SM1 skupiny, ktorá má poèet bunkových elementov v CSL v rámci fyziologickej normy. Enzým neurón-špecifická enoláza (EC 4.2.1.11) je enzýmom glykolýzy, ktorý katalyzuje dehydrataènú reakciu 2-fosfoglycerátu. Vyskytuje sa v izoformách alfa, beta a gama. V cytoplazme neurónov a v iných bunkách neuroektodermálneho pôvodu sa vyskytuje hlavne izoenzým NSE gama/gama. Po poškodení tkaniva a bariérových systémov CNS sa NSE uvo¾òuje do CSL a krvi s biologickým polèasom života 48 hodín (3,4). Prvé analýzy NSE sa týkali nádorových ochorení vzh¾adom na skutoènosś, že bunky tumoru produkujú NSE (1). Zvýšené likvorové a sérové hladiny NSE sa pozorovali aj pri akútnych neurologických ochoreniach, ako sú napr. cerebrovaskulárne príhody (6), traumatické poškodenie mozgu (5), recidivujúce epileptické záchvaty (3), ale aj u pacientov s metabolickou myopatiou a polyneuropatiou (2). Izoenzým NSE, ktorý je špecifický pre neuróny je lokalizovaný hlavne v bunkových telách v okolí dendritov, ale tiež v axónoch. Demyelinizaèné choroby CNS sú charakterizované deštrukciou, alebo degeneráciou myelínu myelínových pošiev

Tabulka 1: Hladiny neurón – špecifickej enolázy (NSE) v sére a v cerebrospinálnom likvore (CSL) u pacientov s demyelinizaènými chorobami CNS (DO) v porovnaní s kontrolným súborom. SM1 – pacienti s normálnym poètom bunkových elementov v CSL (Mononukleáry (Mo) = 2,0 ± 1,2; Polynukleáry /Po/ = 1,7 ± 1,2), SM2 – pacienti s pleocytózou (Mo = 21,6 ± 21,7; Po = 12,4 ± 3,9), G37 – iné demyelinizaèné choroby (Mo = 1,45 ± 0,96; Po = 1,36 ± 1,02) Diagnóza

NSE (CSL) v ng/ml

NSE (sérum) v ng/ml

Kontrola (n = 17)

3,22 ±1,35

8,05 ± 2,35

Demyelinizačné choroby CNS (DO) (n = 30) z toho DO (G37) (n = 11) SM 1 (n = 12) SM 2 (n = 7)

5,78 ± 1,07***

13,6 ± 2,0***

5,02 ± 0,73* 5,46 ± 0,93** 6,65 ± 0,5*** (*)

13,4 ± 0,9*** 13,5 ± 2,0*** 13,5 ± 2,1***

*p < 0,001, **p < 0,0001, ***p < 0,00001 voči kontrole (*)p < 0,001 voči DO(G37) a SM l

Krátká sdìlení

nervových vlákien a stratou axónov. V dôsledku rozsevu demyelinizovaných ložísk v oblasti CNS dochádza u týchto pacientov k funkènému neurologickému deficitu s variabilným priebehom ochorenia. Napr. u pacientov so sklerózou multiplex má väèšina pacientov od zaèiatku relapsujúcu formu ochorenia s rôzne èastými atakmi, iní pacienti vykazujú progresívne pomalé zhoršovanie. Za klinické zlepšenie je zodpovedná remyelinizácia a dôvodom pretrvávajúceho neurologického deficitu je pravdepodobne axonálne poškodenie. Predpokladá sa, že ireverzibilná axonálna patológia sa vyskytuje ako následok zápalovej demyelinizácie a predstavuje základ patogénneho procesu, ktorý je zodpovedný za vývoj ireverzibilnej neurologickej invalidity a špeciálne pre konverziu relaps-remitujúcej formy SM na sekundárne progresívnu formu SM. Zistenie, že naši SM2 pacienti s pleocytózou (tab 1) majú signifikantne vyššie likvorové hladiny NSE ako SM1 pacienti s normálnym poètom bunkových elementov v CSL podporuje predpoklad, že chronický zápalový proces udržovaný hlavne proinflamaènými cytokínmi, ktoré spolu s chemokínmi, adhezívnymi molekulami a metaloproteinázami modulujú patogénny proces, môže viesś k miestnej demyelinizácii a strate axónov. Neurón – špecifická enoláza je nešpecifický biochemický parameter, ktorý spolu s markermi axonálnej degenerácie môže pomôcś pri štúdiu patomechanizmov tohto ochorenia. LITERATÚRA 1. Cooper EN. Biomed Pharmacother 1985; 39: 165-166. 2. Finsterer J, Exner M, Rumpold H. Scand J Clin Lab Invest 2004; 64(6): 553-558. 3. Jacobi C, Reiber N. Clin Chim Acta 1988; 177(1): 49-54. 4. Kaiser E, Kuzmits R, Pregant P. Burghuber O., Worofka W. Clin Chim Acta 1989 ; 183: 13-31 5. Ross SA, Cunningham RT, Johnston CF. Br J Neurosurg 1996; 10: 471-476. 6. Selakovic V, Ralcevic R, Radenovic L. J Clin Neurosci 2005; 12(5):542547.

VPLYV ELEKTROMAGNETICKEJ RADIÁCIE NA POSTNATÁLNU NEUROGENÉZU V PREDNOM MOZGU POTKANA EFFECT OF ELECTROMAGNETIC RADIATION ON POSTNATAL NEURODEGENESIS IN THE RAT FOREBRAIN Orendáèová J.1, Raèeková E.1, Saganová K.1, Orendáè M.2, Mojžiš M.2, Labun J.3, Abdiová H.4 1 Neurobiologický ústav, CE, Slovenská akadémia vied, Košice 2 Technická univerzita v Košiciach, Fakulta elektrotechniky a informatiky, Košice 3 Technická univerzita v Košiciach, Letecká fakulta, Košice 4 Stredná zdravotnícka škola, Košice, Slovenská republika SÚHRN: Cie¾om nášho projektu bolo mapovaś morfologické zmeny v rostrálnej migraènej dráhe (RMS) novorodených, dospelých a starnúcich potkanov po ich vystavení úèinkom opakovaných dávok elektromagnetického žiarenia (EMR). Zistili sme, že opakovaná expozícia EMR vyvolá signifikantné zmeny poètu deliacich sa buniek v RMS, ktoré sú závislé od veku potkana, frekvencie EMR a dåžky postiradiaèného prežívania. K¾úèové slová: histochémia, imunohistochémia, kvantitatívna analýza

59

Krátká sdìlení

PSYC HIATR IE ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2

SUMMARY: The aim of our project is to map morphological changes in the rostral migratory stream (RMS) of newborn, adult and aging rats after their exposition to the electromagnetic radiation (EMR). We have found that repeated EMR induces significant changes depend on age of the rat, frequency of the EMR and length of postirradiation survival. Key words: histochemistry, immunohistochemistry, quantitative analysis Úvod: Je všeobecne známe, že dospelý mozog odpovedá na environmentálne a vnútorné podnety navodením výrazných funkèných a anatomických modifikácií známych pod termínom „nervová plasticita“. Pozorovania v posledných rokoch potvrdili pozoruhodnú schopnosś sebaobnovy buniek v mozgu poèas celého života a nie iba v prenatálnom období (Luskin, 1993). Najviac skúmanou oblasśou neurogenézy v postnatálnom období je subventrikulárna zóna (SVZ), ktorá lemuje èasś laterálnych mozgových komôr a je zdrojom mitoticky stabilne aktívnych kmeòových buniek a progenitorov produkujúcich nové neuróny (Peretto et al., 1999; Raèeková et al., 2005). Neuronálne progenitory zo SVZ migrujú pozdåž zrete¾ne vymedzenej dráhy RMS do bulbus olfactorius (BO), kde sa diferencujú na lokálne inhibièné interneuróny a èo je dôležité vytvárajú funkèné spojenia (Luskin, 1993; Lois a Alvarez-Buylla, 1994). Na tomto systéme je možné sledovaś neurogenézu po rôznych experimentálnych zásahoch. Mobilné telefóny, spolu s anténami svojich základných staníc, produkujú EMR. Zistilo sa, že dávky žiarenia u ¾udí, žijúcich blízko výkonných rádiových vysielacích staníc sú podstatne väèšie ako u ¾udí, žijúcich blízko základných prenosových staníc mobilných telefónnych sietí, avšak predpokladá sa, že sú nižšie ako dávky žiarenia z mobilného telefónu umiestneného blízko pri tele èloveka. Aby bolo možné viesś akúko¾vek diskusiu o prípadnom zdravotnom riziku v súvislosti s používaním mobilného telefónu, je potrebné využiś už známe informácie o tom, ako sú biologické procesy na bunkovej úrovni ovplyvnené EMR. Dnes je už známe, že pôsobením EMR zostávajú vo¾né radikály ako vo¾né podstatne dlhšiu dobu (Scaiano et al., 1994); poškodzuje sa DNA v bunkách mozgu potkanov vystavených nízkofrekvenèným elektromagnetickým poliam (Lai, 1998). De Pomerai a spol. (2000) zistili, že predåžená expozícia mikrovlnovej radiácii podobného druhu ako emituje mobilný telefón, indukuje produkciu „heat-shock“ proteinu. Je známe, že takáto radiácia indukuje biologicky významné prehrievanie, prièom väèšina energie je absorbovaná tkanivom do håbky 1–2 cm pod povrchom lebky v prípade držania mobilného telefónu tesne pri uchu. Napriek množstvu literárnych údajov o pôsobení EMR na ¾udský organizmus, v našom preh¾adnom èlánku sme poukázali na nedostatok neuromorfologických údajov a potrebu detailného mapovania morfologických zmien v štandardných experimentálnych podmienkach EMR (Orendáèová et al., 2007). V tejto práci je našim cie¾om sledovaś zmeny v postnatálnej neurogenéze potkanov vyvolané EMR. Materiál a metódy: V pokuse sme použili potkana bieleho (rod Wistar) oboch pohlaví. Operaèný protokol je upravený pod¾a pravidiel komisie na ochranu zvierat pri Neurobiologickom ústave SAV. Experimentálny postup: Zvieratá sme rozdelili do troch skupín pod¾a veku: 1) novorodené potkany (P8–P28), 2) dospelé potkany (3–6 mesaèné) a 3) starnúce potkany (viac ako 2 roèné). Zvieratá všetkých troch skupín boli vystavené

60

pôsobeniu elektromagnetického po¾a o výkonovej hustote 2–6,7 mW/cm2 poèas troch resp. dvoch dní (5 hod/1 deò). Po tomto ožiarení sme nechali zvieratá prežívaś 1 deò až 3 týždne. V skupine zvierat s postiradiaèným prežívaním 1 deò sme hodnotili akútne zmeny proliferácie, u zvierat, ktoré prežívali 3 týždne, sme hodnotili oneskorené zmeny v neurogenéze. Imunohistochemická analýza: štyri hodiny pred usmrtením sme zvieratám podali i.p. BrdU znaèkovaè deliacich sa buniek a nasledovala perfúzna fixácia. Zvieratá sme prepláchli 4% paraformaldehydom, zhotovili sme 24 μm hrubé zmrazené rezy, ktoré sme spracovali imunohistochemicky pomocou bromodeoxyuridínu (BrdU) na identifikáciu deliacich sa buniek. Kvantitatívna analýza: Zo všetkých sériových rezov obsahujúcich RMS sme zhotovili mikrofotografie tak, aby každá jednotlivá èasś RMS (vertikálne rameno, ohyb a horizontálne rameno) bola zachytená samostatne. Poèítanie buniek sme robili v programe Ellipse pomocou Disektoru, ktorý zabezpeèí zásah každej bunky iba raz, èo zvyšuje presnosś zaznamenaného poètu buniek. Poèítanie BrdU pozitívnych buniek sme robili v kalibrovanom poli náhodne umiestnenom na jednotlivé èasti RMS a získané poèty buniek sme prepoèítali na objem 1 mm3 RMS. Získané údaje sme spracovali štatisticky pomocou ANOVA a Tukey-Kramerovho testu. Výsledky a diskusia: Aby bolo možné viesś akúko¾vek diskusiu o prípadnom zdravotnom riziku v súvislosti s používaním mobilného telefónu, je potrebné využiś už známe informácie o tom, ako sú biologické procesy na bunkovej úrovni ovplyvnené EMR. Napriek množstvu literárnych údajov o pôsobení EMR na ¾udský organizmus, údaje o pôsobení tohto žiarenia na nervové tkanivo sú nesystematické a protichodné (Orendáèová et al., 2007). Naše doterajšie výsledky o sledovaní úèinku EMR na postnatálnu neurogenézu prinieslo niektoré zaujímavé dôkazy, že podobne ako pri iných známych neurodegeneratívne pôsobiacich látkach, napr. alkoholovej intoxikácii (Zharkovsky et al., 2003), dôležitú úlohu tu zohráva vek jedinca. Kvantitatívna analýza ukázala aj v prípade EMR významné rozdiely dynamiky postiradiaèných zmien v závislosti od veku potkana, dåžky expozície EMR a prežívania zvieraśa po expozícii. EMR o výkonovej hustote 2–6,7 mW/cm2 indukuje signifikantné zmeny poètu proliferujúcich buniek v RMS a naruší typický dvojfázový priebeh nárastu poètu proliferujúcich buniek, charakteristický v prvom mesiaci postnatálneho vývoja. Potkany P8 vystavené trom setom EMR uvedenej dávky (5 hod/1 deò) vykazovali, nezávisle na dåžke postiradiaèného prežívania, signifikantný pokles BrdU pozitívnych buniek v RMS v porovnaní s kontrolnými zvieratami (Orendáèová et al., 2006). Okrem toho sme v tejto skupine zistili, že zvieratá dosahovali nízku telesnú hmotnosś, èo naznaèuje, že u nich došlo aj k èuchovej dysfunkcii, tj. k poruche pri vyh¾adávaní potravy, v dôsledku pôsobenia EMR. Potkany P8 vystavené dvom setom uvedenej expozície EMR vykazovali signifikantný nárast deliacich sa buniek v akútnom postiradiaènom období a postupný návrat ku kontrolným hodnotám proliferujúcich buniek v RMS s predåžovaním postiradiaèného prežívania. Tieto protichodné nálezy súvisiace s dåžkou EMR svedèia o kumulatívnom efekte na neurogenézu. Aj u dospelých a starnúcich potkanov bolo možné pozorovaś zmeny v RMS, avšak tie vykazovali odlišný priebeh. V akútnom období u tejto skupiny zvierat došlo k poklesu poètu deliacich sa buniek vo všetkých èastiach RMS. Tento pokles pretrvával aj po dlhodobom postiradiaènom prežívaní najmä u starnúcich potkanov.

P SY CH I A T R I E ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2 Záver: Naše doterajšie výsledky naznaèujú signifikantné rozdiely v postnatálnej neurogenéze v RMS potkana pri aplikácii EMR o výkonovej hustote po¾a 2–6,7 mW/cm2 poèas dvoch a troch dní. Tieto zmeny sú závislé na veku jedinca a svedèia o kumulatívnom efekte EMR na neurogenézu. Aby sme mohli potvrdiś resp. vyvrátiś domnienky o kumulatívnom úèinku EMR na mozog cicavcov, je potrebné doplniś tieto naše pozorovania o kvalitatívne a aj kvantitatívne sledovania zmien zvierat rovnakých vekových skupín a aj dåžky postiradiaèného prežívania po krátkodobom aplikovaní EMR. Táto práca vznikla s podporou grantov VEGA 2/5135/25; 2/6213/26 a APVV-51-0314-06. LITERATÚRA De Pomerai D, Daniells C, David H, Allan J et al. Nature, 405, 2000: 417-18. Lai H. Phones and Health, Symposium October 25-28, University of Vienna, Austria, 1998. Lois C, Alvarez-Buylla A. Science, 264, 1994: 1145-1148. Luskin MB. Neuron, 11, 1993: 173-189. Orendáèová J, Orendáè M, Raèeková E, Maršala J. Arch. Ital. Biol., 145, 2007: 1-12. Peretto P, Merighi A, Fasolo A, Bonfanti L. Brain Res., 49, 1999: 221243. Raèeková E, Martonèíková M, Mitrušková B, Èížková D, Orendáèová J. Cell. Mol. Neurobiol., 25, 2005: 1093-1105. Scaiano JC, Cozens FL, McLean J. Photochem. Photobiol., 59, 1994: 585-589. Zharkovsky T, Kaasik A, Jaako K, Zharkovsky A, Brain Res., 978, 2003: 115-123.

DYNAMIKA FENOTYPU CYP2D6 U LÉÈBY MENTÁLNÍ BULIMIE PAROXETINEM CYP2D6 PHENOTYPE DYNAMICS IN ASSOCIATION WITH PAROXETINE TREATMENT IN PATIENTS WITH MENTAL BULIMIA Palèíková I.1, Žourková A.1, Valentová D.1, Hadašová E.2 1 Psychiatrická klinika LF MU a FN Brno, 2Ústav farmakologie LF MU Brno SOUHRN: Práce pøedkládá výsledky léèby paroxetinem u patnácti pacientek s mentální bulimií. Dle metabolického fenotypu CYP2D6 došlo po šesti týdnech léèby ke zpomalení metabolizace u deseti z nich. V této skupinì byl nalezen vìtší terapeutický efekt léèby ve srovnání se skupinou, ve které k inhibici metabolizmu nedošlo. Klíèová slova: CYP2D6, paroxetin, fenotyp, mentální bulimie SUMMARY: The goal of the study was to evaluate the efficacy of paroxetine treatment in fifteen female patients with mental bulimia (MB) while monitoring CYP2D6 activity. In the case of ten patients was confirmed slower metabolisation after six weeks of paroxetine administration. In this group was found greater efficacy of paroxetine treatment in comparison with the group of bulimic patients without metabolic inhibition. Key words: CYP2D6, paroxetine, phenotype, mental bulimia Inhibitory zpìtného vychytávání serotoninu (SSRI) se používají pøi léèbì mentální bulimie. Geneticky podmínìné

Krátká sdìlení

zmìny aktivit enzymù metabolizujících SSRI mohou zpùsobovat odlišné terapeutické odpovìdi pacientù. CYP2D6, izoenzym cytochromu P 450, je katalyzujícím enzymem øady èasto používaných SSRI, mimo jiné i paroxetinu. Aktivitu cytochromù P 450 lze stanovovat genotypováním nebo fenotypováním. Cílem práce bylo zhodnotit úèinnost léèby paroxetinem u pacientek s mentální bulimií (MB) pøi sledování dynamiky fenotypu CYP2D6. U pacientek s diagnózou mentální bulimie byla po zaøazení do cyklu pro poruchy pøíjmu potravy na otevøeném oddìlení Psychiatrické kliniky fakultní nemocnice v Brnì Bohunicích nasazena terapie paroxetinem. Pacientky pøed pøijetím na oddìlení nebyly léèeny substráty èi inhibitory CYP2D6, netrpìly závažným somatickým onemocnìním. Hodnocení léèby probíhalo prostøednictvím škál EAT (Eating Attitude Test), CGI (Clinical Globa Impression) a UKU (Side Effects Rating Scale), a to 0., 7., 14., 28. a 42. den užívání paroxetinu. Fenotypizace aktivity CYP2D6 byla provedena 0. den (tj. pøed nasazením paroxetinu ) a 42. den terapie dextrometorfanovým testem. Výsledky jsou k dispozici u 15 pacientek s diagnózou bulimie. Pøed nasazením terapie paroxetinem vykazovalo 14 pacientek EM (extenzivní metabolizace) fenotyp a jen jedna PM (pomalá metabolizace) fenotyp. Po nasazení paroxetinu došlo u 10 bulimièek k zpomalení metabolizace se zmìnou fenotypu z EM na PM, 1 pacientka byla PM po celou dobu sledování a 4 pacientky vykazovaly EM fenotyp taktéž celých 6 týdnù. Dle škály EAT došlo k zlepšení jídelního chování u všech pacientek zaøazených do studie. Nejvìtší zlepšení dle bodových hodnot zaznamenaly pacientky s poèáteèním EM a koneèným PM fenotypem. Ve škále CGI 1 zaznamenaly taktéž nejvìtší zlepšení závažnosti onemocnìní pacientky s fenotypickou zmìnou EM/PM. Tento jev se dá èásteènì vysvìtlit i možností vìtší dostupnosti léèiva pøi pomalejší metabolizaci. Dle hodnocení UKU došlo bìhem hospitalizace k markantnímu vymizení nauzey u bulimické pacientky se zjištìnou pomalou metabolizací, u ostatních pacientek nebylo snížení pocitu nauzey tak výrazné. Oèekávané výraznìjší zlepšení u pomalých metabolizérù, jež by bylo možno vysvìtlit pomalejším odbouráváním paroxetinu, se potvrdilo. P rá c e j e p o d p o ø e n a v ý z k u m n ý m z á m ì r e m M Š M T 0021622404. LITERATURA 1. Kelly LC, Scott C. The Cytochrome P450 System: Drug Interaction Principles for Medical Practice., American Psychiatric Publishing., 2003, 262. 2. Laure ES, et. al. The Use of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors in Eating Disorders., J. Clin. Psychiatry., 1998, 59, 28-34.

SROVNÁNÍ AMFETAMINU, KETAMINU, MK-801, MESKALINU, PSILOCINU, LSD A 2C-B V ANIMÁLNÍM MODELU SCHIZOFRENIE. Páleníèek T., Bubeníková-Valešová V., Horáèek J. Psychiatrické centrum Praha, Praha 8 Psychotropní látky, zejména ty s halucinogenními a stimulaèními úèinky, vyvolávají celou øadu zmìn v chování, vnímání a myšlení èlovìka fenomenologicky podobných psychotic-

61

Krátká sdìlení

PSYC HIATR IE ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2

kému procesu. Vzhledem k této skuteènosti jsou tyto látky hojnì využívány v animálních studiích jako farmakologické modely psychóz. Øada tìchto experimentù má souèasnì znaènou prediktivní validitu v testování mechanizmu úèinku antipsychotik. V našich experimentech jsme se zamìøili na sledování behaviorálních zmìn indukovaných psychotropními látkami s rùzným mechanizmem úèinku. Srovnávali jsme animální modely, které se opírají o glutamátergní teorii schizofrenie s modely vycházejícími z monoaminergních hypotéz. Testovanými substancemi byly jednak antagonisté glutamátergních N-metyl-D-aspartátových (NMDA) receptorù, látky MK-801 a ketamin, dále frekventovaný dopaminergní model s použitím stimulancia amfetaminu a nakonec serotonergnì pùsobící psychedelika psilocin a N,N-dietylamid kyseliny lysergové (LSD) ze skupiny halucinogenních tryptaminù, meskalin a 4-bromo-2,5-dimetoxyfenyletylamin (2C-B) ze skupiny halucinogenních fenyletylaminù. Hodnotili jsme zmìny v chování zvíøat v testu otevøeného pole se zamìøením na lokomoci zvíøat a v testu prepulzní inhibice (PPI) akustické úlekové reakce, který hodnotí míru senzorimotorického zpracování informací. Ze zjištìných dat je možné shrnout, že každý model indukuje trochu odlišný charakter zmìn. Zatímco všechny látky vedly k deficitu ve zpracování informací (mìøeno PPI), v lokomoèních experimentech byly úèinky rozdílné. Látky MK-801 a amfetamin vedly k projevùm behaviorální stimulace, která se projevila nárùstem lokomoèní aktivity zvíøat, ketamin a LSD nepùsobily žádné signifikantní zmìny, mezkalin pùsobil v nižších dávkách inhibici lokomoce a ve vysoké dávce mìl naopak hyperlokomoèní úèinky, psilocin a 2C-B na lokomoci zvíøat pùsobily inhibiènì. Závìrem je možno shrnout, že pøestože se jednotlivé modely navzájem liší, vykazují jistou míru podobnosti, a to pøedevším v závislosti na použitém behaviorálním testu. Jako komparabilní model se dá považovat test PPI akustické úlekové reakce, kde všechny látky shodnì vedly k narušení normálního zpracování informací. Tato práce byla podpoøena granty IGA MZÈR NR-8785-3, IGA MZÈR NR-8792-3 a MŠMT ÈR M0002375201. VLIV KETAMINU A AMFETAMINU NA EEG KOHERENCE U POTKANÙ – STUDIE U VOLNÌ SE POHYBUJÍCÍCH ZVÍØAT Páleníèek T., Brunovský M., Horáèek J., Bubeníková-Valešová V. Psychiatrické centrum Praha, Praha 8 Zmìny v EEG koherencích patøí mezi jednu z moderních metod umožòujících studium funkèních konektivity rùzných oblastí mozku. Øada prací prokázala významné zmìny EEG koherencí u mnohých psychopatologických stavù vèetnì schizofrenie. U schizofrenie se pøedpokládá, že se jedná o kortikální diskonekèní syndrom. Tomu nasvìdèují i data ze studí u pacientù se schizofrenií, kdy byla mìøením EEG koherencí prokázána funkèní dyskonekce homolaterálních frontálních a temporálních oblastí kortexu. V našich experimentech jsme se zamìøili ve dvou základních farmakologických modelech psychóz u potkanù, glutamátergním modelu s použitím ketaminu a dopaminergním amfetaminovém modelu, na zmìny v EEG koherencích vyvolané akutním podáním tìchto látek. Intoxikace tìmito látkami vyvolává u lidí nìkteré pøíznaky, které se vyskytují i u schizofrenních nemocných, a souèasnì jsou tyto modely hojnì využívány k preklinickému testování úèinku antipsychotik. Cílem této studie je v rámci EEG kohe-

62

rencí zhodnotit fenomenologickou podobnost tìchto modelù s psychotickým procesem a posoudit možnosti jejich využití pro preklinické testování psychofarmak. Tato práce byla podpoøena granty IGA MZÈR NR-8785-3, IGA MZÈR NR-8792-3 a MŠMT ÈR M0002375201. SOUÈASNÝ IDEÁL KRÁSY A BOLEST (ANAMORPHIC MICRO – VE VÝZKUMU PORUCH PØÍJMU POTRAVY SE SEBEPOŠKOZUJÍCÍM JEDNÁNÍM) THE PRESENT BEAUTY IDEAL AND THE PAIN (ANAMORPHIC MICRO – IN THE RESEARCH OF THE EATING DISORDERS WITH DELIBERATE SELF-HARM) Papežová H.1, Yamamotová A.2, Kmoch V.1, Bednárová B.1 1 Psychiatrická klinika VFN a 1. LF UK 2 Ústav normální, patologické a klinické fyziologie 3. LF UK SOUHRN: V této studii jsme u sebepoškozujících se pacientek s poruchou pøíjmu potravy analyzovali charakteristiky vnímání vlastního tìla pomocí softwaru Anamorphic Micro, dotazníkù BAT a SDQ-20 a jejich vztah k percepci bolesti. Prokázali jsme signifikantní korelace mezi vnímáním bolesti a nespokojeností s vlastním tìlem (DIS 1,2) a BAT. Klíèová slova: vnímání vlastního tìla a bolesti, poruchy pøíjmu potravy, sebepoškozování SUMMARY: The body image characteristics from software Anamorphic Micro, questionnaires BAT and SDQ-20 and pain perception in patients with eating disorders and deliberate self-harm were analyzed. We found a significant correlation between pain perception and body dissatisfaction (DIS 1,2) and BAT. Key words: pain and body perception, eating disorders, self-harming behaviour Úvod: Naše studie se v posledních letech vìnují vnímání vlastního tìla a bolesti u pacientek s poruchou pøíjmu potravy (5) a sebepoškozujícím chováním (1,2,9,10). U poruch pøíjmu potravy se sebepoškozující chování (deliberate self-harm /DSH) popisuje v 22–54% (3,4). V pilotní práci prezentujeme poèítaèové a dotazníkové metody mapování poruch vnímání vlastního tìla (body image perception /BIP) a jejich vztah ke vnímání bolesti (oba faktory mají emoèní, kognitivní a percepèní složku). Mediální tlak ke stále štíhlejšímu ideálu krásy vede ke vzrùstající nespokojenosti s vlastním tìlem. Ta je významným faktorem, který vede k patologickému jídelnímu chování i sebepoškozování (4). Je však málo vìdeckých studií o využití tìchto poznatkù v prevenci poruch pøíjmu potravy a klinické praxi. Metody: Pacientky splòují DSM-IV kritéria pro anorexia nebo bulimia nervosa a podepsaly informovaný souhlas schválený etickou komisí. Komorbidní onemocnìní byla diagnostikována pomocí Mini International Neuropsychiatric Interview. Pomocí programu Anamorphic Micro zjišśujeme odhad rozmìrù vlastního tìla (BIP) a nespokojenost s vlastním tìlem (DIS 1,2). Dále je postoj k vlastnímu tìlu mìøen pomocí klasických validizovaných dotazníkù Body attitude test (BAT) a Somatoform dissociation questionnaire (SDQ20). V programu Anamorphic Micro je pacientce zobrazena její digitalizovaná fotografie a následnì jí má pacientka zúžit nebo rozšíøit tak, jak si myslí, že reálnì vypadá, a tak, jak by si pøála vypadat. BIP vyjadøuje pomìr mezi vnímanou postavou a reálnou fotografií (Estimation-odhad oproti realitì v %), parametry nespokojenosti s vlastním tìlem jsou nazvány DIS 1 (objektivní nespokojenost, tj. vyjadøuje pomìr mezi tím, jak

P SY CH I A T R I E ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2 by si pøála vypadat a realitou – pomìry v pixelech) a DIS 2 (subjektivní nespokojenost, tj. pomìr mezi tím, jak by si pøála vypadat, a odhadem, jak si myslí, že vypadá). Práh bolesti (5,10) je mìøen jako latence bolestivého vnímání termálního podnìtu pøístrojem Analgesia meter (IITC Life science USAModel 33) za klidových a simulovanì stresových podmínek (aritmetickým testem). Výsledky: Parametry nespokojenosti s vlastním tìlem korelovaly s výsledky BAT (DIS 1 (r = -0,57; p = 0,09), DIS 2 (r = -0,63; p = 0,05), nesignifikantnì s SDQ-20. Parametry nespokojenosti, vyjádøené indexem souèasného ideálu krásy v èitateli, korelují s vnímáním bolesti (DIS 1 (r = 0,71; p < 0,05) a DIS 2 (r = 0,69; p < 0,05), a subjektivní bolestivostí mìøené pomocí vizuální analogové škály DIS 2 (r = -0,8; p < 0,01), zatímco podíl vnímané a reálnì postavy (estimation BIP), reprezentující spíše kognitivní faktory, s bolestí nekorelují. Závìr: Z pøedbìžných výsledkù studie vyplývá, že s bolestí korelují právì emoèní parametry vnímání vlastního tìla, které jsou spojeny s nespokojeností s vlastním tìlem. Existují práce o vztahu této nespokojenosti ke stále štíhlejšímu a èastìji prezentovanému ideálem krásy. Nespokojenost s vlastním tìlem se stává vyjádøením nespokojeností v jiných životních oblastech pøedevším u mladých lidí, kteøí jsou orientováni na zevní vizuální hodnoty. Tento model využívající neurofyziologické koreláty podporuje práce o riziku souèasného ideálu krásy pro nespokojenost s vlastním tìlem a pro vznik poruch pøíjmu potravy i sebepoškozování. Podporuje nutnost dalšího výzkumu a jeho využití v cílených preventivních programech. Podpoøeno z grantu VZ-0021620816. LITERATURA 1. Kmoch V, Papežová H, Yamamotová A. Anamorphic Micro – poèítaèový program v klinickém a výzkumném použití u poruch pøíjmu potravy. Èeská a slovenská psychiatrie 2007; 103:52-54. 6. mezioborová konference o poruchách pøíjmu potravy s mezinárodní úèastí, Praha 15.–17. bøezna 2007. 2. Kmoch V, Papežová H, Yamamotová A. Self-harming behavior, pain ans body perception in patients with eating disorder. 15th European Congress of Psychiatry, Madrid, Spain, March 17-21, 2007. 3. Malá E. Self-injurious behavior in eating disorders (in Czech), in Raboch et al.: Insane soul-insane brain: clinical experiences and facts, Galén, Prague, 2006, 112-115. 4. Nasser M. Dying to live: Eating disorders and self-harm behavior in a cultural context. In: Self-Harm behavior and Eating Disorders.Dynamics, Assessment, and Treatment. Eds. Levitt JL, Sansone RA, John L.Brunner and Routledge, New York, 2004, 15-27. 5. Papežová H, Yamamotová A, Uher R. Elevated pain threshold in eating disorders: physiological and psychological factors, Journal of Psychiatric Research 39(2005), 431-438. 6. Schmidt U, Davidson K. Life after self harm. A guide to the future. Brunner and Routledge, New York, 2004, pp.109. 7. Skegg K. Self-harm, Lancet 2005; 366: 1471-83. 8. Yamamotová A, Papežová H, Kmoch V. Vztah sebepoškozování a vnímání bolesti u pacientek s poruchami pøíjmu potravy. 49. Èeskoslovenská psychofarmakologická konference, Láznì Jeseník,. 10.-14.ledna 2007 9. Yamamotová A, Papežová H, Kmoch V. Vnímání bolesti u sebepoškozujících se pacientek s poruchami pøíjmu potravy. Èeská a slovenská psychiatrie 2007; 103:51-52. 6. mezioborová konference o poruchách pøíjmu potravy s mezinárodní úèastí, Praha 15.–17.bøezna 2007 10. Yamamotová A, Papežová H, Kmoch V, Bednárová B. Stresová analgezie u poruch pøíjmu potravy se sebepoškozením. 13. celostátní konference biologické psychiatrie, Luhaèovice 6.-9. èervna 2007.

Krátká sdìlení

MECHANIZMY NEUROPLASTICITY – REAKCE NITRERGNIHO SYSTÉMU MECHANISMS OF NEUROPLASTICITY – REACTION OF THE NITRERGIC SYSTEM Pokorný J., Langmeier M., Marešová D., Trojan S. Fyziologický ústav 1. LF UK v Praze SOUHRN: Jedním z významných mechanizmù neuroplasticity je pravdìpodobnì systém využívající oxid dusnatý (NO). NO se podílí na rychlé modulaci synaptické transmise, je zapojen v mechanizmech dlouhodobé neuronální plasticity a pravdìpodobnì má i význam pro obnovné procesy neuronálních okruhù. Jedním ze zdrojù této volatilní signální molekuly jsou neurony. Specializovanou subpopulaci tìchto neuronù (nitrergní neurony) lze detekovat ve všech èástech mozku. Tyto neurony pravdìpodobnì tvoøí i další neurotransmitery a jsou zapojeny do rùzných neuronálních okruhù. Aktivita enzymù pro syntézu NO (úroveò exprese tìchto enzymù) mùže být ovlivnìna zásahem do vývoje, poškozením nervové tkánì, nebo jako výsledek neuroplastických dìjù. Hustota histologicky detekovatelných nitrergních neuronù je pro jejich vyšší vulnerability èasto ovlivnìna jejich pøedèasným zánikem. Výsledky studia hypoxického zatížení i modelu pøerušení intrahippokampálních spojù ukazují, že hustota nitrergních neuronù je po tìchto zásazích dlouhodobì snížena. Dùsledkem je nejen zmìna v organizaci místních neuronálních okruhù, a tedy i zmìna jejich integraèních vlastností, ale i možné zmìny neuroplastické kapacity. Klíèová slova: oxid dusnatý, neuroplasticity, hypoxie, hippokampus SUMMARY: One of the important mechanisms of neuroplasticity reveals the system using nitrogen oxide (NO). NO participates in the fast modulation of synaptic transmission, in the mechanisms of long-term plasticity and probably it plays a role in the recovery of neuronal circuits. One of the sources of that volatile signalling molecule can be neurons. The specialized subpopulation of those neurons (nitrergic neurons) is present in all parts of the brain. Nitrergic neurons produce also other neurotransmitters and they are involved in the local neuronal circuits. Enzyme activity necessary for NO synthesis (the level of expression of those enzymes) can be modified by the developmental changes, impairment of the nervous tissue or as a result of neuroplastic activity. Owing to their higher vulnerability, the density of histologically detected nitrergic neurons can be influenced also by their early degeneration. Results of the study of hypoxia effects and the model of experimental interruption of intrahippocampal pathways show that the density of nitrergic neurons after those interventions is lower. Resulting changes in the organization of the local neuronal circuits can bring about not only changes in the integration activity but also changes in the neuroplastic capacity. Key words: nitrogen oxide, neuroplasticity, hypoxia, hippocampus Úvod: Syntéza NO v nervových buòkách je øízena vzestupem intracelulárního vápníku (1). Konstitutivní (trvalá) tvorba NO je souèástí procesù neurotransmise a øízení lokálních zmìn prùtoku krve pøi místním zvýšení aktivity neuronálních okruhù. Tento typ produkce NO mùže být i souèást mechanizmù modulace synaptického pøenosu, napø. pøi tvorbì pamìśových stop (2). Výraznì zvýšená tvorba neuronálního NO je pak spíše výrazem reakce na situace vedoucí až k porušení integrity neuronálních okruhù. Je

63

Krátká sdìlení

PSYC HIATR IE ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2

popsána zvýšená tvorba NO po cévní mozkové pøíhodì (3) nebo v prùbìhu nìkterých neurodegenerativních chorob (4). K úèinkùm NO pøispívá v dalších dnech po mozkové pøíhodì i tzv. inducibilní tvorba NO v astrocytech a mikroglii. Vysoká hladina NO mùže k zániku neuronù pøispívat nìkolika zpùsoby: prostøednictví aktivace tvorby volných radikálù pøispívá k poškození membrán a dalších bunìèných struktur; pùsobením na tvorbu rùstových a neurotrofních faktorù pak mùže navodit zánik (apoptosu) neuronù (5). Experimentálnì však byl popsán i pozitivní vliv NO na mechanizmy obnovné plasticity, spoèívající hlavnì v pozitivním vlivu NO na krevní prùtok a permeabilitu hematoencefalické bariéry. Pøi øízení lokálního krevního prùtoku má neurony tvoøený NO dùležitou úlohu. Jeho vazodilataèní úèinek je nejvýraznìjší na vìtších mozkových tepnách. Krevní prùtok tak mùže být úmìrný lokální aktivitì neuronálních okruhù (6). Zmìny prùtoku a pøípadné zmìny permeability hematoencefalické bariéry jsou také souèástí reakce mozkové tkánì na místní poškození a nitrergní systémy mozku se na ní také významnì podílejí (7). Cílem naší práce bylo sledovat reakci nitrergního systému na poškození nervové tkánì pøi hypoxickém zatížení a v modelu pøerušení intrahippokampálních spojù a pøispìt tak k analýze úlohy NO v modulaci neuroplastických mechanizmù. Metodika: Ve studii dùsledkù hypoxie byli samci laboratorních potkanù (Wistar) vystaveni subletální intenzitì hypobarické hypoxie (simulovaná výška 10 300 m, 60 min). U jiné skupiny zvíøat byly mikroinjekcí tekutiny do infragranulární vrstvy gyrus dentatus pøerušeny intrahippokampální spoje (infragranular cleavage). V neurohistologické analýze jsme se soustøedili na populaci nitrergních neuronù, identifikovaných metodou barvení na aktivitu NADPH diaphorase, kolokalizovanou s NO syntázou. Stanovovali jsme èetnost výskytu tìchto neuronù v nìkolika oblastech hippokampu (8). Výsledky: Po exposici intenzivní hypobarické hypoxii byl poèet NADPH-d positivních neuronù (nitrergních neuronù) nižší. Úbytek byl nejvýraznìjší v oblasti hilu dentata a CA1 hippocampu. Také léze intrahippokanmpálních spojù vedla ke snížení poètu NADPH-d pozitivních neuronù. Jak v oblasti hilu, tak v molekulární vrstvì se na stranì léze poèet tìchto neuronù výraznì snížil. Na kontralaterální stranì nebyl jejich poèet významnì ovlivnìn. Diskuze a závìry: NADPH-d pozitivní neurony se nacházejí ve vìtším poètu v infragranulární vrstvì gyrus dentatus a v oblasti hilu, jsou však pøítomny i v jiných èástech hippocampu, mozkové kùry a v nìkterých podkorových oblastech. Pøedstavují subpopulaci GABAergních neuronù a podobnì jako nìkteré jiné neurony jejich poèet v antero-posteriorní ose kolísá, což má pravdìpodobnì vztah k tradiènì popisovanému lamelárnímu uspoøádání hippokampu. Podobnì jako jiné typy neuronù lokálních okruhù, jsou i NADPH-d pozitivní neurony velmi citlivé na pùsobení øady patogenních faktorù. Vzhledem ke svému zapojení jako neurony lokálních okruhù, mohou významnì zasahovat do integraèních procesù v dané oblasti a ovlivòovat úroveò excitace a inhibice. Práce je podporována grantem MSM 0021620816. LITERATURA 1. Garthwaite J, Charles SL, Chess-Williams R. Endothelium-derived relaxing factor release on activation of NMDA receptors suggests role as intercellular messenger in the brain. Nature. 1988, 336: 385-388. 2. Kendrick KM, Guevara-Guzman R, Zorrilla J, Hinton MR, Broad KD, Mimmack M, Ohkura S. Formation of olfactory memories mediated by nitric oxide. Nature. 1997, 388: 670-674.

64

3. Samdani AF, Dawson TM, Dawson VL. Nitric oxide synthase in models of focal ischemia. Stroke. 1997, 28: 1283-1288. 4. Hantraye P, Brouillet E, Ferrante R, Palfi S, Dolan R, Matthews RT, Beal MF. Inhibition of neuronal nitric oxide synthase prevents MPTP-induced parkinsonism in baboons. Nat. Med. 1996, 2: 1017-1021. 5. Iadecola C. Bright and dark sides of nitric oxide in ischemic brain injury. Trends Neurosci. 1997, 20: 132-139. 6. Tong XK, Hamel E. Basal forebrain nitric oxide synthase (NOS)-containing neurons project to microvessels and NOS neurons in the rat neocortex: cellular basis for cortical blood flow regulation. European Journal of Neuroscience. 2000, 12 (8), 2769–2780. 7. Bredt DS, Hwang PM, Snyder SH. Localization of nitric oxide synthase indicating a neural role for nitric oxide. Nature. 1990, 347: 768-770. 8. Jandová K, Riljak V, Pokorný J, Langmeier M. Kainic acid and nitrergic neurons in immature hippocampus. Pratur Medical Report. 2006, 107(4), 409-420.

ÚVOD DO PROBLEMATIKY SEBEPOŠKOZOVÁNÍ U PSYCHICKÝCH PORUCH INTRODUCTION TO SELF-INJURING BEHAVIOR IN MENTAL DISORDERS 1 Praško J., 2Herman E., 2Doubek P. 1 Psychiatrické centrum Praha, Praha 8, 13. lékaøská fakulta UK Praha, 1Centrum neuropsychiatrických studii, 21. lékaøská fakulta UK Praha SOUHRN: Pøíèinou tìžkého sebepoškozování (selfenukleace, autokastrace) mohou být psychotické pøíznaky, jako jsou sluchové halucinace nebo bludy. Sebezraòující èiny (napøíklad poøezání, popálení) jsou bìžné u hranièních poruch nebo jiných poruch osobnosti. Poté, co si zpùsobí tìlesnou bolest, popisují nìkteøí pacienti pocity „znecitlivìní“ nebo dosažení „pocitu úlevy“ z psychologické nebo emoèního napìtí. Jiní popisují po sebepoškození, jako je poøezání, krátké pocity euforie. Nìkteøí také používají sebepoškozující chování jako zpùsob sebepotrestání, další zase k uvolnìní vzteku. Nìkteøí také používají sebepoškození jako prostøedek ke kontrole a manipulaci druhými, zejména tìmi, kteøí jsou emocionálnì blízcí. Sebepoškozující chování se také objevuje v prùbìhu dissociativních zážitkù, protože èasto umožòuje návrat schopnosti cítit. Není neobvyklé použití sebepoškozování jako otevøeného nebo skrytého nátlaku na kliniky k získání pozornosti, medikace, pøijetí, propuštìní apod. Sebepoškozující chování, jako pálení nebo poøezání, je velmi stresující pro okolí, které má èasto velké potíže jak tomuto chování porozumìt a jak na nì reagovat. Je dùležité, aby pacienti, rodiny a peèovatelé byli schopni odlišit mezi „sebepoškozujícím chováním“ a „sebepoškozením se zámìrem suicidovat.“ Klíèová slova: sebepoškození, psychóza, hranièní osobnost, sexuální zneužívání, disociativní stavy, impulzivní chování, závislost SUMMARY: Psychotic symptoms, such auditory hallucinations o delusions, may underlie difficult self-harm behavior (self-enucleating, self-castration). Self-injuring acts (e.g. cutting, burning) are very common in borderline personality disorder or other personality disorders. Some patients describe feeling “numb” or gaining a “sense of relief” from psychological and emotional pain during and after self-inflicted psychical pain. Other reports a brief feeling of euphoria associated with self-harm behaviors such as cutting. Some reports using self-harm as a means of self-punishment, others as a means of decompressing anger. Some also use self-

P SY CH I A T R I E ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2 -harm behavior as a means to control and manipulate others, particularly those with whom they are emotionally linked. Self-harm harm behavior can also occur during dissociative experiences and often brings relief by reaffirming the ability to feel. Use of self-injuring as and overt or covert threat in order to obtain attention, medication, admission, discharge etc. from clinicians in not uncommon. Self-harm behaviors, such as nonlethal damage to the skin (e.g. burning or cutting) are very distressing to families, friends and colleagues, who often have great difficulty in understanding and managing these behaviors and may become entangled in “trying to keep the person safe” and thereby unwittingly become enablers of the very behavior they wish to prevent. It is important that patients, families and care-providers are able to differentiate between “self-harm behavior” and “self-harm with the intention of suicide”. Key words: self-harm, psychosis, borderline personality, sexual abused, dissociative states, impulsive behavior, dependency Sebepoškození je destruktivní èin zamìøený proti vlastní osobì. Pøíèinou tìžkého sebepoškozování (self-enukleace, autokastrace) mohou být psychotické pøíznaky, jako jsou sluchové halucinace nebo bludy. Sebezraòující èiny (napøíklad poøezání, popálení) jsou bìžné u hranièních poruch nebo jiných poruch osobnosti. U psychických poruch se tedy dají se urèit dvì základní formy (Janosíkova a Daviesová, 1999): a) Tìžké, bizardní a groteskní sebepoškození (self-enukleace, autokastrace), které se objevuje u pacientù se schizofreniformními poruchami. Zpravidla souvisí s psychotickými pøíznaky, jako je bludné myšlení a halucinace. b) Povrchová zranìní, poøezání, popálení konèetin, tluèení konèetinami nebo hlavou do zdi, sebemrskání. Objevuje se v souvislosti s úlevou z napìtí, sebetrestáním nebo manipulaci druhými a bývá souèástí hranièní symptomatologie, ale mùže se objevit i u jiných poruch osobnosti. Vzorec chování, který je nejèastìji spojován s diagnózou hranièní poruchy osobnosti je sebepoškozování, které se objevuje u 70–75% z tìchto pacientù (Clarkin et al., 1983; Cowdry et al., 1985). Poøezání nebo popálení tìla používá øadu hranièních pacientù jako seberegulaèní mechanizmus ke zklidnìní emocí (Leinbenluft et al., 1987). Poté, co si zpùsobí tìlesnou bolest, popisují nìkteøí pacienti pocity „znecitlivìní“ nebo dosažení „pocitu úlevy“ z psychologické nebo emoèního napìtí. Jiní popisují po sebepoškození, jako je poøezání, krátké pocity euforie. Nìkteøí také používají sebepoškozující chování jako zpùsob sebepotrestání, další zase k uvolnìní vzteku. Nìkteøí také používají sebepoškození jako prostøedek ke kontrole a manipulaci druhými, zejména tìmi, kteøí jsou emocionálnì blízcí. Sebepoškozování èasto souvisí s sexuálním nebo fyzickým zneužíváním v dìtství, disociativními stavy, impulzivním chováním a abúzem v souèasnosti (Linehan, 1993). Øada sebepoškození a pokusù o sebevraždu hranièních pacientù je motivována úzkostí z opuštìní blízkou osobou a pøidruženým vztekem (Bell, 2004). S vyšší mírou disociace se pojí èastìjší sebepoškozování bez ohledu na to, zda byla stanovená diagnóza hranièní poruchy osobnosti èi nikoliv. Bìhem sebepoškození zpravidla disociativní stav vrcholí a po sebepoškození dochází ke zlepšení nálady a poklesu disociace. U sebepoškozujících hranièních pacientek je bolest pøi sebepoškození minimální, nerozlišují mezi silnou a mírnou bolesti, bìhem sebepoškození zpravidla zažívají „analgezii“ disociativního charakteru. Hlavním emocionálním rysem u osob s hranièní poruchou osobnosti je afektivní dysregulace

Krátká sdìlení

– neschopnost odložit emoèní impulz, který pøinese úlevu, byś jen krátkodobì. Racionální kognitivní vyhodnocení situace, pøestože nìkdy pøichází vèas, není schopno dysfunkèní emocionalitu korigovat. I když postižený mùže být schopen dobøe hodnotit svoje chování a jasnì si uvìdomit, že autodestruktivní èin byl vyprovokován kritikou druhé osoby (nebo odmítáním èi dokonce vlastním sebehodnocením v prùbìhu hloubání o sobì), pøesto jej pokládá za pøimìøený (kognitivní narušení). Pacienti èasto øíkají, že mohou svoje sebepoškozovací chování zastavit až tehdy, když jejich život zaène být hoden žití (Bohus, 2002). Není neobvyklé použití sebepoškozování jako otevøeného nebo skrytého nátlaku na kliniky k získání pozornosti, medikace, pøijetí, propuštìní apod. Sebepoškozující chování, jako pálení nebo poøezání, je velmi stresující pro okolí, které má èasto velké potíže, jak tomuto chování porozumìt a jak na nì reagovat. Je dùležité, aby pacienti, rodiny a peèovatelé byli schopni odlišit mezi „sebe-poškozujícím chováním“ a „sebepoškozením se zámìrem suicidovat.“ Problémy s kontrolou impulzù nìkdy dobøe snižují thymoprofylaktika, jako je lithium carbonicum, karbamazepin, valproát nebo lamotrigin èi gabapeptin. Z dalších lékù se popisuje snížení sebepoškozování zejména po SSRI, SNRI a naltrexonu (Bohus, 2002). U psychotických pacientù jsou nejlepší volbou antipsychotika. Práce byla podpoøena projektem MŠMT ÈR 1M0517. LITERATURA Bell L. Managing intense emotions and overcoming self-destructive habits. Brunner-Routledge, New York 2004; 229 s. Bohus M. Borderline porucha osobnosti. Vydavatelstvo F, Trenèín, 2002; 155s. Clarkin JF, Widiger TA, Frances A, Hurt SW, Gilmore M. Prototypic typology and the borderline personality disorder. J Abnorm Psychol 1983; 92: 263-275. Cowdry T, Pickar D, Davies R. Symptoms and EEG findings in the borderline syndrome. Int J Psychiatr Med 1985; 15: 201-211. Janosiková EH, Daviesová JL. Psychiatrická ošetrovate¾ská starostlivosś (Pøeklad z amerického originálu). Vydavate¾stvo Osveta Martin 1999, 551 s. Linehan MM, Kehrer CA. Borderline personality disorder. In: Barlow, D.H. (ed.): Clinical handbook of psychological disorders. A step-by-step treatment manual. The Guilford Press, New York 1993, s.396-441. Leinbenluft E, Gardner DL, Cowdry RW. The inner experience of the borderline self-mutilator. J Pers Disord 1987; 1: 317-324.

KOGNITIVNÌ-BEHAVIORÁLNÍ PØÍSTUP K SEBEPOŠKOZOVÁNÍ U HRANIÈNÍ PORUCHY OSOBNOSTI COGNITIVE BEHAVIORAL APPROACH TO SELF-INJURING BEHAVIOR IN BORDERLINE PERSONALITY DISORDER Praško J., Prašková H. Psychiatrické centrum Praha, Praha 8, 3. lékaøská fakulta UK Praha, Centrum neuropsychiatrických studii, Denní sanatorium Horní Palata, 1. lékaøská fakulta UK Praha SOUHRN: Sebepoškozování (napø. øezání, pálení) se objevuje u pacientù s hranièní poruchou osobnosti relativnì èasto. Toto chování je obvykle spuštìno zranìním ze separace nebo odmítnuti nebo z pocitu, že èlovìk tak bude více odpovìdným. Pacienti se poškozují vìtšinou ve snaze regulovat intenzivní afekty nebo dysforii (napìtí, hnìv nebo zahlcující smutek). Sebepoškozování se také objevují v prùbìhu disso-

65

Krátká sdìlení

PSYC HIATR IE ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2

ciativních zážitkù, kdy pomáhá návratu ke schopnosti normálnì cítit a prožívat, nebo ve chvílích, kdy pacient cítí silnou potøebu potrestat se. Nejlepší pøístup je nejdøíve detailnì prozkoumat problém s pacientem. Co sebepoškození typicky pøedchází, co pak postižený pøesnì dìlá a jaké jsou dùsledky tohoto chování. Pak se pacient uèí rozpoznat rizikové situace a emoèní stavy a uèí se, jak je zvládat alternativním chováním, kognitivní restrukturalizace nebo otevøenou komunikací svých pocitù druhým. Klíèová slova: kognitivnì-behaviorální terapie, sebepoškozování, hodnocení, monitorování, nácvik pozornosti, kognitivní restrukturalizace, kontrola impulzù, kontrola hnìvu SUMMARY: Self-injuring acts (e.g. cutting, burning) are very common in borderline personality disorder. These acts are usually precipitated by threats of separation or rejection or by expectation that they assume increased responsibility. Patients self-harm predominantly in an attempt to regulate intense negative affect or dysphoria (tension, anger or overwhelming sadness). Self-harm may also occur during dissociative experiences and often brings relief by reaffirming the ability to feel or by expiating the individual’s sense of being evil. The best approach is to try to make an individual analysis of the problem with the patient. You can also get your patients to record their feeling when they have the urge to self-harm. It is helpful to identify what triggers the self-harm, what exactly the person does, and what they experience afterwards. After that patients are teach how to recognize risk situations and emotional states and how to manage that another way by alternative behavior, cognitive restructuring, or by open communication their feeling to others. Key words: cognitive behavioral therapy, self-injuring, assessment, monitoring, attention training, cognitive reconstruction, impulse control, anger control Sebepoškozování je èastý problém u pacientù trpících hranièní poruchou osobnosti, za který se pacienti stydí a jsou také stigmatizovaní. Kolem 60 % hranièních pacientù se nìkdy sebepoškozuje. Sebepoškození má øadu dùvodù: snížit napìtí, vybít stres, potrestat se, zbavit se nesnesitelné depersonalizace, nudy, uniknout z vnitøního chaosu, ulevit si v depresi, ale také ukázat druhým, jaké má postižený trápení (volání o pomoc). Sebepoškozován se objevuje èastìji u lidi, kteøí byli v dìtství opuštìní, odmítání, fyzicky nebo sexuálnì zneužívání. Prvním krokem pøed zahájením léèby je detailní zmapování sebepoškozovacího chování, jeho povahy, pohnutek, frekvence, intenzity a rozsahu. Je potøebné také zvážit závažnost sebepoškozování a poskytnout bezpeèné prostøedí (hospitalizace), pokud je to nezbytné (Beck a Freeman, 1990). Dalším krokem je podrobný popis antecedentù sebepoškození, jeho typického vzorce s kognicemi, emocemi, tìlesnými reakcemi a typickým chování, pak jeho pozitivní i negativní dùsledky. Dùležitý je i detailní popis dynamicky celého chování a jeho zvìdomìní. Pro lepší uchopení mùžeme procházet sebepoškozující chování v imaginaci a pospat ho v detailech, pøípadnì provést expozici sebepoškození v imaginaci (Beck, 1996; Sperry, 1999). Facilitujeme ventilaci myšlenek a pocitù spojených s tímto chování. Pacienta uèíme zvýšit pozornost pro situace, kdy je snadno zahlcen hnìvem nebo frustrací a které vedou k impulzivnímu nebo manipulativnímu sebepoškození (Linehan, 1991; Linehan a Kehrer, 1993). Po jejich oznaèení zvažujeme s ním alternativní zpùsob reakce na situací, kdy zpravidla následuje sebepoškození. V dalším kroku ho uèíme a opakovanì nacvièujeme tyto alternativní reakce. K typickým strategiím patøí (Praško et al. 2003):

66

• Nácvik kognitivní pozornosti Cílem nácviku kognitivní pozornosti je ovlivnìní projektivní identifikace, kognitivních omylù, pøípadnì narcistických zranìní. Když pacient zaène vìnovat zvýšenou pozornost svým kognitivním omylùm a nerealistickým oèekáváním, výraznì to snižuje jeho nepohodu a riziko nezvládnutého zkratkového chování. Tato intervence má následující kroky (Sperry, 1999): 1. Zhodnocení kognitivní nepohody: Terapeut s pacientem spoleènì hodnotí míru kognitivní nepohody pacienta, jeho typické kognitivní omyly, nadmìrná oèekávání, projektivní identifikaci, žárlivé myšlenky apod. Pacient sám hledá pøíklady, které odpovídají sledovaným kognitivním procesùm. 2. Sledování ohrožujících situací: Pacient si po urèité období zaznamenává všechny situace, které v nìm vyvolávají urèitý pøedem definovaný druh nepohody, zapisuje si je jako spouštìèe a k nim zaznamenává své myšlenky a pøedstavy. Uèí se urèovat své myšlenky, postoje, oèekávání a pøedstavy, které ho v urèitých situacích zraòují. 3. Pøerámování automatických myšlenek: Pacient se uèí nalézt konstruktivnìjší reakci na situaci, ve které ho pøedtím napadaly nekonstruktivní myšlenky. • Nácvik zvládání impulzù Sebeznièující chování, sebepoškozování, pøedstírané sebevražedné jednání i nìkteré sebevražedné pokusy mají nìkdy charakter impulzivního chování, které pacient nedokáže plnì kontrolovat. Je nutné vždy zvážit ohrožení pacienta i lidí v jeho okolí a pøi velkém riziku nebezpeèného chování je nutná hospitalizace. Nácvik zvládání impulzù je intervence, jejímž cílem je snížit mimovolné nutkání reagovat prudce. Terapeut nejdøíve pacientovi vysvìtlí její smysl a principy a poté názornì pøedvede, jak se provádí. Pacient pak nacvièuje potøebné dovednosti, nejdøíve v sezení a pak v reálných situacích mezi sezeními. Cílem je, aby se pacient nauèil lépe ovládat své popudy. Intervence má ètyøi fáze: vyšetøení, monitorování, nácvik a praktické uplatnìní (Linehan a Kehrer, 1993; Praško et al., 2003. 1. Ve fázi vyšetøení terapeut s pacientem mapují vzorce pacientových impulzivních reakcí; zamìøují se na spouštìèe, okolnosti, kognitivní aspekty, emoèní reakci, typické chování, dùsledky a modifikující faktory. Je dùležité, aby pacient i terapeut velmi konkrétnì rozumìli tomu, co se dìje bìhem impulzivního èinu. Typické otázky, které je tøeba pacientovi položit, jsou „Které situace typicky u vás spouští toto chování? Na co v takové chvílí myslíte? Jak se cítíte pøedtím, v prùbìhu impulzivního èinu a po nìm? Co vám bìží hlavou? Co cítíte v tìle? Jak se vám dýchá? Jsou situace, kdy dokážete toto chování lépe kontrolovat, a situace, kdy vám to jde hùøe?“ a podobnì. Sebevražedné pokusy, sebepoškozování, nièení pøedmìtù a jiné destruktivní èiny mohou mít nejrùznìjší motivy – snahu potrestat nìkoho druhého nebo sebe sama, uvolnìní silného napìtí, odèinìní pocitù viny, snaha odvést pozornost od více ohrožující situace, snaha pøivolat pozornost apod. Ve chvílí, kdy si pacient svoji motivaci (nebo motivace) ujasní, je jednodušší dostat chování pod kontrolu. Zmapování konkrétních událostí pomáhá pacientovi porozumìt, jakým zpùsobem jeho impulzivní reakce souvisejí se zevními okolnostmi i s jeho vnitøními pochody. Terapeut obvykle nejdøíve požádá pacienta, aby popsal svou poslední impulzivní reakci a pak spoleènì probírají její jednotlivé složky. 2. Pacient strukturovaným zpùsobem sleduje a zaznamenává svoje impulzivní reakce po dobu nejménì dvou týdnù. Své záznamy probírá s terapeutem. Výsledkem je vytvoøení seznamu spouštìcích situací a okolností, soupis typických kognicí, dùsledkù a modifikujících faktorù.

Krátká sdìlení

PSYC HIATR IE ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2

3. Nácvik je zamìøen: a) Zpoèátku na oddálení impulzivní reakce (buï kognitivnì pomocí poèítání nebo popisu okolností, zmìnou chování pomocí náhradní èinnosti nebo pomocí kontrolovaného dýchání a svalové relaxace, meditace, autogenního tréninku); možností je také nahradit destruktivní chování ménì destruktivním (napø. poøezání se na zápìstí nahradit poèmáráním se tužkou); b) Na systematické odvedení pozornosti, které mùže být buï vnitøní nebo zevní. Pøi vnitøním odvedení pozornosti se pacient uèí, co si má v kritické situaci øíci – nacvièuje si myšlenky nesluèitelné s impulzy (napø. „Je to nakonec smìšné, budu se radìji smát, než abych se poøezal!“). Pøi zevním odvedení pozornosti se pacient snaží zmìnit okolnosti, které jej rozèilují. Napøíklad když se dostane do konfliktu, radìji rychle odejde z místnosti, místo aby v sobì hromadil napìtí a pak druhého napadl nebo sám sebe zranil. 4. Protože sebepoškození bývá následováno bezprostøedními pozitivními dùsledky (úleva, zájem okolí), plánujeme s pacientem, jak tìmto pozitivním dùsledkùm zabránit, eventuálnì co udìlat ihned poté, co by bylo spíše trestem než odmìnou za sebepoškozujícího chování (napøíklad umýt záchod, vyžehlit prádlo apod.). 5. Terapeut pomáhá pacientovi s praktickým uplatòováním nacvièovaných dovedností, probírá s ním jednotlivé situace, které se pacient pokusil zvládnout, a dává mu zpìtnou vazbu, jak je zvládl. Dùležité je, aby terapeut pacienta systematicky podporoval a oceòoval do té doby, dokud nedokáže své impulzy dostateènì kontrolovat samostatnì. • Strategie zvládání hnìvu Cílem nácviku zvládání hnìvu je zmírnìní tendencí ke vzniku a vyjadøování nepøátelských afektù nebo jejich odreagování sebepoškozením a zvýšení schopnosti jedince zvládat a vyjadøovat tyto afekty spoleèensky pøijatelným zpùsobem. Nácvik sestává z tìchto krokù (Beck a Freeman, 1990): 1. Terapeut vysvìtlí pacientovi, jaké faktory ovlivòují zlostnou reakci: – Rizikové situace, okolnosti a spouštìèe: zevní, situaèní faktory, jako jsou urèití lidé, místa nebo doba dne, které potenciálnì provokují zlostnou nebo zuøivou reakci pacienta. – Vnitøní spouštìcí a doprovodné emoèní a somatické faktory: pacientovy pocity, bažení, tìlesné pøíznaky, míra únavy, které zvyšují pravdìpodobnost vzniku zlostné reakce. – Kognice: automatické myšlenky, vzpomínky, pøedstavy, a postoje, které zvyšují pravdìpodobnost vzniku zlostné reakce nebo ji zpìtnì potvrzují jako správnou a potøebnou. – Pacientovy dovednosti, které umožòují neutralizovat nebo zesílit tyto vnitøní spouštìèe. Terapeut s pacientem spoleènì vytvoøí seznam tìchto faktorù, které se objevují u pacienta. Mùžeme napøíklad požádat pacienta, aby popsal poslední zlostnou reakci a zkusil jednotlivé faktory identifikovat. Na základì tohoto popisu konkrétní epizody hnìvu pacient zpravidla pochopí, jak jednotlivé faktory ovlivòují jeho zlostnou reakci. Jeho dalším úkolem je vytvoøit seznam okolností a spouštìèù, které jeho zlostnou reakci typicky vyvolávají, zmapovat emoce, chování a myšlenky bìhem této reakce a pak dùsledky, bezprostøední i dlouhodobé, konstruktivní i ty, které dané chování pomáhají udržovat. 2. Po pacientovi zpravidla chceme, aby si vedl záznam o svých zlostných reakcích. Do formuláøe zaznamenává každou zlostnou reakci, její okolnosti, spouštìèe, kognice, emoce, tìlesné reakce, chování, dùsledky i možnosti, jak konstruktivnìji na situaci zareagovat nyní a jak pøíštì, pøi podobné situaci.

67

3. Dalším krokem je spoleèné propracování dovedností, jak odlišnì reagovat na situace spouštìjící hnìv. Možnosti je celá øada: • Kontrolovat spouštìèe a okolnosti: napøíklad v dobì únavy si jít zacvièit, pøi napìtí relaxovat, na nepøíjemné poznámky reagovat asertivnì, neopít se pøed oèekávanou zátìžovou situací, pøipravit se na obtížné setkání sepsáním dùležitých bodù apod. • Kontrolovat kognice: pøerámovat typické automatické myšlenky a pøedstavy, které pøichází v kritické situaci, pøipravit si sebeuklidòující myšlenky, zpracovat maladaptivní postoje a nereálná oèekávání, které se situací souvisí. Napø. pacient, který domù pøinese výplatu, oèekává, že jeho žena mu bude vdìèná, že si dokázal v práci udržet, pøesto, že pøináší relativnì malý obnos. • Zmìnit zlostné chování: to je možné pøecvièit pøi hraní rolí, kdy terapeut pacientovi umožní napø. nacvièit jinou reakci na manželèiny výèitky. • Kontrolovat dùsledky: dùležité je eliminovat úlevu z vybití afektu. Nejlépe tím, že se pacient nauèí ihned se omluvit a místo úlevy jde dìlat nepøíjemnou èinnost (napøíklad umyje WC). Uèí se také nevyèítat si dané chování, ale místo toho udìlat nìco smysluplného. 4. Posledním krokem je, aby se pacienta nauèil najít alternativní kognitivní sebepotvrzení, která mu mohou pomoci zvládnout situace probouzející hnìv (napø. „Nelíbí se mi, co dìlá, ale dokážu to tolerovat a nevybuchnout! Dokážu být nad vìcí! To její vyèítání dokážu snést, ona se vymluví a pak uklidní!“). • Dovednost vyjádøit svoje emoce a myšlenky asertivnì. Pacient se uèí uvìdomit si a vyjádøit svoje emoce a myšlenky pøimìøeným zpùsobem, který respektuje druhého èlovìka i sebe samotného. Uèí se podávat zpìtnou vazbu, vyjadøovat svoje potøeby a pohnutky, reagovat na kritiku. Vzhledem k tomu, že øada situací, na které pacient reaguje sebepoškozením, je podmínìna traumatickými vzpomínkami z minulosti nebo aktuálními vztahovými problémy, kromì hledání kontroly sebepoškozovacího chování, bývá dùležité exponování a kognitivní restrukturalizace traumatických vzpomínek a hledání nových komunikaèních vzorcù v blízkých vztazích, zejména nácvik ujasnìní si a vyjádøení svých potøeb a pocitù pøimìøeným zpùsobem, nácvik pozitivní aserce ke zmìnì atmosféry v blízkých vztazích, zvládání kritiky a øešení konfliktù (Praško a Prašková, 2007). Práce byla podpoøena projektem MŠMT ÈR 1M0517. LITERATURA 1. Beck AT, Freeman A. Cognitive therapy of personality disorder. The Guilford Press, New York 1990, 396 s. 2. Beck JS. Cognitive therapy of personality disorders. In: Frontiers of Cognitive Therapy: The State of the Art and Beyond. Salkovskis, P.M. and Clark, D.M. (eds.): New York, Guilford 1996: s. 165-181. 3. Linehan MM, Armstrong HE, Suarez A et al. Cognitive-behavioral treatment of chronically suicidal borderline patients. Arch. Gen. Psychiatry 1991: 48: s.1060-1064. 4. Linehan MM, Kehrer CA. Borderline personality disorder. In: Barlow, D.H. (ed.): Clinical handbook of psychological disorders. A step-by-step treatment manual. The Guilford Press, New York 1993, s.396-441. 5. Praško J et al. Poruchy osobnosti. Praha, Portal 2003; 3259 s. 6. Praško J, Prašková H. Asertivitou proti stresu, 2. vydání, Praha, Grada 2007; 277s. 7. Sperry L. Cognitive behavior therapy of DSM-IV personality disorder. Taylor and Francis Group, London 1999, 201 s.

P SY CH I A T R I E ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2 LAKOTA A JEJÍ PROLÍNÁNÍ S PSYCHOPATOLOGIÍ GREEDINESS AND ITS OVERLAP TO THE PSYCHOPATHOLOGY 1 Praško J., 2Herman E., 2Doubek P., 2Prašková H. 1 Psychiatrické centrum Praha, Praha 8, 13. lékaøská fakulta UK Praha, 1Centrum neuropsychiatrických studii, 21. lékaøská fakulta UK Praha SOUHRN: Chtivost, hrabivost, podvádìní a lakota jsou znaky toho, že èlovìk ztratil kontrolu nad penìzi jako médiem a naopak peníze kontroluji jeho. Lakota sama není považována za psychopatologický fenomén, ale mùže se prolínat s psychopatologií na úrovni psychotické, neurotické i osobnostní. V mánii peníze utrácíme, v hluboké depresi se obáváme, že pøijdeme o všechno, úzkostní lidé se obávají, že nebudou mít dost penìz na živobytí, lidé s disociální poruchou osobnosti se je snaží získat na úkor druhých. Strach z chudoby mùže u jiných vést do závratné honby za penìzi, i když objektivnì mùže mít všeho dostatek. Klíèová slova: lakota, psychopatologie, kontrola, anální charakter, SUMMARY: The greediness is a sign of man’s lose the control over money as medium and contrary money controls him. The greediness is not known as psychopathological phenomena, but it can be in connection with psychopathology in psychotic, neurotic and personality level. We spend a lot of money in mania and have fears about having nothing during deep depression, anxious people worry about financial future, and the people with asocial personality disorder try to make money against others. Fear of poverty can people drive to be in pursuit of money in case, they objectively have everything. Key words: greediness, psychopathology, control, anal character, Životy mnoha lidí jsou utváøeny leskem majetku a penìz. Peníze nejsou jenom racionálním prostøedkem smìny, ale nesou také duši komunitního života. Komunita je pro èlovìka nezbytná a vyžaduje pravidla participace; peníze jsou dùležitým prostøedkem v naší snaze žít spoleèným životem. Na peníze se vztahují rùzné komplikace psychického života a stejnì jako na sex a nemoci jsou z velké èásti z dosahu naší kontroly (Moore 1997). V mánii peníze utrácíme, v hluboké depresi se obáváme, že pøijdeme o všechno, úzkostní lidé se obávají, že nebudou mít dost penìz na živobytí, lidé s disociální poruchou osobnosti se je snaží získat na úkor druhých. Peníze nás mohou naplnit nutkavou touhou, žádostí, závistí, chtivostí. Nìkteøí lidé vìøí, že èím více penìz budou mít, tím více budou uspokojeni. Zdá se však, že ani velké množství penìz a majetku uspokojit nemùže. Problém není tom vlastnit pøíliš mnoho nebo pøíliš málo, ale v tom, že peníze jsou brány spíše jako fetiš než jako medium. Bohatství není nikdy úplné, vždy lze být ještì více bohatý. Ne náhodou, jak se zjistilo v USA, mezi nejvíce bohatými je jen velmi málo tìch, kteøí dávají na charitu (Hass, 1998). Zdá se, že jsou lidé, kteøí se ani pøes znaèné bohatství nemohou zbavit strachu ze strádání, které pronásleduje pøízrak nedostatku. Stejnì jako sex i peníze jsou numinózní (zároveò pøitahují i odpuzují), spojené s emocemi a fantazií a odolné vùèi racionálnímu vedení (Moore 1997). Chtivost, hrabivost, podvádìní a lakota jsou znaky toho, že èlovìk ztratil kontrolu nad penìzi jako médiem a naopak peníze kontroluji jeho. Lakota sama není považována za psychopatologický fenomén, ale mùže se prolínat s psychopatologií na úrovni

Krátká sdìlení

psychotické, neurotické i osobnostní. Lakota patøila a patøí ke høíchùm ve všech náboženstvích a kulturách. Epikuros v dopise Idomeneusovi píše: „Chceš-li uèinit Pýthoklea bohatým, netøeba pøidávat jeho penìzùm, nýbrž ubírat jeho chtivosti.“ Talmud praví: „Chudý je ten, komu nestaèí, co má, bohatý je ten, komu staèí, co má.“ Podobnì stoik Seneca ve svých Výborech z lisù Luciliovi øíká (pøeklad 1969, str. 25): „Ten má nejvìtší užitek z bohatství, kdo ho nejménì postrádá.“ K ideám køesśanství, islámu, buddhismu i Zenu neodmyslitelnì patøí odøeknutí se sobeckého hromadìní vìcí. V náboženských øádech skládají mniši slib chudoby (Moore, 1997). Zen jde tak daleko, že nejen hromadìní penìz èi majetku, ale i hromadìní vìdìní pokládá za scestí; jeho základem je „zakoušení“ a nikoliv vìdìní èi pojem, týkající se tohoto faktu (Scheufler, 1990). Seneca rozumí lakotì jako chorobì ducha a podobnì k chorobám øadí i jiné neøesti (str. 126): „Choroby jsou zastaralé a zatvrzelé neøesti, napø. lakota, ctižádost; pøimknou se k duchu neobyèejnì tìsnì a poènou být jeho trvalým zlem….. choroba je úsudek vytrvalý ve zvrácenosti, jako by bylo velmi žádoucí, co je žádoucí jen zcela málo.“ Také upozoròuje, že lakotu si èlovìk sám ztìží uvìdomuje (str. 68): „Nikdo si neuvìdomuje, že je lakomý, nikdo, že je chtivý… Naše zlo netkví vnìjšnì: je v nás, sedí v našich útrobách, a proto se mùžeme jen nesnadno uzdravit, protože nevíme o své chorobì“. Rozdìluje lidi podle zralosti do tøíd a jedním ze stupòù zralosti je u nejnižší, ale už pokroèilé tøetí tøídy (str. 127) „Unikla již lakotì, ale dosud pociśuje hnìv; již není dráždìna chtíèem, ale dosud ctižádostí; již nemá choutek, ale dosud se bojí…“ Upozoròuje, že „pøílišná zamìstnanost“ a „pøíliš mnoho zájmù“ vede k tomu, že „vìzíme v chybách…. My vlastnì pìstujeme èestné snahy, jen pokud nám k tomu zbývá èas“ (str. 127). K možnosti zmìny Seneca øíká (str. 240): „Snáze toho dosáhneme, uvìdomíme-li si, že jsou dva druhy vìcí: jedny nás lákají, druhé odpuzují. Lákají nás napøíklad bohatství, rozkoše, krása, vysoké postavení a vše ostatní, co je svùdné a radostné; odpuzují námaha, smrt, bolest, hanba, utažený opasek. Proto se musíme cvièit, abychom se tìchto nebáli a po onìch toužili. Volme obrácený zpùsob boje: pøed tím, co nás láká, couvejme, na to, co nás odpuzuje, zaútoème. Nevidíš, jak rozdílný je postoje tìch, kdo sestupují, a tìch, kdo stoupají? .... K rozkoším se sestupuje, proti všemu tvrdému a zlému je tøeba vystupovat. V tomto pøípadì se musíme popohánìt, v onom brzdit.“ Podle Freuda souvisí lakota s fixaci na análnì erotické stadium vývoje. Pùvodní zájem dítìte „o vymìšovací funkci, o její orgány a produkty se bìhem rùstu mìní ve skupinu vlastností, které známe jako šetrnost, smysl pro poøádek a èistotnost, jež, aè jsou jako takové cenné a vítané, mohou se vystupòovat k nápadné nadvládì a mohou pak vytvoøit to, co nazýváme análním charakterem (Freud, 1930, pøeklad 1989). Šetøivost, èistotnost, poøádkumilovnost, spolehlivost pùsobí podle Freuda dojmem reaktivního výtvoru pro zájmu o nìco neèistého, rušícího, co nepatøí k tìlu . To spojuje zdánlivì tak vzdálené vìci, jako je zájem o peníze se zájmem o vymìšování. Neurotická lakota tu jen sleduje jazykové zvyklosti, podle níž se osobì, která pøíliš úzkostlivì zadržuje peníze, øíká „špína“ (v orig. „schmutzig“). Podle Freuda (1920, pøeklad 1971) „…jsou peníze uvádìny v nejtìsnìjší vztahy k výkalùm všude, kde vládl nebo dosud vládne archaický zpùsob myšlení, ve starých kulturách, mýtu, pohádkách, povìrách, v nevìdomém myšlení, ve snech a v neuróze. Je známo, že zlato, které èert daruje svým milostnicím, promìní se po jeho odchodu v trus… Dále je známá povìra, která spojuje nález pokladu

68

Krátká sdìlení

PSYC HIATR IE ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2

s defekací…. Dokonce i posle starobabylónského uèení je zlato výkalem pekla (Freud, 1920, pøeklad 1971, str. 97). Neurotický pøístup k zacházení s majetkem a penìzi mùže odrážet a zesilovat i jiné problémy pacienta. Peníze napø. mohou být spjaté s fantaziemi chudoby. Pokud je vztah postiženého k majetku a penìzùm v zásadì obranou proti chudobì (zpravidla zažívané v dìtství), nemùže tento èlovìk nikdy skuteènì zažit spokojenost a blahobyt. Strach z chudoby mùže vést do závratné honby za penìzi, i když objektivnì mùže mít všeho dostatek. Tento strach, stres z toho, zda získá další prostøedky, i strach z toho, zda nepøijde o ty, co už má, mohou udržovat chronickou úzkost a strach. Zkušenost blahobytu je subjektivní, není možné ho mìøit velikosti konta ani odhadem majetku, protože ho urèují pøedevším naše pøedstavy (Moore, 1997). Pocit strádání nebo potenciálního strádání mùže vést ke ztrátì pocitu zodpovìdnosti za cokoliv a kohokoliv kromì èlovìka samého. Tento pocit, zpravidla vytvoøený v dìtství, se nemusí zmìnit, ani když dotyèná nahromadí dost majetku a prostøedkù. Nositelé nemají schopnost se zajímat o druhé a jejich osud (Hass, 1998). Stále musí získávat a co nejménì vydávat. Jejich chování je pøirozenì urèováno vnímáním svého životního údìlu více, než objektivním zhodnocením. Práce byla podpoøena projektem MŠMT ÈR 1M0517 LITERATURA Freud S. Nespokojenost v kultuøe. In: Freud S: O èlovìku a kultuøe (1930). Praha, Odeon 1989; 316-380. Freud S. Práce k sexuální teorii a k uèení o neurosách (1920). Vybrané spisy III.; Avicenum, zdravotnické nakladatelství, Praha 1971: 400 s. Haas A. Morální inteligence. Praha, Columbus 1999; 153 s. Moore T. Kniha o duši. Praha, Portál 1997; 304 s. Scheufler J. Filosofie dálného východu Zen. Èasopis pøátel duchovních nauk. 1990; 3 (pøíloha): 88s. Seneca LA. Výbor z listù Luciliovi (vzniklo v letech 63 a 64). Praha, Svoboda 1969; 282 s.

LAKOTA A PSYCHOGENNÍ PORUCHY GREEDINESS AND PSYCHOGENIC DISORDERS 1 Praško J., 2Prašková H. 1 Psychiatrické centrum Praha, Praha 8, 13. lékaøská fakulta UK Praha, 1Centrum neuropsychiatrických studii, 2Denní sanatorium Horní Palata, 21. lékaøská fakulta UK Praha SOUHRN: Lakota v minulosti byla považována za neøest nebo dokonce za nemoc. Lakota je také styl života, který znamená shromaždování a minimalizaci výdajù. Je namáhavá, protože postižený musí být stále ve støehu. Mùže být souèástí osobnostních rysù, pøíznakem úzkostné nebo obsedantnì kompulzivní poruchy nebo také rozšíøeným sociálním fenoménem konzumní spoleènosti. Klíèová slova: lakota, úzkostné poruchy, poruchy osobnosti, obsedantnì kompulzivní porucha, životní styl SUMMARY: The greediness was understood as a vice or even illness. The greediness is also a living style, which means accumulation and minimalization of costs. It takes pains, because sufferer must be all time on the alert. It can be a part of personality features, sign of the anxiety disorder or obsessive compulsive disorder or also the wide spread social phenomena of the consumption society. Key words: greedines, anxiety disorders, personality disorders, obsessive compulsive disorder, life style

69

Lakota je velká nesvoboda, která nutí stále chránit to, co èlovìk má proti možnosti, že by se mohl podìlit. V minulosti byla považována za neøest, nebo dokonce za nemoc (Seneca, pøeklad 1969). Lakota je také styl života, který znamená shromaždování a minimalizaci výdajù. Je namáhavá, protože postižený musí být stále ve støehu, aby ho nikdo neošidil a taky, aby se náhodou „nespustil“ a „nerozhazoval“, když je v dobré náladì nebo „se zapomene“. Hodnì èasu také zabere stálá kontrola úètù a hlídání pøíjmù a výdajù, hledání nejvýhodnìjší koupì, všech slev a bonusù. Tìžké jsou kufry z konferencí plné firemních baterek, budíkù, bonbónù, tìžítek, reklamních tužek a hotelových županù. Lakota jako souèást osobnosti Podle Freuda je lakota jako vlastnost souèástí nezralosti, respektive ustrnulosti na análním stadiu vývoje osobnosti (Freud, 1930, pøeklad 1989). „Anální osobnost“ se vyznaèuje lakomstvím, tvrdohlavosti, poøádnosti a pøesnosti. Z obranných mechanizmù se uplatòují pøedevším izolace, reaktivní výtvor a racionalizace (Balcar, 1991). Tato osobnostní struktura (podle Freuda charakterová neuróza) je dávána do souvislosti s anální fází vývoje. Období mezi 2.–4. rokem života je fázi motorického vývoje, ve kterém dochází ke støetùm s rodièovskou autoritou. Dítì se musí zøící svých vlastních potøeb, musí si osvojit rodièovské pøíkazy, a pøitom nesmí úplnì ztratit dùvìru v sebe, ve svojí spontaneitu a tvoøivost. Pokud dochází ke zlomení pøirozeného vzdoru dítìte (to podle psychoanalýzy èasto dìje kolem výchovy k èistotì) zbyteènou tvrdostí a formalizmem rodièù natolik, že dítì ztrácí sebedùvìru, stává se poslušným, podrobivým, ale èasto plným úzkostí ze svých impulzù. Zaène si nadmìrnì všímat svých možných prohøeškù proti pravidlùm, které stanovili rodièe (Bräutigam, 1993). Pro psychodynamiku anankastù je charakteristická silnì vyvinutá primární pudovost a obvykle právì tak silný vliv autority rodièù. V jejich psychice vedle sebe perzistují rozporuplné polarity špinavého a èistého, zlého a dobrého, høíšného a svatého. Strach z budoucích trestù za nezvládnutí svoji pudovosti zahánìjí zabezpeèováním. Obranné mechanizmy se týkají osobnostních reaktivních výtvorù: každé chování a celé myšlení je ztotožnìno s èistotou a správností. Tito lidé jsou málo pohybliví, ve svých zevních projevech inhibovaní, viskózní. Projevuje se to již v jejich motorice. Kontrolují všechny impulzy, jsou skrupulózní, pøehnanì svìdomití, pøesní. Všechno nové a spontánní je pro nì nepøíjemné. Mají strach z jakéhokoliv oddávání se, z vlastních pudù a emocí, bojí se, že by se jimi mohli nechat unést (Bräutigam, 1993). Charakteristické vnitøní konflikty u anankastických osob jsou mezi spontaneitou s motoricko-agresivními impulzy a strachem ze ztráty. Z toho vyplývá jejich tendence k ujišśování a zajišśování. Jeden z možných projevù zajišśování se „pro pøípad“ je právì lakota. Lakota jako souèást úzkostných poruch Lakota mùže vzniknout jako souèást obav a starostí u úzkostných poruch, zejména u generalizované úzkostné poruchy a smíšené úzkostnì depresivní poruchy. Pacient má obavy, že bude mít málo prostøedkù, nebudu mít dost pro sebe a své blízké, zejména v pøípadì, že by se nìco nepøedvídatelného stalo. Rozvoj úzkostné poruchy mùže vést k nadmìrné šetrnosti i u èlovìka, který tím nikdy netrpìl. V úzkosti se také odmítá zajímat o potøeby druhých mimo sebe nebo nejbližší okruh pod heslem: „Aś se o sebe každý postará sám, mám dost svých starostí.“ Pocit nedostatku penìz nebo majetku u úzkostných lidí souvisí více než s objektivní skuteènosti se sebepøijetím a sebevìdomím.

P SY CH I A T R I E ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2 V podtextu jsou postoje typu: • „Až budu mít dostatek penìz, budu sám se sebou spokojený“. • „Ostatní si mì budou více cenit, budu-li mít hodnì penìz, a pak budu šśastný“. • „Až budu mít hodnì, tak budu moci dìlat to a to a to a pak budu šśastný“. Obavy z nedostatku prostøedkù vedou k zabezpeèovacímu chování, jako je nadmìrné šetøení, pøepoèítávání penìz, kontroly lístku u pokladny, nakupování si levných výrobkù, sporùm o peníze s partnerem a dìtmi (kdo více utratil). Lakota jako souèást obsedantnì kompulzivní poruchy Obsese se také mohou projevit úzkostných strachem z chudoby. Pøesto, že dotyèný nemá s financemi problémy, obsese, že zchudne, když neudìlá rituál, se mu objevuje. Radìji tedy rituály dìlá, pøesto se stále strachuje, že prostøedkù nemá dost. Má protivný pocit, že penìz nemá tolik, kolik by potøeboval, a i když jich bude mít dostatek, tak se o nì bude bát, aby o nì nepøišel. Nikdy nemá prostøedkù tolik, aby mìl jistotu, že se již nemusí bát. Neutralizaèní rituály se projevují opakovaným prohlížením penìženky, nutkavým kontrolováním úètù, ujišśováním se u partnera, že nezchudnou, vyhýbáním se vìtším nákupùm, bìhem nakupování nekoneèným váháním, co koupit a co nikoliv, co je nezbytnì nutné apod. (Stekette a Frost, 2007). Lakota jako fenomén konzumní spoleènosti Kroky lidského snažení jsou vedeny pøedstavou, že jejich výsledkem bude zlepšení životních podmínek èlovìka, že mu pøinesou více existenèní jistoty, blahobytu a spokojenosti. Dosáhlo se však hlavnì výrazného nárùstu konzumu, jehož rubem jsou globální ekologické krize. Mnozí se bojí, že èlovìk svým nadmìrným konzumem (chtivostí mít více a lakotou nic nedat), kdy vyèerpával více než dával, uvedl do chodu zcela nové sily (hladovìní v polovinì svìta, zmìny klimatu, radikalizace extrémních názorù apod.), jež se vymykají jeho zvládnutí a jež se obracejí proti jeho pùvodním zámìrùm a ohrožuji pøežití lidstva. Samotná každodenní práce klade stále vìtší nároky na rozvoj nových schopnosti, rychle uèení se, zmìny prostøedí a pohyb v nìkolika rùzných sociálních skupinách. Tìžké je zakotvit se v nìjaké z nich, jako té, která poskytuje základní bezpeèí. Rodina se stále více ohranièuje od spoleènosti, ale vazby uvnitø rodiny se oslabují (Janoušek a Hikorová, 1971). Postmoderní doba se posmívá ideálùm, zùstaly jen konzumní vzory v mediích, kdy nápadný image je dùležitìjší než vyrovnaná osobnost. Celebrity musí mít hlavnì dost penìz, aby staèily stihnout módní trendy. Výchovì se tudíž pøíliš nedaøí. To zjevnì i proto, že ve výchovì je nejdùležitìjší vzor rodiè. Rodiè je však èasto spíše vzorem nutkavého hromadièe majetku a penìz nebo naøíkavce, breèícího že má málo. Bìhem honu za další materiální statky, kdy „mít“ je nejdùležitìjší fenomén, chybí vzory ušlechtilého altruistického rodièe, vnímajícího potøeby svého partnera a dítìte, ale také potøeby spoleènosti a svìta, chybí také bezpeèí rodièovské blízkosti a zájmu. Na to není pøi hromadìní èas. Dìti svého rodièe vidí relativnì málo a to vìtšinou u televize. Èlovìk se stává médiemi a konzumem programovaným robotem a ztrácí nìkteré podstatné lidské dimenze. Protože je frustrována øada dùležitých lidských potøeb, èlovìk se utíká k náhradním saturacím, jako je lakota, konzum, drogy, èi bezmyšlenkovité pøepínání televizních kanálù. Není divu, že velkorysosti ubývá a lakoty pøibývá. Lékaøi hromadí body a zaèínají zapomínat na smysl svého povolání. Z praxe mizí málo hodnocené výkony i když je pacient potøebuje (napø. psychoterapie). Místo toho poskytovatelé jezdí na sponzo-

Krátká sdìlení

rované kongresy, aby nasbírali firemní tužky, budíky a trièka a pøípadnì se zadarmo naveèeøeli. Práce byla podpoøena projektem MŠMT ÈR 1M0517. LITERATURA Balcar K. Úvod do studia psychologie osobnosti. Mach, Praha1991; 218 s. Bräutigam W. Reakcie – neurózy – poruchy osobnosti (pøeklad J. Hašto). F nakladatelstvo Trenèín 1993; 261 s. Freud S. Nespokojenost v kultuøe. In: Freud S: O èlovìku a kultuøe (1930). Praha, Odeon 1989; 316-380. Janoušek J, Hikorová B. Motivace a civilizaèní promìny. Sociologická knižnice. Nakladatelství Svoboda, Praha 1971; 284 s. Seneca LA. Výbor z listù Luciliovi (vzniklo v letech 63 a 64). Praha, Svoboda 1969; 282 s. Stekette G, Frost RO. Compulsive hoarding and acquiring. Oxford University Press, New York 2007; 266 s.

DISKONEKCE U ÚZKOSTNÝCH PORUCH A OBSEDANTNÌ KOMPULZIVNÍ PORUCHY DISCONNECTION IN ANXIETY DISORDERS AND OBSESSIVE COMPULSIVE DISORDER 1 Praško J., 1Brunovský M., 2Herman E., 1Horáèek J., 2Hovorka J., 1Kopøivová J., 1Raška J., 1Šoš P. 1 Psychiatrické centrum Praha, Praha 8, 13. lékaøská fakulta UK Praha, 1Centrum neuropsychiatrických studii, 21. lékaøská fakulta UK Praha SOUHRN: U pacientù s úzkostnými poruchami a OCD studie používající funkèní zobrazovací metody, jako je PET, detekovaly oblasti mozku s odlišným metabolizmem. Pro studium mozkové konektivity mezi oblastmi, které patøí do úzkostných okruhù, mohou být užiteèné nové metody kvantitativní EEG analýzy. Cílem naší PET studie u pacientù s panickou poruchou bylo identifikovat mozkové struktury, které vykazovaly zmìny ve vychytávání 18FDG PET bìhem léèby kognitivnì behaviorální terapii (KBT) nebo antidepresivy. Zmìny vychytávání 18FDG v kortikálních oblastech byly podobné po léèbì KBT i antidepresivy s významnou pravo-levou odlišností. Zvýšení metabolizmu vychytávání 18 FDG se objevily v levé hemisféøe v prefrontálním, temporoparietálním a okcipitálním laloku a v pravé hemisféøe v zadním cingulu. Poklesy byly prominentní v levé hemisféøe ve frontálních oblastech a v pravé hemisféøe ve frontálních, temporálních a parietálních oblastech. Je to v souladu s nálezy asymetrie mozkové aktivity u pacientù s panickou poruchou u pøedešlých PET a SPECT studií. V naší QEEG studii jsme porovnávali zdravé kontroly s nemedikovanými nebo medikovanými pacienty s panickou poruchou. U pacientù s panickou poruchou jsme v porovnání s kontrolami zjistili pokles inter-hemisférální koherence prefrontálnì a frontálnì a oboustrannì pokles intrahemisférální koherence prefrontofrontální. Tyto data poskytují další podporu pro hypotézu o frontální asymetrii v aktivitì mozku u pacientù s panickou poruchou. Klíèová slova: úzkostné poruchy, QEEG, PET, panická porucha, OCD, inter-hemisférální, intra-hemisférální, koherence, konektivita SUMMARY: Studies using functional neuroimaging method such as positron emission tomography (PET) have detected brain areas of different cerebral metabolism in patients with anxiety disorder and obsessive compulsive disorder

70

Krátká sdìlení

PSYC HIATR IE ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2

(OCD). New methods of quantitative EEG analysis are useful to study the brain connectivity between brain areas involved in anxiety circuits. The goal of our PET study with panic disorder (PD) patients was to identify brain structures in patients with panic disorder (PD) that show changes in 18FDG PET during the treatment with cognitive behavioral therapy (CBT) or antidepressants. Changes in 18FDG uptake in cortical brain regions were similar after the treatment with CBT or antidepressants, with prominent right-left difference. There are increases of 18FDG uptake mostly in the left hemisphere in prefrontal, temporoparietal and occipital regions and in the right hemisphere in posterior cingulum. The decreases were prominent in the left hemisphere in frontal regions, and in the right hemisphere in frontal, temporal and parietal regions. This is in concordance with asymmetry of brain activity noted in patients with PD according to previous PET and SPECT studies. In our QEEG study we compared healthy controls with PD patients medicated on non-medicated with SSRI. In PD patients we found a decrease in inter-hemispheric prefrontal and frontal coherence in compare with healthy controls and in both sides intra-hemispheric prefronto-frontal areas. These data provide further support for the hypothesis of frontal brain asymmetry in panic disorder patients. Key words: anxiety disorders, QEEG, PET, panic disorder, OCD, inter-hemispheric, intra-hemispheric, coherence, connectivity Pøesto, že názory na EEG koreláty psychických poruch se v mnohých pracích odlišují a není jich zdaleka tolik jako v neurologii, mùže být EEG vyšetøení pro psychiatrii velmi významné. Nejèastìjší indikací EEG v psychiatrii je podezøení na organickou etiologii pøíznakù. Informaèní výtìžnost se zvýšila zavedením poèítaèového vyhodnocení EEG, tzv. EEG mapováním (Herrmann a Winterer, 1996). V poslední dobì se však zdá, že nové kvantitativní EEG (QEEG) a LORETA by mohly pomoci také v hledání predikce na terapeutickou odpovìï pøinejmenším na podání SSRI a vytvoøit zpùsob aplikace pro neurofeedbecku (Hammond, 2003). Úzkostné poruchy: Úzkostné poruchy se mohou projevit v EEG záznamu desynchronizovanou, plochou køivkou s pøevahou rychlých vln. Tento nález však není nijak specifický, bývá i u zdravých a má malý diagnostický význam. Podobnì jako u depresí se mùže objevit zmnožení spánkové aktivity. Smìs snížené a zvýšené aktivity vede k ospalosti bìhem dne a excitaci v noci. Panická porucha: Noèní panické záchvaty byly zachyceny jen bìhem synchronního spánku (nonREM fáze). Znamená to mj. vylouèení pøedpokladu, že jde o dùsledek snu nebo noèní mùry (Lesser et al., 1985). U pacientù s panickou poruchou byl zjištìn zvýšený výskyt epileptiformní EEG abnormity (Hughes, 1996), který se objevuje 4× èastìji než u pacientù s depresí. Ve vyšetøení brain mapping (BEAM) byly nalezeny abnormity v EEG nad temporálními oblastmi. Jinými autory však nálezy epileptiformních abnormit nebyly u pacientù s panickou poruchou potvrzeny. Stein a Uhde (1989) zjistili EEG abnormity jen 14 % pacientù. Žádná z tìchto abnormit nesvìdèila pro pøítomnost epilepsie, nálezy mìly nespecifickou povahu. Lepola et al. (1990) sledovali 54 pacientù trpících panickou poruchou s využitím extenzivního EEG záznamu a CT. Z tìchto osob bylo 28% v minulosti léèeno pro temporální epilepsii nebo jinou neurologickou poruchu. U naprosté vìtšiny byly zjištìny normální EEG nálezy. Pouze u 23 % byly zjištìna abnormita v pásmu pomalých vln. Oproti tomu Jabourian et al. (1992) nalézají pøi 24 hodinovém monitorování u 150 nemocných s panickými atakami EEG

71

abnormity až u 63 % nemocných, pøièemž až 3/4 z nich mìlo abnormity epileptiformní. Asymetrii ve frontálním alfa pásmu pomocí QEEG u pacientù s panickou poruchou zjistili Wiedemann et al. (1999). Pacienti s panickou poruchou jeví nižší stupeò inter-hemisferální funkèní konektivity ve frontálních oblastech a intra-hemisferické funkèní konektivity v obou temporálních oblastech oboustrannì (Hanaoka, 2005). Podobnì PET studie vìtšinou detekovaly levo-pravou asymetrii v oblasti hipokampální (pravostranná hyperaktivita), parahipokampální a dolního prefrontálního kortexu (Reiman et al., 1986; De Cristofaro et al. 1993; Bisaga et al., 1998). Stejnému trendu odpovídají výsledky naší PET studie, kde léèba SSRI i KBT vedla ke zmìnì rozdílu pravo–levého vychytávání 18FDG PET v prefrontálních a temporálních lalocích (Praško et al. 2003) Cílem naší EEG studie bylo zjistit funkèní zmìny u pacientù s panickou poruchou, neléèených nebo léèených pomocí SSRI (Šoš et al., 2007). Do studie bylo zaøazeno 33 pacientù denního sanatoria trpících panickou poruchou s medikací nebo bez medikace. Kontrolní skupinu tvoøilo 33 zdravých dobrovolníkù. EEG inter- a intra-hemisférální koherence byly mìøeny mezi 19 páry elektrod. Pøi porovnání nemedikovaných pacientù s panickou poruchou s kontrolami byl zjištìn pokles inter-hemisférální frontální koherence a intra-hemisférální prefronto-frontolaterální koherence. Srovnání pacientù na SSRI se zdravými kontrolami ukázalo pokles inter-hemisférální frontální koherence, inter-hemisférální frontolaterální koherence, intra-hemisférální fronto-temporální koherence vpravo i vlevo, a intra-hemisférální prefronto-frontolaterální koherence oboustrannì. Generalizovaná úzkostná porucha: EEG spánkový profil u pacientù s generalizovanou úzkostnou poruchou také vykazuje abnormní nálezy; pokles pomalovlného spánku (primárnì stadia IV), nikoliv však zmìny v REM spánku, které se objevují u depresí (Arriago a Paivat, 1990–1991). Pokud jde o výraznìjší EEG abnormity, jejich pøítomnost budí podezøení na organický podklad potíží. Výzkumná podpora pro úèinnost EEG biofeedbacku existuje v léèbì generalizované úzkostné poruchy (Rice et al. 1993, Thomas & Sattlberger, 1997; Sattlberger & Thomas, 2000) a posttraumatické stresové poruchy (Penison & Kulkosky, 1991). Pøehledy mluví o úèinnosti v léèbì rùzných úzkostných stavù, diagnostika však není jasná (pøehledy: Moore, 2000, 2005). Obsedantnì kompulzivní porucha: Prichep et al. (1992) s použitím kvantitativního elektroencefalografu (QEEG) popsali dva subtypy OCD pacientù, které rùznì reagují na farmakologickou léèbu. Mills & Solyom (1974) jako první publikovali pøípad úspìšné léèby obsedantních ruminací pomocí EEG alfa biofeedbacku. Zdá se, že diferencované použití QEEG by mohlo mít u OCD smysl pro predikci léèebné odpovìdi, zejména u farmakorezistentních pacientù. Dùvody farmakorezistence èi rezistence k psychoterapii u OCD pacientù nejsou plnì známy. Použití QEEG k vytipování optimálního zamìøení léèby bylo demonstrováno v oblasti neurofeedbacku. Hammond (2003, 2005) publikoval nálezy svìdèící pro dlouhodobý úèinek EEG biofeedbacku u OCD. Pomoci QEEG nejdøíve vytvoøil protokol pro EEG biofeedbackový nácvik, který pak úspìšnì provedl. Skóry v Y-BOCS a Paduaovì Dotazníku se bìhem léèby normalizovaly. Hammond (2004) publikoval další pøípad pacienta s OCD léèeného EEG biofeedbackem. V tomto pøípadì šlo o pacienta s èistými obsesemi bez kompulzí, tedy se symptomatologií, která se vìtšinou špatnì léèí. Autor popsal úspìšnou léèbu tohoto pacienta pomocí EEG biofeedbacku s 8mìsíèní katamnézou, kdy se zlepšení podaøilo udržet. Všechny výše uvedené nálezy jsou však jenom

P SY CH I A T R I E ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2 kazuistiky. Další ovìøení úèinnost EEG biofeedbacku u OCD pacientù vyžaduje provedení kontrolované studie. Práce byla podpoøena projektem MŠMT ÈR 1M0517. LITERATURA Arriago F, Paivat T. Clinical and EEG slep changes in primary dystymia and generalized anxiety: a comparison with normal subjects. Neurobiology 1990-1991; 24: 109-114. Bisaga A, Katz JL, Antonini A, Wright E, Margouleff C, Gorman JM, Eidelberg D. Cerebral glucose metabolism in women with panic disorder. Am J Psychiatry 1998; 155: 1178-1183. De Cristofaro MTR, Sessarego A, Pupi A, Biondi F, Faravelli C. Brain perfusion abnormalities in drug-naive, lactate-sensitive panic patients, A SPECT study. Biological Psychiatry 1993; 33: 505-512. Hammond DC. Neurofeedback with anxiety and affective disorders. Child Adolesc Psychiatr Clin N Am.Mills & Solyom (1974). Hammond DC. QEEG-guided neurofeedback in the treatment of obsessive-compulsive disorder. J Neurotherapy 2003; 7(2): 25-52. Hammond DC. Treatment of the obsessional subtype of obsessive compulsive disorder with neurofeedback. Biofeedback 2004; 9-12. Hanaoka A, Kikuchi M, Komuro R, Oka H, Kidani T, Ichikawa S. EEG coherence analysis in never-medicated patients with panic disorder. Clin EEG Neurosci 2005; 36: 42-48. Herrmann WM, Winterer G. Über die Elektroenzephalographie in der Psychiatrie-gegenwärtiger Stand und Ausblick. Der Nervenarzt 1996; 67: 348-359. Huges RN. Drugs which induce anxiety: caffeine. New Zaeland J Psychol 1996; 25:36-42. Jabourian AP, Erlich M. Desvinges C, et al. Panic attacs and 24-hour ambulatory EEG monitoring. Ann Med Psychol (Paris) 1992:240-244. Lesser IM, Poland RE, Holcomb C. Electroencephalographic study of nighttime panic attacks. J Nerv Ment Dis 1985; 173: 744-746. Mills GK, Solyom L. Biofeedback of EEG alpha in the treatment of obsessive ruminations: An exploration. Journal of Behaviour Therapy & Experimental Psychiatry. 1974, 5, 37-41. Moore NC. A review of EEG biofeedback treatment of anxiety disorders. Clinical Electroencephalography 2000; 31(1): 1-6. Moore NC. The Neurotherapy of Anxiety Disorders. J Adult Development; 2005; 12: 147-154. Penison EG, Kulkosky PJ. Alpha-theta brainwave neuro-feedback therapy for Vietnam veterans with combat-related post-traumatic stress disorder. Medical Psychotherapy 1991; 4: 47-60. Praško J, Horáèek J, Záleský R, et al. The change of regional brain metabolism (18FDG PET) in panic disorder during the treatment with cognitive behavioral therapy or antidepressants. Neuroendocrinology Letters 2004; 25: 340-348. Prichep LS, Mas F, Hollander E et al. Quantitative electroencephalographic subyping of obsessive-compulsive disorder. Psychiatry Research: Neuroimaging. 1992; 50: 25-32. Reiman EM, Raichle ME, Robins E, Butler FK, Herscovitch P, Fox P, Perlmutter J. The application of positron emission tomography to the study of panic disorder. Am J Psychiatry 1986; 143: 469-477. Rice KM, Blanchard EB, Purcell M. Biofeedback treatments of generalized anxiety disorder: Preliminary results. Biofeedback & Self-Regulation 1993; 18: 93-105. Sattlberger E, Thomas JE. Treatment of anxiety disorder with slow-wave suppression EEG feedback: A case study. Biofeedback 2000; 28(4): 17-19. Šoš P, Brunovský M, Praško J. Influence of selective serotonin reuptake inhibitors on EEG coherence in patients with panic disorder. Psychiatrie 2007; 11 (suppl.1): s. 40. Stein MD, Uhde TW: Infrequent occurrence od EEG abnormalities in panic disorder. Am J Psychiatry 1989;146:517-520. Thomas JE, Sattlberger BA. Treatment of chronic anxiety disorder with neurotherapy: A case study. Journal of Neurotherapy 1997; 2(2): 14-19. Wiedemann G, Pauli P, Dengler W, Lutzenberger W, Birbaumer N, Buchkremer G. Frontal brain asymmetry as a biological substrate of emotions in patients with panic disorder. Arch Gen Psychiatry 1999; 56: 78-48.

Krátká sdìlení

JE HARM AVOIDANCE PREDIKTOREM ODPOVÌDI NA LÉÈBU? IS HARM AVOIDANCE A GOOD PREDICTOR OF TREATMENT RESPONSE? Preiss M., Bareš M., Kopeèek M., Stopková P. Psychiatrické centrum Praha, Praha 8 SOUHRN: Èlánek pojednává o prediktivní schopnosti vyhýbání se poškození podle Cloningerova TCI (Temperament and Character Inventery) u hospitalizovaných pacientù s unipolární depresivní poruchou. Autoøi porovnávají malý soubor (N = 26) podle odpovìdi na léèbu a dosažení remise. Výsledky neukazují na harm avoidance jako predikèní nástroj pro vèasné odlišení pacientù s pozdìjší odpovìdí na léèbu nebo dosažení remise. Klíèová slova: odpovìï na léèbu, remise, vyhýbání se poškození SUMMARY: The authors present predictive power of Harm Avoidance according to C.R.Cloninger`s TCI (Temperament and Character Inventory) in hospitalized patients with unipolar depressive disorder. The authors compare small sample (N=26) according to treatment response and remission. The results do not show predictive power of Harm Avoidance for differentiation of later treatment response or remission. Key words: treatment response, remission, harm avoidance C. R. Cloninger ve druhé polovinì 80. let vytvoøil teorii osobnosti, která se oznaèuje jako biologická nebo psychobiologická (Cloninger et al., 1993; Cloninger et al., 1994a,b). Jeho zámìrem bylo vytvoøit komplexní model, který by bylo možno použít jak pro zdravou, tak pro narušenou osobnost. Osobnost chápe jako stupòovitý systém, který se skládá z rùzných mìøitelných psychobiologických dimenzí temperamentu a charakteru, které umožòují posoudit odlišnosti mezi lidmi. Temperament pøedstavuje vrozený obsah osobnosti, jako automatické reakce na emocionální podnìty, urèuje zvyky a nálady. Temperamentové vlastnosti jsou dìdièné, vývojovì stálé, podmínìné emocemi a neovlivnitelné sociokulturními zkušenostmi. Charakter se vztahuje k volním složkám osobnosti, geneticky vázán je jen nepatrnì a je ovlivnìn sociokulturním uèením. Vyvíjí se postupnì od dìtství do dospìlosti a souvisí s interindividuálními rozdíly v sebepojetí a vztahování se k okolnímu svìtu. Z temperamentových dimenzí byla harm avoidance (Vyhýbání se poškození) pokládána za možný predikátor poruch nálad i odpovìdi na léèbu u depresivních a úzkostných poruch. Podle Cloningera mají lidé s vysokou hodnotou vyhýbání se poškození sklon k opatrnosti, obezøetnosti, bázlivosti, ostýchavosti, pochybovaènosti, nervozitì, nejistotì, pasivitì, negativním emocím èi pesimizmu a to v situacích, které nechávají ostatní lidi klidné. Tito jedinci se ve spoleèenských situacích chovají nesmìle a se zábranami. Mají málo životní energie, a tak se cítí trvale unavení èi lehce unavitelní. Dùsledkem je potøeba èastìjšího ujišśování a povzbuzování než je tomu u jiných lidí, a veliká citlivost na kritiku a trest. Výhodou vysokého vyhýbání se poškození je lepší pøedvídaní potenciálního nebezpeèí, která vede k obezøetnému pøístupu v pøípadì možné újmy. Naopak nevýhoda nastává, pokud je míra nebezpeèí malá, avšak stále pøítomná. Na opaèném pólu jsou lidé s nízkými hodnotami. Pùsobí uvolnìnì, bezstarostnì, smìle, odvážnì, vyrovnanì a optimisticky i v situacích, které u prùmìrného jedince vyvolávají obavy. Vycházejí s lidmi snadno a ve spoleènosti jsou smìlí a sebevìdomí. Mají

72

Krátká sdìlení

PSYC HIATR IE ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2

hodnì životní energie a jsou obdivováni pro svoji aktivitu a vitalitu. Výhodou nízké hodnoty „Vyhýbání se poškození“ je sebedùvìra, která vyvolává optimizmus a energii k podávání výkonù a zabraòuje úzkosti. Nevýhodou je nezodpovìdnost vùèi nebezpeèí, která mùže vést k riskantnímu optimizmu s nedostatkem sebereflexe. Vyhýbaní se poškození je temperamentový rys vyššího øádu skládající se ze ètyø faset nižšího stupnì, kterými jsou: obavy z nadcházejícího a pesimizmus versus nepotlaèovaný optimizmus (HA1), strach z nejistoty (HA2), nesmìlost vùèi cizím lidem (HA3) a únava a slabost versus životní energie (HA4). Cíle této práce bylo na malém souboru ovìøit prediktivní možnost harm avoidance vzhledem k odpovìdi na antidepresivní léèbu èi dosažení remise. Soubor: 26 pacientù s unipolární depresivní poruchou, 7 mužù a 19 žen bylo na poèátku a konci léèby antidepresivy a režimovým programem na otevøeném oddìlení Psychiatrického centra Praha vyšetøeno dotazníkem temperamentu a charakteru C. R. Cloningera. Tabulka 1: Vyhýbání se poškození – odpovìï na léèbu (14 respondérù a 12 non-respondérù) – pøed léèbou. Rank Sum

Rank Sum

U

Z

p-level

HA1

172,0

179,0

74,0

0,5

0,607

HA2

179,0

172,0

67,0

0,9

0,382

HA3

183,0

168,0

63,0

1,1

0,280

HA4

171,5

179,5

74,5

0,5

0,625

HA

184,0

167,0

62,0

1,1

0,258

Tabulka 2: Vyhýbání se poškození – dosažení remise (4 osoby v remisi, 22 bez remise) – pøed léèbou. Rank Sum

Rank Sum

U

Z

p-level

HA1

322,0

29,0

19,0

1,777

0,076

HA2

314,5

36,5

26,5

1,244

0,214

HA3

313,0

38,0

28,0

1,137

0,256

HA4

317,0

34,0

24,0

1,421

0,155

HA

321,0

30,0

20,0

1,705

0,088

Tabulka 3: Vyhýbání se poškození – Odpovìï na léèbu (14 respondérù a 12 non-respondérù) – po léèbì. Rank Sum

Rank Sum

U

Z

p-level

HA1

308,5

42,5

32,5

0,817

0,414

HA2

313,5

37,5

27,5

1,173

0,241

HA3

307,5

43,5

33,5

0,746

0,456

HA4

297,0

54,0

44,0

0,000

1,000

HA

309,0

42,0

32,0

0,853

0,394

Tabulka 4: Vyhýbání se poškození – Dosažení remise (4 osoby v remisi, 22 bez remise) – po léèbì. Rank Sum

Rank Sum

U

Z

p-level

HA1

308,5

42,5

32,5

0,817

0,414

HA2

313,5

37,5

27,5

1,173

0,241

HA3

307,5

43,5

33,5

0,746

0,456

HA4

297,0

54,0

44,0

0,000

1,000

HA

309,0

42,0

32,0

0,853

0,394

73

Metodika: Metoda byla administrována na poèítaèi s písemnou instrukcí, s požadavkem, aby proband posuzoval bìžný, obvyklý, neextrémní zpùsob chování a prožívání. Dotazník TCI (Temperament and Character Inventory; Cloninger et al., 1994a) jsme použili v pøevodu Koženého (Kožený et al., 1989, 1998), s modifikací pøekladu dvou položek (Preiss et al., 2006; Preiss a Klose, 2001). Rozdíly mezi respondéry/non-respondéry a pacienty v remisi/bez remise byly zjišśovány pomocí neparametrického testu Mann-Whitney. Výsledky: Pøed léèbou nebyly rozdíly ve Vyhýbání se poškození mezi budoucími respondéry/non-respondéry ani mezi pacienty v remisi èi bez remise. Rozdíly nebyly ani v celé dimenzi, ani v jednotlivých fasetách (tab. 1–2) pøed léèbou, ani po léèbì (tab. 3–4). Závìry: 1. Nezjistili jsme rozdíly mezi respondéry/non-respondéry a pacienty v remisi/bez remise v Cloningerovì temperamentové dimenzi Vyhýbání se poškození (harm avoidance). 2. V malém souboru depresivních pacientù se dimenze harm avoidance neukázala být dobrým prediktorem odpovìdi na léèbu nebo remise dosažené bìhem hospitalizace. 3. Pokud by vyhýbání se poškození opravdu bylo dobrým prediktorem odpovìdi na léèbu èi remise, mùže být pøíèinou negativního výsledku pøedevším malý soubor, který neumožòuje odstranit vliv interindividuálních odlišností na zkoumané subskupiny. LITERATURA Cloninger CR, Svrakic DM, Przybeck TR. A psychobiological model of temperament and character. Arch Gen Psychiatry 1993;50:975-990. Cloninger CR, Przybeck TR, Svrakic DM, Wetzel RD. The temperament and character inventory (TCI): a guide to its development and use. Center for Psychobiology of Personality, Washington University, St.Louis, Missouri 1994a. Cloninger CR. Temperament and Personality. Current Opinion in Neurobiology 1994b;4:266-273. Kožený J, Kubièka L, Procházková Z. Psychometric properties of the Czech version of Cloninger`s threedimensional personality questionnaire. Person Indiv Diff 1989;10:1253-1259. Kožený J, Tišanská L. Formální vlastnosti dotazníku TCI testované na datech adolescentù. Èsl Psychologie 1998;42:75-83. Preiss M, Rothanzlová S, Krámská L, Ernest R, Štìpánková H. Odlišuje Cloningerùv dotazník temperamentu a charakteru osoby s poruchou osobnosti a bez nich lépe než jiné dotazníkové metody? Psychiatrie 2006;10:136-143. Preiss M, Klose J. Diagnostika poruch osobnosti pomocí teorie C. R. Cloningera. Psychiatrie, 5, 2001, 226-231.

INFEKCE BORNA DISEASE VIREM, JEJÍ VLIV NA VZNIK A PRÙBÌH PSYCHICKÝCH PORUCH BORNA DISEASE VIRUS INFECTION – INFLUENCE ON THE ONSET AND THE COURSE OF PSYCHIATRIC DISORDERS Racková S.1, Janù L.1, Kabíèková H.2 1 Psychiatrická klinika LF UK v Plzni, Plzeò, 2 Klinlab s.r.o., Ústøední vojenská nemocnice Praha SOUHRN: BDV je neurotropní virus s vysokou afinitou k limbickému systému. Je popisována vyšší pozitivita u pacientù s psychickými poruchami ve srovnání se zdravými. V našem souboru jsme vyšetøili pozitivitu BDV v závislosti na diagnóze a tíži psychopatologie.

P SY CH I A T R I E ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2 Klíèová slova: Borna disease virus, deprese, schizofrenie, prùbìh SUMMARY: BDV is a neurotropic virus with affinity to the limbic system. The higher positivity of BDV is described in psychiatric disorders in comparison with healthy individuals. We have examined positivity of BDV according to diagnosis and the intensity of psychopathology. Key words: Borna disease virus, depression, schizophrenia, course Úvod: Borna disease virus (BDV) je RNA neurotropní virus s vysokou afinitou k limbickému systému. Patøí do èeledi Bornaviridae, øádu Mononegavirales. Onemocnìní tímto virem bylo pùvodnì zjištìno (prokázáno) u savcù a ptákù, kde bylo popsáno nìkolik forem prùbìhu: asymptomatická, forma s neurologickými pøíznaky, letální a forma s poruchami nálady a chování. Toto infekèní onemocnìní je pøenosné ze zvíøat na èlovìka infikovanými slinami a ostatními exkrety. Místem vstupu infekce je nosní sliznice a dále se šíøí intraaxonálnì cestou olfaktorických drah do centrálního nervového systému (CNS). Pùsobení BDV v CNS je vysvìtlováno 2 mechanizmy: pøímým (pøímým pùsobením virových antigenù na receptory) a nepøímým mechanizmem (zmìnami v produkci zánìtlivých parametrù a následnými zmìnami v neurotransmiterových systémech). V øadì studií je popisována vyšší pozitivita BDV infekce u pacientù s psychickými poruchami ve srovnání se zdravými jedinci. Vzhledem k afinitì BDV k CNS, zejména limbickému systému, je pøedpokládán vliv této infekce na vznik a prùbìh tìchto poruch. BDV zpùsobuje latentní infekci CNS, pøi pùsobení stresových faktorù mùže dojít k aktivaci této infekce s následnými zmìnami v CNS. Otázkou zùstává, zde je BDV infekce pøíèinou a komplikací psychických poruch, anebo se jedná o následek, tzn. pacient trpící psychickou poruchou snad snadnìji onemocní tímto virovým onemocnìním. Hypotéza: • Pacienti s psychickými poruchami mají vyšší pozitivitu BDV infekce ve srovnání se zdravými jedinci. • Pacienti v akutní fázi psychické poruchy mají vyšší pozitivitu BDV infekce ve srovnání s fází remise. Metodika (soubor, použité metody…) • Vyšetøili jsme soubor 30 pacientù (19 žen, 11 mužù) ve vìku od 22 do 61 let, prùmìrný vìk 43,7 roku na Psychiatrické klinice FN v Plzni v roce 2006/2007 pro afektivní poruchy (depresivní a bipolární) a psychotické poruchy (schizofrenie, schizoafektivní poruchy). Jako kontrolní soubor byli vyšetøeni dárci krve. • Byla stanovena pozitivita BDV infekce (antigeny (Ag) a cirkulující imunokomplexy (CIC)) v séru metodou ELISA na poèátku hospitalizace (den 1), dále po 4 a 8 týdnech (den 28 a 56). • Tíže psychopatologie byla hodnocena pomocí škál (CGI, CGI-I, SDS, MADRS, PANSS) v den 1, 28 a 56. Primární výstupy (cíle) • Primárním cílem bylo stanovení pozitivity BDV infekce (Ag, CIC) v séru pacientù s psychickými poruchami a srovnání s pozitivitou virové infekce u zdravých jedincù (dárcù krve). Sekundární výstupy (cíle) • Sekundárním cílem bylo stanovení pozitivity BDV infekce v séru u jednotlivých skupin diagnóz (afektivní poruchy a psychotické poruchy). • Srovnání pozitivity BDV infekce v závislosti na psychopatologickém stavu pacienta na poèátku hospitalizace, dále v den 28 a 56. Tíže psychopatologie byla hodnocena (mìøena) pomocí škál.

Krátká sdìlení

• Srovnání pozitivity BDV infekce a dalších sledovaných charakteristik (poètu atak psychického onemocnìní, rodinné anamnézy…) Výsledky: • Prokázali jsme pozitivitu BDV u 30,1% pacientù s psychickými poruchami ve srovnání s 19,69 % u zdravých jedincù. • Pozitivita na poèátku hospitalizace byla prokázána u 9 pacientù, v den 28 u 2 a v den 56 u žádného pacienta. Závìr a diskuze: • Prokázali jsme pozitivitu BDV infekce u 9 (30 %) pacientù s psychickými poruchami, u 1 (25 %) pacienta s psychotickým onemocnìním, u 8 (30,1 %) pacientù s afektivními poruchami ve srovnání s pozitivitou v 19,69 % u zdravých jedincù. • Pozitivita na poèátku hospitalizace byla ve 30,1 %, bìhem lepšení psychického stavu docházelo k poklesu pozitivity BDV pøi dalších kontrolách v den 28 a 56. • V našem souboru byla zjištìna nejvyšší pozitivita BDV infekce u pacientù s depresivními poruchami. Vzhledem k pokraèování zaøazování dalších pacientù není ještì k dispozici statistické zpracování výsledkù. LITERATURA Bode L, Reckwald P, Sevwrus WE, Stoyloff R, Ferszt R, Dietrich DE, Ludwig H. Borna disease virus-specific circulating immune complexes, antigenemia, and free antibodies-the key marker triplet determining infection and prevailing in severe mood disorders. Molecular Psychiatry 2001; 6: 481-491. Bode L, Ludwig H, Borna disease virus infection, a human mental-health risk, Clinical Microbiology Reviews, 2003, 16 (3), 534-545. Dietrich DE, Schedlowski M, Bode L, Ludwig H, Emrich HM. A ViroPsycho-Immunological Disease-Model of a Subtype Affective Disorder, Pharmacopsychiatry, 1998, 31, 77-82. Dietrich DE, Bode, L, Spannhuth CW, Lau T, Huber TJ, Brodhun B, Ludwig H, Emrich HM. Amantadine in depressive patients with Borna disease virus (BDV)infection: an open trial, 2000, Bipolar Disorders, 2, 65-70. Durrwald R, Ludwig H. Borna Disease Virus (BDV), a (Zoonotic?) Worlwide Pathogen. A Review of the History of the Disease and the Virus Infection with Comprehensive Bibliography, Journal of Veterinary Medicine, 1997, 44(3):147-184. de la Torre JC. Bornavirus and the Brain, The Journal of Infectious Diseases, 2002, 186 (Supp 2) Solbrig MV, Koob GF, Lipkin WI. Short communication, Key role for enkephalinergic tone in cortico-striatal-thalamic function, European Journal of Neuroscience, 2002, 16: 1819-1822.

BORNA DISEASE VIRUS, IMUNITA A CRAVING U ZÁVISLÝCH BORNA DISEAE VIRUS, IMMUNE SYSTEM AND CRAVING IN PATIENTS WITH DIAGNOSIS OF SUBSTANCE ABUSE Racková S.1, Janù L.1, Kabíèková H.2 1 Psychiatrická klinika LF UK v Plzni, Plzeò 2 Klinlab s.r.o., Ústøední vojenská nemocnice Praha SOUHRN: BDV je neurotropní virus s vysokou afinitou k limbickému systému. Je popisována vyšší pozitivita u pacientù s psychickými poruchami ve srovnání se zdravými. V souboru jsme vyšetøili pozitivitu BDV v závislosti na diagnóze, dobì abstinence a cravingu. Klíèová slova: Borna disease virus, závislost, psychické poruchy, dopamine, craving Summary: BDV is a neurotropic virus with affinity to the limbic system. The higher positivity of BDV is described in

74

Krátká sdìlení

PSYC HIATR IE ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2

psychiatric disorders in comparison with healthy individuals. We have examined positivity of BDV according to diagnosis, the period of abstinence and craving. Key words: Borna disease virus, substance abuse, psychiatric disorders, dopamine, craving Úvod: Borna disease virus (BDV) je RNA virus z èeledi Bornaviridae, øádu Mononegavirales s vysokou afinitou k limbickému systému. Virové antigeny se váží na receptory v CNS, tím dochází ke zmìnám v neurotransmiterových systémech a následnì k ovlivnìní a zmìnám nálady eventuálnì i chování. Mezi další rizikové faktory rozvoje bornavirové infekce jsou i zmìny v imunitním systému. Vyšší pozitivita BDV infekce je popisována u pacientù s psychickými poruchami ve srovnání se zdravými jedinci, a to zejména v akutní fázi psychického onemocnìní. S úpravou psychického stavu dochází k poklesu pozivity BDV v séru. Abúzus návykových látek a závislost na nich jsou spojeny se zmìnami v oblasti nálady, chování, s pøítomností bažení (cravingu). Jedná se o onemocnìní s chronickým prùbìhem a vysokým rizikem relapsu. Závislost na psychoaktivní látkách a riziko relapse je vysvìtlováno pùsobením tìchto látek na dopaminergni systém, opioidní receptory a ovlivnìní tzv. systému odmìn. Chronický abúzus návykových látek je spojen se zmìnami v imunitním systému a zvýšením rizika výskytu infekèních onemocnìní, jejich horšího prùbìhu. Pøedpokládali jsme vyšší pozitivu BDV infekce u pacientù s aktivním užíváním návykových látek a nižší v dobì abstinence a v souvislosti se snížením. Hypotéza: • Pacienti aktivnì užívající psychoaktivní látky mají vyšší pozitivitu BDV infekce než v dobì abstinence. Metodika: • Vyšetøili jsme 25 hospitalizovaných pacientù (15 žen, 10 mužù), ve vìku od 19 do 62 let, prùmìrný vìk 39,2 roku pro závislost na psychoaktivních látkách. • Pacienti byli vyšetøeni na pozitivitu BDV infekce v séru (antigeny-Ag, cirkulující imunokomplexy-CIC) pomocí metody ELISA na poèátku hospitalizace (den 1) a po 2 mìsících abstinence (na konci odvykací léèby – den 56). ve stejném intervalu bylo provedeno standardní laboratorní vyšetøení vèetnì jaterních testù (GMT-gama-gluthamyl-transferase). • Craving (bažení) byl hodnocen pomocí sebehodnotícího dotazníku (den 1 a den 56). • Mezi ostatní sledované parametry patøilo: rodinná anamnéza ohlednì psychiatrické anamnézy a abusu návykových látek, doba užívání psychoaktivních látek, anamnéza infekèního onemocnìní a infekèní onemocnìní v dobì odbìru, kontakt se zvíøaty. Výsledky: • Ve skupinì pacientù s diagnózou závislosti na psychoaktivních látkách byla zjištìno: pozitivní rodinná anamnéza ohlednì psychických poruch u 12 (48 %), infekèní onemocnìní (hepatitis) u 3 (12 %), infekèní onemocnìní (viróza) den 1 u 2 (8 %), den 56 u 2 (8 %) a kontakt se zvíøaty u 23 (92 %) pacientù. • Druhé vyšetøení (den 56) pozitivity BDV, GMT bylo provedeno u 13 patientù (52 %). Primární cíle: • Srovnání pozitivity BDV (Ag, CIC) v séru mezi skupinou A (pacienti s aktivním abúzem psychoaktivních látek, den 1) and skupinou B (ti samí pacienti po 2 mìsících abstinence, den 56). Nebyla prokázána žádná korelace mezi tìmito dvìma skupinami (podmínìná pravdìpodobnost).

75

Tabulka: Rozložení pozitivity BDV infekce podle diagnóz Počet pacientů

Doba abusu (roky)

Průměrná hodnota GMT

Míra cravingu

Počet BDV pozitivních

F 10.2

13

5,2

5,53

11,85

1

F 11.2

2

8,5

0,42

11,5

1

F 13.2

2

6,5

0,89

14

1

F 15.2

8

8

0,46

12,63

1

Diagnóza

Sekundární cíle (výstupy): • Jako sekundární cíle byla srovnána pozitivita BDV infekce mezi skupinou A (pacientù s aktivní závislostí) a skupinou zdravých jedincù (dárcù krve). Pozitivita BDV u skupiny A byla 16% a kontrolní skupiny 19,69 %. • Korelace pozitivity BDV infekce u skupiny A (den 1) s ostatními sledovanými parametry: • Vìk: žádná korelace (-0,12)*, diagnóza: žádná korelace (0,01)*, doba trvání abusu (závislosti): žádná korelace (-0,02)*, míra zmìny bažení (rozdíl mezi dnem 1 a 56) (craving): žádná korelace, pozitivní rodinná anamnéza ohlednì psychických poruch: žádná korelace, infekèní onemocnìní: žádná korelace, kontakt se zvíøaty: žádná korelace. * hodnota korelaèního koeficientu Závìr a diskuze: • Stanovili jsme pozitivitu BDV infekce (Ag, CIC) u 4 (16 %) pacientù ve skupinì A (s aktivní závislostí). Pozitivita BDV infekce u kontrolní skupiny zdravých jedincù byla prokázána v 19,69 %. Rozdíl v pozitivitì mezi tìmito dvìma skupinami nebyl signifikantní. • Pozitivita BDV infekce u pacientù se závislostí na psychoaktivních látkách nekorelovala se žádnými sledovanými parametry. • Prùmìrná doba trvání závislosti (dle pacienta již problematického abusu) byla nejkratší u pacientù se závislostí na alkoholu. Je možné, že abúzus alkoholu je velmi pravdìpodobnì lépe a déle tolerovaný než abúzus ostatních návykových látek. • Je potøeba vyšetøit ještì vyšší poèet pacientù, aby bylo možné potvrdit nebo vylouèit spojitost mezi BDV infekcí a abúzem psychoaktivních látek. LITERATURA Bode L, Reckwald P, Sevwrus WE, Stoyloff R, Ferszt R, Dietrich DE, Ludwig H. Borna disease virus-specific circulating immune complexes, antigenemia, and free antibodies-the key marker triplet determining infection and prevailing in severe mood disorders. Molecular Psychiatry 2001; 6: 481-491. Dietrich DE, Schedlowski M, Bode L, Ludwig H, Emrich HM. A ViroPsycho-Immunological Disease-Model of a Subtype Affective Disorder, Pharmacopsychiatry, 1998, 31, 77-82. Durrwald R, Ludwig H. Borna Disease Virus (BDV), a (Zoonotic?) Worlwide Pathogen. A Review of the History of the Disease and the Virus Infection with Comprehensive Bibliography, Journal of Veterinary Medicine, 1997, 44(3):147-184. Solbrig MV, Koob GF, Parsons LH, Kadota T, Horscroft N, Briese T, Lipkin WI. The Journal of Neuroscience, 2000, 20: 1-5. Spanagel R, Weiss F. The dopamine hypothesis of reward: past and current status, trends Neurosci, 1999, 22: 521-7. De la Torre. Bornavirus and the brain, The Journal of Inf. Diseases, 2002, 86 (Supp 2): 241-7.

P SY CH I A T R I E ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2 EXOGÉNNYMI FAKTORMI VYVOLANÉ ZMENY V NEUROGENÉZE V PREDNOM MOZGU POTKANA EXOGENOUS FACTORS INDUCED ALTERATIONS OF NEUROGENESIS IN THE RAT FOREBRAIN Raèeková E.1, Orendáèová J.1, Bálentová S.2, Blaško J.2, Abdiová H.3 1 Neurobiologický ústav, CE, Slovenská akadémia vied, Košice, 2Prírodovedecká fakulta Univerzity P. J. Šafárika, Ústav biologických a ekologických vied, 3Stredná zdravotnícka škola, Košice, Slovenská republika SÚHRN: Cie¾om práce bolo skúmaś úèinok ionizujúceho žiarenia na neurogenézu v prednom mozgu dospelého potkana. Zistili sme, že subletálna dávka gamma žiarenia vyvoláva výrazne zmeny poètu proliferujúcich a apoptotických buniek v rostrálnej migraènej dráhe. K¾úèové slová: neurogenéza, ionizujúce žiarenie, proliferaèná aktivita, apoptóza, rostrálna migraèná dráha SUMMARY: We studied the effect of ionizing radiation on neurogenesis in the adult rat forebrain. Our results show that irradiation with a sublethal dose of gamma radiation induces significant changes of proliferating and dying cells number in the rostral migratory stream. Key words: neurogenesis, ionizing radiation, proliferation activity, apoptosis, rostral migratory stream Introduction: The adult rat subventricular zone (SVZ), lining the brain lateral ventricles, is the richest source of stem cells in the adult brain (Temple and Alvarez Buylla, 1999). Cells arising in the SVZ maintain the ability to divide as they migrate along a well-demarcated pathway - the rostral migratory stream (RMS) - towards the olfactory bulb, where they differentiate into local interneurons. Although neurogenesis occurs continuously throughout adulthood, the rate of proliferation and the fate of new cells may be affected by exogenous factors. Ionizing radiation, which is currently used for the therapy of brain tumors, has been shown to have multiple effects on the nervous tissue in vivo and in vitro. These effects can be divided into two broad categories: effects on metabolic pathways in the vulnerable postmitotic neurons and glia, and effects on proliferating cells, including neuronal stem cells. Until recently, the adult brain has been, in general, regarded as a relatively radioresistant organ composed from non-dividing cells. However, confirmation of neurogenesis in adult mammals has made research of ionizing radiation impact in brain a hot issue of neurobiology in the recent years. Since that time, there have been several studies confirming that irradiation is an effective and selective method for depletion of new neurons in adult hippocampus (Tada et al., 2000). These reports may be important from a medical perspective, since the doses used in radiotherapy of brain cancer, are often much larger than levels needed to eliminate the new neurons. While the effect of ionizing radiation on the hippocampus has been extensively studied, such data in other neurogenic regions of the adult brain are less frequent. The aim of our study was to investigate the effect of gamma radiation on the rate of proliferation and apoptosis as well as cell differentiation in the rostral migratory stream of adult rats. Material and Methods Irradiation. The experiment was performed on adult male rats of the Wistar strain (n = 12). The animals were irradiated with a single whole-body dose of 3 Gy by gamma rays from

Krátká sdìlení

a 60Co source (apparatus Chisostat, Chirana, Czech republic) and survived 1 or 5 days after the exposure. Immunohistochemistry. In order to label proliferating cells, both control and irradiated rats received two i.p. injections of the cell proliferation marker bromodeoxyuridine – BrdU (100 mg/kg) within 24-hrs period. Four hours after the second BrdU injection, resp. at the end of the survival period, the animals were overdosed by ketamine/xylasine and transcardially perfused with 0.9% NaCl, followed by 4% paraformaldehyde in 0.1 M phosphate buffer. Sagittal, cryostat sections were processed either for BrdU immunohistochemistry using anti-BrdU antibody (1:500, Oxford Biotechnology, UK) or stained by Fluoro Jade-B (Histo-Chem Inc.) to visualize dying cells in the RMS. Another set of sections was used for NADPH-d histochemistry (Sigma Chem. Co., N-1630) to detect nitrergic cells. Control, non-lesioned animals were processed following the similar protocols. Quantification. The number of BrdU-positive cells was counted in three specific parts of the RMS, i.e. in the vertical arm, the elbow and in the horizontal arm, by Disector software version 2.0 (Tomori et al., 2001). The outcomes were expressed as the number of BrdU-positive cells per cubic millimeter. Counting of Fluoro Jade-B positive cells in the RMS individual parts was performed manually with supporting program UTHSCSA Image Tool. Statistical analyses were performed in both cases by ANOVA and Tukey-Kramer tests and the values expressed as mean ± SEM. Results and Discussion: Our previous findings showed that after long term (25 or 40 days) survival following ionizing radiation, cell proliferation in the adult rat RMS is significantly increased (Bálentová et al., 2006; 2007). In the present study, light microscopic examination of sagittal sections through the forebrain of irradiated rats revealed almost complete depletion of BrdU positive cells one day after the exposure. This elimination was followed by an over-accumulation of labeled cells on the 5th day of postirradiation survival. Subsequent quantitative analysis was in agreement with the morphological findings and showed significant decrease of dividing cells on the 1st day after the exposure in the whole extent of the RMS. On the 5th post-irradiation day a strong increase of the labeled cells was observed in the RMS initial parts, i.e. in the vertical arm and in the elbow in comparison with control animals. This finding in the RMS is in accordance with results of Uberti et al. (2001), which revealed similar response to radiation in the dentate gyrus of mice. It was reported that exposure to single or fractionated doses of ionizing radiation significantly decreases the numbers of stem or precursor cells via apoptosis (Shinohara et al., 1997). In the present study evidence for apoptosis was obtained by the use of the novel fluorochrom Fluoro Jade-B. Recently, this fluorescent dye has been confirmed to label cells undergoing apoptosis under physiological conditions in the RMS of adult animals (Mitrušková et al., 2005). Fluoro Jade-B histochemistry showed an appearance of multiple apoptotic cells in the RMS of irradiated rats. Quantitative analysis revealed that the reduction of BrdU positive cells 24 hrs after the irradiation was accompanied by simultaneous striking increase of apoptotic Fluoro Jade-B positive cells. In course of the following five days after the exposure, the number of apoptotic cells significantly decreased but it was still higher than in control animals. Accumulating evidence confirms that nitric oxide, a versatile diffusible signaling molecule, contributes to controlling

76

Krátká sdìlení

PSYC HIATR IE ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2

of adult neurogenesis. We have previously shown the presence of nitrergic cells within the RMS of neonatal, adult and aging rats (Raèeková et al., 2005). Present results of NADPH-d histochemistry revealed that nitrergic cells are relatively resistant to irradiation. The morphological characteristics, distribution pattern as well as the amount of nitric oxide producing cells in the RMS of irradiated rats did not differ from the picture obtained in control animals. We can conclude that radiation induced alteration of proliferating activity shows a biphasic course, which is characterized by an early inhibition of cell proliferation and subsequent increase of proliferating cells number in the adult RMS. Our results also indicate that the effects of irradiation are more selective than previously thought. This work was supported by the grants VEGA 2/6213/26; 2/5135/25; 1/2353/05 and APVV-51-0314-06 REFERENCES Bálentová S, Raèeková E, Martonèíková M, Mišúrová E. Cell. Mol. Neurobiol., 26, 2006, 1131-1139. Bálentová S, Raèeková E, Mišúrová E. Folia Biol., 2007 (In Press). Mitrušková B, Orendáèová J, Raèeková E. Cell. Mol. Neurobiol., 25, 2005, 1255-1264. Raèeková E, Martonèíková M, Mitrušková B, Èížková D, Orendáèová J. Cell. Mol. Neurobiol., 25, 2005, 1093-1105. Shinohara C, Gobbel GT, Lamborn KR, Tada E, Fike JR. Cancer Res. 57, 1997, 2694-2702. Tada E, Parent JM, Lowenstein DH, Fike JR. Neuroscience, 99, 2000, 33-41. Temple S, Alvarez-Buylla A. Curr. Opin. Neurobiol., 9, 1999, 1135-141. Tomori Z, Krekule I, Kubínová L. Image Anal. Stereol., 20, 2001, 119130. Uberti D, Piccioni L, Cadei M, Grigolato P, Rotter V, Memo M. Brain Res. Mol. Brain Res., 93, 2001, 81–89.

POROVNÁNÍ LIPIDOVÝCH PEROXIDACÍ V MOZKOVÉ KÙØE A DALŠÍCH VYBRANÝCH TKÁNÍCH U MLADÝCH HYPERTRIGLYCERIDEMICKÝCH POTKANÙ A POTKANÙ KMENE WISTAR COMPARISON OF LIPIDE PEROXIDATION IN CEREBRAL CORTEX AND OTHER TISSUES IN YOUNG HYPERTRIGLYCERIDEMIC AND WISTAR RATS Rauchová H.1, Koudelová J.2 1 Fyziologický ústav Akademie vìd Èeské republiky, v.v.i. a Centrum výzkumu chorob srdce a cév v Praze, 2Fyziologický ústav 1. lékaøské fakulty Univerzity Karlovy v Praze SOUHRN: Pražský hereditární hypertriglyceridemický potkan (HTG) pøedstavuje model metabolického syndromu. Cílem studie bylo zhodnotit u 8týdenních zvíøat známky oxidaèního stresu. Jako indikátor lipidové peroxidace byly stanoveny látky reagující s kyselinou thiobarbiturovou (TBARS). Hladiny TBARS byly vyšší v séru bez inkubace i po 30minutové inkubaci bez èi s induktorem peroxidací (Fe2++askorbát) u HTG potkanù. Rovnìž izolované membrány mozkové kùry HTG potkanù byly citlivìjší ke vzniku indukovaných lipidových peroxidací než membrány mozkové kùry kontrolních potkanù Wistar. Aktivita cytochromoxidázy (marker respiraèního øetìzce mitochondrií) a NADH oxidázy (enzym úzce spojený s tvorbou volných radikálù) nevykázaly rozdíly v membránové frakci mozkové kùry mezi tìmito

77

dvìma kmeny potkanù. Zvýšená míra oxidaèního stresu je jedním z patologických faktorù u HTG potkanù. Klíèová slova: HTG a Wistar potkani, lipidové peroxidace, cytochromoxidáza, NADH oxidáza SUMMARY: Prague hereditary hypertriglyceridemic rat (HTG) represents a model of metabolic syndrome. The aim of the study was to evaluate the degree of oxidative stress of 8-week-old rats. The formation of thiobarbituric acid-reactive substances (TBARS) was estimated as a marker of lipid peroxidation. The level of serum TBARS was higher both without incubation and after 30-min incubation (with or without Fe2++ascorbate as an inductor of lipid peroxidation) in HTG rats. In addition, cerebral cortex membranes were more sensitive in the induced TBARS formation in HTG rats. Cytochrome c oxidase activity (marker of the mitochondrial respiratory chain) and NADH oxidase (enzyme tightly connected with free radical formation) did not show any differences between cerebral cortex membranes of two rat strains. The increased oxidative stress could be one of the pathological factors present in HTG rat. Key words: HTG and Wistar rats, lipid peroxidation, cytochrome c oxidase, NADH dehydrogenase Eliminace tvorby nadmìrného množství radikálových slouèenin je otázkou úèinnosti endogenní enzymové i neenzymové obrany organizmu. Pøi zvýšené produkci reaktivních radikálù dochází zpravidla k oxidaènímu stresu, jehož projevem jsou peroxidace membránových lipidù. Nenasycené mastné kyseliny, které tvoøí základní souèást biologických membrán, mìní své fyzikálnì chemické vlastnosti, èímž se mìní i funkce v membránách zakotvených enzymù (3). Zvýšené hladiny lipidových peroxidací byly popsány u celé øady klinických onemocnìní vèetnì nervových, napø. amyloidní laterární sklerózy (10), Friedrichovy ataxie (5), Huntingtonovy (5), Alzeiheimerovy (6) èi Parkinsonovy choroby (4). I pøes pøítomnost rùzných antioxidaèních reagens respiraèní øetìzec mitochondrií tvoøí ve vìtšinì tkání hlavní vnitrobunìèný zdroj reaktivních radikálù (8). K dalším dùležitým enzymùm katalyzujícím vznik volných radikálù v buòkách patøí membránová NAD(P)H oxidáza, která rovnìž pøispívá k oxidaènímu stresu. V nìkterých tkáních je považována za hlavní zdroj volných radikálù. V cévní stìnì hraje neoddiskutovatelnou úlohu v patogenezi kardiovaskulárních nemocí (2). Pražský HTG potkan pøedstavuje genetický model neobézního metabolického syndromu s hypertriglyceridemií, rezistencí k inzulinu a mírnou hypertenzí (9), kde hypertenze zvíøat pozitivnì koreluje s hladinou triglyceridù v plazmì (7). Je dùležité rozpoznat adaptaèní možnosti vyplývající z mobilizace vlastních zdrojù organizmu, protože se ukazuje, že pouhá suplementace antioxidanty (preventivní èi cílená) je èasto pøeceòována. Zvláštì vysoké dávky podávaných vitaminù mohou mít v nìkterých pøípadech spíše negativní dopady. Z tohoto pohledu jsme považovali za zajímavé porovnat dva modely potkanù: Wistar a HTG. Zajímalo nás, zda se již mladí dospìlí HTG potkani mohou lišit v parametrech oxidaèního stresu v séru a nìkterých orgánech od potkanù kontrolního kmene Wistar, ze kterého byli vyšlechtìni. K pokusùm jsme použili 8 týdnù staré samce potkanù HTG (n = 6) a kontrolních kmene Wistar (n = 6). V krvi zvíøat jsme stanovili triglyceridy (komerèním testem Lachema) a v séru hladinu látek reagujících s kyselinou thiobarbiturovou, TBARS (1). Indukované lipidové peroxidace jsme mìøili pøi 37 °C po pøidání 0,05 mM Fe2+ a 400 mM askorbátu. Z tkání mozkové kùry, srdce, ledvin a jater jsme stanovili

Krátká sdìlení

P SY CH I A T R I E ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2 Tabulka 1: Hladiny triglyceridù (mmol/l) v plazmì a lipidové peroxidace (nmol TBARS/l) v séru. Skupina

Triglyceridy

Bez inkubace

Lipidové peroxidace 30 minut

30 minut (+Fe2++askorbát)

Wistar

1,16 ± 0,16

1,79 ± 0,59

2,44 ± 0,29

4,53 ± 0,73

HTG

1,35 ± 0,06

3,08 ± 0,62

3,49 ± 0,48

7,13 ± 2,20

Tabulka 2: Hladiny lipidových peroxidací (nmol/mg proteinu), aktivita cytochromoxidázy (nmol/min/mg proteinu) a NADH oxidázy (luminiscence/mg proteinu) v membránách mozkové kùry. Skupina

TBARS (30 min) (+Fe2++askorbát)

Cytochromoxidáza

NADH oxidáza

Wistar

10,9±1,0

536±49

27,6±0,7

HTG

16,8±2,9

521±44

27,3±1,3

hladiny konjugovaných dienù. Z tìchto tkání jsme izolovali membrány (1 hodinu pøi 100 000 x g), na kterých jsme urèovali hladiny TBARS. Na izolovaných membránách jsme rovnìž zmìøili aktivitu mitochondriální cytochromoxidázy (spektrofotometricky) a aktivitu celkové NADH oxidázy (luminometricky). Proteiny jsme stanovili folinovou metodou. Výsledky v tabulkách jsou uvedeny jako prùmìry ± SEM. Tabulka 1 shrnuje údaje získané z krve zvíøat a ukazuje zvýšenou lipoperoxidaci plazmy u HTG potkanù. I když naše hodnoty z malého poètu zvíøat nedosahují signifikantních hodnot, je patrná zvýšená míra oxidaèního stresu, jemuž jsou zvíøata vystavena. Tabulka 2 pøedstavuje výsledky namìøené na izolovaných membránách mozkové kùry. Vedle indukovaných lipidových peroxidací jsou v tabulce uvedeny enzymové aktivity mitochondriální cytochromoxidázy a celkové NADH oxidázy. Cytochromoxidáza je markový enzym vnitøní mitochondriální membrány, na které je umístìn respiraèní øetìzec. Ten pøispívá k produkci radikálù. Rovnìž NADH oxidáza je významný producent radikálù. V membránách mozkové kùry jsme nezjistili rozdíly v aktivitách tìchto enzymù mezi potkany HTG a Wistar. Závìrem mùžeme shrnout, že již u 8týdenních HTG potkanù jsme zjistili známky oxidaèního stresu, který mùže mít význam u HTG potkanù. Práce byla podpoøena Centrem výzkumu chorob srdce a cév 1M6798582302 a výzkumnými zámìry AVOZ 50110509. LITERATURA 1. Buege JA, Aust SD. Microsomal lipid peroxidation. In: Methods in Enzymology 52 (C), Fleischer S, Packer L (eds), Academic Press, New York 1978, 302-310. 2. Cai H, Griendling KK, Harrison DG. The vascular NAD(P)H oxidases as a therapeutic targets in cardiovascular diseases. Trends Pharmacol Sci 24, 2003, 471-478. 3. Catala J. An overview of lipid peroxidation with emphasis in outer segment of photoreceptors and the chemiluminiscence. Int J Biochem Cell Biol 38, 2006, 1482-1495. 4. Jenner P. Oxidative stress in Parkinson’s disease. Ann Neurol 53(Suppl 3), 2003, S36-S38. 5. Mancuso M, Coppede F, Migliore L, Siciliano G, Murri L. Mitochondrial dysfunction, oxidative stress and neurodegeneration. J Alzheimers Dis 10, 2006, 59-73. 6. Sultana R, Perluigi M, Butterfield DA. Protein oxidation and lipid peroxidation in brain of subjects with Alzheimer’s disease: insights into mechanism of neurodegeneratin from redox proteomics. Antioxid Redox Signal 8, 2006, 2021-2037.

7. Štolba P, Dobešová Z, Hušek P, Opltová H, Zicha J, Vrána A, Kuneš J. The hypertriglyceridemic rat as a genetic model of hypertension and diabetes. Life Sci 51, 1992, 733-740. 8. Turrens JF. Mitochondrial formation of reactive oxygen species. J Physiol 552, 2003, 335-344. 9. Vrána A, Kazdová L. The hereditary hypertriglyceridemic nonobese rat: An experimental model of human triglyceridemia. Transplant Proc 22, 1990, 2579. 10. Wu DC, Ré DB, Nagai M, Ischiropoulos H, Przedborski S. The inflammatory NADPH oxidase enzyme modulates motor neuron degeneration in amyotrophic lateral sclerosis mice. PNAS 103, 2006, 12132-12137.

NEUROINFLAMAÈNÉ ASPEKTY SPREVÁDZAJÚCE AKÚTNE TRAUMATICKÉ PORANENIE MIECHY NEUROINFLAMMATORY ASPECTS OF ACUTE SPINAL CORD TRAUMA Saganová K., Orendáèová J., Èížková D., Vanický I. Neurobiologický ústav, Centrum excelentnosti, Slovenská akadémia vied, Košice, Slovenská republika SÚHRN: Traumatické, primárne, poranenie miechy vyvoláva sekundárne poškodenie, ktoré postihuje aj tie oblasti miechy, ktoré neboli, alebo boli len okrajovo zasiahnuté primárnym patologickým inzultom. Sprievodným znakom sekundárneho poškodenia parenchýmu miechy je neuroinflamácia, ktorá zhoršuje možnosti obnovy a neuroregenerácie. Mikroglia, pochádzajúca z parenchýmu miechy, a makrofágy z krvného rieèišśa sú bunkovými predstavite¾mi inflamácie, ktoré sa aktivizuje v procese akútneho poškodenia centrálneho nervového systému. Aktivita týchto zložiek v oblasti spinálnej traumatickej lézie je jedným z rozhodujúcich faktorov pre neskoršie zachovanie funkènosti poškodenej miechy. K¾úèové slová: Kompresia, inflamácia, mikroglia/makrofágy, miecha, neuroprotekcia. SUMMARY: The primary trauma to the spinal cord of different origin produces secondary injury, which impacts the spinal cord areas that were not or only marginally affected by the primary pathological insult. Spinal cord injury is accompanied by neuroinflammation that is one of the most critical consequences of neurodegeneration that deteriorates restoration and regeneration of spinal cord. Microglia of parenchymal origin, and macrophages of blood origin, are cellular components of inflammation activated in the processes of acute CNS injury. Activity of these cellular pools has vital impact for the maintenance of spinal cord functions.

78

Krátká sdìlení

PSYC HIATR IE ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2

Key words: Compression, inflammation, microglia/macrophages, spinal cord, neuroprotection. Akútne poškodenie miechy je komplexná porucha, ktorá vzniká po náhlom traumatickom zásahu do miechy, následkom èoho vznikajú poruchy hybnosti a zmyslových a vegetatívnych funkcií. V akútnej fáze, ktorá sa zaèína v momente poškodenia a ktorá pokraèuje v prvých dòoch po zásahu, dochádza k rozvoju rôznorodých neuropatologických procesov. Primárny, mechanický podnet spôsobuje okamžité zmeny funkcie miechových dráh, redukciu krvného prietoku, a následnú ischemickú nekrózu. Dôsledkom je všeobecné zlyhanie normálnych funkcií a stav miechového šoku, ktorý u experimentálnych zvierat trvá nieko¾ko dní. Na akútnom neurologickom deficite, ktorý vzniká po traumatickom poškodení rôzneho pôvodu sa podie¾ajú dva hlavné patofyziologické pochody, primárny a sekundárny. Permanentný funkèný deficit závisí na intenzite primárneho traumatického inzultu a na sekundárnej strate neurónov a glie poèas prvých hodín po poškodení (Grossman et al., 2001). Sekundárne poškodenie je sprevádzané masívnou inflamaènou reakciou, ktorá môže následne zhoršovaś bunkové a axonálne poškodenie následkom uvo¾òovania cytokínov a chemokínov z rezidenèných a z krvi uvo¾òovaných inflamaèných buniek (Hausmann, 2003). Sledovanie vývoja akútneho sekundárneho bunkového poškodenia neurónových a gliových populácií, ako aj fokálnych inflamaèných dôsledkov (Nakamura et al., 2003) sa realizuje s cie¾om odkryś úlohu jednotlivých bunkových populácií v procese sekundárneho poškodenia. Akútne poškodenie miechy je komplexná porucha; je to oslabujúce neurologické postihnutie, ktoré si èasto vyžaduje celoživotnú lieèbu a rehabilitaènú starostlivosś s ve¾kými výdavkami pre zdravotníctvo. Aj keï je súèasná lieèba zatia¾ málo úèinná, vedeckými postupmi sa identifikovali rôzne farmaceutické zlúèeniny, ktoré špecifickým spôsobom potláèajú primárny a sekundárny mechanizmus podie¾ajúci sa na etiológii akútneho poškodenia miechy. Obdobie poèas primárneho poškodenia, ktorým môže byś kompresia, pohmoždenie, preśatie, śah, posunutie, nie je prístupné pre terapiu. Až s nástupom sekundárnych procesov sa otvára možnosś terapeutickej intervencie. Vitamín B3 (nicotinamide, NAm) je v centre pozornosti ako možné cytoprotektívum v prípade akútnych a chronických porúch centrálneho nervového systému (Maiese and Chong, 2003). Bolo zistené, že NAm redukuje tak ischemické ako aj traumaticke poškodenie mozgu (Hoanne et al., 2006a; Hoanne et al., 2006b). Zistilo sa, že po pohmoždení mozgu NAm významným spôsobom: i) redukuje ve¾kosś kavity, ktorá vzniká po poškodení, ii) znižuje expresiu GFAP v okolí lézie, iii) ovplyvòuje akútnu smrś neurónov inhibíciou apoptózy a iv) znižuje edém tkaniva. V prácach na tkanivových kultúrach sa zistilo, že priamo ovplyvòuje bunkovú inflamáciu inhibovaním niektorých pro-inflamaèných cytokínov (Ungerstedt et al., 2003). Minocyklín je tetracyklín druhej generácie, ktorý okrem anti-mikrobiálnych úèinkov má aj anti-apoptické a anti-inflamaèné vlastnosti (Yrjanheikki et al., 1999). Neuroprotektívne úèinky minocyklínu boli demonštrované aj po poškodení miechy. Zistilo sa, že minocyklín: i) zlepšuje funkènú obnovu, ii) redukuje ve¾kosś lézie a smrś buniek, iii) redukuje zápal, a iv) mení expresiu cytokínov (Teng et al., 2004). Anti-inflamaèné úèinky minocyklínu sa pripisujú jeho modulaèným pôsobením tak v prípade mikroglie, ako aj pri aktivácií buniek imunitného systému a následným modifikovaným

79

uvo¾òovaním cytokínov, chemokínov, lipidových mediátorov inflamácie a oxidu dusnatého. Experimentálne modely umožòujú pochopenie patologických dôsledkov akútneho poškodenia miechy. Štandardizovaný model tlakového poškodenia miechy potkana pomocou balónika Fogartyho katétra (Vanický et al., 2001) poskytuje jednotný základ pre vývoj nových lieèebných postupov. Detailné skúmanie neuropatologických dôsledkov kompresie v akútnej fáze, je nevyhnutné pre charakterizáciu sekundárneho poškodenia, ktoré zahròuje obmedzený prietok krvi, excitotoxické poškodenie, inflamáciu, uvo¾òovanie vo¾ných radikálov, apoptózu; všetky tieto mechanizmy zväèšujú poškodenú oblasś v poranenej mieche. Neuropatologické vyšetrenie ve¾kosti sekundárnej lezie, stupòa neurónového poškodenia, infliltrácie mikroglie/makrofágov v období do tretieho dòa po poškodení je ve¾mi významné, keïže približne na tretí deò po traume kompletné neurologické vyšetrenie zamerané na diagnostikovanie stupòa poškodenia a zhodnotenie pravdepodobného dosahu na jeho zlepšenie sa robí v humánnej praxi. Aplikovanie anti-inflamaènej liekovej terapie (vtamín B3, minocyklín) sa môže podie¾aś na objasnení inflamaèných procesov v akútnom post-traumatickom období. Štúdium dôsledkov anti-inflamaèných vlastnosti NAm-u a minocyklínu na jednotlivé bunkové populácie parenchýmu miechy vo fáze sekundárneho poškodenia môže byś prínosom pre posúdenie ïalších neuroprotektívnych stratégií na obnovu funkènosti miechy po traume. Použitie farmakologických prostriedkov zameraných na ovplyvnenie špecifických sekundárnych patologických javov, ktorých dôsledkom sú preukázate¾né neuroprotektívne alebo neuroregeneratívne vlastnosti pri zvieracích modeloch akútneho poškodenia miechy, môže byś základom pre ïalšie využitie týchto postupov v klinických testoch. Supported by SAS VEGA grants No.2/5135/27 and 2/6212/27. LITERATÚRA Grossman SD, Rosenberg LJ, Wrathall JR. Temporal-spatial pattern of acute neuronal and glial loss after spinal cord contusion. Exp Neurol, 168:273-282, 2001. Hausmann ON. Post-traumatic inflammation following spinal cord injury. Spinal Cord, 41:369-378, 2003. Hoane MR, Kaplan SA, Ellis AL. The effects of nicotinamide on apoptosis and blood-brain barrier breakdown following traumatic brain injury. Brain Res,1125:185-193, 2006 a. Hoane MR, Gilbert DR, Holland MA, Pierce JL. Nicotinamide reduces acute cortical neuronal death and edema in the traumatically injured brain. Neurosci Lett, 408:35-39, 2006 b. Maiese K, Chong ZZ. Nicotinamide: necessary nutrient emerges as a novel cytoprotectant for the brain. Trends Pharmacol Sci, 24:228-232, 2003. Nakamura M, Houghtling RA, MacArthur L, Bayer BM, Bregman BS. Differences in cytokine expression profile between acute and secondary injury in adult rat spinal cord. Exp Neurol, 184:313-325, 2003. Teng YD, Choi H, Onarion RC, Zhu S, Desilets FC, Lan S et al. Minocycline inhibits contusion-triggered mitochondrial cytochrome c release and mitigates functional deficits after spinal cord injury. Proc Natl Acad Sci USA, 101:3071-3076, 2004. Ungerstedt JS, Blomback M, Soderstrom T. Nicotinamide is a potent inhibitor of proinflammatory cytokines. Clin Exp Immunol, 131:48-52, 2003. Vanický I, Urdzíková L, Saganová K, Èížková D, Gálik J. A simple and reproducible model of spinal cord injury induced by epidural balloon inflation in the rat. J Neurotrauma, 18:1399 –1407, 2001. Yrjanheikki J, Tikka T, Keinanen R, Goldsteins G, Chan PD, Koistinaho J. A tetracycline derivate, minocycline, reduces inflammation and protects against focal cerebral ischemia with a wide therapeutic window. Proc Natl Acad Sci USA, 96:13496-13500, 1999.

P SY CH I A T R I E ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2 AXONÁLNY TRANSPORT A DISTRIBÚCIA nNOS ENZÝMU ZA FYZIOLOGICKÝCH A ISCHEMICKO/REPERFÚZNYCH PODMIENOK V MIECHE. AXONAL TRANSPORT AND DISTRIBUTION nNOS ENZYME UNDER PHYSIOLOGICAL AND ISCHEMIA/REPERFUSION CONDITION IN THE SPINAL CORD. Schreiberová A., Lacková M., Kolesár D., Dávidová A., Jergová S., Lukáèová N., Maršala J. Neurobiologický ústav, Centrum excelentnosti, Slovenská akadémia vied, Košice SÚHRN: V predloženej práci sme sledovali distribúciu neurónovej syntázy oxidu dusnatého (nNOS) v lumbálnej mieche po jej ischemicko/reperfúznom poškodení pomocou imunohistochemického znázornenia nNOS-imunoreaktivity (IR). K¾úèové slová: lumbálna miecha, neurónová syntáza oxidu dusnatého, nNOS-imunoreaktivita, ischémia/reperfúzia, králik SUMMARY: In this study the neuronal nitric oxide synthase (nNOS) enzyme distribution in lumbar spinal cord after ischemia/reperfusion injury was observed by immunohistochemical method nNOS-immunoreactivity (IR). Key words: lumbar spinal cord, neuronal nitric oxide synthase, nNOS-immunoreactivity, ischemia/reperfusion, rabbit Úvod: Neurónová NOS (Bredt a Snyder, 1990) je jedným z troch identifikovaných izoforiem enzýmov NOS, ktoré katalyzujú reakciu tvorby oxidu dusnatého (NO) z L-arginínu. NO pôsobí v nervovom systéme ako nekonvenèný neuromediátor, ktorý nie je uskladòovaný v synaptických vezikulách, ale vzniká v bunkách pod¾a potreby a vzh¾adom na jeho krátky polèas rozpadu (približne 5 sekúnd) sa v bunkách okamžite využíva. NO ako plynný messenger (Dawson a Snyder, 1994) difunduje z miesta svojho vzniku v rozsahu cca 300 μm do okolitého prostredia, kde aktivuje sGC (Schuman a Madison, 1994) a uplatòuje svoju funkciu prostredníctvom cGMP a cGMP-závislých procesov. Primárnym stimulom pre jeho tvorbu je uvo¾nenie excitaèného neurotransmitera glutamátu z presynaptického zakonèenia a aktivácia NMDA receptora na postsynaptickom neuróne. Konformaèná zmena NMDA receptora umožní otvorenie Ca2+ kanála a influx vápnika do intracelulárneho priestoru nitrergického neurónu. Ca2+ tvorí komplex s kalmodulínom a aktivuje NOS k už spomínanej oxidaèno-redukènej reakcii a tvorbe NO. Oxid dusnatý sa v CNS zúèastòuje širokého spektra funkcií, ako je neuroprotekcia, neurotoxicita, neurotransmisia a neuroplasticita za fyziologických a patofyziologických podmienok (Moncada et al., 1991). Predpokladá sa, že NO úèinkuje ako retrográdna signálna molekula (Hölscher, 1997), ktorá pôsobí na okolité nervové tkanivo kontrolou iónových kanálov, uvo¾òovaním neurotransmiterov a reguláciou aktivity rôznych typov neurónov. Materiál a metódy: V experimente sme použili 18 dospelých králikov kmeòa Èinèila (oboch pohlaví) o hmotnosti 2,5–3,5 kg. Králiky boli kàmené štandardnou diétou, mali prístup k vode a potrave, 24 hodín pred operáciou boli držané bez potravy. Zvieratá sme rozdelili do troch skupín: 1) kontrolná skupina bez zásahu (n = 6); 2) experimentálna skupina (n = 6) s navodením 15minútovej ischémie a 7 dní trvajúcej reperfúzie; 3) experimentálna skupina (n = 6) s navodením 15minútovej ischémie a 14 dní trvajúcej reperfúzie. Zvieratá v experimentálnej skupine boli operované na tepelnej elektrickej poduške v úplnej anestézii za použitia

Krátká sdìlení

inhalaènej masky s 1,0–2,0 % roztokom halotanu a uspané intramuskulárne podanou injekciou s roztokom 2 % rometaru a 5 % narkamonu v pomere 1:2. Použili sme model ischémie, v ktorom sa ischémia lumbosakrálnych segmentov vyvolá zavedením Fogartyho balónového katétra 4F cez femorálnu artériu až do abdominálnej aorty tesne pod odstupom ¾avej renálnej artérie (De Haan et al., 1998). Zavedením katétra sa na jeho konci nafúkne balónik s obsahom 1,5 ml vzduchu vo vzdialenosti 15 cm po dobu 15 minút. Ide o spôsob navodenia oklúzie abdominálnej aorty, pri ktorom dochádza k obštrukcii prietoku krvi v zadných konèatinách. Zvieratá po operácii prežívali 7 a 14 dní a po uplynutí tohto obdobia sme ich uspali a vzápätí sme previedli transkardiálny preplach èerstvým fyziologickým roztokom a 4 % paraformaldehydom. Po vypreparovaní miechy sme segmenty L5, L6 a L7 uložili do 4 % roztoku paraformaldehydu a na druhý deò preložili do 30 % roztoku sacharózy. Po dvoch dòoch inkubácie v sacharóze sme tkanivo nakrájali pomocou kryostatu (Leica) na 40 mm tenké rezy. Na znázornenie nNOS-IR bola použitá imunohistochemická metóda (Herbison et al., 1996) pomocou aplikácie primárnej protilátky nNOS. Neurologické poškodenie po ischémii u experimentálnych zvierat sme hodnotili pod¾a Zivina et al. (1982) tromi stupòami: Stupeò 0: Bez neurologického poškodenia; zvieratá sa pohybovali (hopkali) normálne, vyhýbali sa prekážkam a citlivo reagovali na bolestivé podnety; Stupeò 1: Èiastoèné neurologické poškodenie; zvieratá śahali zadné konèatiny za telom, reakcia na prekážky a bolestivé podnety bola podnormálna, vyluèovacie funkcie rôzne narušené (mierne až śažko); Stupeò 2: Ťažké neurologické poškodenie; zvieratá mali zadné konèatiny úplne paraplegické, vôbec nereagovali na bolestivé stimuly a neboli schopné udržaś moè ani výkaly. Výsledky a diskusia: Najvyššiu nNOS-IR sme našli v povrchových vrstách zadných rohov lamín I-III v sivej hmote miechy, za fyziologických aj ischemicko/reperfúznych podmienok, v tejto oblasti bola potvrdená aj najvyšia aktivita sCG (Ding a Weinberg, 2006). U oboch experimentálnych skupín pri 15minútovej ischémii a 7 aj 14dòovej reperfúzii sme zaznamenali zvýšenú nNOS-IR v tejto oblasti oproti kontrolnej skupine. V pericentrálnej oblasti, ktorá obsahuje interneuróny a skrížené vlákna miechových dráh, okolo centrálneho kanála v lamine X sme pozorovali približne rovnakú nNOS-IR v neurónoch u kontrolnej skupiny aj v oboch experimentálnych skupinách. Oblasś predných rohov miechy (laminy VIII a IX), a to najmä motoneuróny, ve¾mi citlivo reagovali na ischemicko/reperfúzne poškodnie. Zatiaś èo pri fyziologických podmienkach motoneuróny nevykazujú žiadnu nNOS-IR, pri 15minútovej ischémii a 7dòovej reperfúzii lumbosakrálnej èasti miechy došlo k rôznym neurologickým prejavom experimentálnych zvierat, na základe ktorých sme zistili aj rôzne poškodenie v oblasti predných rohov a tiež aj rôznu nNOS-IR v danej oblasti. V experimentálnej skupine so 14 dòovou reperfúziou sme nenašli nNOS-IR v tejto oblasti ani v jednotlivých motoneurónoch. Nedávne štúdie potvrdili, že NO je uvo¾òovaný vo väèšej vzdialenosti od bunkového tela neurónu, èo sa tiež prisudzuje anterográdnemu axoplazmatickému transportu NOS pozdåž axónu (Lukáèová a Pavel, 2000). O tejto skutoènosti svedèia aj naše nálezy, nNOS-IR sme našli v hrubých myelinizovaných axónoch v oblasti predných povrazcoch bielej hmoty miechy, kde došlo k výraznému zvýšeniu nNOS-IR po 15minútovej ischémii a 7 dòovej reperfúzii. Tiež sme našli nNOS-IR aj v koncových èastiach vláken- butónoch, najmä v oblasti hlbokých vrstiev zadných rohov lamín IV-V až po laminu VI.

80

Krátká sdìlení

PSYC HIATR IE ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2

nNOS je vo zvýšenej miere syntetizovaná v neurónoch miechy po jej ischemicko/reperfúznom poškodení a transportovaná z neurocytu anterográdnym axonálnym transpotrom do vzdialenejších miest daného nitrergického neurónu až po jeho presynaptickú úroveò. K aktivácii nNOS a vzniku NO v presynaptickom zakonèení môže dochádzaś v dôsledku invázie akèných potenciálov pri nervovom vzruchu a následnom vstupe Ca2+ do presynaptickej èasti neurónu. Predpokladá sa, že v presynaptickom neuróne zohráva NO úlohu excitaèného anterográdneho neuromediátora, ktorý pôsobí na uvo¾nenie glutamátu, prípadne iných neurotransmiterov. Ve¾ké množstvo nNOS-IR neurónov sa pravdepodobne zúèastòuje na senzorických procesoch v mieche a na viscerálnej regulácii, èím sa naznaèuje úloha NO ako neurotransmitera v mieche (Valtschanoff et al., 1992). Práca bola podporená grantmi APVT 51-013002, APVV 0314-06, VEGA 2/5134/25 a APVT-51-011604. LITERATÚRA Bredt DS, Snyder SH. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1990, 87, 682-685. Dawson TM, Snyder SH. J. Neurosci., 1994, 14, 5147-5159. De Haan P, Kalkman CJ, Vanický I, Jacobs MJ, Drummond JC J. Neurosurg. Anesthesiol. 1998, 10, 86-93. Ding JD, Weinberg RJ. J Comp Neurol. 2006, 495(6), 668-78 Herbison AE, Simonian SX, Norris PJ, Emson PC. J. Neuroendocrinol., 1996, 8, 73-82. Hölscher C. Trends Neurosci., 1997, 20, 298-303. Lukáèová N, Pavel J. Physiol. Res., 2000, 49, 167-173. Moncada S, Palmer RMJ, Higgs EA. Pharmacol. Rev., 1991, 43, 109-142. Schuman EM, Madison DV. Ann. Rev. Neurosci., 1994, 17, 153-183. Zivin JA, DeGirolami U. Stroke, 1980, 11, 1295-1302.

ROZDÍLY V MECHANIZMU ÚÈINKU ANTIDEPRESIV DIFFERENCES IN MECHANISM OF ACTION OF ANTIDEPRESSANTS Sikora J. Psychiatrická ordinace Praha 2 SOUHRN: Zvýšení dostupnosti mediátorù serotoninu a noradrenalinu na postsynaptických receptorech je nutnou, nikoliv však postaèující podmínkou úspìšné terapie depresí. Je k tomu zapotøebí napøíklad dostateèné množství prekurzorù, jejich pøemìna na mediátor èi transport mediátoru do synaptických zakonèení. Dostupnost mediátoru je zvyšována blokádou jeho zpìtného vychytávání do presynaptických zakonèení. Antidepresiva mají rozdílné schopnosti blokovat zpìtné vychytávání mediátorù. Tyto schopnosti jsou studovány in vitro na izolovaných nervových zakonèeních. Výsledky tìchto studií pøispívají k predikci klinického úèinku. Jako nejsilnìjší blokátor zpìtného vychytávání serotoninu se ukázal paroxetin. Velké rozdíly byly shledány u izomerù citalopramu, nikoliv fluoxetinu. Klíèová slova: serotonin, zpìtné vychytávání, mechanizmus úèinku antidepresiv SUMMARY: Enhancing the availability of neurotransmitters serotonin and epinephrine on postsynaptic receptors is necessery but not sufficient condition of succesfull therapy of depression. Sufficient amount of precursors,

81

their conversion into neurotransmitters, transport to nerve endings etc. are needed. Availability of neurotransmitters is also increased by reuptake inhibition. Antidepressant have different potencies to inhibit reuptake. These potencies are studied in vitro on isolated nerve endings. Findings of these studies help to predict clinical effect. Paroxetine was proved to be the most potent reuptake inhibitor. Great differences were found in citalopram isomers, but not in isomers of fluoxetine. Key words: serotonin, reuptake, mechanism of action of antidepressants Od zjištìní, že u afektivních poruch jsou nacházeny zmìny v serotoninergním a katecholaminergním systému, uplynula øada desetiletí. Tato zjištìní byla postupnì podporována øadou nálezù, které upøesòovaly podíl jednotlivých informaèních molekul na zmìnách nálady, byla charakterizována místa jejich úèinkù, byly objeveny signální dráhy a možnosti jejich ovlivnìní. Serotonin, který ovlivòuje øadu funkcí a projevù, jako je nálada, spánek, nauèené chování a sbližování, agrese, sexuální chování, operantnì podmínìné chování a regulace teploty, se stal peèlivì studovanou látkou a serotoninergní systém pøímo vybízel ke sledování jeho dominantní role v interakcích s dalšími mediátorovými systémy (3) a také k vývoji substancí, které mohou aktivity tohoto systému ovlivnit. Tato dlouhá cesta dospìla nejen k syntézám látek, které specificky ovlivòují serotoninergní aktivity, ale i ke sledování rozdílù v úèinku tìchto látek a dokonce jejich optických izomerù. Øada prací poukazuje na roli serotoninergního systému pøi vzniku a vývoji nejzávažnìjších duševních chorob, jako je schizofrenie a bipolární porucha. Antidepresiva a antidepresivní terapie vedou ke zvýšení dostupnosti serotoninu a katecholaminù na jejich receptorech. Antipsychotika ovlivòují dopaminergní i serotoninergní systémy. Experimenty s chemickou denervací 6-hydroxy-dopaminem a 5,6-dihydroxytryptaminem ukázaly na to, že místo úèinku antidepresiv je lokalizováno presynapticky. Jednotlivá antidepresiva z øady tricyklických antidepresiv jevila vìtší afinitu ke svým specifickým vazebným místùm. Imipramin jevil vìtší afinitu k serotoninergnímu systému, desmethylimipramin k systému noradrenergnímu. Mianserin však jevil zvýšenou afinitu k místùm lokalizovaným postsynapticky. V souladu s pøedchozími zkušenostmi byly hledány receptory pro antidepresiva a teprve s postupem èasu byla objasnìna jejich funkce pøi blokování zpìtného vychytávání mediátorù do presynaptických zakonèení a jejich vazba na transportní protein. Antidepresiva tak nevykonávají svùj terapeutický úèinek pøímo, ovlivnìním funkèních struktur, nýbrž tím, že zvýší koncentraci mediátoru v synaptické štìrbinì, a umožní tak jeho delší pùsobení. Otázka, jak antidepresiva pùsobí, antidepresivnì èi anxiolyticky, mùže být pøesnìji formulována v tom smyslu, jak zvýšené hladiny serotoninu èi noradrenalinu pùsobí antidepresivnì èi anxiolyticky. K zajištìní dostateèné koncentrace mediátoru v okolí postsynaptického receptorového komplexu je zapotøebí splnìní mnoha podmínek. V první øadì je to zajištìní dostateèného pøísunu esenciální aminokyseliny tryptofanu v potravì. Experimenty s dietou prostou tryptofanu vedly ke zhoršení depresivních symptomù, zatímco pøimìøený pøísun tryptofanu symptomy deprese zlepšoval. Nadmìrný pøísun tryptofanu opìt vedl ke zhoršení sympromù deprese, jelikož dochází ke zvýšené tvorbì jeho metabolitu tryptaminu, který je jeho antagonistou. Narušená vazba aminokyselin na plaz-

P SY CH I A T R I E ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2 matické bílkoviny mùže rovnìž ovlivnit dostupnost tìchto látek. Porucha metabolizmu aminokyselin mùže vést k odchylkám v transportu tìchto látek pøes hematoencefalickou bariéru s následným nedostatkem prekursorù pro syntézu mediátorù. U depresí byl zjištìn pomalejší vzestup plazmatických hladin po zátìži tryptofanem (6). Aby se serotonin dostal k místu svého úèinku v dostateèné koncentraci, musí být splnìna øada dalších podmínek. Je to dostateèná aktivita enzymù, které zajišśují pøemìnu tryptofanu na serotonin, je to transport serotoninu cytoskeletálními strukturami do blízkosti presynaptické membrány, je to skladování vazbou serotoninu na specifický vazebný protein, který se vyskytuje ve dvou variantách. Dále je to vhodné iontové prostøedí extracelulárního prostoru, které umožní disociaci vazby na protein s uvolnìním serotoninu. Tím však všechno nekonèí, ale zaèíná, jelikož rozhodující jsou zmìny na postsynaptické úrovni s tvorbou druhého posla, aktivací fosforylujících enzymù, tøetích poslù a v koneèném dùsledku genetického aparátu. Zajištìní dostupnosti mediátoru se tak ukázalo jako nutná, nikoliv postaèující podmínka. Nutnost aktivace postsynaptických struktur vysvìtluje latenci úèinku antidepresiv a vysvìtlí jednou možná i èást farmakorezistentních poruch. Kromì serotoninu a noradrenalinu, které jsou považovány za klíèové v etiopatogenéze depresivních poruch, nelze opomenout další systémy jako dopaminergní èi endorfinový. Regulaèní funkce serotoninu pøitáhla na sebe pozornost a vynutila si syntézu cílených látek, které ovlivòují pøevážnì jeho signální dráhu. Mechanizmus úèinku serotoninu je studován rovnìž u jiných mediátorových systémù. Na základì svého akutního farmakologického úèinku mohou být antidepresiva rozdìlena do ètyø skupin. Do první kategorie je možno zaøadit látky, které pøevážnì zvyšují úèinky noradrenalinu inhibicí jeho reuptaku. Sem je možno zaøadit nìkterá tricyklická antidepresiva a látky jim podobné (maprotilin). Øadíme sem i reboxetin, který je strukturálnì odlišný. Do druhé kategorie je možno zaøadit SSRI, které pøevážnì ovlivòují reuptake serotoninu. Do tøetí kategorie øadíme látky, které neselektivnì zvyšují synaptické transmise serotoninu i noradrenalinu. Kromì novìjších antidepresiv, jako je venlafaxin a mirtazapin, sem patøí i nìkterá tricyklická antidepresiva a IMAO. Sám mirtazapin není silným blokátorem reuptaku serotoninu èi noradrenalinu, je však potentním antagonistou α2 autoreceptorù na noradrenergních zakonèeních. Mirtazapin aktivuje α1 noradrenergní receptory umístìné na tìlech a dendritech, èímž zvyšuje uvolòování serotoninu. Mirtazapin také blokuje inhibièní α2 adrenoreceptory na serotoninergních zakonèeních, kde fungují jako heteroreceptory. Ètvrtá kategorie zahrnuje heterogenní skupinu látek, které nevedou k akutnímu zvýšení serotoninergní nebo noradrenergní transmise a zahrnují látky jako trimipramin, bupropion, nefazodon èi trazodon. Jejich mechanizmus úèinku není znám. O bupropionu se pøedpokládá, že mùže pùsobit cestou blokády reuptaku dopaminu, která je silnìjší než u serotoninu èi noradrenalinu. Pøi studiu inhibièní potence se jako nejúèinnìjší blokátor reuptaku serotoninu ukázal paroxetin, který je 20 000× úèinnìjší než maprotilin (2). Paroxetin má mírnou afinitu k M1 receptorùm, což mùže být asociováno s jeho anticholinergními úèinky, které se klinicky projeví suchostí v ústech (7). Silnými blokátory byly SSRI, slabými trimipramin a bupropion. U blokády reuptaku noradrenalinu byla úèinná tricyklická antidepresiva a reboxetin. SSRI blokovala reuptake noradrenalinu slabì. Trimipramin a bupropion blokovaly reuptake noradrenalinu také slabì. Úèinná blokáda pøi koncentracích

Krátká sdìlení

10 nmol/L a menších znamená vysokou pravdìpodobnost klinického úèinku, zatímco pøi koncentracích pøesahujících 1000 nmol/L a vìtších je pravdìpodobnost klinického úèinku malá. Selektivita blokády je dána pomìrem inhibièních konstant antidepresiv pro jednotlivé mediátiory. U venlafaxinu .je selektivita ovlivnìna terapeutickou dávkou. Pøi nižších dávkách se venlafaxin jeví selektivnìjším pro serotonin, pøi vyšších dávkách pro noradrenalin. Pro stanovení úèinných koncentrací a selektivity antidepresiv je dùležitá jejich koncentrace v mozkomíšním moku, která odpovídá plazmatické koncentraci antidepresiva volného, nikoliv vázaného na plazmatické bílkoviny. Experimenty s deplecí serotoninu a noradrenalinu naznaèovaly, že SSRI vykonávají svùj úèinek mechanizmem, který nezahrnuje noradrenalin, zatímco noradrenergní látky mechanizmem, který nezahrnuje serotonin (1). Nicménì serotoninergní a noradrenergní neurony interagují mezi sebou pøímo nebo nepøímo. Znaèná hustota serotoninergních neuronù byla zjištìna v noradrenergním jádru nucleus coeruleus (4,5), dokonce vìtší než v jiných mozkových oblastech. Takové anatomické vztahy vysvìtlují schopnost mirtazapinu, antagonisty α2-adrenoreceptorù, zvýšit serotoninergní transmisi. Tyto anatomické vztahy vysvìtlují, proè SSRI snižují nejen hladiny metabolitu serotoninu, 5-hydroxyindoloctové kyseliny, nýbrž i metabolitu noradrenalinu, MHPG. Stejnì pùsobí i antidepresiva, která selektivnì blokují reuptake noradrenalinu. Hledání vztahù mezi noradrenergním èi serotoninergním systémem a behaviorálními charakteristikami je složitìjší, než je tomu u dopaminu. Zvlášś složité je to u serotoninu s jeho mnoha receptorovými subtypy. Za úèelem bližšího objasnìní mechanizmu úèinku antidepresiv na molekulární úrovni a také za úèelem zvýšení selektivity a minimalizace nežádoucích úèinkù, jsou izolovány optické izomery. Zatímco pouze S-citalopram se projevil jako farmakologicky úèinný, oba enantiomery fluoxetinu mìly úèinnost stejnou. LITERATURA 1. Delgado PL, Miller HL, Salomon RM et al. Tryptophan-depletion challenge in depressed patients treated with desipramine or fluoxetine: implications for the role of serotonin in the mechanism of antidepressant action. Biol Psychiatry 1999, 46:212-220. 2. Frazer A. Serotonergic and Noradrenergic Reuptake Intiibitors: Prediction of Clinical Effects From In Vitro Potencies. J Clin Psychiatry 62 (suppl. 12) 2001, 16-23. 3. Gabay S. Serotoninergic-dopaminergic interactions: Implications for hyperkinetic disorders. In: Serotonin. Current aspects of neurochemistry and function. Haber B., Gabay S./Ed./ Advances in experimental medicine and biology. Plenum Press, 133, New York and London, 1979, 585-602. 4. Hensler JG, Ferry RC, Labow DM et. al.. Quantitative autoradiography of the serotonin transporter to asses the distribution of serotonergic projections from the dorsal raphe nukleus. Synapse 1994, 17:1-15. 5. Kovachich GB, Aronson CE, Brunswick DJ et.al.: Quantitative autoradiography of serotonin uptáme sites in rat brain usány (3H)cyanoimipramine. Brain Res. 1988, 454:78-88. 6. Philippu G, Agarwal DP, Hoo JJ, Goedde HW, Schrappe O. Free and total plasma tryptophan in endogenous depression after tryptophan loading. Abstracts 2. F 373. Ill World Congress of Biological Psychiatry, Stockholm, 28.6.-3.7.1981. 7. Owens MJ, Knight DL, Nemeroff CB. Second-Generation SSRI: Human Monoamine Transporter Binding Profile of Escitalopram and R-Fluoxetine . Biol Psychiatry 2001, 50:345-350.

82

Krátká sdìlení

PSYC HIATR IE ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2

BIOLOGICKÉ A PSYCHOLOGICKÉ FAKTORY PØI VÝVOJI ZÁVISLOSTI – VÝCHODISKA PRO TERAPII BIOLOGICAL AND PSYCHOLOGICAL FACTORS IN DRUG DEPENDENCY DEVELOPMENT - STARTING POINT FOR THERAPY Sikora J., Novotná M. Psychiatrická ordinace Praha 5, Smíchov SOUHRN: Závislost na alkoholu a psychotropních látkách se stává stále závažnìjším celospoleèenským problémem. Zatímco na zaèátku abúzu hrají podstatnou roli faktory psychopatologické, psychologické a sociální, pøi vyvinuté závislosti se uplatòují více faktory biologické. Zmìny v metabolizmu nervového systému, které jsou podkladem bažení, tolerance, senzitivity a syndromu z odvykání, jsou dlouhodobé a pøetrvávají øadu mìsícù i let po dosažení abstinence. Jsou mnohdy rezistentní k terapii. Terapeutické postupy by mìly zohledòovat nálezy na úrovni molekulární i behaviorální, které byly zjištìny u lidí i laboratorních zvíøat. Dlouhodobý terapeutický vztah, podávání psychofarmak, pøevážnì antidepresiv, zlepšuje terapeutické výsledky. Klíèová slova: závislost, bažení, tolerance, behaviorální zmìny, modely závislosti, terapie SUMMARY: Alcohol and drug dependence are growing community problems. Psychopathological, psychological and social factors play important role at the start point of abuse, while developed dependence is maintained predominantly by biological changes which occur during abuse. Metabolic changes in central nervous system which underlie craving, tolerance, sensitivity and withdrawal syndrom, are rather long lasting and persist many months or even years in spite of abstinence. They are also resistant to psychotherapy or pharmacotherapy. Therapeutic procedures should take into account molecular and behavioral changes found in humans and laboratory animals as well. Long-term psychotherapeutic relationship, administration of psychotropic drugs, especially antidepressants, improves therapeutic outcomes. Key words: drug dependence, craving, tolerance, behavioral changes, animal models of dependence, therapy. Závislost na alkoholu èi psychotropních látkách je závažným celospoleèenským problémem pro devastující somatické a psychické zmìny závislého jedince, které mají zhoubný vliv na mezilidské vztahy v rodinì i širším sociálním prostøedí. Mají své dùsledky v oblasti ekonomické a kriminální. Závažnost závislosti je navíc dána tím, že její zaèátek se pøesouvá do stále mladšího vìku, mnohdy do vìku dìtského. Všichni odborníci zabývající se závislostmi kladou dùraz na prevenci, kterou se zabývá mnoho odvìtví zdravotnických, sociálních i legislativních. S vývojem závislosti a prohlubujícími se zmìnami v oblasti centrálních nervových struktur se tìžištì péèe o závislé jedince pøesouvá do oblastí terapeutických. Investice do prevence se ukázaly být nejvhodnìjší, proto jsou stále hledány cesty, jak vzniku závislosti zabránit. Pøes veškeré snahy však stále vìtší poèet mladých jedincù pøichází do styku s drogou, a tento styk mnohdy nekonèí na úrovni experimentování. Znalost charakteristik osobnosti, které disponují jedince k abúzu, je z hlediska prevence velmi dùležitá. Dùležité jsou pak ty osobnostní rysy, které naplòují pojem vulnerability, kterou lze charakterizovat jako náklonnost k vývoji závislosti. Vulnerabilita má nespornì svoji komponentu biologickou, psychopatologickou i psychosociální. Psychosociální fakto-

83

ry hrají svou roli v usnadnìní kontaktu s látkou èi situací, která vede k vývoji závislosti (posilovaèem, reinforcerem). Biologické charakteristiky urèují dynamiku molekulárních zmìn v nervovém systému, které závislost doprovázejí. Dosažení dobré nálady èi slasti je zabudováno do motivaèní struktury každého jedince. Zatímco u jedincù bez závislosti je slasti dosahováno kontrolovaným úsilím, které je doprovázeno syntézou endogenních „emocionálních molekul“ (6), závislý jedinec si ji opatøuje chemickou cestou, což vede k suprafyziologické excitaci s potlaèením endogenních syntéz homeostatických molekul (pøevážnì endorfinù), s jejich následným deficitem, pociśovaným jako odvykací syndrom. Vztahy mezi molekulární úrovní a behaviorálními vlastnostmi jsou studovány rovnìž na úrovni laboratorní. Výsledky studií v laboratoøi na laboratorních zvíøatech ukázaly, že jak u zvíøat, tak u èlovìka dochází ke stejným molekulárním i behaviorálním zmìnám (5,8). Tím byl získán velmi dùležitý nástroj studia závislosti, který není znám u žádné další psychické poruchy. Vzhledem k tomu, že se závislostí je spojen vznik øady èetných psychických symptomù (napø. deprese a toxické psychózy) a vzhledem k tomu, že byla identifikována cílová místa úèinku látek vyvolávajících závislost, získáváme další podnìty pro studium specifických vztahù mezi jevy na úrovni molekulární a behaviorální èi psychopatologické. U èlovìka však pøece jen hrají vìtší roli faktory psychosociální spojené s distortovanou citovou výchovou a tréninkem, narušenou èi pøetrženou komunikací mezi èleny nukleární rodiny, rozvodem rodièù se ztrátou zázemí a následnou akceptací náhradních jistot v partì s její sociální patologií. Maladaptivní vzorce chování se z ascendentù pøenášejí na potomky jak geneticky, tak i mechanizmy identifikace. V rodinách závislých jedincù je pøítomna vyšší frekvence psychopatologie, zvláštì pak ve spojení s abúzem alkoholu a drog. Obecnì platí, že èím vìtší je míra psychopatologie, zvláštì ve struktuøe osobnosti, tím vìtší je vulnerabilita. Zvláštì disponované k abúzu jsou jedinci s emoènì nestabilní poruchou osobnosti, osobnosti antisociální, nezdrženlivé a nezralé, z nichž mnohé jsou geneticky podmínìné nebo vrozené, a projevují se již v dìtství poruchou chování èi disharmonickým vývojem.. K petrifikaci závislosti pøispívá i celospoleèenská tolerance a neteènost, èi snadná dostupnost návykových látek. U návykových látek je dùležitá skuteènost, že po jejich opakované aplikaci s dostateènou frekvencí a v dostateèném množství vyvolají závislost u naprosté vìtšiny jedincù, ne-li u všech. Zde hrají roli pøedevším faktory biologické. Kontakt vulnerabilní osobnosti s vysoce potentní návykovou látkou vede k akutnímu vzniku závislosti, zatímco integrovaná, stenická osobnost se takovému kontaktu brání a ukonèí jej na úrovni experimentování. Øada prací se pokouší najít ty charakteristiky osobnosti, které se projeví jako vulnerabilita pøi styku s návykovou látkou, s cílem vytvoøit preventivní systémy u ohrožených skupin v kritické životní periodì. Studie provedené na souborech adolescentù jednoznaènì poukazují na to, že intenzita závislosti a její polymorfizmus jsou pøímo úmìrné výskytu komorbidit. Poruchy chování, úzkostné a depresivní poruchy, tikové poruchy, obsedantnì kompulzivní poruchy a další mnohdy „vybízejí“ k pokusùm o jejich zvládání „samoléèitelstvím“, pøevážnì pak alkoholem a drogami. Antisociální porucha osobnosti je èasto spojována s patologickým hráèstvím a abúzem drog (7). Hranièní porucha osobnosti byla u jedincù závislých na heroinu zjišśována ve 45 %. U jedincù s hranièní poruchou osobnosti byl vìtší poèet polymorfních závislostí, krimi-

P SY CH I A T R I E ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2 nality, zdravotních komplikací spojených s intravenózní aplikací, pøedávkování a sebevražedných pokusù (3), nejvyšší procento bylo mezi závislými na heroinu (10). Je potvrzován vztah mezi mírou psychopatologie a sklonem ke zneužívání návykových látek (4). Pøítomnost deprese a antisociální poruchy osobnosti u mužù byla nepøíznivým prediktorem výsledku léèby (2). Narùstá poèet informací o vztahu mezi násilným chováním a zneužíváním návykových látek, nevyjímaje psychotická onemocnìní (9). Nejèastìji se duální diagnóza schizofrenie-abúzus návykových látek vyskytuje u mladých mužù, bezdomovcù s pozitivními symptomy, se souèasnou poruchou afektivity, sebevražednými pokusy, rezistencí k léèbì, nízkou adherencí, frekventovanou hospitalizací, propuštìním na negativní reverz a násilným chováním, které je dvojnásobné oproti tìm, kteøí tyto látky nezneužívají. Souèasný výskyt depresivních symptomù u abuzérù kanabinoidù je velmi èastý (1). Je však obtížné rozlišit, zda primární symptomy deprese vedly k abúzu kanabinoidù, nebo zda jsou depresivní symptomy dùsledkem abúzu. Léèba deprese zpravidla vede k redukci abúzu kanabinoidù, depresivní symptomy však nejsou považovány za prediktora zneužívání kanabinoidù. Zjišśovaná dysforie u abuzérù kanabinoidù je vìtšinou subklinická a nemusí ustoupit s abstinencí. Rovnìž subklinické hladiny anhedonie mohou konstituovat „amotivaèní syndrom“, jehož podíl na pracovní a sociální adaptaci vyžaduje další sledování. Peèlivá diagnostika pøed zahájením terapie a také v jejím prùbìhu pomáhá objevit místa zvýšené vulnerability, na které je možno se zamìøit pøi konstrukci individuálního terapeutického plánu. Spolupráce závislého jedince na zaèátku léèení nebývá kvalitní, u mnohých jsou potlaèeny èi nevyvinuty schopnosti sebereflexe, schopnosti verbalizovat prožívané emoce (alexithymie), je pøítomna tendence setrvat na pøedem vytvoøených postojích, mnohdy s prvky racionalizace. V motivaci pøevládá tendence „proplouvat“ bez vynaložení úsilí. Neteènost, bažení po euforii, nekázeò, náklonnost k závislým jedincùm a emoèní neteènost jsou závažnými pøekážkami v terapeutickém vztahu. Obecnì platí, že úspìšnost léèení je pøímo úmìrná množství použitých terapeutických modalit a jejich vhodným výbìrem. Tvorba terapeutického programu by mìla být opøena o komplexní diagnostiku, a nemìla by lpìt na aplikaci rigidních paradigmat, byś jsou zpracována na základì dlouhodobých zkušeností a osvìdèují se u statisticky významného poètu léèených. Vhodnìjší je vyhodnotit motivaèní strukturu závislého jedince a podporovat ty prvky, které tvoøí vhodný základ pro úspìšnou terapii. Kruciální je pozitivní vztah závislého jedince k terapeutovi, který má být vnímán jako pomocník, nikoliv jako tvùrce dalšího životního programu. Dosud neexistuje jednotný názor na použití vhodných terapeutických metod. Tato nejednotnost se týká pøevážnì oblasti farmakoterapie, kde se setkáváme s jejími zastánci i odpùrci. Aplikace psychofarmak bez návykového potenciálu se mnohdy jeví nezbytnou, zvláštì pak v pøípadì pøítomných komorbidit. Nejvíce polemik vyvolává substituèní terapie. Její zavedení v ambulantní praxi však pøináší v indikovaných pøípadech øadu výhod. Šetøí finanèní prostøedky, èímž brání kriminalitì, šetøí èas, který byl vìnován opatøování drog, èímž umožní pracovní adaptaci, dlouhý poloèas umožní emoèní stabilizaci. Posílí pozitivní vztah k terapeutovi, èím umožní zefektivnìní psychoterapie. Jejím cílem pak není jen dosažení abstinence, avšak rekonstrukce behaviorálních vzorcù, které byly bìhem abúzu vytvoøeny a tvoøí živnou pùdu pro relaps abúzu.

Krátká sdìlení

LITERATURA 1. Bovasso GB. Cannabis Abuse as a Risk Factor for Depressive Symptoms. Am.J.Psychiatry 2001; 158:2033-2037. 2. Compton WM, Cottier LB, Ben-Abdallah A, Spitznagel EL. The Role of Psychiatric Disorders ín Predicting Drug Dependence Treatment Outcomes. Am.J.Psychiatry 2003; 150:890-895. 3. Darke S, Ross J, Williamson A, Teesson M. The impact of borderline personality disorder on 12-month outcomes for the treatment of heroin dependence Addiction 2005; 100:1121-1130. 4. Farrell M, Howes S, Bebbington P et al. Nicotine, alkohol and drug dependence and psychiatric comorbidity. British Journal of Psychiatry 2001;179:432-437. 5. Nestler EJ, Self DW. Neurobiologic Aspects of Ethanol and Other Chemical Dependence. In Neuropsychiatry. Eds.:Yudofsky S.C., Hales R.E. American Psychiatric Press,Inc., Washington DC 1997. 6. Pert CB, Chopra D. Molecules of Emotion. Why You Feel the Way You Feel. Simon and Schuster Inc., USA 1997. ISBN 0-684-83187-2. 7. Pietrzak RH, Petry NM, Robert H. Antisocial personality disorder is associated with increased Severiny of gambling, medical, drug and psychiatric probléme aminy treatmentr-seeking pathological gamblers. Addiction 2005;100:1183-1193. 8. Shippenberg TS. Animal Model of Substance Abuse and Dependence. In Biological psychiatry.Eds.:D´haenen H.A.H, den Boer J.A., Willner P.; John Wiley&Sons, Ltd, The Atrium, Southern Gate, Chichester, West Sussex, England 2002. 9. Soyka M. Substance misuse, psychiatric disorder and violent and dísturbed behaviour. British Journal of Psychiatry 2000;176:345-350. 10. Trull TJ, Sher KJ, Minks-Brown C, Durbin J, Burr. R. Borderline personality disorder and substance use disorders: a review and integration. Clinical Psychology Review 2000; 20: 235-253.

NEUROBIOLOGICKÉ MECHANIZMY FORMOVÁNÍ PAMÌŤOVÉ STOPY A METODY STUDIA JEJÍHO NARUŠENÍ NEUROBIOLOGICAL MECHANISMS OF MEMORY TRACE FORMATION AND EXPERIMENTAL METHODS OF ITS IMPAIRMENT Stuchlík A., Valeš K., Nekováøová T. Fyziologický ústav AV ÈR,Praha 4 SOUHRN: Prostorové chování a prostorová orientace patøí k nejèastìji studovaným typùm chování u laboratorních zvíøat, které jsou obecnì pokládány za model lidských vyšších nervových funkcí. Prostorová navigace je pøedmìtem zájmu etologù, biologických psychiatrù preklinické oblasti, neurobiologù apod. Pøednáška krátce shrne nejnovìjší poznatky o neurobiologických mechanismech prostorové navigace a pøedstaví možnosti jejího experimentálního ovlivnìní s cílem prohloubit poznatky v této oblasti. Klíèová slova: prostorové chování, neuropøenašeèe, kognitivní mapa SUMMARY: Spatial memory and orientation belong to the most studied types of behavior in laboratory animals, and they are generally considered as a model of human higher cognitive functions. Spatial navigation is a subject of study of ethologists, biological psychiatrists, neurobiologists etc. The talk will summarize most recent findings on neurobiological substrates of spatial cognition and will present selected experimental techniques of its disturbance Key words: Spatial behavior, Neurotransmitters, Cognitive maps 1. Prostorové chování Všechny živoèišné organizmy se musí ve svém životì orientovat se ve svém prostøedí, aś už za úèelem získání potravy,

84

Krátká sdìlení

PSYC HIATR IE ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2

vyhnutí se predátorùm apod. Proto není pøekvapující, že se schopnost orientovat se v prostoru vyvinula jak u fylogeneticky pokroèilejších, tak u relativnì „primitivních“ organizmù. Nalézáme ji u mnoha živoèišných taxonomických jednotek, od èlenovcù a hmyzu pøes ryby, plazy, až po hlodavce a primáty vèetnì èlovìka. Není zde jistì prostor, abychom popisovali mechanizmy prostorové navigace u jednotlivých živoèišných øádù, v následujícím textu se místo toho zamìøíme na schopnost prostorové kognice u hlodavcù, pøedevším potkanù, kteøí jsou hojnì využíváni výzkumníky zabývajícími se tímto typem chování, aś už jde o etology, neurofyziology, farmakology nebo elektrofyziology. Schopnost orientovat se v prostoru je považována za model lidských vyšších nervových funkcí. Nìkteøí autoøi dokonce považují prostorovou orientaci za ekvivalent lidské deklarativní pamìti, pokud bychom pøijali pøedpoklad, že zvíøata non-verbálnì „deklarují“ svoji znalost prostoru efektivní orientací v nìm. Edward C. Tolman (1948) publikoval výsledky svých experimentù, ve kterých byli potkani trénováni dosáhnout pøímou trajektorií místa, kde obrdželi odmìnu; pøi následující cestì byla do této trajektorie umístìna pøepážka zabraòující pøímé cestì. Potkani pøi následující trajektorii použili tzv. „detour behaviour“ – pøekážce se vyhnuli a obešli ji, což vedlo Tolmana k závìru, že potkani si selektivnì vytváøejí kognitivní mapu. Jedná se patrnì o první zmínku o existenci kognitivních map anebo informaèních registrù obsahujících informace o prostorovém rozvržení prostøedí, o vzájemných prostorových vztazích mezi rùznými orientaèními body a vztazích mezi nimi a subjektem. Tolmanùv koncept kognitivních map byl v rozporu s názorem publikovaným v pracích Hulla, který razil názor, že orientace v bludišti je zajištìna pouhým nauèením se odpovídajících reakcí na dané podnìty. Sekvence tìchto krokù typu podnìt-odpovìï pak podle Hulla vedla v bludišti zvíøe až k cíli. Pozdìjší pokusy testující obì hypotézy daly nakonec za pravdu Tolmanovì konceptu kognitivních map. Navigace ke skrytým cílùm mùže být zajištìna dvìma základními zpùsoby, které jsou rozdìleny podle povahy informace použité k neuronálním výpoètùm. Pùvodnì byly v rámci navigace rozlišeny tyto podtypy orientace: allocentrická a egocentrická navigace. Terminologie tìchto pojmù byla upøesnìna Mittelstaedtem a Mittelstaedtovou (1980), kteøí pøesnì definovali alotetickou navigaci (allothetic navigation) jako proces integrování informace o prostorových vztazích mezi orientaèními body, které se nacházejí v blízkém i vzdálenìjším okolí zvíøete. Idiotetická navigace (idiothetic navigation) oproti tomu podle autorù zahrnuje zpracovávání informací generovaných bìhem aktivní èi pasivní lokomoce subjektu èi informací pøímo závislých na této lokomoci (pøicházejících z interních receptorù, napø. vestibulárního systému, proprioceptorù apod.). 2. Neurofyziologické mechanismy prostorové navigace Alotetická orientace je velmi pravdìpodobnì zajišśována jednou nebo více komponentami hipokampální formace. Bylo ukázáno, že potkani s lézí dorzálního hipokampu nejsou schopni nalézt skrytý ostrùvek ve vodním bludišti, pokud jsou vypouštìni z rùzných míst na jeho okraji (Morris, 1981). Hypotéza, že hipokampus je klíèovou strukturou v alotetické navigací byla podpoøena objevením místových neuronù (place cells; pro pøehled viz O’Keefe a Nadel, 1978), excitaèních pyramidálních neuronù v CA1-CA3 oblastech hipokampu. Tyto buòky generují akèní potenciály, pokud se zvíøe nachází v urèitém specifickém místì arény, zvaném aktivní pole. Aktivita tìchto neuronù prakticky vymizí v jiných èástech

85

experimentálního prostøedí. Tyto nervové buòky, spoleènì s neurony aktivujícími se specifickým smìrem hlavy (head direction cells; které fungují jako vnitøní kompas øízený pøedevším vizuálními orientaèními body) nalezenými ve strukturách aferentních k hipokampu, pravdìpodobnì implementují alespoò nìkteré výpoèty nutné pro prostorové chování. Hipokampus mùže tedy sloužit jako struktura, která integruje pozièní a smìrové signály, aby poskytla subjektu jistou formu prostorové reprezentace, která mùže být následnì použita pro konkrétní prostorové chování. Nìkteøí autoøi podporují hypotézu tzv. relaèní role hipokampu, podle níž hipokampus zpracovává a integruje podnìty z rùzných modalit a jeho výstupem pak jsou reprezentace obecnìjšího charakteru než prostorové kognitivní mapy. Nedávno se opìt vynoøily spory o to, která struktura sehrává hlavní roli pøi zpracovávání informací nutných pro idiotetickou integraci dráhy. Hipokampus se zdá být strukturou dùležitou pro idiotetickou navigaci, ale které oblasti hipokampální formace jsou skuteènì klíèové pro idiotesi, je stále pøedmìtem debat. McNaughton et al. (1996) prezentovali dùkazní materiál (založený na studiu místových neuronù) pro to, že hipokampus funguje jako matrice, provádìjící idiotetické kalkulace, ke které jsou informace o alotetických orientaèních bodech pøipojovány asociativním uèením. Na druhou stranu, jiní autoøi provedli na potkanech kompletní excitotoxické léze hipokampu a nezjistili deficit v idiotetické úloze, kdy se potkani mìli podhrabat pod dvìma boxy za použití nejkratší možné spojnice, s vylouèením alotetické orientace. Obecnì se soudí, že také retrospleniální a parietální oblasti kùry se alespoò èásteènì podílejí na výpoètech pro idiotetickou i alotetickou orientaci, nicménì studie testující vliv lézí tìchto struktur na navigaci neposkytly jednoznaèné výsledky. Autoøi nicménì spekulují, že zvláštì retrospleniální kùra by mohla hrát dùležitou roli pøi integraci dráhy. Retrospleniální a posteriorní parietální kùra mohou též zprostøedkovávat asociaci mezi alotetickými a idiotetickými informacemi. 3. Neuropøenašeèové systémy a prostorová orientace Na neuronálních výpoètech podílejících se na prostorové orientaci se podílejí témìø všechny receptorové systémy mozku, pøièemž nìkteré jsou spíše zodpovìdné za samotné zpracování informace, jiné mají spíše modulaèní funkci. Glutamát a aspartát jako principiální excitaèní neurotransmittery savèího mozku jsou zcela klíèové pro správné fungování prostorové kognice, blokáda glutamátových receptorù èasto vyvolá deficit ve schopnosti prostorové orientace, èehož je využíváno napø. pøi modelování kognitivního deficitu u experimentálního modelu schizofrenie, který mj. rozpracovává i naše laboratoø (napø. Stuchlik a Vales, 2005). Kyselina gamma-aminomáselná (GABA) je hlavním tlumícím mediátorem mozku, proto vìtšina studií zkoumajících vliv GABAergního pøenosu na prostorovou kognici dokládá, že posílení GABAergního pøenosu zhoršuje prostorovou navigaci. Rozporuplné jsou výsledky týkající se metabotropních GABAB receptorù, kde výsledný efekt pøíslušných antagonistù a agonistù závisí na použité látce a na mozkové oblasti, do které je látka aplikována. Pomìrnì zajímavá je role dopaminu (DA), který hraje roli mj. v mnoha procesech nervové èinnosti zahrnujících motivaci, koncepty odmìny a také moduluje kognitivní funkce. Výsledky studií manipulujících dopaminergní systém se liší v závislosti na použitém farmaku a také na místu aplikace. Bylo napø. ukázáno, že v prefrontální kùøe dopamin mj. vylaïuje optimální výkon v kognitivních úlohách a testech

P SY CH I A T R I E ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2 pracovní pamìti, pøièemž pomìrnì úzké rozmezí intenzity dopaminergního pøenosu je nezbytné pro tento optimální výkon. S dopaminergním systémem a prostorovou orientací je také úzce spjat acetylcholinový pøenos, který je mj. dopaminem regulován. Dosavadní výsledky naznaèují dùležitost cholinergní inervace hipokampu pro prostorovou orientaci, a nìkteøí výzkumníci používají blokádu acetylcholinových receptorù skopolaminem jako model kognitivních deficitù vazáných na stáøí, kdy mj. dochází k zeslabení cholinergní neurotransmise. Tato práce byla podpoøena granty GAÈR 309/06/1231 a 309/07/ 0341, výzkumnými centry MŠMT ÈR 1M0517 a LC554, grantem IGa MZ ÈR NR/9178-3 a projektem AV0Z 50110509. LITERATURA McNaughton BL, Barnes CA, Gerrard JL, Gothard K, Jung MW, Knierim JJ, Kudrimoti H, Qin Y, Skaggs WE, Suster M, Weaver KL. Deciphering the hippocampal polyglot: the hippocampus as a path integration system. Journal of Experimental Biology, 199, 1996, 173-185. Mittelstaedt ML, Mittelstaedt H. Homing by path integration in a mammal. Naturwissenshaften, 68, 1980, 566. Morris RGM. Spatial localization does not require the presence of local cues. Learning and Motivation, 12, 1981, 239-260. O‘Keefe J, Nadel L. The Hippocampus as a Cognitive Map, London, Clarendon, 1978. Stuchlik A, Vales K. Systemic administration of MK-801, a non-competitive NMDA-receptor antagonist, elicits a behavioural deficit of rats in the Active Alotetic Place Avoidance (AAPA) task irrespectively of their intact spatial pretraining , Behavioural Brain Research,159, 2005,163-171. Tolman RC. Cognitive maps in rats and men. Psychological Reviews, 55, 1948, 189-208.

ANIMÁLNÍ MODELY ÚZKOSTNÝCH PORUCH ANIMAL MODELS OF ANXIETY DISORDERS Šlais K., Landa L., Šulcová A. Masarykova univerzita, Lékaøská fakulta, Farmakologický ústav, Brno SOUHRN: Práce pojednává o principech, výhodách a nevýhodách behaviorálních zvíøecích modelù úzkosti, které jsou stále základem testù používaných ke studiu emoèních procesù, i o nových modelech úzkosti využívajících transgenních zvíøat. Klíèová slova: strach, úzkost, behaviorální studie, zvíøecí modely SUMMARY: This work summarizes principles, advantages and disadvantages of animal behavioral models of anxiety including the use of transgenic animals in anxiety research. Key words: fear, anxiety, behavioral studies, animal models Strach a úzkost jsou definovány jako odpovìï subjektu na skuteèné nebo domnìlé hrozby narušující jeho homeostázu. Tato odpovìï mùže obsahovat jak fyziologické zmìny (zvýšení srdeèní frekvence, krevního tlaku apod.), tak i behaviorální zmìny (potlaèení právì probíhajícího chování, pozorování okolí, vyhýbání se zdroji nebezpeèí). Pokud je tato odpovìï pøemrštìná nebo neodpovídající skuteèné hrozbì, hovoøíme o „patologické úzkosti“. Pro posouzení co je „normálním“ nebo „patologickým“ stavem, byly navrženy dvì v podstatì protichùdné koncepce. Patologie mùže být chápána jako kvantitativní odchylka od normálního stavu, nebo jako odchylka kvalitativní. Podle první koncepce „patologickou anxietou“ rozumíme zvýšenou míru „normální anxiety“.

Krátká sdìlení

Druhý pøístup tvrdí, že rozdíl mezi normalitou a patologií je v kvalitativní odlišnosti pøi pøechodu od jednoho stavu ke druhému. Tato druhá koncepce více odpovídá úzkostným poruchám, protože „patologická anxieta“ zøídka zahrnuje pøemíru „normální anxiety“ a úzkostné poruchy nebývají spouštìny stejnými podnìty jako „normální anxieta“ (1). Z klinického hlediska se dle DSM IV popisují rùzné formy úzkostných poruch jako fóbie, generalizovaná úzkostná porucha, posttraumatická stresová porucha, panická porucha a obsesivnì-kompulzivní poruchy. Zvíøecí model lidského chování je dle McKinneyho (2) „... experiment provádìný na jednom druhu za úèelem studia daného fenoménu u jiného živoèišného druhu...“. Zvíøecí model vhodný pro výzkum musí splòovat požadavky predikèní validity (farmakologické korelace), nominální („face“) validity (izomorfizmu) a konstrukèní validity (shodného neurobiologického mechanizmu). Predikèní validita znamená, že zvíøecí model je senzitivní na klinicky úèinná farmaka, anxiogenní látky mají opaèný úèinek a klinicky neúèinné látky nemají úèinek ani v tìchto testech. Je dùležité zmínit, že daný model mùže zahrnovat jak parametry zvyšované pøi anxietì, tak i parametry anxietou snižované. Napøíklad pokud je zvíøe vystaveno potenciálnímu zdroji nebezpeèí, vykazuje ve zvýšené míøe obrannì-útìkové chování a snížení exploraèní aktivity. V mnoha pøípadech je zaznamenávána pouze druhá kategorie parametrù a zvýšení anxiety mùže být mylnì zamìnìno s nespecifickým snížením aktivity, jako je sedace, ataxie a myorelaxace. Mnohá anxiolytika pùsobí takto nespecificky. Zvláštì zøetelné je to u benzodiazepinù, které vykazují znaèné sedativní úèinky ve vyšších dávkách. Nominální („face“) validita znamená, že úzkostná reakce pozorovaná na zvíøecím modelu je identická s behaviorální a fyziologickou odpovìdí pozorovanou u èlovìka. To znamená, že vyjádøení dané emoce by mìlo být shodné napøíè rùznými živoèišnými druhy. Fyziologické pøíznaky úzkosti (zvýšená srdeèní frekvence, krevní tlak, hypertermie) jsou dobrým pøíkladem. Naopak u behaviorálních odpovìdí se vzorce chování mezi jednotlivými druhy liší. Napøíklad pøi konfrontaci s nebezpeèím se subjekty snaží uniknout, cílem tohoto chování je vyhnout se zdroji nebezpeèí a následnì zachovat homeostázu organizmu a behaviorální odpovìdi pøi tomto úniku se liší mezi jednotlivými druhy: ryby odplavou, ptáci odletí a lidé odbìhnou. Konstrukèní validita souvisí s podobností teoretického principu neurobiologických mechanizmù, které jsou podkladem zvíøecího modelu a lidského chování. Proto je nezbytné, aby etiologie úzkostného chování a biologické faktory zodpovìdné za anxietu byly shodné u zvíøat i u èlovìka. Tyto požadavky jsou snadno splnitelné u psychologických faktorù zodpovìdných za „normální“ anxietu, protože u zvíøat i u èlovìka je toto chování indukováno ohrožujícím stimulem. Je zøejmé, že povaha nebezpeèí se mùže mìnit mezi jednotlivými druhy, ale dùležité je, že vždy zpùsobuje ohrožení homeostázy organizmu. Naopak v pøípadì patologické anxiety nastává z hlediska konstrukèní validity problém, neboś u vìtšiny úzkostných poruch (výjimkou je posttraumatická stresová porucha, onemocnìní definované jeho etiologií) dosud nebyly etiologické faktory zapøíèiòující onemocnìní popsány. V souèasnosti je používáno více než tøicet animálních modelù anxiety, nìkteré jsou založeny na fyziologických (napø. hypertermie) nebo endokrinních (napø. plazmatická koncentrace kortikosteronu) odpovìdích na averzivní stimuly, naprostá vìtšina souèasných modelù „normální anxiety“ ale

86

Krátká sdìlení

PSYC HIATR IE ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2

využívá behaviorálních metod. Typy sledovaných chování se však u jednotlivých metod znaènì liší. Lze je rozdìlit do dvou vìtších skupin: první skupinou testù jsou podmínìné odpovìdi zvíøat na stresové a èasto také bolestivé stimuly (napø. elektrický šok); druhá skupina zahrnuje testy založené na etologických paradigmatech a tyto testy sledují spontánní a pøirozené chování zvíøat (napø. obrannì-útìkové reakce, støeh, „freezing“ atd.) na stresové stimuly, které pøímo nezpùsobují bolest nebo diskomfort (napø. vystavení novému osvìtlenému prostøedí, vystavení pachu nebo hlasu predátora atd.). Mezi nejznámnìjší behaviorální nepodmínìné testy patøí: • Light-Dark Compartment Test (3) • Open Field Test (4) • Vyvýšené køížové bludištì (5) • Izolací indukovaná plachost (6) • Test sociální interakce (7) • Vystavení predátorovi (8) • Vogelùv Test (9) Vìtšina tìchto testù využívá nepodmínìné procedury, a i když jsou zatíženy vìtší variabilitou než testy podmínìné, mají tyto modely obecnì vyšší etologickou validitu a jsou ménì zatíženy interferencí faktorù jako uèení/pamìś, žízeò/ hlad, variabilitou nocicepce apod. Použitelnost animálního modelu úzkosti není dána jen jeho schopností detekovat obousmìrné zmìny anxiety zpùsobené anxiolytiky nebo anxiogeními látkami, ale také ve schopnosti vylouèit látky neaktivní a odhalit nové, tøeba i nepøedpokládané úèinky farmak, které mohou pøinést nové poznatky o neurobiologii afektivního chování. Hlavním problémem pøi používání testù „normální anxiety“ založených vìtšinou na nìkolika málo mìøených parametrech je, že jsou ve vìtšinì pøípadù neschopné rozlišit anxiolytický úèinek rùzných skupin anxiolytik (benzodiazepiny, 5-HT1A agonisté, 5-HT reuptake inhibitory), i když klinická zkušenost ukazuje rùzný terapeutický efekt tìchto látek, podle toho, jaká úzkostná porucha je léèena. Vhodným modelem „patologické anxiety“ jsou geneticky modifikovaná zvíøata, a to zatím v podstatì výhradnì myši. Dle dostupné literatury bylo dodnes vytvoøeno pøes tøicet nových geneticky modifikovaných kmenù myší, které vykazují fenotypovì zvýšenou anxietu. Na první pohled mají tyto genetické zvíøecí modely výhodu proti klasickým modelùm „normální anxiety“, u kterých je základní úroveò anxiety zvyšována umìle expozicí averzivním stimulùm, a tím nabízí jedineènou možnost zkoumat lidskou anxietu a úzkostné poruchy. Bohužel jsou ale všechny toto genetické modely založeny na deleci jednoho genu a dnes je již známo, že modulace anxiety probíhá za úèasti mnoha genù. Proto interpretace výsledkù experimentù s tìmito transgenními zvíøaty vyžaduje velké opatrnosti. Je možné, že v nìkterých pøípadech jsou behaviorální odpovìdi sledované u tìchto zvíøat bez vztahu k samotné úzkosti. Navíc má vìtšina tìchto transgenních myší stejné genetické pozadí, vìtšinou se jedná o kombinaci kmenù C57Bl/6 a 129 F2. Bylo by jistì vhodné provést behaviorální studie za použití více rùzných kmenù, napøíklad použít dva rùzné kmeny s vysokou a nízkou úrovní emocionality. Vìtšina našeho poznání neurobiologické podstaty úzkostných poruch byla dosažena studiem animálních modelù, které napodobují etiologické, fyziologické a behaviorální aspekty strachu a úzkosti. Závìrem lze øíci, že zvíøecí modely „normální“ anxiety jsou stále základem testù používaných ke studiu emoèních procesù, ale vzrùstá využívání modelù „patologické

87

anxiety“, založené témìø výhradnì na transgenních zvíøatech. Jejich použitelnost jako modelù úzkosti je omezená, protože jsou vytvoøeny delecí jednoho genu, což mùže stìží simulovat tak složitý proces, jakým anxieta je. Nabízí se možnost používat inbrední „úzkostné“ kmeny myší, které vykazují konstantní zvýšenou úroveò anxiety, a tak mohou poskytovat modely s vyšší konstrukèní, predikèní a nominální („face“) validitou než modely založené na deleci jednoho genu. Podpoøeno grantem Ministerstva školství, mládeže a tìlovýchovy: MSM0021622404. LITERATURA 1. Canguilhem G. Le normal el le pathologique. 1999, Paris: PUF. 2. McKinney WT. Animal models of depression: an overview. Psychiatr Dev, 1984. 2(2): p. 77-96. 3. Costall B et al., Exploration of mice in a black and white test box: validation as a model of anxiety. Pharmacol Biochem Behav, 1989. 32(3): p. 777-85. 4. Hall C. Emotional behavior in the rat. I. Defaecation and urination as measures of individual differences in emotionality. J Comp Psychol, 1934. 18: p. 385–403. 5. Pellow S, File SE. Anxiolytic and anxiogenic drug effects on exploratory activity in an elevated plus-maze: a novel test of anxiety in the rat. Pharmacol Biochem Behav, 1986. 24(3): p. 525-9. 6. Krsiak M. Timid singly-housed mice: their value in predictioon of psychotropic activity of drugs. Br J Pharmacol, 1975, 55:141-150 7. File SE. The use of social interaction as a method for detecting anxiolytic activity of chlordiazepoxide-like drugs. J Neurosci Methods, 1980. 2(3): p. 219-38. 8. Blanchard RJ et al. Differentiation of anxiolytic and panicolytic drugs by effects on rat and mouse defense test batteries. Neurosci Biobehav Rev, 1997. 21(6): p. 783-9. 9. Vogel JR, Beer B, Clody DE. A simple and reliable conflict procedure for testing anti-anxiety agents. Psychopharmacologia, 1971. 21(1): p. 1-7.

THE ROLE F ENDOCANNABINOID SYSTEM IN DRUG ADDICTION AND EATING DISORDERS ÚLOHA ENDOKANABINOIDNÍHO SYSTÉMU U LÁTKOVÝCH ZÁVISLOSTÍ A PORUCH PØÍJMU POTRAVY Šulcová A. Masarykova univerzita, Lékaøská fakulta, Farmakologický ústav, Brno SOUHRN: Nedávno objevený endokanabinoidní systém se podle již dostupných poznatkù uplatòuje v regulacích øady centrálních a periferních fyziologických funkcí, které jsou dále zkoumány a jsou hledány možnosti, jak je bude možné exogennì ovlivòovat s farmakoterapeutickými zámìry. Mezi uvažované indikace patøí napø. látkové závislosti a metabolický syndrom, o èemž je v èlánku pojednáno. Klíèová slova: endokanabinoidní systém, fyziologie, patofyziologie, terapeutické využití SUMMARY: Recently discovered endocannabinoid system is, according to pieces of knowledge available, involved in regulation of number of both central and peripheral physiological functions. Those are under further investigation and there is seeking for approaches how to influence them exogenously with pharmacotherapeutical intents. Among reasonable indications are substance abuse and metabolic syndrome what is discussed in the article. Key words: endocannbainoid system, physiology, pathophysiology, therapeutic utilisation The endocannabinoid system is under the investigation as

P SY CH I A T R I E ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2 a complex of specific cannabinoid receptors (CB1 and CB2 subtypes) and their endogenous agonistic ligands (endocannabinoids). Many studies are focused on involvement of the endocannabinoid system in the neurobiological functions underlying drug addictive processes. This system participates in the primary rewarding effects of not only cannabinoids but also other drugs of abuse such as nicotine, alcohol and opioids through the release of endocannabinoids in the ventral tegmental area by a dopamine-independent mechanism known in psychostimulants and opioids (Maldonado et al., 2006). On the other hand the cannabinoid receptor antagonists which are at present also available (e.g. rimonabant) could represent a new generation of compounds to treat drug addiction. There are already published clinical data from trial testing effect of rimonabant in smoking secession. It is estimated that about 70 or more percent of smokers would like to quit smoking. The major obstacles to people quitting is the weight gain. Both smoking and obesity belong to multiple cardiovascular risk factors, and leading causes of death. Some of all well recognized cardiovascular risks such as diabetes, hypertension, hypercholesterolemia, high LDL, elevated triglycerides and C-reactive protein are treatable nowadays, but satisfactory pharmacotherapy for low HDL, metabolic syndrome, obesity, and smoking is not achieved yet. Nicotine from tobacco and delta 9-tetrahydrocannabinol (THC) from cannabis are both acting centrally and peripherally through binding to specific receptors and showed behavioural and biochemical evidence of interactions (Valjent et al., 2002). Nicotine is selective agonist at N (Nicotonic) acetylcholinergic receptor which activated in the brain at presynaptic level may induce release of acetylcholine and also other neurotransmitters. Acetylcholinergic effect then is believed to be associated with improved intellectual functions; dopaminergic effect can activate the reward pathways; endorphinergic effect with calming and anxiolytic action; and noradrenergic effect possibly with anorectic influence of nicotine. THC is acting as agonist at cannabinoid CB receptors resembling effects of their endogenous ligands – endocannabinoids, which are derived on demand from membrane phospholipids. There are among multiple roles of relatively recently discovered endocannabinoid system also regulation of brain reward pathways and of food intake and energy balance which both are influenced by nicotine, too. Thus, pharmacological manipulation with this system can be a promising new medication for patients with nicotine dependence and obesity. The systematical endocannabinoid system overactivity can be caused by excess food intake (obesity) and other external stimuli including nicotine. Stimulation of central cannabinoid receptor in hypothalamus increases appetite, in nucleus accumbens motivation to eating or smoking. Simultanesously are activated peripheral cannabinoid receptors at adipocytes what is leading to increase of fat accumulation. Central cannabinoid receptor overactivity adds to sustained nicotine dependence, and obesity caused by both central and peripheral cannabinoid receptor stimulation develops secondary changes such as the increase in triglycerides, insulin resistance, glucose intolerance, and the decrease of adiponectin and HDL-cholesterol. The cannabinoid receptor CB1 knock-out mice did not show tendency to develop nicotine dependence in models of the conditioned place preference (Forget et al., 2005) and the self-administration of nicotine (Le Foll and Goldberg, 2005). The same effects were received in their wild-type littermates by administration of selective CB1 receptor antagonist rimonabant

Krátká sdìlení

(SR 141716). The drug was tested in two year clinical trials for effects in the reduction of major cardiovascular risk factors including smoking (STRATUS-US Trial - Smoking Cessation in Smokers Motivated to Quit: http://en.sanofi-aventis. com/press/ppc_1960.asp). There were significantly higher number (27.6%) of patients receiving 20 mg rimonabant who were able to stop smoking compared to those taking placebo (16.1%), and there was a 77% reduction in post-cessation weight gain compared to placebo. In the obese patients were found a mean of 20 pounds and 3.4 inches in waist circumference loss. Thus, pharmacological inhibition of cannabinoid CB1 receptor activity is a potentially useful tool for smoking secession without danger of weight gain. The endocannabinoid system plays, besides others, an important role in the central and peripheral regulation of food intake, fat accumulation, and lipid and glucose metabolism. Alterations of these functions are associated with endocannabinoid system hyperactivity. The cannabinoid receptor CB1 antagonist rimonabant was also tested in two year RIO-LIPIDS Trial - Weight Reducing and Metabolic Effects in Overweight/Obese Patients with Dyslipidemia (http://en.sanofi-aventis.com/Images/051116_riolipids_ nejm_en_tcm24-11641.pdf). The drug normalizes the over activated endocannabinoid system which contributes to the regulation of energy homeostasis, and improves lipid and glucose metabolism – decreases body weight, waist circumference, intra-abdominal obesity and triglycerides, increases HDL-C, improves insulin sensitivity (HOMA). Results of the international multicentric clinical trials confirm that rimonabant is well tolerated and show antiatherogenic effects (increased adiponectin, decreased marker of inflammation CRP and improvement of LDL profile) as well as decreased percentage of subjects with NCEP/ATPIII (National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III) defined metabolic syndrome. Thus, the CB1 cannabinoid receptor antagonist rimonabant is suggested to be a prospective drug decreasing cardiometabolic risk factors (Pi-Sunyer et al., 2006; Pagotto et al., 2007). Supported by the Czech Ministry of Education - research project: MSM0021622404. LITERATURA Forget B, Hamon M, Thiébot M-H. Cannabinoid CB1 receptors are involved in motivational effects of nicotine in rats. Psychopharmacology. 2005, 181:722-734 Le Foll B, Goldberg SR. Cannabinoid CB1 antagonists as promising new medications for drug dependence. J Pharmacol Exp Ther. 2005, 312: 875-883 Maldonado R, Valverde O, Berrendero F. Involvement of the endocannabinoid system in drug addiction. Trends Neurosci, 2006, 29(4):225-32 Pacher P, Batkai S, Kunos G. The endocannabinoid system as an emerging target of pharmacotherapy. Pharmacol Rev, 2006, 58(3): 389-462. Pagotto U, Vicennati V, Pasquali R. The endocannabinoid system in the physiopathology of metabolic disorders. Horm Res, 2007, 67, Suppl 1:186-90. Pi-Sunyer FX, Aronne LJ, Heshmati HM et al. Effect of rimonabant, a cannabinoid-1 receptor blocker, on weight and cardiometabolic risk factors in overweight or obese patients: RIO-North America: a randomized controlled trial. JAMA, 2006, 295(7): 761-775. Valjent E, Mitchell JM, Besson MJ, Caboche J, Maldonado R. Behavioural and biochemical evidence for interactions between delta 9-tetrahydrocannabinol and nicotine. Br J Pharmacol, 2002, 135: 564-578.

88

Krátká sdìlení

PSYC HIATR IE ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2

ANIMAL MODELS OF DEPRESSION ZVÍØECÍ MODELY DEPRESE Šulcová A. Masarykova univerzita, Lékaøská fakulta, Farmakologický ústav, Brno SOUHRN: Èlánek podává v historickém sledu pøehled o nejèastìjších behaviorálních zvíøecích modelech deprese používaných k hledání látek s antidepresivní aktivitou a ke zkoumání neurobiologie této afektivní poruchy. Klíèová slova: zmìny chování, modely deprese, laboratorní zvíøata SUMMARY: Surveyed are in historical sequences the most known animal behavioural models of depression utilized for screening of antidepressant drug activity and for investigation of neurobiology of this affective disorder. Key words: behavioural changes, models of depression, laboratory animals To establish a valid animal model of psychiatric disorder a reasonable analogue to the human disorder specific endophenotypic variations has to be taken into account. Depression is a syndrome consisting of vegetative, cognitive, impulse control, somatic and behavioural symptoms. The latter ones decrease motivation, pleasure, interests, and fatigability. With paying an attention to animal behavioural changes that can be monitored objectively and are reversed by the same treatment modalities that are effective in human patients. There are found situations when „normal“ animal behaviour is „depressed“ by means producing anhedonia or stress and thus can serve as behavioural model of depression (Steinberg, 1990). Such models designed to mimic a human psychopathological condition are utilized for prediction of potential therapeutic drug treatments and the neuropharmacological mechanisms mediating the effects as well as the neurobiology of the illness (Rupniak, 2003). There were or still are used the following animal behavioural models of depression: • Bilateral Olfactory Bulbectomy in rats or mice (1907 – psychologist Watson JB; Cairncross et al., 1975). The changes induced by bulbectomy correlate well with symptoms in depressed patients: behavioural maladaptation, increased irritability, aminergic neurotransmission disorders, increased levels of adrenostreroids, immune deficits. • Mother-Infant Separation in rhesus monkeys (Zimmermann and Harlow, 1959). • Learned Helplessness in dogs and rats (Maier and Seligman, 1976). Animals exposed to inescapable and unavoidable electric shocks fail to escape, antidepressant decrease the number of failures. • Forced Swim Test (Behavioural Despair) in rats and mice (Porsolt et al., 1977). Animals are forced to swim in a restricted space what induces a characteristic behaviour of immobility duration of is reduced by antidepressants. • Drug-withdrawal-induced anhedonia (Kokkinidis et al., 1980). The effects of potential antidepressants on responding to rewards (e.g. electric intracranial self-stimulation) is assessed. • Tail Suspension Test in mice (Restraint Stress) (Steru et al., 1985). The immobility displayed by rodents when subjected to that unavoidable and inescapable stress. • Psychosocial stress in rodents (1993). A psychosocial stress responses are induced by repeated social defeat in paired male interactions (resident-intruder test; agonistic behaviour).

89

• Chronic Mild Stress in mice and rats (Willner, 1997). Animals are trained to consume a 1 % sucrose solution as a reward decrease drinking of sucrose after the chronic stress procedure for a period of several consecutive weeks (food or water deprivation, 45 degree cage tilt, intermittent illumination, soiled cage, paired housing, low intensity stroboscopic illumination), antidepressants cause a reversal to hedonic sucrose drinking. Supported by the Czech Ministry of Education - research project: MSM0021622404. LITERATURE: Cairncross KD, King MG, Schofield SP. Effect of amitriptyline on avoidance learning in rats following olfactory bulb ablation. Pharmacol Biochem Behav. 1975;3(6):1063-7. Kokkinidis L, Zacharko RM, Predy PA. Post-amphetamine depression of self-stimulation responding from the substantia nigra: Reversal by tricyclic antidepressants. Pharmacol Biochem Behav, 1980, 13:379–383. Lyons DM. In: Textbook of Psychopharmacology, Schatzberg B.N. and Nemeroff C.B. (Eds.), American Psychiatric Publishing, Inc., 2004, pp. 105-127. Maier SF, Seligman MEP. Learned helplessness: theory and. evidence. J Exp Psychol, 1976, 105:3-46. Miczek KA. Aggressive and social stress responses in genetically modified mice: from horizontal to vertical strategy. Psychopharmacology 1999 147:17-19. Mitchel P. In: Ethology and Psychopharmacology, S.J. Cooper and C. Hendrie (Eds.), J. Wiley and Sons, Ltd., Chichester, 1994, pp. 85-109. Porsolt RD, Le Pichon M, Jalfre M. Depression: a new animal model sensitive to antidepressant treatments. Nature, 1977, 266:730-732. Rupniak NM. Animal models of depression: challenges from a drug develop-. ment perspective. Behav Pharmacol, 2003;14:385-390. Steinberg H. In: Antidepressants: Thirty years On, Leonard B. and Spencer P. (eds.), CNS (Clinical Neuroscience) Publishers, London, 1990, 508-516. Steru L, Chermat R, Thierry B, Simon P. The tail suspension. test: a new method for screening antidepressants in mice. Psychopharmacology, 1985, 85:367-370. Willner P. Validity, reliability and utility of the chronic mild stress model of. depression. Psychopharmacology, 1997, 134: 319-329. Zimmermann RR, Harlow HF. Affectional responses in the infant monkey; orphaned baby monkeys develop a strong and persistent attachment to inanimate surrogate mothers. Science. 1959, 130(3373):42132.

DISTRIBUCE BUPRENORFINU V ÈESKÉ REPUBLICE DISTRUBUTION OF BUPRENORFIN IN CZECH REPUBLIC Švarc J., Scheansová A., Leblová G. Psychiatrická léèebna Bohnice a Institut postgraduálního vzdìlávání ve zdravotnictví SOUHRN: Autoøi pøedkládají §187–188a trestního zákona k úvaze, zda nekontrolované vydávání receptù na buprenorfin pod záštitou substituèní terapie nenaplòuje skutkovou podstatu trestného èinu. Pøedloženy jsou právní normy ÈR pro substituèní léèbu. Autoøi popisují praktiky na èerném trhu, nesdílejí nekritické nadšení nìkterých ambulantních poskytovatelù substituèní terapie, pøedkládají øadu kazuistik klientù dopouštìjících se závažného trestného èinu s vysokou sazbou jen poroto, že neodolali pokušení prodat pøedepsaný buprenorfin, a klientù zneužívajících možnosti substituèní terapie v lùžkovém zaøízení.

P SY CH I A T R I E ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2 Klíèová slova: buprenorfin, Subutex, distribuce, trestný èin, substituèní terapie, èerný trh. SUMMARY: Authors warn that according to the Czech penal code uncontrolled prescription of buprenorfin can be crime. Czech laws concerning legal treatment of opiate dependence are listed. There are many case-reports about commiting a crime just for selling prescribed buprenorfin, and about the health care abusing. Key words: buprenorfin, Subutex, drug distribution, criminality, treatment of opiate dependence. Z trestního zákona (z. è. 140/1961 Sb. v platném znìní, dále TZ): Nedovolená výroba a držení omamných a psychotropních látek a jedù • § 187 TZ: Kdo neoprávnìnì vyrobí, doveze, vyveze, proveze, nabízí, zprostøedkuje, prodá nebo jinak jinému opatøí nebo pro jiného pøechovává psychotropní látku, bude potrestán odnìtím svobody až na 5 let. Až na 10 let v pøípadì organizované skupiny nebo spáchá-li èin na osobì mladší osmnácti let. Až na 12 let spáchá-li èin vùèi osobì mladší patnácti let nebo zpùsobí-li tìžkou újmu na zdraví. Až na 15 let zpùsobí-li újmu na zdraví více osob nebo smrt, získá-li takovým èinem prospìch, nebo spáchá-li takový èin s organizovanou skupinou pùsobící ve více státech. • § 187a TZ: Kdo bez povolení pøechovává omamnou nebo psychotropní látku v množství vìtší než malém, bude potrestán odnìtím svobody až na 2 léta. Až na 5 let spáchá-li èin ve vìtším rozsahu. Šíøení toxikomanie • § 188a TZ: Kdo svádí jiného ke zneužívání jiné návykové látky než alkoholu nebo ho v tom podporuje anebo kdo zneužívání takové látky jinak podnìcuje nebo šíøí, bude potrestán odnìtím svobody až na 3 léta. Až 5 let, spáchá-li èin vùèi osobì mladší než osmnáct let nebo tiskem, filmem, rozhlasem, televizí, veøejnì pøístupnou poèítaèovou sítí nebo jiným obdobnì úèinným zpùsobem, hrozí odnìtí svobody. Tyto paragrafy o držení a distribuci drog a šíøení toxikománie se zatím lékaøùm (až na nìkolik výjimek) vyhýbají. Je otázkou èasu, kdy nìkoho (napø. kverutaroního rodièe toxikomana) napadne podat trestní oznámení pro naplnìní skutkových podstat výše uvedených trestných èinù na lékaøe, popøípadì ministerstvo zdravotnictví, stát, nebo firmy vyrábìjící èi distribuující Subutex. Zneužívání Subutexu se stalo v ÈR problémem po jeho zavedení na trh koncem minulého století, kdy všem lékaøùm byla umožnìna jejich volná preskribce. Subutex (opiát úèinnì nahrazující heroin) není vázán odborností a donedávna nebyl zaøazen mezi opiáty, kterým bezesporu vždy byl. Subutex vytvoøil samostatnou drogovou scénu – nezískává se totiž od dealerù jako heroin, ani není volnì prodejný jako alkohol. Je tøeba zajít pro recept k lékaøi. Mnoho lidí vydìlává tím, že na recept získávají Subutex, který prodávají za desetinásobek. Málokterý toxikoman odolá tomu, aby si tímto zpùsobem aspoò nìkdy nepøivydìlal. Jsou tu i další tržní mechanizmy: Subutex je levnìjší než heroin, protidrogová centra a èetné protidrogové složky potøebují práci. Ze strany ambulantních poskytovatelù Subutexu se proto setkáváme s nekriticky kladnými referencemi a racionalizacemi zneužívání: napø. nelegální prodej je hodnocen kladnì, neboś zabraòuje krádežím; výhoda èerného trhu se Subutexem je prý ta, že se s ním seznamují další a další uživatelé heroinu apod. (Pøíklad takové publikace z èeského odborného tisku: Kotrbová K, Hadrabová V, Salvová D, Pešek R. Realizace buprenorfinového substituèního programu v È. Budìjovicích – první zkušenosti. Adiktologie 2004; 4/2: 176-188.) Nekontrolované ambulantní pøedepisování kvant Subute-

Krátká sdìlení

xu je nazýváno substituèní léèbou, což diskredituje myšlenku substituce. Zákonný rámec substituèní léèby: • Zákon o návykových látkách è. 167/98 Sb., novelizovaný zákonem è. 223/2003 Sb. definuje návykové látky jako psychotropní látky vyjmenované v pøílohách 1-7, jejich roztoky, smìsi a prekurzory (napø. buprenorfin, flunitrazepam a methylfenidát jsou v pøíloze è. 5), pomocné látky vyjmenované v pøíloze 10 a dále definuje makovinu a konopí. K zacházení s tìmito látkami je nutné povolení Ministerstva zdravotnictví, povolení k zacházení s látkami vyjmenovanými v pøílohách 1,2,5,6,7 nepotøebují lékárny, zdravotnická zaøízení, zaøízení ústavní sociální péèe, veterináøi. Zákon mj. podrobnì stanovuje zacházení s tìmito látkami, odbornou a obecná zpùsobilost osob s nimi zacházejících, a èetné ohlašovací povinnosti všech tìchto osob. • § 20 zákona è. 379/2005 Sb. písm. j) stanovuje povinnost zdravotnickým zaøízením poskytujícím substituèní léèbu hlásit pacienty do Národního registru uživatelù lékaøsky indikovaných substituèních látek. • § 67d a bod 13 pøílohy zákona è. 20/1966 Sb. v platném znìní jsou specifikovány údaje povinnì hlášené do Národního registru uživatelù lékaøsky indikovaných substituèních látek. • Standardy substituèní léèby zveøejnìné ve vìstnících (metodické pokyny) Ministerstva zdravotnictví - èástky 5/2000, 6/2000, 4/2001 a v Doporuèených postupech psychiatrické péèe (závazné na základì Úmluvy o lidských právech a biomedicínì è. 96/2001 Sb. mezinár. smluv - podle èl. 4: „Jakýkoliv zákrok v oblasti péèe o zdraví je nutno provádìt v souladu s pøíslušnými profesními povinnostmi a standardy“) dále uvádìjí: k substituèní léèbì je tøeba diagnózy opiátové závislosti, vstupního vyšetøení, naplnìní indikace k substituèní léèbì, kontraindikace jsou pouhé experimentování s drogou, jiná závislost než opiátová, zneužívání substituèního programu v anamnéze (napø. nelegální prodej substituèní látky), blízké uvìznìní, vìk pod 16 let, jaterní poškození, relativní KI je astma a epilepsie. • Návykovou látkou v textu trestního zákona se dle § 89 odst. 10 TZ rozumí alkohol, omamné látky, psychotropní látky a ostatní látky zpùsobilé nepøíznivì ovlivnit psychiku èlovìka nebo jeho ovládací nebo rozpoznávací schopnosti nebo jeho sociální chování. V souvislosti se zavedením služebního zákona v tomto roce zaèali být policisté hodnoceni podle poètu uzavøených pøípadù. Tržní zákony pøivedly policii záhy k tomu, že se dennì vydá do ulic (zvláštì Prahy 1), koupí tabletu Subutexu a obviní prodejce ze spáchání èinu podle § 187 TZ. Uzavøení takového spisu je pro policii snadnou lahùdkou. 1. Kazuistika: 23letý Zdenek J. je trestnì stíhán pro § 187/1 TZ, neboś prodal za 150 Kè u Hl. nádraží svìdkovi pùl 8 mg tablety Subutexu a bylo u nìj nalezeno 1,5 tbl Subutexu. Je nezamìstnaný, nedokonèil støední školu, 4× byl ve VTOS za krádeže, od puberty užíval pervitin a poslední 4 roky heroin i.v., 2 mìsíce je na Subutexové léèbì. Z chemické expertizy PÈR plyne, že se jedná skuteènì o buprenorfin; z daktyloskopické zkoušky plyne, že se jedná skuteènì o Zdenka J. Z psychiatrické ambulantní dokumentace plyne, že je v substituèním programu Subutexem; ze znaleckého posudku plyne, že netrpí žádnou poruchou než polymorfní závislostí, uložení ochranného léèení by nebylo úèelné. 2. Kazuistika: 22letá Marie je stíhána pro § 187/1 TZ, neboś svìdkovi prodala tabletu Subutexu za 400 Kè. Od svých 15 let žije s druhem, je matkou pìtiletého syna. Nedokonèila støední zdravotní školu, pracovala 4 mìsíce jako pokladní. Jako mladistvá absolvovala odvykací léèení, po kterém rok abstinovala. Poslední dva roky užívá Subutex i.v., který je jí pøedepisován v psych. ambulanci. Znalkynì neshledala

90

Krátká sdìlení

PSYC HIATR IE ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2

žádnou významnou duševní poruchu mimo závislosti na opiátech, nenavrhla žádný typ ochranného léèení. 3. Kazuistika: 24letá Ladislava je stíhána pro § 187/1 TZ, neboś byla pøítomna prodeji pùl tablety Subutexu. Z harmonického rodinného prostøedí, netrestaná, od 20 let závislá na heroinu i.v., 2× navštívila ambulantního psychiatra, který inkriminovaný Subutex pøedepsal. 4. Kazuistika: 27letý Laco je stíhán pro § 187/1 TZ, neboś opakovanì prodával Subutex. Od 18 let užívá heroin, poslední pùl rok Subutex, který kupoval na ulici, poslední mìsíc mu jej pøedepisuje ambulantní psychiatr. 5. Kazuistika: 27letý Mikuláš je stíhán pro § 187/1 TZ, neboś ve Washingtonovì ul. prodal za 150 Kè pùl tablety Subutexu a u sebe pøechovával cizí platební kartu. Zedník, opakovanì trestán, od 16 let závislý na pervitinu a heroinu, v posledních 3 letech užívá z opiátù pouze Subutex, který kupoval na ulici a v posledním pùl roce mu jej pøedepisuje lékaøka. Prodej Subutexu pøiznává, kartu zrovna našel. Znalkynì nenavrhuje žádný typ ochranného léèení 6. Kazuistika: 36letý Alexej je stíhán pro § 187/1 TZ, neboś ve vestibulu metra prodal svìdkovi jednu tabletu Subutexu. Pøed 8 lety zaèal s užívat heroin, 2 mìsíce užívá pouze Subutex, který mu pøedepisuje ambulantní psychiatr. Uvedl, že Subutex prodává jen obèas, aby vyøešil své dluhy. 7. Kazuistika: 26letý Tomáš je stíhán pro § 187/1 TZ, neboś pøedal policistovi v civilu tabletu Subutexu za 500 Kè (provést to mu nabídl spoluobvinìný Petr). Vyuèený kuchaø, pracuje v oboru, trpí hepatitidou B, C, má postižené ledviny a z toho vyplývající hypertenzi a užívá øadu lékù. Údajnì v 9 letech zaèal užívat pervitin a heroin dennì i.v. Poslední 4 roky užívání pouze Subutex, který kupuje na ulici. 8. Kazuistika: David, 30 let, vyuèený automechanik, zamìstnán byl jako kuchaø. Marihuanu a alkohol užíval od 14 let, od 17 let LSD, MDMA, pervitin i.v., v 18 letech se cítil závislý na pervitinu a zaèal s heroinem i.v. Se Subutexem se poprvé setkal na èerném trhu ve 23 letech, když byl závislý na heroinu. Tehdy tableta „na ulici“ stála 500–600 Kè. Nová droga jej zaujala jako snadno dostupný zdroj „úniku z reality, nadstandardních prožitkù, zábavy.“ Po nìkolika experimentech se Subutexem navštívil praktickou lékaøku a jako závislý ji požádal o pøedepsání Subutexu. Pøedepsala mu 3× jedno balení. Èasem potøeboval zvyšovat dávky a Subutex kombinoval s benzodiazepiny, které mu také pøedepisovala. Subutex užíval od první dávky i.v., 1 balení mu vydrželo na 7–10 dní. Užíval zaráz i heroin a pervitin. Vícekrát se pokusil o léèbu. 2003-4 abstinoval. V roce 2004 se dozvìdìl od jiných toxikomanù o praktickém lékaøi, údajnì závislém na opiátech, který Subutex pøedepisoval „ve velkém“. Tento lékaø mu zaèal pravidelnì Subutex pøedepisovat po 4 baleních cca po 1 mìsíci. Doporuèoval lékárny, v kterých mu drogu vydají bez problémù a varoval pøed lékárnami, kde by byly problémy. David lékaøe navštìvoval 1 rok. Lékaø organizoval „motivaèní skupiny“, které probíhaly v restauraci za konzumace alkoholu – o to nikdo nestál, ale setkání pacienti navštìvovali, aby zùstali „v oblibì“ a získali recepty na Subutex. V roce 2005 byl lékaø stíhán a pøestal Subutex pøedepisovat a stýkat se s toxikomany. David se dozvìdìl o ambulantním psychiatrovi, který Subutex pøedepisuje. Ten pøi první návštìvì se exploroval drogovou historii. David mu sdìlil, že je na Subutexu závislý, že ho získává na ulici a že chce dávky snižovat, zatajil i.v. užívání. Psychiatr pak 1× mìsíènì pøedepisoval 7 balení Subutexu 8mg, doporuèoval lékárny, dávky snižoval o 2 mg za rok. V té dobì David užíval 1,5 tablety dennì. 3–4 balení mìsíènì ušetøil a prodal, aby si obstaral pervitin a benzodia-

91

zepiny. V té dobì zaplatil za balení Subutexu v lékárnì 800 Kè a pøitom 1 tabletu prodal za 300 Kè (v jednom balení je 7 tablet). David se v prùbìhu užívání drog vícekrát pokusil o léèbu, kterou zpravidla ukonèil útìkem èi reverzem a okamžitou recidivou. Bìhem posledního roku v jedné z jeho léèeb oznaèil jako spouštìè k recidivì návštìvu psychiatra, kterou si pøál zrušit a lékaøe informovat o zneužívání jeho služeb ve smyslu distribuce Subutexu na èerném trhu. Nicménì po sdìlení této informace z léèebny David utekl a vzápìtí u psychiatra žádal o pokraèování v substituèní léèbì, v èemž mu vyhovìl i po pøeètení zprávy z léèebny. Snížil množství pøedepisovaného Subutexu na 8 mg dennì (pøedepsal 4 balení mìsíènì). Potom David prohlásil, že chce snižovat Subutex a podstoupit léèbu žloutenky C (testy na VHC negativní). Psychiatr pøedepsal 7 balení a odkázal na Prev-centrum, tam David získával 2 balení Subutexu a 3 balení Rivotrilu mìsíènì. Dohromady získal 8 balení mìsíènì, polovinu prodal. V souèasné dobì David tøetím mìsícem abstinuje. 9. Kazuistika: 25letý Jan, nedouèený, od 18 let závislý na heroinu. V 21 letech chtìl od opiátù abstinovat, když se dozvìdìl na ulici o ambulantním psychiatrovi, který Subutex pøedepisuje, ten mu pøedepsal 2 balení po 8 mg, doporuèil lékárnu. Subutex užil perorálnì, zapil grogem, má okno na cestu domù. Užíval pak 1 tabletu za 3 dny. Pøi návštìvì psychiatrovi ukradl mobilní telefon a recepty ze stolu, když lékaø odešel do jiné místnosti. Lékaøe navštívil znovu po mìsíci, ale ten odmítl další spolupráci, pokud pacient vše nevrátí, což on nemohl, neboś mezitím vše prodal. Brzy na to se pacient dostal do výkonu trestu na 2 roky, kde abstinoval od opiátù, pøíležitostnì ve výkonu trestu užíval pervitin a kanabis. Po výkonu trestu užíval pravidelnì pervitin, živil se prodejem drog, po roce užívání pervitinu byl „na nervy“ a bez penìz. Na uklidnìní a „deprese“ si nechával od praktického lékaøe pøedepisovat Rivotril a Diazepam. Toužil po Subutexu, kamarád mu aplikoval pùl tablety nitrožilnì. Slyšel, že internista léèící hepatitidy C Subutex pøedepisuje, tak za ním šel a získal recept na 1 balení. Slyšel o Prev-centru, že by tam mohl docházet pro Subutex, ale musel by se pøedem úèastnit 2 pohovorù, což byla nepøekonatelná komplikace, nebyl schopen pøijít na pohovor ve smluvený termín. Subutex tedy získával na èerném trhu. Užíval jej v posledním roce dennì nitrožilnì - bez pervitinu 8 mg dennì, v kombinaci s pervitinem 12 mg dennì, navíc v kombinaci s benzodiazepiny. Zaèátkem roku 2006 se dovìdìl o lékaøi, který prodává za 1000 Kè nevypsaný opiátový recept se svým razítkem – za tímto lékaøem docházel, recepty si kupoval. Na podzim 2006 6 týdnù léèen v PL, z disciplinárních dùvodù propuštìn a okamžitì recidivoval. Nyní opìt v PL, podal žádost do terapeutické komunity. 10. Kazuistika: Bývalý podnikatel pøichází zkonzultovat svou svízelnou životní situaci po vážné autonehodì s úrazem CNS, který jej plnì invalidizoval. Pøed nehodou abúzoval alkohol a šòupal pervitin. Po nehodì to omezil. Nikdy si nic neaplikoval i.v. – „jen jednou jakýsi Subáè, to jsem byl mezi lidmi, kteøí to užívají a nabídli mi to; cítil jsem se potom úplnì omámený, jakoby hodnì opilý.“ 11. Kazuistika: Ve veèerních hodinách policií pøivezeni do psychiatrické léèebny s žádostí o pøijetí Armén a Gruzínec èekající již 3 mìsíce ve sbìrném táboøe (s nímž léèebna nemìla žádný smluvní vztah) na nabytí právní moci vyhoštìní z ÈR. Nemìli žádné pøíznaky odvykacího stavu, ani to netvrdili, toužili po Subutexu a toho se dožadovali („tak jako vy potøebujete vzduch k dýchání, doktore, tak já potøebuju k životu Subutex“). Z bohaté zdravotnické dokumentace z posledních 3 mìsícù bylo zøejmé, že jde o manipulativní asociály dožadu-

P SY CH I A T R I E ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2 jící se vytrvale Subutexu a vyhrožující násilím (konkrétnì zabitím personálu tábora, sebepoškozením, stížnostmi...), když jim nebude vyhovìno. Byli již pøivezeni do mnoha zdravotnických zaøízení se stejným závìrem (disociální porucha osobnosti, závislost bez abstinenèního stavu). Jeden byl dokonce pøijat do jedné léèebny, ale když mu nebyl ordinován Subutex, ale jen Atarax, podal za nìkolik hodin reverz. Za daných okolností by nebylo indikováno pøijetí ani u èeských pojištìncù, natož u cizincù. Pøesto po jejich odmítnutí následovaly stížnosti ze strany civilního pracovníka tábora, který zorganizoval tento požadavek na pøijetí do léèebny, trval na nìm, neorientoval se v problematice poruch osobnosti ani substituce (tvrdil, že Subutex tìmto lidem zpùsobil poruchu mozku, kterou musíme vyléèit). Nakonec jen prosil o pøijetí tìchto lidí, protože jde prý o nejhorší 2 z jejich 60 chovancù a chtìjí se jich zbavit. I z pohovorù s pøítomnými 6 policisty z uteèeneckého tábora vyplynulo, že jde o nejobtížnìjší chovance, kteøí by byli zvládnutelní režimovými prostøedky, kdyby se je civilní zamìstnanci nesnažili takto zachraòovat; navíc je tu problém úèelového procesního zdržování, protože u koho po 6 mìsících nenabude vyhoštìní právní moci, musí být propuštìn. Následující den ráno dotyèní opìt vyhrožují zabitím personálu, nedostanou-li Subutex. Diskuze: Autoøi mají desítky dalších kazuistik, z nichž vyplývají i negativní stránky substituèní léèby, pokud je opiát vydáván na recept. Nìkolikrát byla „substituèní léèba“ pravdìpodobnì prvním kontaktem s opiátem, napø. v pøípadì 27letého muže pøijatého k detoxikaci Subutexem po spáchání majetkového trestného èinu, neboś udával užívání 5 g èistého heroinu dennì i.v. Znalkyni však nebyl schopen uvést jak heroin vypadá, jakou má cenu, jaké má úèinky a jak aplikovat i.v. Obáváme se, že podobnì tomu bude po zavedení Subutexové léèby ve výkonu trestu na požádání všem, kteøí uvedou závislost na opiátech (což je souèasný projekt Vìzeòské služby ÈR). Jde o subjektivní názory autorù (kteøí nejsou v substituèní léènì nijak angažováni) na základì jejich zkušeností. Autoøi jsou zastánci dekriminalizace drog a substituèní terapie. Ta však buï musí probíhat buï kontrolovanì (požitím pøedepsané dávky pod kontrolou, nikoli pøedepisováním libovolného množství balení opiátù zájemcùm) nebo naprostým zpøístupnìním buprenorfinu, aby byl eliminován jeho prodej mimo lékárnu (trestný èin). Všechny abstinenèní stavy po odnìtí opiátù pøitom lze bez ohrožení zdraví a porušení zákona zvládnout bez opiátù. Vìøíme, že vìtšina lékaøù pøedepisuje opiáty in bona fide a èasto jde o volbu menšího zla, než kdyby jej nepøedepsali. Dále je tøeba pøipustit, že výše uvedená podstata pøípadného trestného èinu se vztahuje nejen na opiáty, ale na každou pøedepisovanou psychotropní látku (napø. benzodiazepiny, psychostimulancia, barbituráty). PATOFYZIOLOGICKÝ VÝZNAM NEUROINFEKCE V NEUROVÝVOJOVÉM MODELU SCHIZOFRENIE PATHOPHYSIOLOGICAL IMPORTANCE OF NEUROINFECTION IN AN ANIMAL MODEL OF SCHIZOPHRENIA Tejkalová H.1, Ruml T.2, Rumlová M.2, Lipovová P.2, Klaschka J.3, Šśastný F.1, 4 1 Psychiatrické centrum Praha, 2Vysoká škola chemicko-technologická Praha, 3Ústav informatiky a 4Fyziologický ústav AV ÈR, Praha SOUHRN: Riziko schizofrenie (SCH) kromì genetické predispozice úzce souvisí s epigenetickými faktory prostøe-

Krátká sdìlení

dí, pøedevším pak s pre/perinatální infekcí. Vypracovaný neurovývojový model SCH ovìøuje infekèní potenciál retro/ virových strukturních proteinù HIV-1, a to glykoproteinu gp120 a kapsidového proteinu (CA), ve srovnání s úèinky endogenního toxického metabolitu tryptofanu – kyseliny chinolinové. Výsledky svìdèí pro úèast strukturních retrovirových komponent nejen v mechanizmech virové patogeneze, ale i jejího vztahu k pozorovanému, schizofrenii podobnému chování potkana. Klíèová slova: schizofrenie, animální model, gp120, HIV-1 CA, kyselina chinolinová, chování SUMMARY: Schizophrenia (SCH) is a complex psychiatric disorder without satisfactory explained etiology. Although genetic vulnerability plays a major role in this disorder, environmental factors such as pre- and perinatal infection also contribute to the etiology of SCH. It suggests that neonatal exposure to components of HIV-1; i.e.-gp120 or capsid protein (CA) may alter brain development and lead to behavioural changes related to SCH. We summarize that neonatal (systemic) administration of viral proteins alters some indicators of behaviour in postpubertal rats that are relevant to SCH. Key words: schizophrenia, animal model, gp120, HIV-1 CA, quinolinic acid, behaviour Schizofrenie (SCH) pøedstavuje vážný problém jak z hlediska medicínského, tak i ze socioekonomického, a proto se výzkumu její nejasné etiologie vìnuje stálá pozornost. Epidemiologické studie potvrzují pro rozvoj nemoci vztah mezi geneticky determinovanými biologickými faktory a zatìžujícími vlivy vnìjšího prostøedí. Øada tìchto studií prokázala zvýšené riziko vzniku SCH u dìtí, jejichž matky prodìlaly virové onemocnìní v prùbìhu 2. a 3. trimestru tìhotenství. Zvýšený zájem o úlohu virové infekce v etiopatogenezi schizofrenie (aj. psychiatrických onemocnìních) pøinesl øadu dùkazù, že retrovirová infekce pùsobí v mozku dlouhodobé zmìny, vèetnì zmìn funkèních (Crow, 1997; Yolken a Torrey, 2000; Tomonaga, 2004). Hypotetický význam retrovirù jako rizikového faktoru pro SCH, svìdèící pro možnou spojitost HIV-1 infekcí s psychickou poruchou, byla dokumentována nálezy protilátek proti HIV v séru osob trpících SCH (Hart et al., 1999), pøítomností retrovirové RNA v jejich mozkomíšní tekutinì a retrovirových elementù v mozku. Pøibývá také dùkazù pro to, že poruchy chování pozorované u schizofrenikù souvisejí s poškozením mozku, které vzniká pùsobením toxických produktù uvolòovaných aktivovanými makrofágy/ mikroglií (Pearce, 2003). Virová infekce navozuje neurotoxické a neurodegenerativní procesy bìhem èasného vývoje mozku, kdy endogenní retrovirové genové exprese jsou spojeny se zánìtlivými procesy. Aktivace imunitního systému také souvisí s uvolòováním spektra neuroaktivních látek a neurotoxických produktù vèetnì kyseliny chinolinové (QUIN). Neurotoxicita této látky je spojována s aktivací N-metyl-Daspartatového receptoru (NMDA-R), a to pøednostnì s jejich hetero-tetramery obsahujícími NR2B podjednotku (Šśastný et al., 2003). Aktivace NMDA-R hraje úlohu i v neurotoxicitì glykoproteinu 120 (gp120), povrchového glykoproteinu, který je uvolòován HIV-1 infikovanými buòkami. Protein gp120 je zapojen v kaskádì procesù vedoucích k neuronální smrti (Pittaluga, 2001), zvyšuje úèinek agonistù glutamátového receptoru, glutamátu samotného a také aspartátu i QUIN. Byly publikovány práce, které uvádìjí, že tento glykoprotein, jenž se váže na receptory infikovaných bunìk a zprostøedkovává fúzi membrán hostitelské buòky a virionu, zvyšuje expresi

92

Krátká sdìlení

PSYC HIATR IE ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2

interlekinu-1β, který se podílí na mechanizmu programované (apoptotické) smrti neuronù v mozku. Z tohoto hlediska jsou nálezy protilátek v séru pacientù s HIV-1 infekcí a identifikace retrovirových sekvencí v cerebrospinální tekutinì i v mozkové tkáni osob trpících SCH dùležité pro tvrzení, že pøítomnost retrovirových komponent mùže být zodpovìdná za smrt neuronù. Kromì gp120 se v pozdní fázi životního cyklu retrovirù vyskytuje HIV-1 kapsidový protein. HIV kapsidový protein (CA), vznikající v prùbìhu zrání viru, je hlavní složkou retrovirového jádra (core), je stabilní a znaènì imunogenní. Úèelem studie bylo sledování pozdních následkù neonatálního podání glykoproteinu gp120 (antigenního markeru retrovirové infekce) a kapsidového proteinu (HIV-1 CA) v neurovývojovém modelu SCH ve srovnání s úèinky kyseliny chinolinové. Pozorování byla provedena na potkanech Wistar/Hann (BioTest, Konárovice). V pìti dávkách (s intervalem 24 hod.) byl samcùm potkana 4.–8. postnatální den (PND 4-8) intraperitoneálnì aplikován buï gp120 (10 μg/kg, Jena Bioscience Cat No. PR-1202), HIV 1- CA (20 ng/kg) nebo kyselina chinolinová (QUIN, 10 mg/kg). Retrovirový kapsidový protein byl pøipraven expresí v Escherichia coli (viz Rumlova et al., 2001). Kontrolní skupina dostala stejný objem vehikula. Do odstavu byla sledována køivka hmotnosti, manifestace somatických vývojových znakù. U 22denních mláïat byl ovìøován vývoj hravého chování („social/play/ behaviour“), který umožòuje zjistit deficit v sociální interakci srovnatelný s pre-schizofreními symptomy u dìtí). Úroveò motorické aktivity byla hodnocena u plnì dospìlých zvíøat (PND 80–90) systémem sledování trajektorie (software EthoVision, Noldus) bìhem 30 min sezení a jako mìøítko sensorimotorické pozornosti reakce prepulzní inhibice (PPI) (Tejkalová et al., 2006) akustické úlekové reakce. Semikvantifikace podjednotek NMDA receptoru byla provedena technikou Western-blotù (Vazhappilly a Sucher, 2002). Analyzovaná data jsou uvedena jako prùmìr hodnot ± SE. Získané výsledky svìdèí pro významné zpomalení rùstové køivky bìhem aplikace látek pouze u proteinu gp120 (denní pøírùstek /g/ kontrola: 2,3 ± 0,1 vs 1,9 ± 0,1 pro gp120). Vývoj potkanù skupiny HIV-1 CA a QUIN probíhal paralelnì s kontrolními jedinci. Sledování parametrù sociálního chování v dyadické interakci u prepubertálních zvíøat (PND 22) neprokázalo významné odchylky ve výskytu a trvání vlastního hravého chování, ale urèité, statisticky signifikantní, známky sociálního stažení u jiného typu kontaktního chování (délka /s/ vzájemného èištìní) byly registrovány u QUIN (kontrola: 88,2 ± 18,1 vs QUIN: 45,8 ± 7,6). Spontánní exploraèní aktivita v rámci 30min. testu nevykázala mezi všemi skupinami statisticky významné rozdíly. Subchronická aplikace HIV-1 CA však významnì poškodila mechanizmus senzorimotorického vstupu hodnocený podle reakce PPI v % (kontrola: 30, 3 ± 3,1 vs CA: 6,5 ± 6,5). Mìøení PPI u skupiny gp120 ukázalo pouze nesignifikantní rozdíly prepulzní inhibice akustické úlekové reakce. Blotová analýza exprese NR2A podjednotky NMDA-R v levém a pravém hipocampu 3mìsíèních potkanù, kteøí byli neonatálnì stimulováni buï strukturním virovým proteinem gp120 nebo HIV-1 CA neprokázala významné odchylky od kontrolních potkanù. Závìrem mùžeme konstatovat, že simulace virové infekce pùsobením retrovirových komponent nebo látky cytokinùm podobné zpùsobuje v mozku trvalé dysfunkèní zmìny, z nichž nìkteré jsou asociovány se SCH. Další analýza dlouhodobých následkù možných interakcí mezi retrovirovými HIV-1 strukturními proteiny a mozkem v neonatálním

93

stupni vývoje mùže pøinést nové informace o mechanizmech virové patogeneze a jejím podílu na poškození mozku a toxicitì retrovirových proteinù. Podpoøeno grantem IGA MZ ÈR è. NR 8797- 4. LITERATURA Crow TJ. Integrated viral genes as potential pathogens in the functional psychosis. J. Psychiatr. Res. 21, 1997, 303-313. Hart DJ et al. Antiretroviral antibodies: implications for schizophrenia, schizophrenia spectrum disorders, and bipolar disorder. Biol. Psych. 45, 1999, 704-714. Pearce B.D. Modelling the role of infections in the etiology of mental illness. Clin. Neurosci. 3, 2003, 271-282. Pittalunga A et al. N-Methyl-D-aspartate receptors mediating hippocampal noradrenaline and striatal dopamine release display differential sensitivity to quinolinic acid, the HIV-1 envelope protein gp120, external pH and protein kinase C inhibition. J. Neurochem. 76, 2001, 139-148. Rumlova M et al. Comparison of classical and affinity purification techniques of Mason-Pfizer monkey virus capsid protein; the alteration of the product by an affinity tag. Prot. Expr. Purif. 23, 2001, 75-83. Šśastný F et al. Is quinolinic acid involved in etiopathogenesis of schizophrenia? J. Neurochem., 85, 2003, (Suppl.2), 25. Tejkalová H. et al. Neonatální imunitní podnìt a psychóze podobné chování u dospìlého potkana. Psychiatrie 10(Suppl. 3), 2006, 21-24. Tomonaga K. Virus-induced neurobehavioural disorders: mechanisms and implications. Trends Mol Med, 10, 2004, 71-77. Vazhappilly R et al. Turnover analysis of N-methyl-D-aspartate receptor subunit NR1 protein in PC12 cells. Neurosci.Lett. 318, 2002, 153-157. Yolken RH et al. Endogenous retroviruses and schizophrenia. Brain Res. Rev. 31, 2000, 193-199.

EVOLUCE UÈENÍ A PAMÌTI (STRUÈNÝ PØEHLED) EVOLUTION OF LEARNING AND MEMORY (A BRIEF SKETCH) Telenský P. Institute of Physiology of the Academy of Sciences of the Czech Republic, Praha 4, Department of Zoology, Faculty of Science of The Charles University, Praha 2 SOUHRN: Smyslem tohoto pojednání je poskytnout ètenáøi struèný pøehled o zásadních smìrech a krocích, které se v evoluci uèení a pamìti významnìji uplatnily. Klíèová slova: uèení u zvíøat, pamìś, evoluce SUMMARY: The aim of this paper is to provide the reader with a brief overview of most fundamental trends and steps in the evolution of learning and memory. Key words: animal learning, memory, evolution Introduction: With respect to current understanding of evolution and the knowledge that it´s oboviously not a process governed by any forward-driving force (albeit such a pre-Darwinian vision of evolution is still popular among non-biologists), I won´t attempt to compose any unnatural scale-like alignment of organisms based on their cognitive powers or neural equipments. More pertinently, I will focus on distinctive types of learning and memory, each representing major evolutionary advance.The reader should however keep in mind that nature has never gave up the habit of reinventing already invented1. Therefore, if we clasify adaptations (e.g. types of learning) from functional point of view, we must be aware that the considered feature may have evolved several times independently. Given the limited extent of this treatise I won’t put up here any further analysis of homologies and

P SY CH I A T R I E ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2 homoplasies among mentioned types of learning in various animal taxa. Origins of learning: In simpler organisms, learning occurs just as one of the mechanisms of physiological adaptation to changes in the environment. Other mechanisms can be purely inborn: movements of plants towards sunshine or the ability of bacteria to adapt its enzymatic arsenal to current nutritional substrate are just two examples out of inexhaustible ruck. Despite some still rather uncomlepte evidence for learning at unicellular level (e.g. Paramecium (5) or even human sperm cells (1)), multicellular animals are the main raw material for the evolution of learning. And locomotion seems to be its motive power - to mention but a few arguments: first, evolution tends to reduce neural matter whenever an animal switches to a sedentary way of life (both ontogeneticaly and phylogeneticaly). Second, directed movement ultimately causes accumulation of sensory organs in the front part of the organisms body, which is followed by accumulation of neural matter in their vicinity, i.e. some sort of a brain. Third,up to this day, most of research on animal cognition is done in various types of mazes, or otherwise challenges the navigational skills of the subject. Habituation, sensitisation and the Coolidge´s effect: Habituation and sensitisation represent most elementary types of learning common to all organisms with any kind of neural matter. Habituation is learning about insignificance of a given (i.e. more or less specific) stimulus. The more frequent and mild the stimulus, the more rapidly the response intensity fades away. But when another, more harmful stimulus is coupled with already habituated one, dishabituation will take place (the response will reappear in its full range). Unlike habituation, sensitisation is rather a non-specific arousal effect induced by repeated exposure to stimulus of significant importance. Most often it concerns unpleasant or painful stimuli, but e.g. sexual stimuli can sensitisate as well. A similar phenomenon, so called Coolidge´s effect concerns males of many animal species. Their sexual response to a new female is much more pronounced than that to an old acquaintance. Interestingly, in some cases it may resemble sensitisation, whilst in others it rather parallels the process of habituation. All above-mentioned types of learning are usually labeled as „non-associative learning“, because the process of connecting two or more stimuli is not necessarily present. Following are representatives of associative learning: Classical (Pavlovian) and operant conditioning: The ability of classical conditioning (CC) occurs already in organisms such as planaria.The purpose of it is to couple „nonsense“ (conditioned, CS) stimulus to a „meaningful“ one (unconditioned, US), which follows imediately afterwards (the order is important). Observable result is that unconditioned response (UR) previously elicited only by US, can be now evoked by exposure to CS as well. However, not all stimuli are equally suitable to become a CS. Foremost, a frequently encountered stimulus is much less likely to be associated than a novel one. This phenomenon is called latent inhibition and helps the subject to disregard random coincidences and irrelevant „background noise“. Low rate of latent inhibition in human subjects may probably lead to higher risk of psychosis, but in some instances also to a greater level of intelectual creativity (2). On the other hand, when a previously conditioned stimulus is repeatedly 1

Krátká sdìlení

presented without the US immediately following, an extinction would take place. This proces is nevertheless different from forgetting, since the association can be renewed easily after single exposure to recoupled stimuli. The CS can also lay whereever on the scale from general to specific. The experimental paradigms employing CC can thus be suited to explore fine grained sensory resolution of subjects or to survey their ability to generalize. Generalization in CC is also something which is commonly counted with in evolution; for instance, so called batesian mimics are harmless animals bearing a warning color patterns more or less resembling those of their noxious look-alikes. In contrast to CC, operant conditioning (OC or trial-and-error learning) creates a link between the subject‘s behavior and its consequences. In the probably first ever experimental setup for OC, the operant chamber (or Skinner box) an animal learns the association between pressing the bar and obtaining a reward. Generally, pressing the bar is a behavioral response and a reward or a punishment are reinforcers (positive or negative, respectively), i.e. factors influencing future rate of given behavioral response. „Pre-wired“ types of associative learning: What do I exactly mean by pre-wired? Some specific tasks in life require immediate and persisting memorization much more than others. Hence there are predispositions for creating extremely efficient and almost indelible memories, even provided by a specialized neural circuits, which can however be formed only under very specific conditions. One example is imprinting – for instance a young bird easily memorizes a precise image of his mother (for males it´s also a model for their future sexual preferences), but only in certain sensitive period in his early post-hatching life. Other example is the conditioned taste aversion in mammals, i.e. their ability to assign an aversion to a food, which have probably caused a sickness in the past. The effectiveness of such a learning is enormous – single experience can cause a life-long aversion for a specific taste. Also a tolerance to the inter-stimulus interval (i.e. amount of time elapsed between CS and US) is striking – not just seconds as in CC, but indeed several hours! However, this type of learning can only be launched to make a link between a novel taste and a feel of sickness. Other forms of learning: learning by imitation and insight learning: Many species of animals are able - in lesser or greater extent - to aquire information by observing others. This is called learning by observation. In oystercatcher (Haematopus ostralegus), several strategies of seashell cracking were found. These strategies are learned at an early age from parents, and thus are family dependent. Other cases are locally specific foraging strategies of common rat (Rattus norvegicus) or just recently described learning of social rank in fish (Astatotilapia burtoni) (4). At least some animals capable of learning by observation can understand what the observed individual actualy does. On certain level of approximation, this ability is called „theory of mind“ and it´s neural basis are the „mirror neurons“. Other type of imitational learning includes song or sound imitation in birds or whales, resulting sometimes to local dialects in a single species. Arguably, the art of imitation is the basis of cultural transfer in non-human animals (at least). Insight learning, on the other hand, is considered a pinnacle of

In evolutionary biology, such a reinvention would be called homoplasy; on the contrary, corresponding adaptations observed in two or more species, which is inherited from a common ancestor, would bare the label homology

94

Krátká sdìlení

PSYC HIATR IE ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2

learning processes. In order to prove insight learning, the subject must realize a new situation, preconcieve his behaviors and perform them correctly. Play, exploration and the cognitive map: To complete the survey of types of learning, we have to mention two specialized kinds of behavior, of which the main goal is learning. Ethologists consider the play of (usually young) animals a sort of methodical training of elaborate movements (such as tree climbing or hunting) or a way how to how learn to get on in unexpected situations. Exploratory behavior can be induced by placing an animal (particularly a mammal or a bird) into a novel environment or by placing a new object in a familiar place. Its purpose is to gather information about the environment, which can be then used in specific circumstances (such as instant shelter finding when predator encountered). The ability to learn without presence of imediate reinforcement is called latent learning and had inspired Tolman to put forward his concept of cognitive map. Compatibility of learning vs. memory classification: Generally, one may suggest, that each distinct type of learning could have its corresponding type of memory, since both phenomenons are in tight relation. However, learning processes studied by ethologists and behaviorists were grasped by a conceptual system apparently different from the one developed on memory, which has been investigated mainly by physiologists and human psychologists. Only rarely there are endeavours to put those distinct terminologies together. Let´s try it now. If we divide long term memory into procedural (implicit) memory on one hand and declarative memory (which is further subdivided into semantic and episodic memory) on the other, we can propose that all types of non-associative learning plus CC, OC and maybe play would fit into implicit memory concept (at least because no conscious awareness is required). I suggest that insight learning and cognitive map aquisition by exploration would correspond to declarative semantic memory. Thus, we have only one major subtype of memory left: Episodic memory: Episodic memory is a memory of uniqe events (and thus requires a very efficient, single trial-type of learning). In other words it´s memory for what happened, when it happened and where it took place with all three elements present in the engram. As it was a concept orginally defined by Endel Tulving [6], a neuroscientist absorbed by human research, for many years it was considered a uniqely human feature and its original definition is „user-unfriendly“ for scientists devoted to animal cognition. However, nowadays the vision that only human beings are capable of keeping their stories in their brains seems indefensible. Greatest mass of evidence comes from food-storing birds, which were shown to remember what, when and where did they store. Among other examples, males of polygynous rodents must remember which female, where and when are in heat [3]. However, this ability in non-human species is in litereature called somewhat gingerly - episodic-like memory. REFERENCES 1. Brugger P, Macas E, Ihlemann J. Do sperm cells remember? Behav Brain Res. 2002 Oct 17;136(1):325-8. 2. Carson SH, Peterson JB, Higgins DM. Decreased latent inhibition is associated with increased creative achievement in high-functioning individuals. J Pers Soc Psychol. 2003 Sep;85(3):499-506. 3. Clayton NS, Griffiths DP, Emery NJ, Dickinson A. Elements of episodic-like memory in animals. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2001 Sep 29;356(1413):1483-91.

95

4. Grosenick L, Clement TS, Fernald RD. Fish can infer social rank by observation alone. Nature. 2007 Jan 25;445(7126):429-32. 5. Harvey AW, Bovell NK Spontaneous alternation behavior in Paramecium. Learn Behav. 2006 Nov;34(4):361-5. 6. Tulving E. Episodic and semantic memory. In Tulving E. & Donaldson W. (Eds.), Organization of memory. New York: Academic Press. 1972 pp. 381-403

PROBLEMATIKA DELIRIA VE STÁØÍ A JEHO ØEŠENÍ V NEMOCNICI THE DELIRIUM PROBLEMS IN OLD AGE AND ITS SOLUTION IN HOSPITAL Tošnerová T. Ambulance pro poruchy pamìti. Psychiatrie, Fakultní nemocnice Královské Vinohrady, Praha 10 SOUHRN: Pøíspìvek se zabývá symptomy delirií, demografickými údaji, diagnózou, èasto nerozpoznanými typy. Pozornost je vìnovaná rizikovým faktorùm – komorbiditì, nevhodným lékovým kombinacím, následné léèbì, preventivným opatøením a prognóze. Klíèová slova: Delirium, demence, fyzická omezení, prevence, farmakoterapie SUMMARY: The article deals with the delirium symptoms, demographic data, diagnosis, frequently not recognised types. Attention is being drawn to the risk factors – comorbidity, inappropriate drug combination, after care, preventive measures and prognosis. Key words: Delirium,dementia, physical restraints, prevention, medication Termín delirium je používán v odborném textu v rùzných souvislostech, chápáno jako synonymum akutního stavu zmatenosti nebo popisu zmatenosti s hyperaktivitou, èi tìžké zmatenosti. Merckùv manuál pro použití v geriatrii, z roku 2005 chápe pojem delirium jako klinický stav charakterizovaný akutní, kolísavou zmìnou duševního stavu, s nepozorností a zmìnìnou úrovní vìdomí. Dle ICD 10 z roku 1992 je delirium, které není vyvolané alkoholem nebo jinými psychoaktivními látkami. Dle DSM IV pøizpùsobeného APA (Americká psychiatrická asociace) z roku 1994 chápe delirium podobnì, ale až následnì je dìlí dle etiologie. Vzhledem k pragmatiètìjšímu pøístupu DSM IV je pohled na delirium i z hlediska praxe vhodnìjší. Vìnuje se i nefarmakologickým doporuèením a zdùrazòuje, že vlastní diagnóza deliria není indikací k farmakologické léèbì. Obvykle až behaviorální èi psychiatrická manifestace hyperaktivního deliria poukazuje na potøebu léèby – agrese, riziko ublížení sobì a okolí, èi halucinací, úzkosti, nespavosti. Managment syndromu deliria vìnuje pozornost prevenci, týmové práce, spolupráci s rodinou, enviromentálním vlivùm. Delirium mùže být klasifikováno na základì psychomotorické aktivity (úrovnì excitovanosti). V hyperaktivním deliriu (pøibližnì 25 % pøípadù), psychomotorická aktivita je zvýšena a agitovanost, neklid je dominující. Epidemiologie a etiologie. Delirium je bìžné postižení u starší populace. Pacienti nad 70 let, kteøí jsou odesílaní do nemocnice, jsou v 10 – 20 % delirantní u pøijetí, 10 – 20 % se stanou delirantními bìhem hospitalizace. Incidence postoperativního deliria mezi pacienty nad 70 let je 15 až 25 % po plánovaném zákroku a 35 – 65 % po akutních zákrocích (napø. operativní øešení fraktur). Rizikové faktory zahrnují pokroèilé stáøí, demence, deprese, funkèní poškození, komorbidita

P SY CH I A T R I E ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2 a její léèba. Mezi faktory urychlující delirium patøí nejen užívané léky/i novì nasazené, èi vysazené/s anticholinergním úèinkem, vèetnì volnì prodejných a alkoholu, fyziologické abnormality, napø. hyponatremie, hypoxemie, infekce obzvláštì moèová a respiraèní, senzorická deprivace, kam patøí i tma a zmìny v okolí, intracraniální a myokardiální postižení, ale i retence moèi a zácpa. Patofyziologie. Neuropatofyziologie deliria je neznámá. Sérová anticholinergická aktivita je èasto zvýšená. Starší lidé jsou zvláštì zranitelní, dochází-li ke poklesu cholinergního pøenosu. Symptomy a znamení. Známkou deliria je akutnì postižena pozornost u poznávacích funkcí, rozvíjející se náhle nebo v krátkém èase (obvykle hodiny až dny). Pacient s deliriem má akutní výkyvy duševního stavu s kolísajícími úrovnìmi pozornosti a zmìnìnou úrovní vìdomí. Mohou být pøítomny halucinace, iluze, tøes, abnormality spánku, porušení cirkadiánního rytmu. U nìkterých køehkých starších pacientù, delirium pøedchází výskytu dalšího onemocnìní a mùže být jediným èasným projevem této nemoci. Delirium mùže pøetrvávat pro mnoho týdnù nebo mìsíce; obèas pøechází do demence. Diagnóza. Skládá se ze dvou složek, zjištìní pøítomnosti deliria a zjištìní základní pøíèiny, jestliže je možná. Opomenutí nebo chybná diagnóza se vyskytuje se v 80 % pøípadech, ale je ménì pravdìpodobná s mezioborovým vstupem (lékaøù, ošetøujících osob, které znají pacienta dobøe, napø. rodinní pøíslušníci). Dùkladná znalost anamnézy – historie nemocného je nutná a urèuje èastost a trvání psychických zmìn zmìnìného stavu. Pøehled užívaných lékù je nezbytnou souèástí u pacienta s deliriem, základní neurologické vyšetøení a posouzení duševního stavu by mìly být samozøejmou souèástí lékaøského záznamu. Metoda hodnotící zmatenost (Confusion Assesment Metod – CAM) mùže být užiteèným nástrojem k urèení deliria, pomáhá odhalit delirium i v pøítomnosti demence. Metoda je dána kriterii danými akutními zmìnami v psychickém stavu, symptomy s kolísajícím prùbìhem, nepozorností, zmìnìnou úrovní vìdomí a neuspoøádaným myšlením a jejich dùkazy. Spoèívá ve sledování stavu postiženého, a to èleny rodiny, zdravotníky, peèujícími, porovnáním s anamnestickými daty, zamìøené na hyperaktivitu èi stupor nemocného. Komplikace. Pacienti s deliriem mohou být zvláštì zranitelní v souvislosti s iatrogenním postižením, pøedevším díky fyzickému nebo chemickému omezení. Retence moèi a støevní inkontinence nebo zácpa je bìžné postižení a mùže pøímo pøispívat k vzniku deliria. Pacienti upoutaní na lùžku s deliriem jsou náchylní ke rozvoji atelaktázy a vzniku proleženin. Mùže dojít k akutní podvýživì, vyplývající z neschopnosti samostatnì se starat o stravu. Prognóza a léèba. Hospitalizovaní pacienti s deliriem mají 10× vyšší riziko zdravotních komplikací (vèetnì smrti), delší hospitalizaci, vyšší nemocnièní výdaje, a zvýšenou potøebu pro další umístìní u propuštìných. Managment deliria zahrnuje léèbu základních poruch, odstranìní rizikových èinitelù, kontrolu chování, vyhýbání se iatrogenním komplikacím a podporu pacienta a rodiny. Geriatrický interdisciplinární tým, zahrnující rodinu a pøátele mùže poskytnout nejlepší péèi. Opomenutí zajistit vhodnou péèi mùže vést k životu ohrožujícím (a nákladným) komplikacím a dlouhodobým funkèní ztrátám. Kontrola chování mùže být nutná k zajištìní komfortu pacienta a podpoøe bezpeèí. Obvykle, sociální omezení je preferováno pøed fyzickým nebo chemickým omezením. Rodinní pøíslušníci jsou podporováni k setrvání

Krátká sdìlení

u pacientù. Mají být k dispozici pøedmìty, které pomáhají k orientovanosti pacienta (hodiny, kalendáøe). Farmakoterapie je nejèastìji vyžadována pro léèbu agitovanosti než pro delirium samo. Jestliže je farmakoterapie potøebná, je nutné v dokumentaci uvádìt hodnocení symptomù, dosažení cíle a odpovìï na léèbu. Pro vìtšinu pacientù, nízké dávky antipsychotika (haloperidol 0,25 do 1 mg po, i.m., nebo i.v / a 1/2 hodina) je upøednostòováno pøed atypickými antipsychotiky. V roce 2005 v Merck manualu je doporuèeno v souladu s instrukcemi APA používat i risperidone (0,25 do 1 mg) pøi hyperaktivním deliriu. Risperidone v nízkých dávkách mùže mít ménì extrapyramidálních úèinkù než haloperidol, pøípadnì Olanzepine, jiná nejsou doporuèovaná. (Vzhledem k omezením zaslaným SÚKLem dopisem všem psychiatrùm pøi pøítomné demenci je nutné uvážit rizika aplikace pøi deliriích v našich podmínkách!) Benzodiazepiny (lorazepam 0,25 do 1 mg p.o., i.m, nebo i.v., v ÈR není registrované) je léèbou volby pacientù s deliriem souvislosti s zneužíváním alkoholu nebo abstinenèními pøíznaky nebo pro pacienty se parkinsonizmem, kteøí nemohou tolerovat extrapyramidální pùsobení antipsychotik, pøípadnì chemicky podobný Oxazepam. Všechny uvedené látky mohou navodit útlum, a jejich použití mùže prodloužit delirium a zvìtšuje riziko komplikací. Ze zkušeností psychiatrických konziliáøù fakultní nemocnice Prahy 10 je problém mezioborového øešení delirií následující. V pøedkládaných chorobopisech jsou ze sociální anamnézy data lakonická, chybí popis psychického stavu èi úrovnì vìdomí pøi pøíjmu do nemocnice, vázne spolupráce s rodinou. Dramatiènost stavu postiženého je chápana jako komplikující a ohrožující práci na oddìlení, cílem pøedevším støednì zdravotnického personálu je urychlený pøeklad na psychiatrické lùžko, nikoliv léèba v místních podmínkách. Z hlediska konziliáøe péèe o postiženého vyžaduje nejen znalosti, pøedevším vìtší množství zaškoleného personálu, vèetnì pøístupu i k restriktivním opatøením, a øadu preventivní opatøení a pøístupù, jak je výše uvedeno. Problematiku neadekvátního poètu zdravotnických pracovníkù dle právníkù vzhledem k poètu pacientù je tøeba za daných podmínek øešit v rámci zamìstnavatele, tj. obrátit se na bezprostøednì nadøízeného, pøípadnì apelovat na odpovídající úpravu poètu sester ve smìnách napø. ve vnitøním pøedpisu zamìstnavatele pøípadnì v jiném interním aktu øízení. Bezpeènost práce je však vnímaná z jiného zorného úhlu. Za diagnózu delirium rozhodnì necítí nepsychiatrická pracovištì odpovìdnost, restriktivní opatøení (kurty, tlumení neklidu) nevnímají sestry ani lékaøi jako omezovaní osobní svobody, øada pracovišś detenci nehlásí. Deliózní stavy by mìly být v centru pozornosti i pro zdravotní pojišśovny, neboś vznik a léèba této komplikace má výrazný finanèní nárùst. Úhrada za léèbu nepodporuje možnost existence konzultativní psychiatrie a týmová práce je fikcí. Pøedstava, že samotnou pøednáškou o deliriích se situace na nepsychiatrickém pracovišti zlepší, je naivní. Je potøeba pøijmout myšlenku léèby a ochrany duševnì nemocných na nepsychiatrických pracovištích se stejnou kontrolou lidských práv jako na psychiatrii a sociálních zaøízeních. LITERATURA Alagiakrishnan K, Siena CA. An approach to drug induced delirium in the elderly. Postgrad Med J. 2004; 80(945):388-93, ISSN: 0032-5473. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders.4th edition, text revised. Washington, DC: American Psychiatric Association, 2000, 81-85.

96

Krátká sdìlení

PSYC HIATR IE ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2

Brùha D. Poèet pacientù na jednu sestru, Zdn 5.3.2007. Dostupné z WWW: http://www.zdn.cz/scripts/detail.php?id=294543. Jones TV. The Merck Manual of Geriatrics, Ch. 39, Delirium, 1995-2007 Merck & CO-. Inc. Leentjens AF, van der Mast RC. Delirium in Elderly People: An Update, Curr Opin Psychiatry. 2005; 18 (3): 325-330. Trzepacz PT, Mittal D, Torres R. Validation of The Delirium Rating Scale-Revised-98: Comparison with the delirium rating scale and the cognitive test for delirium. Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neuroscience13 (2001): 229-242.

INTEGRATIVNÍ PØÍSTUP K ADHD Z POHLEDU BIOLOGICKÝCH A PSYCHOLOGICKÝCH TEORIÍ INTEGRATIVE APPROACH TO ADHD IN VIEW OF BIOLOGICAL AND PSYCHOLOGICAL THEORIES Uhrová A.1, 2, Žáèková M1, 3 1 Psychiatrická klinika Fakultní nemocnice Brno, 2 Akademické centrum poradenství a supervize pøi Psychologické ústavu Filozofické fakulty Masarykovy univerzity, Brno, 3Lékaøská fakulta Masarykovy univerzity, Brno SOUHRN: Sdìlení prezentuje pøehled nìkterých souèasných teorií, které se zabývají ADHD z biologického a psychologického pohledu. Nabízíme integrativní pøístup a jeho aktualizaci o nové poznatky psychiatrie, psychologie a pøíbuzných disciplín. Klíèová slova: ADHD, hyperkinetická porucha, biologické a psychologické teorie, integrativní pøístup SUMMARY: We present the review of some current theories, which consider ADHD in biological and psychological view. We suggest integrative approach updated by new fingings of psychiatry, psychology and related disciplines. Key words: ADHD, hyperkinetic disorder, biological and psychological theories, integrative approach Úvod: ADHD (Attention – deficit hyperactivity disorder) dnes patøí k nejèastìji diagnostikovaným poruchám v dìtském vìku, proto je stále aktuální tématem pedopsychiatrie a dìtské psychologie. V posledních desetiletích vzrostl zájem o její zkoumání i u dospìlých. Díky dlouholetému interdisciplinárnímu zkoumání ADHD dnes disponujeme velkým množstvím poznatkù. Vznikla øada modelù a teorií ADHD, které se do jisté míry doplòují nebo pøekrývají. Vìtšina z nich však nepodává ucelený pohled na jedince s ADHD. Cílem našeho sdìlení je podat pøehled nìkterých souèasných teorií, které se zabývají ADHD z biologického a psychologického aspektu a podpoøit integrativní pøístup k problému vycházející z nejnovìjších poznatkù psychiatrie, psychologie a pøíbuzných disciplín. Abychom pøedešli terminologickým nesrovnalostem, uvádíme, že nìkteré z teorií jsou koncipovány pro ADHD (definovanou v klasifikaci DSM-IV), jiné pro hyperkinetickou poruchu (HKP, definovanou v MKN-10). Tyto diagnostické kategorie se pøekrývají, ale nejsou zcela srovnatelné. Domníváme se však, že pøi respektování tìchto rozdílù mùžeme modely ADHD použít i pro HKP a naopak. V našem textu budeme používat jednotnì termín ADHD. Biologické a psychologické teorie ADHD: Teorie ADHD pojednávají o poruše z rùzných hledisek. Nìkteré kladou dùraz na etiologii, jiné na základní mechanizmus poruchy. Podle aspektù poruchy, které zdùrazòují, mùžeme teorie rozèlenit na biologické a psychologické. Neuropsychologické teorie akcentují oba aspkety. Vzhledem k omezenému rozsahu publikace uvádíme ty pøístupy, které považujeme v souèasné

97

dobì pro integraci biologických a psychologických teorií za nejdùležitìjší. Již v 70. let 20. století byla poprvé vyslovena tzv. „katecholaminová hypotéza hyperaktivity“, která je podkladem tzv. neurobiochemického modelu ADHD. Pozdìjší nálezy naznaèují, že rozvoj ADHD je pravdìpodobnì asociován s více neurotransmiterovými systémy, z nichž je nyní nejvíce zkoumán vliv sytému dopaminového, noradrenergního a serotoninového. Novìjší výzkumy podporují teorii dysfunkce tìchto neurotransmiterových systémù. V posledních letech se objevují názory (podpoøené pøedevším nálezy nìkterých abnormit ve struktuøe èi funkci mozku v jeho urèitých oblastech u pacientù s ADHD), že spíše než o globální poruchu tìchto neurotransmiterových systémù by mohlo jít o dysfunkci relativní èi lokální. Výše zmínìné poznatky podnítily podrobnìjší výzkum genetických faktorù v etiologii ADHD, které spoleènì s výsledky starších (rodinných, adopèních studií a studií dvojèat) podporují tzv. hereditární model ADHD. Nálezy z poslední doby naznaèují, že ADHD je polygenetická porucha, vytváøená mutacemi více genù. Pozornost je vìnována pøedevším genùm pro transportéry a receptory neurotransmiterù zmínìných výše i genùm pro jiné látky (pøedevším geny pro DAT, DRD4, DRD5, DBH, 5-HTT, HTR1B, SNAP25, COMT, IL1, IL6, TNFα). Negenetickými etiologickými faktory ADHD jsou již døíve zkoumané perinatální vlivy a vlivy prostøedí. Souèasné neuropsychologické teorie spatøují základní mechanizmus ADHD v deficitu inhibièních mechanizmù, který souvisí s deficitem exekutivních funkcí. (V biologické rovinì jej asociují s prefrontálním kortexem a jeho spoji se striatem.) Teorie se však liší v úhlu pohledu i v dùrazu, který kladou na další psychické funkce, èímž objasòují specifiènost defictu pro ADHD. R. A. Barkley (2005) formuloval na základì syntézy poznatkù jiných teorií tzv. hybridní model, který obsahuje šest komponent. Na behaviorální inhibici (1) závisejí ètyøi exekutivní funkce: neverbální pracovní pamìś (2), verbální pracovní pamìś (3), seberegulace afektù/motivace/arousalu (4) a rekonstituce (5) Poslední komponentou je motorická kontrola (6). Primárná deficit behaviorální inhibice u ADHD vede k sekundárnímu deficitu exekutivních funkcí, což ovlivòuje zdroje motivaèního procesu i èasovou perspektivu pøi seberegulaci chování. Kognitivnì-energetický model (CEM) J. Sergeanta (2004) popisuje procesy zpracování informací, které probíhají na tøech vzájemnì interagujících úrovních, pøièemž horní a støední úroveò jsou lokalizovány v mozkových strukturách. Dolní úroveò obsahuje ètyøi obecné stupnì kognitivních procesù (kódování, pamìśové vyhledávání a rozhodnutí, které jsou souèástí centrálního zpracování, a motorickou organizaci). Støední úroveò zahrnuje tøi odlišné energetické rezervy: úsilí, arousal a aktivaci. Úsilí spojuje s hippocampem, arousal s mesencephalickou retikulární formací a s amygdalou, aktivaèní rezervu s bazálními ganglii a se striatem. Horní úroveò obsahuje øídící systém a systém exekutivních funkcí, který je spojován s plánováním, monitorováním a detekcí a korekcí chyb. Inhibièní deficit se projevuje na všech tøech úrovních CEM (deficit exekutivních funkcí, dysfunkce energetické rezervy aktivace a v jisté míøe i úsilí, deficit motorické organizace). Integrativní pøístup: Integrativní pøístup se pokouší poskytnout pøehled jednotlivých teorií a najít jejich vzájemné souvislosti. Cílem je poskytnout komplexní pohled na poruchu a umožnit tak lepší porozumìní jedincùm s touto diagnózou. V návaznosti na øadu pøedchùdcù se o to pokusily Teeter a Semrud-Clikeman (1995) formulací tzv. transakèního modelu. Model integruje pìt rùzných paradigmat: 1. neurobiologické (dále èlenìno na neurofyziologické a neuropsy-

P SY CH I A T R I E ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2 chologické) 2. kognitivní, 3. psychologické, 4. behaviorální, 5. sociální. Každé z paradigmat je empiricky podpoøeno. Do dnešní doby se naše vìdìní znaènì rozšíøilo. Nové výzkumy podporují a upøesòují poznatky o biologickém základu poruchy ovlivnìném genetickými i negenetickými faktory. Souèasným trendem jsou zejména molekulárnì genetické studie. Starší koncepce vysvìtlující vznik poruchy èistì psychologickými faktory již nejsou v konceptu ADHD zvažovány. Lepší porozumìní základnímu mechanizmu a kognitivnímu deficitu poruchy umožòují neuropsychologické modely. CEM se snaží postihnout specificitu tohoto mechanizmu pro ADHD. Barkleyho model nabízí nový pohled na koncepci tøí subtypù ADHD formulovanou v DSM-IV a souèasnì poskytuje vysvìtlení pro další behaviorální projevy v klinickém obrazu. Oblast sociální adaptace postihují napø. nìkteré psychoanalytické teorie, které rovnìž vycházejí z primárního deficitu poruchy a vysvìtlují jeho dùsledky v oblasti prožívání a utváøení sociálních vztahù a sebepojetí (napø. Yeschin, 2000). Závìr: Integrativní pøístup k ADHD vychází z rozsáhlých poznatkù získaných bìhem dlouholetého zkoumání rùzných aspektù problematiky a snaží se nalézt vzájemné vztahy mezi rùznými paradigmaty. Nabízí možnosti pro sblížení konceptù ADHD a HKP a základ pro kvalitnìjší diagnostiku a terapii v rámci komplexního pøístupu k jedincùm s touto poruchou. Integrace biologických a psychologických teorií naplòuje ideu „jednoty tìla a duše“. Podpoøeno grantem IGA MZÈR NR/9298-3. LITERATURA Barkley RA. ADHD and the nature of self-control. New York: The Guilford Press, 2005. Drtílková I, Šerý O et al. Hyperkinetická porucha. ADHD. Praha: Galén, 2007. Faraone SV, Khan SA. Candidate gene studies of attention-deficit/hyperactivity disorder. J Clin Psychiatry, Vol. 67, Suppl. 8, 2006, p. 13-20. Sergeant J. Modeling Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder: A critical Appraisal of the Cognitive-Energetic Mode l[Electronic version]. Biol Psychiatry, Vol. 57, No. 11, 2004, p.1248-1255. Teeter PA, Semrud-Clikeman M. Integrating Neurobiological, Psychological, and Behavioral Paradigms: A Transactional Model for the study of ADHD. [Electronic version]. Archives of Clinical Neuropsychology, Vol.10, No 5, 1995, p. 433-461. Yeschin NJ. A New Understanding of Attention Deficit Hyperactivity Disorder: Alternate Concepts and Interventions. Child and Adolescent Social Work Journal, Vol. 17, No 3, 2000, , p. 227-245.

VISUAL EVENT RELATED POTENTIALS IN PATIENTS WITH AUTONOMIC DOMINANT SPINOCEREBELLAR ATAXIA TYPE 2 Urban A.1, 2, Kremláèek J.3, Masopust J.1, Zumrová A.4, Vališ M.5 1 Department of Psychiatry and Psychiatric Clinic, Faculty Hospital and School of Medicine, Hradec Králové, Czech Republic, 2 Outpatient Psychiatric Clinic, Brandýs nad Labem, Czech Republic 3 Department of Pathological Physiology, Charles University in Prague, School of Medicine, Hradec Králové, Czech Republic 4Neurogenetic Centre, Charles University in Prague, 2nd Faculty of Medicine and Motol University Hospital, Prague, Czech Republic 5 Department of Neurology, Faculty Hospital and School of Medicine, Hradec Králové, Czech Republic SOUHRN: Autozomálnì dominantní spinocerbelární ataxie poskytují užiteèný model patologie mozeèku pro

Krátká sdìlení

studium nemotorických funkcí. Studie mìla za úkol zjistit roli mozeèku pøi zpracování zrakových informací. Pro elektrofyziologické zhodnocení funkce zrakového systému u pacientù se spinocerebelární ataxií jsme použili vyšetøení pomocí zrakových evokovaných potenciálù. Pøedbìžná data podporují názor, že mozeèek mùže hrát roli ve zpracování zrakových informací, zejména ve vnímání pohybu, který je zprostøedkován magnocelulárním systémem. SUMMARY: Autosomal dominant spinocerebellar ataxias provide a useful model of cerebellar pathology in studying of nonmotor functional deficits. The study was undertaken to determine the role of cerebellum in visual information processing. For electrophysiological evaluation of the visual processing in patients with spinocerebellar ataxia we used visual event related potentials examination. Preliminary data support the notion that cerebellum can play a role in visual information processing, particularly in motion perception mediated by magnocellular system. Introduction: The cerebellum plays role in multiple functional domains: motor, sensory, affective and cognitive. Autosomal dominant spinocerebellar ataxias (SCA) provide a useful model of cerebellar pathology in studying nonmotor functional deficits. SCA create a clinically heterogeneous group of neurodegenerative disorders with progressive ataxia that results from degeneration of the cerebellum and its connections. The aim of the present study was to determine how cerebellar pathology can impact visual information processing. The primary interest of our study was to explore whether there is a differential contribution of parvocellular and magnocellular system to the deficit of visual processing in patients with spinocerebellar ataxia type 2 (SCA2). According to literature data we expected normal function of parvocellular pathway and impairment in the magnocellular system function. Due to the assumed role of cerebellum in cognition we expected also impairment in P300 generation. Subjects and methods: We examined 8 patients (ages 25 – 72 years, mean 44.4 years; four male) with genotypically confirmed SCA2. For the electrophysiological evaluation of the visual system function we used three types of stimuli: pattern-reversal (activating primary visual cortex), motion-onset (activating dorsal stream and extrastriate areas) and direction discrimination task in odd-ball paradigm (complex fronto-central activation). For statistical evaluation we used dominant peak latencies and amplitudes for each stimulus and compared them with normal values (normal values for motion-onset and cognitive stimulus were corrected for the age). Results: There was no statistically significant difference in P100. Interestingly the late negative peak (N145) in the pattern reversal response had prolonged latency and reduced amplitude. The motion-onset dominant-peak (N160) had prolonged latency and reduced amplitude in SCA2 group. Similar changes likewise in N145 and N160 were present in N2 wave of the odd-ball response. In our patient group we observed also the P300 latency shift together with amplitude reduction. The reaction time was slower as well. The comparison between group of SCA patients and normal data exhibited significant differences in dorsal stream processing. Discussion and conclusions: These preliminary data support the notion that cerebellum can play a role in visual information processing. Our results show a deficit particularly in motion perception. It might be possible that processing in

98

Krátká sdìlení

PSYC HIATR IE ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2

the dorsal pathway is affected by cerebellar dysfunction. It is unclear whether the deficit in magnocellular system is specific for cerebellum or if it is marker of general vulnerability. Limitation of our study is primarily small number of patients and heterogeneousness of patients group. We did not examine the electrooculography. The work was supported by Czech fund VZ MSM 0021620816 and was presented at the 2nd Congress of Biological Psychiatry, 17.21.4.2007, Santiago, Chile. REFERENCES Abele M, Burk K, Andres F, Topka H, Laccone F, Bosch T, Brice A, Cancel G, Dichgans J, Klockgether T. Autosomal dominant cerebellar ataxia type I Nerve conduction and evoked potential studies in families with SCA1, SCA2 and SCA3. Brain 1997; 120: 2141-2148. Burk K, Fetter M, Abele M, Laccone F, Brice A, Dichgans J, Klockgether T. Autosomal cerebellar ataxia type I: oculomotor abnormalities in families with SCA1, SCA2 and SCA3. J Neurol 1999; 246: 789-797. Jokisch D, Troje NF, Koch B, Schwarz M, Daum I. Differential involvement of the cerebellum in biological and coherent motion perception. European Journal of Neuroscience 2005; 21: 3439-3446.

ANIMÁLNÍ MODELY SCHIZOFRENII PODOBNÉHO CHOVÁNÍ ANIMAL MODELS OF SCHIZOPHRENIA-LIKE BEHAVIOR 1 Valeš K., 22Bubeniková-Valešová V. 1 Fyziologický ústav AVÈR, Praha 4, 2Psychiatrické centrum Praha, Praha 8 SOUHRN: Komplexní psychiatrické nemoci nelze pozorovat u zvíøat. Nicménì, díky novým znalostem biologických mechanizmù chování, se animální modely stávají dùležitým nástrojem umožòujícím zkoumat mechanizmy podílející se na rozvoji schizofrenie. Klíèová slova: schizofrenie, animální modely SUMMARY: Complex psychiatric illnesses cannot be exactly reproduced in animals. However, by providing new information on the mechanisms of behaviour, animal models can be an important tool in unravelling mechanisms involved in development of schizophrenia. Key words: schizophrenia, animal model Vytvoøit animální modely lidských psychotických stavù, jako je schizofrenie, je obtížné. U laboratorních zvíøat mùžeme sledovat nìkteré symptomy lidské psychopatologie jako jsou halucinace, bludy, úzkost a deprese pouze pomocí registrace motorického a sociálního projevu, nebo mùžeme sledovat elektrofyziologické aktivity mozku. Velice výhodné jsou testy, kde daný ukazatel lze mìøit podobným zpùsobem u laboratorního zvíøete i u èlovìka. Pøíkladem je prepulzní inhibice úlekové reakce, prostorová a pracovní pamìś. Cílem studia animálních modelù psychiatrických onemocnìní je získat další informace o podstatných rysech patofyziologie daného onemocnìní. Pøi tvorbì animálních modelù vybíráme urèité znaky ze širokého klinického obrazu onemocnìní, které studujeme jednotlivì. Použití modelù v psychiatrii slouží k objasnìní základních mechanizmù jednotlivých onemocnìní, a také k vývoji nových léèebných postupù. Jedním z problémù modelù v psychiatrii je pøedevším nedostatek dùležitých informací o etiologii a patofyziologii jednotlivých onemocnìní. Animální modely dovolují provést farmakologické manipulace a podle nich vybírat do studie odpovídající subjekty. Umožòují výhodnì zacházet s vnìjšími vlivy a provádìt

99

dlouhodobý výzkum vzhledem ke krátkému životnímu cyklu pokusných zvíøat. Použití animálních modelù v psychiatrii s sebou pøináší i øadu problémù. Psychiatrie se vìtšinou zabývá léèbou pøíznakù daného onemocnìní. U zvíøat dané symptomy vznikají v extremních podmínkách prostøedí, podáním chemických slouèenin, dlouhodobou izolací zvíøat nebo chirurgickým zásahem. Animální modely schizofrenie lze zhruba rozdìlit na farmakologické, genetické a neurovývojové. Farmakologické modely schizofrenie jsou založeny na našich souèasných znalostech o jednotlivých neurotransmiterových systémech. Vìtšina farmakologických modelù používá látky, které u lidí zhoršují nebo pøímo vyvolávají psychózu. Tyto modely mají velmi dobrou fenomenologickou i predikèní validitu. Dopaminový model má základ v pùvodní dopaminové hypotéze schizofrenie. Tato hypotéza vychází z pøedpokladu, že hyperaktivita mezolimbických dopaminergních neuronù zpùsobuje pozitivní pøíznaky schizofrenie, zatím co snížená aktivita mezokortikálních dopaminergních neuronù je základem vzniku negativních symptomù tohoto onemocnìní. K modelování na zvíøeti se nejèastìji používá amfetamin nebo apomorfin. Vysoké dávky tìchto látek zhoršují projevy psychózy u schizofrenních pacientù a u zdravých jedincù pùsobí psychotomimeticky. U zvíøat tyto látky zpùsobují krátkodobé i dlouhodobé zmìny v chování, pøedevším hyperlokomoci, kterou zpùsobuje zvýšená aktivita mesolimbického systému (nucleus accumbens). Naopak stereotypie podmiòuje zvýšená aktivita striáta. Podání amfetaminu nebo apomorfinu navozuje i kognitivní deficit (deficit v PPI), ale nezpùsobuje deficit sociální. Pøitom všechny uvedené zmìny mohou být ovlivnìny podáním typických nebo atypických antipsychotik. Serotoninový model vychází ze známých psychotomimetických vlastností nìkterých halucinogenních látek (LSD). Tyto látky jsou agonisty serotoninových 5-HT2A receptorù a jejich podání lidem vyvolá projevy, které se podobají èasnému stadiu schizofrenie. Užití tìchto látek pùsobí pøedevším vizuální halucinace. Naproti tomu pro schizofrenii jsou typické pøedevším halucinace sluchové. V animálním modelu jsou úèinky tìchto látek blokovány antagonisty 5-HT2A receptorù. Nìkterá antipsychotika používaná v klinické praxi pùsobí také jako 5-HT2A antagonisté a i samotní 5HT2A/C antagonisté mají antipsychotické úèinky. Glutamátový model je založen na akutním nebo chronickém podání nekompetitivních antagonistù NMDA receptorù (MK-801, PCP, ketamin). U dospìlých zvíøat tyto látky zpùsobují typické zmìny chování, které mùžeme považovat za korelát psychózy. Jejich podání chronickým pacientùm se schizofrenií zhoršuje jejich primární pøíznaky. U zdravých jedincù akutní podání PCP vyvolá vizuální halucinace, euforii, katatonii a zároveò kognitivní deficit. Dlouhodobé podávání PCP má za následek sluchové a další halucinace, kognitivní deficit, anxiózní nebo paranoidní chování a sociální deficit. Tyto nálezy vedou k hypotéze, že porucha glutamátergního systému hraje dùležitou roli v neurobiologii schizofrenie. U hlodavcù a opic nízká dávka tìchto látek zpùsobuje hyperlokomoci, stereotypní chování, poruchu v kognitivních funkcích a ve zpracovávání informací a zhoršuje sociální chování. Jejich akutní podání zvyšuje extracelulární hladiny dopaminu, glutamátu a acetylcholinu v prefrontální oblasti, a mìní aktivitu dopaminergních neuronù v nc. accumbens. Tento model nabízí možnost zkoušení nových látek pro léèbu schizofrenie, založených na zvyšování aktivity NMDA

Krátká sdìlení

PSYC HIATR IE ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2

receptorù prostøednictvím metabotropních glutamátových receptorù a to ovlivnìním non-NMDA typu ionotropního glutamátového receptoru. Navíc všechna antipsychotika pùsobí také na NMDA receptory a mohou tak pøímo ovlivòovat aktivitu glutamátergního systému. Podrobnìji viz kapitolu Poruchy glutamátergního systému u schizofrenie. Genetické modely jsou obvykle založeny na použití transgenních zvíøat, zvíøat s cílenì odejmutým (knock-out) nebo nefunkèním (knock-in) genem, nebo na selekci kmenù hlodavcù s definovaným chováním. První genetické modely byly založeny na odejmutí rùzných dopaminových receptorù (D1, D3), popøípadì dopaminového transportéru (DAT) u myší. Vzhledem k rostoucímu významu glutamátové hypotézy schizofrenie byly provedeny také genetické manipulace s NMDA-R. Myši s vyøazenou NR2A podjednotkou NMDA receptoru (NR2A-KO myši) vykazovaly hyperlokomoci i kognitivní deficit. Nejvíce prostudovaný genetický model byl založen na snížení exprese NR1 podjednotky NMDA receptoru u myší až na 5 % jeho pùvodní úrovnì. Takto modifikované myši mìly zvýšenou pohybovou aktivitu, sociální deficit a stereotypní chování. Všechny tyto zmìny chování bylo možné ovlivnit podáním haloperidolu nebo clozapinu. V souèasnosti se vytváøejí i modely, které manipulují s geny dùležitými pro migraci bunìk a jejich komunikaci bìhem vývoje mozku jako je Reelin protein. Neurovývojové modely jsou založeny na hypotéze, že schizofrenie vzniká v dùsledku chybného vývoje mozku. Tyto modely vycházejí z experimentálního poškození vyvíjejícího se mozku, které vede ke zmìnì ve funkci mozku i v celkovém chování jedince. Navíc, zmìny se projeví vìtšínou až v èasné dospìlosti. Tyto animální modely nám umožòují si ovìøit význam rùzných faktorù, které se uplatòují bìhem prenatálního a perinatálního vývoje jedince a snaží se objasnit patofyziologické mechanizmy vyvolávající vznik schizofrenii podobného chování vzhledem k morfologickým zmìnám v rùzných oblastech mozku. Pøíkladem mùže být malnutrièní model (prenatální proteinová deprivace) založený na zjištìní, že podvýživa poškozuje normální vývoj mozku, vèetnì vytváøení definovaných neuronálních okruhù. V modelové situaci bylo u potkanù popsáno nìkolik trvale behaviorálních deprivací jako následek prenatální nebo èasnì postnatální proteinové malnutrice. Dalším významným pøíkladem je virová infekce v prenatálním období, nejèastìji virus chøipky. Tento model schizofrenie je založena na studiích dávajících do souvislosti prenatální infekci chøipkovým virem a schizofrenií. U modelové skupiny myších mláïat, jejichž matky byly infikovány chøipkovým virem, byla prokázána dezorganizace bunìk v CA1 a v CA2 oblasti hipokampu. Dále bylo zjištìno, že infekce myší lidským chøipkovým virem 9. den po narození zpùsobí poruchu migrace korových neuronù a Purkyòových bunìk, a to v dùsledku snížené imunoreaktivity na Reelin protein, který zajišśuje jejich správnou migraci a zmìnu tloušśky hipokampu a mozkové kùry. Zajímavé je, že snížená imunoreaktivita na Reelin protein byla také nalezena v mozcích pacientù se schizofrenií. Èasto se používají i modely expozice dalším virùm (Borna virus, retroviry apod.) Všechny zmínìné vlivy zpùsobují diskrétní poškození nìkterých populací neuronù v oblastech mozku majících vztah ke schizofrenníi. Význam animálních modelù schizofrenii podobného chování tedy spoèívá v možnosti studovat biologické mechanizmy participující na rozvoji schizofrenie za kontrolovaných laboratorních podmínek a umožòuje preklinické testování

100

antipsychotik. Nelze oèekávat, že animální modely samy o sobì zodpoví všechny otázky, týkající se této komplexní problematiky. Je tøeba je chápat jako souèást široké škály neurobiologických metod studia zahrnujících od molekulárnì biologických metod pøes neurofyziologické, farmakologické postupy až po klinická pozorování èi zobrazovací metody. Tato práce byla podpoøena grantem IGA MZd NR/9178-3 a projektem MŠMT 1M0517. ROZVOJ SEKUNDÁRNEHO POŠKODENIA PO PORANENÍ MIECHY V EXPERIMENTE SECONDARY EXTENSION OF THE LESION AFTER EXPERIMENTAL SPINAL CORD INJURY Vanický I. Neurobiologický ústav, Centrum excelentnosti, Slovenská akadémia vied, Slovenská republika SÚHRN: V experimentoch sme dokumentovali vývoj lézie po experimentálnom poranení miechy u potkana. Zistili sme, že longitudinálne šírenie lézie je spôsobené extrémnym opuchom poškodeného tkaniva, ktorý sa agresívne šíri v mechanicky najslabšej oblasti miechy. K¾úèové slová: poranenie miechy, edém, sekundárne poškodenie, potkan SUMMARY: We have studied the extension of the lesion after traumatic spinal cord injury in the rat. We have found that longitudinal spreading of the lesion is a result of extreme edema of the tissue that aggressively finds its way into mechanically weak portions of the cord. Key words: spinal cord injury, edema, secondary injury, rat Spinal cord injury develops gradually as a two-step process, denoted as primary and secondary injury. Primary injury includes direct mechanical damage to the spinal cord structures and vessels, followed by hemorrhagic changes. Mechanical damage is followed by complex processes lasting for several days and even weeks that bring about significant extension of the primary injury. Secondary extension of the lesion causes additional damage to the intact tissue that was not disrupted by mechanical insult, and involves both grey and white matter structures (Tator and Fehlings, 1991). It has been described that histologically, extension of the lesion can be followed during several days after injury, progressing from the center to the periphery of the spinal cord (Young, 1993; Liu et al., 1997). Better understanding of the pathomechanisms of secondary injury would enable designing rational therapeutic interventions, aimed at preserving the existing pathways in the white matter. Such a therapy would be of great clinical importance, as preservation of as little as 10% of axons in the white matter can be associated with substantial recovery of neurological functions below the center of the lesion . In our experiments we were using a reproducible rat model of spinal cord compression injury, caused by inflating a ballon catheter in the epidural space (Vanicky et al., 2001) . In the present series of experiments we have been studying the development of secondary changes in the damaged spinal cord. Animals were allowed to survive for different periods, ranging from 1h to 28 days after spinal cord injury. At the end of their survival period, animals were deeply anesthetized and perfusion fixed by 4% paraformaldehyde in PBS. On the next day, spinal cords were removed from the bone and postfixed in the same solution. The dura was cerefully removed with aid of

P SY CH I A T R I E ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2 a stereomicroscope, and the whole spinal cord was embedded in a protein matrix. The matrix provided mechanical support to the damaged tissue and allowed us to cut the whole spinal cord into 1mm thick slabs. Individual slabs were photographed under stereomicroscope Olympus SZ61, and the extent of the lesion was outlined. In the next step, selected slabs were embedded into Durcupan and 1um thick plastic sections were prepared for additional histological analyses. We have observed progressive extension of the lesion within the first 3 days. Remarkably, this extension propagated in longitudinal directions cranially and caudally from the epicenter of injury. After 3 days, the size of the lesion (in craniocaudal direction) was approximately three times longer than that observed within 1 h after injury. These cranial and caudal extensions of the lesion had a very typical and unusual shape. They were invariably located in the midline of the dorsal columns, and in 3-dimensional reconstruction these lesions had a club-like shape. First we thought that they were a result of parenchymal bleeding. However, histological analyses did not support this hypothesis. These parts of the lesion contained swollen cellular structures, and parenchymal bleeding was found only at the periphery of the lesion. The most natural explanation for such observations was that these changes are a result of swelling of the primarily injured spinal cord parenchyma. Because the spinal cord is a rod-like structure, which is encircled with a tough tubular dura mater, expanding mass of the swollen tissue is displaced into cranial and caudal directions. It seems, that medial part of the dorsal columns is the mechanically weakest part of the spinal cord, and this is the reason why swollen tissue finds its way in this part of the spinal cord. In order to test this hypothesis, we have performed an additional experiment. After laminectomy at T10, a bevelled micropipette was injected into the center of the spinal cord, and 100ul of 2.5% gelatine mixed with indian ink was slowly injected into the parenchyma of otherwise intact spinal cord. After perfusion fixation and identical processing of the spinal cord, we have found craniocaudal spreading of the gelatine exactly in the midline between dorsal columns. We thus feel safe to accept the hypothesis that at least a large part of secondary injury in the spinal cord results from delayed swelling of the spinal parenchyma after injury. The swollen tissue is displaced due to increased intramedullary pressure, and causes additional damage to the nearby structures. At the end, the final lesion extends over long distances both cranially and caudally from the primary lesion site. Our experimental findings correlate well with pathological observations described in patients after spinal cord injury (Hashizume et al., 1983; Hida et al.,1994). However, only a few pathologists speculated about this mechanism of secondary injury (Ito et al., 1997). As the delayed damage affects dorsal columns, it can be responsible for clinically well known progressive loss of sensitivity observed in patients with spinal cord injury. Our observations indicate that therapies aimed against edema formation might be of clinical importance in patients with spinal cord injury. LITERATURE Hashizume Y, Iijima S, Kishimoto H, Hirano A. Acta Neuropathol (Berl) 61, 1983, 219. Hida K, Iwasaki Y, Imamura H, Ave H. Neurosurgery 35, 1994, 886. Ito T, Oyanagi K, Wakabayashi K, Ikuta F. Acta Neuropathol (Berl) 93, 1, 997, 13.

Krátká sdìlení

Liu XZ, Xu XM, Hu R, Du C, Zhang SX, McDonald JW, Dong HX, Wu YJ, Fan GS, Jacquin MF, Hsu CY, Choi DW. J Neurosci, 17, 14, 1997, 5395. Tator CH, Fehlings MG. J Neurosurg, 75, 1, 1991, 15. Young W. J Emerg Med 11 Supl.1, 1993, 13. Vanicky I, Urdzikova L, Saganova K, Cizkova D, Galik J, J. Neurotrauma 18, 12, 2001, 1399.

MÝTUS O PROPASTI MEZI DUŠÍ A TÌLEM THE MYTH OF THE CHASM: THE MIND-BODY PROBLEM Vinaø O. Samostatná psychiatrická ordinace, Praha 8 SOUHRN: Duše ve smyslu psychika nebo mysl je jednou z vlastností hmoty. Tato vlastnost se liší od ostatních vlastností hmoty jen metodou, kterou je pøístupná pozorování. Touto metodou je introspekce. Problém „vztahu“ mezi myslí a mozkem je podobný „problému“ povahy svìtla: podle metody, kterou svìtlo zkoumáme, je svìtlo buï vlnìní nebo proud fotonù. Subjektivní prožívání pøístupné introspekci vytváøí doménu („druhý svìt“), jejíž zákonitosti nelze prokazovat experimentem pøedpokládajícím kauzální vztahy, ale jen konsensem o pochopitelných souvislostech. Hlavní charakteristikou subjektivního prožívání je sebereflexe, vìdomí sebe sama. O existenci vìdomí druhého èlovìka se mùžeme pøesvìdèit jen prostøednictvím øeèi. Jazyk je hlavním organizátorem psychiky. Na základì materiálu dodaného smyslovým vnímáním vytváøí kategorie (slova), které pomáhají vytváøet uspoøádaný obraz svìta. Psychiatrie by mìla respektovat rozdílná pravidla studia mozku (experiment, kauzalita) a psychiky (konsensus o pochopitelnosti vztahù). Klíèová slova: mozek a psychika, introspekce, vìdomí, jazyk, kognitivní lingvistika. SUMMARY: Mind is just one of many aspects of the brain functions. It differs from the other neural properties by the method which enables its study. This method is introspection. The „problem“ of mind-body relation is analogous to the relation of the waves-photon character of the light: it is just the method of observation which makes the difference. Introspection opens the door to the mind (and our subjective experience), whereas methods of natural science are used to get knowledge about the structure and functions of the brain. Only the difference in the methods makes sense when separating mind from the brain. Speech and language make the recognition of the consiousness of another person possible. The language helps to organize our thinking and to create a layout of the image of the world. Psychiatry has to respect the difference between the rules of natural science (esp. causality and testing of hypothese with experiments) when studying the brain functions on the one hand, and the rules of the humanities (enconpassing the study of mind) where consensus about understanding the relations is the test of scientific evidence on the other hand. Key words: brain and mind, introspection, consciousness, language, cognitive linguistics. O tom, co najdeme pøi našem pozorování, rozhoduje metoda, kterou pøi pozorování užíváme. Pøiložím-li na periferní nerv elektrody, najdu pøi prùchodu nervového vzruchu zmìnu elektrického potenciálu, užiji-li metody chemické analýzy, najdu chemické zmìny. Metoda mìøení rozhoduje o tom, zda budu pokládat svìtlo za vlnìní nebo proud fotonù.

101

Krátká sdìlení

PSYC HIATR IE ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2

Pøírodovìdeckými metodami najdu pøi pozorování mozku elektrické a chemické zmìny, introspekcí najdu to, èemu se øíká psychika, mysl, duše nebo jindy vìdomí. Ptám-li se, co je primární a co sekundární, kladu otázku, která patøí do filozofie, vìda ji nemùže vyøešit, protože nemá metodu k jejímu øešení. Pøestože mám zkušenosti s psychiatrickými pacienty, ani já, ani nìkdo jiný by nemohl vyvrátit mé idealistické pøesvìdèení, že svìt je jen má pøedstava. Idealista zase nemùže vyvrátit tvrzení materialisty, že vše, co existuje, je jen hmota. Hmota, která je v mé lebce, je schopna introspekce a sebereflexe. Medicína je obor, kterému nejlépe sluší pragmatizmus. Je-li nìco užiteèné, je to pravdivé. Cílem lékaøova snažení je zdravý èlovìk a absence nemocí. Vycházím z pøesvìdèení, že za úspìchy medicíny vdìèím materialistickému pøístupu (i když pøipouštím, že o tomto názoru lze diskutovat), a proto ho volím. Termíny duše, mysl, psychika volím, aby usnadòovaly porozumìní tomuto sdìlení a jsou tedy operacionální. Také termín vìdomí bude užito jako synonyma pro psychiku a nikoliv jako jednoho z aspektù psychiky, jak je definováno z hlediska psychologie a psychopatologie. Názor, že psychika je produktem funkce mozku, vede k riziku, že zaèneme nahlížet na produkt nìjaké èinnosti jako na nìco, co už je od této èinnosti oddìleno, jakoby šlo o dvì entity. Zaèneme pøemýšlet o interakci tìchto entit (Popper et al., 1977) a máme pak téma pro diskuzi filozofù na více než dva tisíce let. Jednoduché øešení nabídl materialistický monizmus, který položil rovnítko mezi „vyšší nervovou èinnost“ a psychiku. Toto øešení je však zhusta pojímáno jako ideologická proklamace a naše mysl jede dál po dvou kolejích paralelismu. Je-li mysl a nervová èinnost identická, není smysluplná diskuze o jejich interakci. Jak mohou interagovat dva aspekty téže entity? Aspekty nìjaké entity lze definovat jako úhly pohledu na tuto entitu : zevnitø nebo zvenku. Vidíme-li každý z tìchto aspektù jako nìco, co už samo vytváøí entitu, jde o metodologický artefakt. Psychika je to, co mohu zkoumat introspekcí, umožòovanou zvláštní vlastností lidského mozku, sebereflexí. Mozek jako výsledek pøírodního vývoje, mohu zkoumat pozorováním chování, vyšetøením neurologickým, EEG, PET, fMR atd. Také komunikace prostøednictvím øeèi je souèástí chování. Behaviorizmus už e definitione patøí ke smìrùm studujícím mozek a jeho èinnost „zvenku“. Na psychiku druhého èlovìka (tj. na to, co subjektivnì prožívá) soudíme podle jeho chování, mimiky a podle jeho slovní výpovìdi. Rozumíme tomu díky své vlastní introspekci: víme napø., že prožíváme smutek, když se chováme, tváøíme a hovoøíme jako náš pacient. Také jazyk, kterým komunikujeme, mùžeme zkoumat „zvenku“, i když slova popisují subjektivní prožívání. Pøedpoklad kauzálního vztahu mezi duší a tìlem vede buï k idealizmu (duše je pøíèinou tìla) nebo k materialismu (tìlo se pøíèinou duše), i když se kauzalita obchází nebo skrývá pod termíny primární-sekundární, epifenomenon atd. Ošidné je i tvrzení, že funkce vytváøí orgán interpretované tak, že psychika je pøíèinou tvorby nových nervových struktur. Jestliže nìco subjektivnì prožívám, je mùj mozek aktivní. Opakuje-li se stejná nebo podobná aktivita èasto, mozek se „pøedrátovává“ (rewiring). Pøi uèení vznikají nové nervové spoje a nové struktury. Psychika však není architektem, který svým kauzálním pùsobením pøetváøí mozek. Psychika sama je tím „nástrojem“, sama je tím nervovým procesem. Podobnì roste-li sval díky své vysoké aktivitì, není tato aktivita nìèím, co probíhá mimo sval, není „pøíèinou“ svalu.

102

Hmotì a tedy také našemu mozku vládnou pøírodní zákony. Mozek rozhoduje o našem chování. Mùže psychika rozhodovat o chování, je-li jen jedním z aspektù èinnosti mozku? Mùže duše diktovat mozku, jak má rozhodovat? Mozek pracuje podle pøírodních zákonù, duše se jimi øídit nemusí. Jsme tu u problému svobodné vùle. Jak mùžeme hodnotit trestní zodpovìdnost? S ohledem na charakter èinu a stav pachatele v dobì, kdy se trestního èinu dopustil, doporuèíme zpravidla exkulpaci èlovìka s prokázaným strukturálním poškozením mozku. Akcent je na nosologickém hledisku. Poškození mozku má pøíèinu – mùžeme ji prokázat (infekce, trauma, ischemie, neurodegenerace). Jsme v doménì, kde vládnou pøírodní zákony. U schizofrenií se donedávna pøedpokládalo, že mozek není organicky zmìnìn. Subjektivní zážitky nemocných, halucinace, bludy a argumenty, kterými zdùvodòují pacienti jejich pravdivost, jsou pro pozorovatele nepochopitelné. Zatímco mozek podléhá pøírodním zákonùm, jsme podle Jasperse (1946) v pøípadì psychiky odkázáni na konsensus o pochopitelnosti vztahù mezi rùznými prožitky. Jakmile narazíme na nepochopitelnost, pøedpokláme, že sem zasáhlo nìco, co je „zevnì a mimo“ subjektivní prožívání, tedy zmìna prùbìhu nervových procesù. Snaha o nalezení nìèeho jen pro schizofrenii typického vyúsśovala v nìco, co nebylo v nemocném, ale v psychiatrovi: je to on, komu je snadnost pøeskakování asociací (Assoziationssprunghaftigkeit, E. Bleuler) nepochopitelná, je to on, kdo se nedovede do prožitkù nemocného vcítit a vzniká u nìho onen Rümkeho Praecoxgefühl. Nakonec se o pochopení ani nesnažíme. Je to prostì inkoherence, slovní salát nebo dnes – kognitivní deficit. Nemá cenu se v tom „psychologicky“ párat. Zasáhneme jinde a jinak: manipulací v doménì pøírodních vìd, farmakologicky nebo fyzikální silou – elektøinou. Budeme-li pokládat pùsobení kognitivnì-behaviorální psychoterapie za podnìt a zmìnu chování v dùsledku pøeuèení nebo nauèení se nìèemu novému za reakci, mùžeme zkoumat také psychoterapii podle pravidel „pøírodních“ zákonù. Èím dokonaleji vyšetøí soudní psychiatr obvinìného, tím spíše pochopí motivy jeho chování od minulosti až do pøítomnosti. Pochopí zøetìzení událostí a úèast obvinìného na nich. Odtud už je jen krùèek k tomu, aby jednu událost, jednu èást pøíbìhu života vyšetøovaného zaèal pokládat za pøíèinu jeho dalšího chování. Mùže se pak ptát, zda se obvinìný vùbec mohl chovat jinak, než jak se choval, je-li vše kauzálnì determinováno jeho minulostí (Vinaø, 1961). Chybný pøedpoklad o kauzalitì ve sledu subjektivních prožitkù vyšetøovaného najednou podstatnì zúží prostor pro svobodnou vùli, která je pøedpokladem pro zodpovìdnost za (trestný) èin. Vystihl to Karel Èapek ve své povídce o Kuglerovi: vševìdoucí Bùh nemùže být soudcem. Soudit musí èlovìk, který není vševìdoucí. Klasická psychiatrie to øeší tak: „Pozorováno ze subjektivního stanoviska, rozhodujeme se zcela svobodnì. Avšak z objektivního hlediska je naše vùle nesvobodná, ponìvadž se nemùžeme rozhodovat jinak než podle daných konstituèních podmínek své osobnosti (Z. Mysliveèek, 1959). Sebereflexi ve vìdomí druhého èlovìka nám zpøístupòuje jeho slovní výpovìï. Jsou to slova, která nás informují o subjektivních zážitcích druhého èlovìka. I vokální výkony nìkterých zvíøat, kterými varují stádo pøed nebezpeèím, mohou vést k pøedpokladu, že prožívají strach. Nestaèí však k tomu, abychom za tím museli vidìt vìdomí. Vydávají varovné skøeky, protože spatøí predátora. Mùžeme sice odhadovat, co se dìje ve vìdomí druhého podle mimiky a chování, ale tento odhad je kvalitativnì nìco jiného, než to, co nám druhý èlovìk øekne.

P SY CH I A T R I E ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2 O tom, co se ve vìdomí dìje, se dovídáme jen podle slovní výpovìdi nositele tohoto vìdomí. Klasikové kognitivní lingvistiky G. Lakoff a M. Johnson (1999) vycházejí z názorù Noama Chomského a soudí, že vztah mezi myslí („duší“) a jazykem je zakotven neurobiologicky. Je dán strukturou a spojením mezi neurony. Obcházejí filozofickou otázku po existenci objektivního svìta, kde by mysl jen odrážela nebo zrcadlila jeho logiku a zastávají názor, který oznaèují jako zkušenostní realizmus (Vaòková et al. 2005). Nepopírají existenci „reálného svìta“, zdùrazòují jen relativitu jeho poznání. Materiál k jeho poznávání poskytují naše smysly, ve vìdì èasto vyzbrojené pøístroji od Hubbleova teleskopu až po PET skener. O výsledcích takového zkoumání informujeme ostatní vìdce prostøednictvím jazyka. Lingvistický strukturalizmus odmítá názor, že jazyk je jen nástroj mezilidské komunikace. Pokládá jazyk za zásadní konstantu lidské existence, èlovìk je animal loquens. Co je to však ona zásadní konstanta lidské existence? Jsou to právì neurony a jejich spojení. Jazyk z tohoto hlediska je sítí, rastrem, pøedem pøipravenými pøihrádkami, do kterých tøídíme našimi smysly pøedkládaný materiál. Tento „jazykem nezpracovaný“ neuspoøádaný, chaotický materiál ukládáme do slovy definovaných pøihrádek, tøídíme ho na živé a neživé, bílé a èerné, tvrdé a mìkké. Jazyk organizuje naše poznání. Jazykový obraz svìta už není chaotický, ponìvadž není chaoticky uspoøádán lidský mozek. Tìžko pochopitelné jsou poznatky moderní fyziky, jako je dvojakost èástice a vlny, princip neurèitosti, interakce èástice sama se sebou na velkou vzdálenost, kvantová mechanika, nebo problém zakøivenosti prostoru. Øíká se, že relativitì rozumìl jediný èlovìk a kvantovou mechaniku nechápe nikdo. Interpretuji to tak, že jazyk nám poskytuje prostøedky k pochopení zevního svìta, jak vypadal podle newtonovské fyziky. Dnešní fyzika by potøebovala jiný jazyk – pokud za nový jazyk nebudeme pokládat matematické rovnice. Narazíme-li na nìco nepochopitelného u psychiatrických nemocných, pøedpokládáme neurobiologickou poruchu, jako napø. u nemocných trpících schizofrenií. Jsou-li kvantové dìje na subatomární úrovni indeterministické a fyzikové z toho vyvozují, že èlovìk má pøece jen svobodnou vùli, pøekraèujeme hranici kauzality. Kauzalita je jazykem v mozku zakotvený skelet, který nás podle atribuèní teorie nutí vždy hledat pro naše prožitky pøíèinu. Jsme zajatci jazyka, jazyk je svìrací kazajkou našeho myšlení – ale bez nìho bychom „nemysleli“. LITERATURA Girondin J. Úvod do hermeneutiky. Oikoymenh Praha 1997 (pp. 247). Jaspers K. Allgemeine Psychopatologie. Sechste Auflage. Springer, Berlin 1953 (pp. 748). Lakoff G, Johnson M. The neural theory of language paradigma (p. 569) in: Filosophy in the flesh: the embodied mind and its challenge to Western thought. New York 1999 (sec. Vaòková et al. 2005). Mysliveèek Z. Speciální psychiatrie. Státní zdravotnické nakladatelství, Praha 1959. Popper KR, Eccles JC. The self and its brain. An argument for interactionism. Springer, Basle, 1977. Vaòková I, Nebeská I, Saicová Øímanová L, Šlédrová J. C na srdci, to na jazyku. Kapitoly z kognitivní lingvistiky. Karolinum, Praha 2005. Vinaø O. Etiologický a psychopatologický rozbor v soudní psychiatrii. Ès psychiat. 57, 1961, 56-58.

Krátká sdìlení

STRESOVÁ ANALGEZIE U PORUCH PØÍJMU POTRAVY SE SEBEPOŠKOZENÍM STRESS-INDUCED ANALGESIA IN EATING DISORDERS WITH SELF-INJURIOUS BEHAVIOR Yamamotová A.1, Papežová H.2, Kmoch V.2, Bednárová B.2 1 Ústav normální, patologické a klinické fyziologie, 3. LF UK Praha a 2Psychiatrická klinika 1. LF UK Praha SOUHRN: Pacientky se sebepoškozováním se nelišily tepelným prahem bolesti, ale déle tolerovaly chlad, který vnímaly jako ménì bolestivý. Stresová analgezie negativnì korelovala se závažností klinického stavu. U PPP-S je zøejmì více postižena afektivnì-kognitivní než senzorická komponenta bolesti. Klíèová slova: Anorexia nervosa, bulimia nervosa, vnímání bolesti, sebezraòující chování SUMMARY: Patients with self-injurious behavior had lower thermal pain threshold, longer tolerance and less painfulness of cold pressor test then patients without SIB. Stress-induced analgesia correlated negatively with clinical state. In SIB patients is more affected affective aspect of pain then sensory one. Key words: Anorexia nervosa, bulimia nervosa, pain perception, self-injurious behavior Úvod: Sebepoškozování je èastým fenoménem u pacientek s poruchami pøíjmu potravy, které obecnì vnímají bolest ménì než zdravé ženy (Papežová et al., 2005). Experimentálnì byl vztah mezi sebepoškozujícím chováním a bolestí zkoumán u pacientù s hranièními poruchami osobnosti, kteøí pøi sebezraòování nebo i automutilaci bolest nevnímají (Bohus et al., 2000). Sebepoškozování napomáhá tìmto osobám zvládat silný emoèní arousal a slouží jako únik z psychického nebo fyzického diskomfortu, pøestože jeho úèinek je pouze krátkodobý (Paul et al., 2002). Cílem studie bylo testovat: 1) zda mají sebezraòující se pacientky s poruchami pøíjmu potravy (PPP-S) vyšší práh bolesti než pacientky bez sebepoškozování (PPP); 2) zda se liší velikostí stresové analgezie a 3) v rámci skupiny PPP-S porovnat vnímání bolesti v závislosti na zpùsobu nebo závažnosti sebezraòování. Soubor a metoda: Soubory tvoøilo 14 pacientek PPP-S (vìk 21,1 ± 3,4 let; BMI 19,2 ± 3,0; trvání nemoci 5,1 ± 3,2 let) a 18 pacientek PPP porovnaných diagnózou, vìkem, BMI a délkou nemoci (vìk 22,5 ± 3,2 let; BMI 18,5 ± 3,0; trvání nemoci 5,2 ± 3,1 let) a 20 zdravých žen stejného vìku (22 ± 3,4 let). Vnímání bolesti se testovalo na rukou bìhem pùsobení tepelného a chladového podnìtu. Pøi stimulaci teplem se mìøila doba latence obranného reflexu v okamžiku, kdy se tepelná kvalita podnìtu mìnila na bolestivou. Toto mìøení se opakovalo dvakrát, nejdøív v klidu, potom pøi stresu (mentální aritmetika). Pøi chladovém testu (ponoøení ruky do smìsi vody s ledem o teplotì 2°C) se mìøila doba tolerance chladu. Pøi expozici trvající 2 minuty byly pacientky požádány, aby test ukonèily. Subjektivnì pociśovaná intenzita a nepøíjemnost chladové bolesti se posuzovala na vizuální analogové škále (VAS) – 100 mm úseèce. Typ sebezraòování (vytrhávání vlasù, škrabání se až do krve, úmyslné zraòování se – modøiny, boule, øezání, pálení), zraòovaná èást tìla, jeho frekvence a pociśovaná bolestivost byly hodnoceny dotazníkem. Ošetøující lékaøi posuzovali celkový klinický stav pacientek (Clinical Global Impression) bez znalosti výsledkù experimentálního mìøení bolesti a tento údaj byl použit pøi analýze jako jedna z promìnných.

103

Krátká sdìlení

PSYC HIATR IE ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2

Výsledky: Práh tepelné bolesti u PPP-S se nelišil od kontrol a oproti oèekávání byl nižší než u pacientek bez sebepoškozování (6,4 ± 1,7 s vs. 8,5 ± 3 s; p < 0,05). Mentální aritmetika, která vyvolávala u kontrol a u PPP stresovou analgezii, nemìnila práh bolesti u PPP-S. Velikost analgetické odpovìdi pøi mentálním stresu vyjádøená pomìrem stresového a klidového prahu bolesti korelovala u PPP-S negativnì se závažností klinického stavu (Spearmanova poøadová korelace R = -0,64, p = 0,014). Pacientky se sebepoškozováním tolerovaly chlad déle než PPP (100,7 ± 36,4 s vs. 70,5 ± 44,1 s, p < 0,05) a pociśovaly pøi nìm menší bolest na škále VAS (36,5 ± 30,5 vs. 55,5 ± 24,1, p = 0,057). V posuzování subjektivní nepøíjemnosti chladu se obì skupiny nelišily. Pacientky PPP-S, které volily závažnìjší zpùsoby sebezraòování (pálení, øezání) se nelišily prahem tepelné bolesti od pacientek používajících mírnìjší zpùsoby, ale chladovou bolest tolerovaly déle (117,6 ± 5,4 s vs. 68,4 ± 47 s, p < 0,05) pøi menším pocitu bolesti (20,4 ± 14,8 vs. 54,8 ± 26,1; p < 0,05). Analýza jednotlivých promìnných podle trvání sebezraòujícího chování ukázala, že oslabené vnímání tepelné bolesti mìly pacientky, které se sebepoškozovaly déle jak 5 let (7,7 ± 1,7 s vs. 5,3 ± 0,9 s; p < 0,05). Tyto pacientky se rovnìž poškozovaly na více èástech tìla. Diskuze: Pacientky se sebezraòováním subjektivnì hodnotí pociśovanou bolest jako menší. Naproti tomu, objektivním mìøením se nepodaøilo prokázat, že by mìly vyšší práh bolesti než pacientky bez sebepoškozování. Jejich vnímavost na bolest byla v laboratorních podmínkách srovnatelná s vnímavostí zdravých žen. Mùže to svìdèit o tom, že v klidových podmínkách je jejich percepèní komponenta bolesti a tedy i biologická funkce bolesti, jako varovného signálu, zachována. Mentální aritmetika, která vyvolávala u kontrol a nepoškozujících se pacientek stresovou analgezii byla u PPP-S neúèinná. Navíc, velikost stresové analgezie byla u tìchto pacientek tím menší, èím závažnìjší byl jejich klinický stav. Pro aktivaci endogenního analgetického systému byl tento stresor buï pøíliš slabý nebo bezvýznamný. Další interpretace se nabízí v souvislosti s emoèním zpracováním bolestivého podnìtu. Bolest mùže být i pøíjemná, a proto není tlumena, což se prokázalo pøedevším v podmínkách stresu. Abychom lépe pochopili vztah mezi klinickým stavem a vnímáním bolesti u tìchto pacientek, bude dùležité získat doplòující informace týkající se dynamiky sebepoškozujícího se chování. Protože nevíme, jak dlouhý èasový interval uplynul od pøedchozího sebepoškozujícího aktu, nemùžeme vylouèit, že i vnímavost na bolest se mùže mìnit. Když mezi sebepoškozování zahrneme epizodické záchvatovité pøejídání a následné zvracení u pacientek s bulimií, potom nálezy Faris et al. (1998) svìdèí o tom, že èím delší interval uplynul od pøedchozího zvracení, tím vyšší prahy bolesti mìly tyto pacientky. I nìkterá další pozorování vypovídají o probíhající spontánní aktivaci, napø. Sachsse et al. (2002) popsal, že 1-3 dny pøed sebepoškozujícím chováním spoleènì s narùstající depresí, disociací a depersonalizací významnì narùstá hladina kortizolu, která však vzápìtí po sebepoškozujícím chování se prudce snižuje a zároveò mizí i zmínìné symptomy. U PPP s úmyslným sebepoškozováním mùže být práh bolesti víc závislý na aktuálním stavu než u PPP bez sebepoškozování. Negativní korelace mezi velikostí analgezie a klinickým stavem u pacientek se sebepoškozováním mùže znamenat, že mírný neutrální stresor není dostateèný na to, aby aktivoval endogenní analgetický mechanizmus. K tomu je zøejmì zapotøebí silnìjšího napø. bolestivého podnìtu, který mùže

104

transformovat svou averzivní kvalitu do podoby odmìny (Borsook et al., 2007). Závìry: Z uvedených výsledkù lze uèinit nìkolik pøedbìžných závìrù: 1) zvolený zpùsob sebezraòování a vnímání bolesti souvisí s délkou onemocnìní; 2) pro kratší trvání onemocnìní jsou charakteristické mírnìjší formy sebezraòování provádìné zpravidla na jedné èásti tìla, delší trvání nemoci bývá doprovázeno závažnìjšími formami sebezraòování, provozovanými na více èástech tìla; 3) u pacientek se sebezraòováním se víc mìní tolerance k bolesti (déle vydrží, ménì je to bolí) než práh bolesti, a proto se lze domnívat, že víc je postižena afektivnì-kognitivní než senzorická komponenta bolesti. Podpoøeno VZ 0021620816. LITERATURA Bohus M, Limberger M, Ebner U, Glocker FX, Schwarz B, Wernz M, Lieb K. Pain perception during self-reported distress and calmness in patients with borderline personality disorder and self-mutilating behavior. Psychiatry Research 2000; 95:251-260. Borsook D, Becerra L, Carlezon Jr. WA, Shaw M, Renshaw P, Elman I, Levine J. Reward-aversion circuitry in analgesia and pain: Implications for psychiatric disorders. Eur J Pain 2007; 11:7-20. Faris PL, Kim SW, Meller WH, Goodale RL, Hofbauer RD, Oakman SA, Howard LA, Stevens ER, Eckert ED, Hartman BK. Effect of ondansetron, a 5-HT3 receptor antagonist, on the dynamic association between bulimic behaviors and pain thresholds. Pain 1998; 77:297-303. Papežová H, Yamamotová A, Uher R. Elevated Pain Threshold in Eating Disorders: Physiological and Psychological Factors. J Psychiatric Res 2005; 39:431-438. Paul T, Schroeter K, Dahme B, Nutzinger DO. Self -injurious behavior in women with eating disorders. Am J Psychiatry 2002; 159:408-411. Sachsse U, von der Heyde S, Huether G. Stress regulation and self-mutilation. Am J Psychiatrry 2002; 159:4.

MOŽNOSTI UŽITÍ PERSONALIZOVANÉ MEDICÍNY V LÉÈBÌ DEPRESIVNÍ PORUCHY APPLICATION OF PERSONALIZED MEDICINE IN THE TREATMENT OF DEPRESSIVE DISORDER Žourková A. Psychiatrická klinika LF MU a FN Brno SOUHRN: Sdìlení podává pøehled výsledkù studií sledujících klinické koreláty dynamiky CYP2D6 pøi léèbì depresivní poruchy paroxetinem, rozdíly klinických výstupù dle pohlaví pacientù. Dále jsou diskutovány indikace ke stanovení metabolické aktivity CYP2D6 a další budoucnost klinické aplikace testování nìkterých farmakokinetických genù. Klíèová slova: personalizovaná medicína, farmakogenetika, metabolický fenotyp, CYP2D6. SUMMARY: The paper summarizes results of studies of clinical correlates of the CYP2D6 dynamics during the treatment of depressive disorder with paroxetine and points out different clinical outcomes according to gender of patients. Indications for assessment of the metabolic activity of the CYP2D6 are further discussed as well as a possible future clinical use of testing of some pharmacokinetic genes. Key words: personalized medicine, pharmacogenetics, metabolic phenotype, CYP2D6 Personalizovaná medicína se zabývá výbìrem léku „šitého na míru“ pro každého konkrétního pacienta, zohledòuje jeho

P SY CH I A T R I E ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2 vìk, etnikum, pohlaví a genetické faktory. Velká oèekávání vzbudila v r. 2005, kdy byl uveden na trh pøístroj Ampichip P450 Array, který detekuje dva polymorfní farmakogentické geny cytochromù P450: CYP2D6 a CYP2C19. Oba cytochromy mají velký význam, protože metabolizují více než 25 % bìžnì podávaných lékù, mezi které patøí i psychofarmaka. Proto byla psychiatrie jako první z medicínských oborù vybrána pro testování klinické hodnoty urèení genetického typu tìchto cytochromù. Na naší klinice se vlivem aktivity CYP2D6 pøi léèbì antidepresivy dlouhodobì zabýváme a v poslední dobì jsme ještì výzkumné zamìøení rozšíøili o parametr pohlavních rozdílù. CYP2D6 je významnì geneticky polymorfní pøedevším v kavkazském etniku. 65–85 % jedincù jsou extenzivní metabolizéøi (EM), kteøí na standardní dávky lékù reagují standardním zpùsobem. 5–10 % populace tvoøí pomalí metabolizéøi (PM), kterým funkèní enzym chybí a na standardní dávky lékù reagují velmi citlivì, klinicky se jeví jako pøedávkovaní. Dalších 5–10 % jedincù patøí k ultrarychlým metabolizérùm (UM), kteøí standardní dávky odourávají velmi rychle a klinicky se jeví jako jedinci, kteøí lék neužívají. Na základì tìchto znalostí lze pøedpokládat vysokou interindividuální variabilitu odpovìdi na léèbu. Genetický základ jedince mùže být zmìnìn pøi podávání lékù, které CYP2D6 inhibují, a dochází ke zpomalení lékového metabolizmu, mùže dojít k zániku rozdílu mezi EM a PM. Genderové rozdíly v genetickém polymorfizmu CYP2D6 nebyly ve velkých souborech nalezeny, údaje o aktuální aktivitì (fenotypu) jsou rozporné, metaanalýza získaných dat uzavøela, že u žen je aktivita CYP2D6 variabilnìjší. Cílem sdìlení je podat pøehled dosavadních výstupù klinických studií u pacientù léèených pro depresivní poruchu paroxetinem, silným inhibitorem CYP2D6. Nástup úèinku paroxetinu: Ve studii zabývající se rychlostí nástupu úèinku léèby paroxetinem bylo zjištìno, že u jedincù, u kterých byl nalezen fenotyp PM, došlo k rychlejšímu poklesu celkového skóre škály HAMD ve srovnání s tìmi, u kterých k inhibici metabolizmu (EM) nedošlo, ve ètvrtém týdnu léèby byl rozdíl na hladinì statistické významnosti (p = 0,05). Výskyt vedlejších úèinkù léèby: Ve dvou studiích, sledujících vedlejší úèinky léèby paroxetinem podle metabolického fenotypu nebyl zjištìn statisticky signifikatní rozdíl v hodnotách škály UKU mezi EM a PM. V jedné studii se jednalo o akutní léèbu, ve druhé o léèbu udržovací a trvající déle než tøi mìsíce. Výskyt sexuálních dysfunkcí: Sexuální dysfunkce jsou èastým problémem jedincù užívajících paroxetin. Ve studii, která sledovala jejich výskyt dle škály ASEX, byl nalezen statisticky signifikantní rozdíl v èetnosti sexuálních dysfunkcí v neprospìch PM (p = 0,034). Rozdíly dle pohlaví: Na základì výsledkù pøedložených studií jsme v pokraèovací studii zjišśovali, zda se v klinických výstupech projeví i rozdíly dle pohlaví pøi dlouhodobé léèbì paroxetinem. Genetickým testováním jsme nezjistili rozdíl v zastoupení genotypù EM, PM a UM mezi muži a ženami, stejnì tak jsme neshledali rozdíl v hodnotách metabolického fenotypu dle pohlaví. V klinických výstupech jsme nezjistili rozdíl v úèinnosti dlouhodobé léèby mezi EM a PM dle pohlaví, rozdíl mezi výskytem vedlejších úèinkù léèby dle tìchto parametù rovnìž nebyl nalezen.

Krátká sdìlení

Unikátním výstupem studie byl nález statisticky významného rozdílu u žen s fenotypem PM ve výskytu sexuálních dysfunkcí (p = 0,01). U mužù nemìl na výskyt sexuálních dysfunkcí genetický polymorfizmus vliv. Zdá se tedy, že ženy jsou citlivìjší ke zpomalení metabolizmu paroxetinu ve srovnání s muži v oblasti sexuální aktivity. Budoucnost farmakogentiky v cíleném výbìru antidepresiva: V souèasné dobì je velmi detailnì zkoumán gen pro serotoninový transportér, jehož krátké a dlouhé varianty alel mohou predikovat fragilitu k depresivnímu onemocnìní i odpovìï na léèbu serotoninergními antidepresivy. Dalším kandidátním genem je gen pro P-glykoprotein (PgP), u kterého byla u žen popsána nižší aktivita a tedy snadnìjší prùnik hematoencefalickou bariérou, která by mohla vysvìtlovat vyšší úèinost substrátù PgP, mezi které patøí i paroxetin, a vyšší výskyt vedlejších úèinkù léèby u osob ženského pohlaví. Výsledky dosavadních studií zatím nejsou pøipraveny k aplikaci v klinické praxi: Indikace k vyšetøení aktivity CYP2D6 pøi antidepresivní léèbì. Souèasná moderní antidepresiva mají nízkou toxicitu, takže zpomalení jejich metabolizmu není výraznì klinicky závažné. Proto rutinní genetické testování CYP2D6 u každého jedince pøed zahájením léèby není považováno za nutné. Informace o aktivitì CYP2D6 mùže být dùležitým vodítkem pro klinickou praxi v následujících pøípadech: 1. Pacient je léèen inhibitory CYP2D6 a má výrazné vedlejší úèinky léèby. Mohlo by se jednat o PM a bylo by tøeba snížení dávky léku nebo volit takový, který se nemetabolizuje pomocí CYP2D6. 2. Pøi léèbì inhibitory CYP2D6 a dobré kompliance na ni pacient nereaguje. Mohlo by se jednat o UM a bylo by tøeba vyšších dávek antidepresiv. 3. Pøi plánované kombinaci nìkolika inhibitory CYP2D6. Tato kombinace není doporuèována, je považována za rizikovou. V pøípadì PM by bylo riziko velmi vysoké a bylo by tøeba volit jiné léèebné strategie, kdežto pacient se statusem UM by mohl z léèby profitovat, došlo by k úpravì fenotypu do pásma EM. Práce byla podpoøena Výzkumným zámìrem MŠMT 0021622404. LITERATURA 1. McCune JS, Lindley C, Decker JL, Williamson KM, Meadowcroft AM, Graff D, Sawyer WT, Blough DK, Pieper JA. Lack of gender differences and large intrasubject variability in cytochrome P450 activity measured by phenotyping with dextromethorphan, J. Clin. Pharmacol., 2001, 41: 723-731. 2. Payami H, Zhu M, Montimurro J, Keefe R, McCulloh CC, Mores L. One step closer to fixing association studies: evidence for age- and genderspecific Allele frequency variations and deviations from Hardy-Weinberg expectations in controls, Hum. Genet., 2005, 118: 322-330. 3. Tucker G. Pharmacogenetics-expectations and reality (editorial), British Medical Journal, 2004, 329: 4-6. 4. Žourková A, Hadašová E.Paroxetine-induced conversion of cytochrome P450 2D6 phenotype and occurence of adverse effects, General physiology and Biophysics,22, 2003, s.103-113. 5. Žourková A, Hadašová E, Pilaøová L, Kulísková O, Robe, M. Phenotype dynamics and its correlates in patients treated by paroxetine. European Psychopharmacology, 13, suppl.4,2003,S237.

105

Krátká sdìlení

PSYC HIATR IE ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2

6. Žourková A, Hadašová E, Pulkrábková L, Robeš M, Ravèuková B. Léèba antidepresivy: volba dle aktivity CYP2D6 a pohlaví, Èeská a Slovenská Psychiatrie, 102, 2006, s. 183-188.

Key words: event-related potentials, P300, impulsive aggressive criminals, non–impulsive aggressive criminals, EEG.

7. Žourková A, Hadašová E, Pilaøová L, Ravèuková B, Kašpárek T. Clinical impact of CYP2D6 activity in long-term paroxetine treatment, In: New developments in anxiety disorders research, ed. Velotis C.M., Nova Publisher, New York, 2006, s. 177-198.

Kognitivní evokované potenciály jsou jednoduchou neinvazivní neurofyziologickou metodou umožòující postihnout nìkteré aspekty kognitivního zpracování informace u èlovìka. Výsledky této metody byly námi zkoumány v pøípadech anamnesticky nezvládnutého afektu impulzivnì agresivních jedincù, neimpulzivních agresorù, pachatelù majetkové trestné èinnosti, trestnì stíhaných a posléze odsouzených. Nezvládnutým afektem myslíme vìdomou inadekvátní násilnou reakci na podnìt, jež nemá pro delikventa forenznì závažný dopad. Nejznámìjší komponentou kognitivních potenciální je tzv. vlna P3, dále P300. Zmìny parametrù této vlny byly nalezeny u nìkterých poruch osobnosti a u jedincù i impulzivnì agresivní formou chování. Dùvodem této studie bylo zjistit zmìny tìchto parametrù, zejména amplitudy a latence v místì elektrody Pz. Vyšetøili jsme 20 osob s impulzivnì agresivním chováním, delikventnì se chovajících v rámci nezvládnutého afektu, 20 osob neimpulzivnì agresivních delikventù, 20 osob páchajících majetkovou trestnou èinnost a vìkovì, vzdìlanostnì a pohlavnì srovnatelnou kontrolní skupinu nedelikventní (N = 20). Použili jsme výše uvedenou vlnu P300 a neuropsychologickou Eysenckovu baterii IVE. Výsledky ukázaly, že impulzivnì agresivní jedinci mìli významnì nižší amplitudu vlny P300 ve srovnání s ostatními sledovanými skupinami. V latenci nebyly nalezeny statisticky významné rozdíly. Výsledky naší studie potvrzují pøedchozí výzkumy a poukazují na možnost neuropsychofyziologického korelátu u impulzivnì agresivních delikventù chovajících se spoleèensky nebezpeènì v rámci nezvládnutého afektu. Nalezli jsme pøedevším statisticky významný rozdíl mezi skupinou impulzivnì agresivní – násilnou a skupinou násilnou, neimpulzivní - predatorní.

NEUROPSYCHOFYZIOLOGICKÉ KORELÁTY KRIMINÁLNÍHO CHOVÁNÍ P 300 – SROVNÁVACÍ STUDIE U RÙZNÝCH TYPÙ KRIMINÁLNÍCH DELIKTÙ NEUROPSYCHOPHYSIOLOGICAL CORRELATES OF CRIMINAL BEHAVIOUR P 300 – COMPARATIVE STUDY IN SOME TYPES OF CRIME Žukov I., Hrubý T., Kozelek P., Ptáèek R., Raboch J., Harsa P., Domluvilová D. Psychiatrická klinika 1. LF UK a VFN, Praha SOUHRN: Ve studii jsme použili metodu kognitivních evokovaných potenciálù a srovnávali amplitudu P300 u tøí skupin s rùznými typy kriminálního chování a skupinu kontrolní – nedelikventní. Statisticky významnì se lišily nìkteré parametry vlny P300 – u skupiny impulzivnì agresivních delikventù byla zjišśována nižší amplituda. Klíèová slova: kognitivní evokované potenciály, P300, nezvládnutý afekt, impulzivnì agresivní delikvent, neimpulzivní agresivní delikvent, EEG. SUMMARY: In our study, we used the event-related potentials method to compare the P300 amplitude in three groups of subjects suffering from various pattern of criminal behaviour with the control group of non-deliquent persons. There were detected statistically significant differences in some of P300 wave parameters - we discovered a lower P300 amplitude in the group of impulsive-aggressive offenders.

106

P SY CH I A T R I E ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2

Krátká sdìlení

DODÁNO PO TERMÍNU UZÁVÌRKY ELEKTROKONVULZIVNÍ TERAPIE U SOMATICKY NEMOCNÝCH ELECTROCONVULSIVE THERAPY IN MEDICALLY ILL Seifertová D. Psychiatrické centrum Praha SOUHRN: Elektrokonvulzivní terapie (EKT) je bezpeènou a nedílnou souèástí léèebných postupù v psychiatrii. U psychiatrických pacientù je èastá somatická komorbidita a je dùležité znát preventivní postupy zabraòující vìtší morbiditì a mortalitì. Diskutovány budou kazuistiky somaticky nemocných pacientù. Klíèová slova: Elektrokonvulzivní terapie, somatická komorbidita SUMMARY: Electroconvulsive therapy (ECT) has been a core component of the psychiatristś treatment armamentarium and is an extremly safe procedure. Medical comorbidity in ECT patients is common and the clincian should by familiar with strategies to prevent morbidity and mortality. A case reports will be disscused. Key words: Electroconvulsive therapy, medical comorbidity K elektrokonvulzivní léèbì jsou vìtšinou indikováni pacienti se závažným prùbìhem psychického onemocnìní a pacienti, kde farmakologická léèba je z nìjakého dùvodu problematická. EKT se provádí v celkové anestezii, a tak pacienti musí být schopni absolvovat anestezii. Èasto jsou pacienti somaticky nemocní a interní konziliáø pak povolí EKT v celkové anestezii pouze z vitální indikace. Rozhodnutí je pak zcela na psychiatrovi, a ten vždy nechce nést toto riziko. Elektrokonvulzivní léèba somaticky nemocných je vždy riziková, ale psychické onemocnìní mùže pacienta bezprostøednì ohrožovat na životì. V postupu léèby musíme dodržovat urèitá pravidla: 1) peèlivou diagnostiku somatického onemocnìní vèetnì posouzení adekvátnosti léèby a stabilizaci somatického onemocnìní (spolupráce s interním konsiliáøem); 2) zvážení postupu pøi celkové anestezii vèetnì vhodnosti použití urèitého typu premedikace, celkové anestezie a myorelaxace, monitorování vitálních známek a EKG, použití kardioprotektivních lékù (spolupráce s anesteziologem); 3) hodnocení psychického a somatického stavu mezi jednotlivými konvulzemi (sestry, psychiatr a internista); 4) zvládání urgentních komplikací (interdisciplinární spolupráce) Kardiovaskulární onemocnìní U pacientù s kardiovaskulárním onemocnìním je vhodná konzultace kardiologa. Pøi EKT dochází k pøechodné stimulaci vegetativního nervového sytému se zmìnami tlaku, pulzu a krátkému zvýšení práce myokardu. Dochází k pøechodným zmìnám na EKG a pøi ECHO vyšetøení. Arytmie léèí kardiolog, vìtšinou nejsou dùvodem k neindikování EKT a doporuèuje se oxygenace pøed zahájením anestezie. Dùležité je monitorování elektrolytové rovnováhy a vyšetøení hormonù štítné žlázy. Pacienti se srdeèním selháváním musí být na stabilní medikaci a doporuèuje se podání ranní dávky léku s malým množstvím vody pøed EKT a oxygenace pøed zahájením anestezie (APA, 2001). Mezi jednotlivými konvulzemi monitorujeme klinické pøíznaky selhávání srdce (tachykardie, rozšíøení jugulární žíly, periferní otoky, vrzoty na plicích).

Akutní infarkt myokardu je kontraindikací EKT v období do 3 mìsícù. Kardiostimulátor není kontraindikací k EKT, ale pøed EKT je nutná kontrola typu a nastavení u kardiologa (Abrams, 2002). Neurologická onemocnìní: Deprese je èastá u nemocných demencí a i zde jsou EKT úèinné. Zhoršení poruch pamìti není tak výrazné vzhledem k hloubce kognitivního deficitu pøed léèbou, ale asi u ètvrtiny pacientù dochází k pøechodnému deliriu. Pokud jsou pacienti léèeni inhibitory acetylcholin esterázy, doporuèuje se v pravidelné léèbì pokraèovat, interakce s succinylcholinem není závažná (Folk, 2000). EKT jsou indikovány v léèbì deprese u Parkinsonovy choroby, kde dochází i ke zlepšení motorických funkcí (Rasmussen, 2002). U neuroleptického maligního syndromu jsou EKT velmi úèinné, ale pouze pokud jsou vysazena antipsychotika a antiparkinsonika (Seifertová, 2004). Rizikové jsou EKT u akutní mozkové pøíhody, kde rizikovìjší je hemoragická varianta mozkové pøíhody. Stejnì jako u infarktu myokardu je kontraindikováno EKT v období 3–6 mìsícù (Drop et al., 2000). EKT má antikonvulzivní úèinnost a mùže být použita u farmakorezistentních epilepsíí a i u status epileptikus. Nejvìtším problémem u epileptických pacientù je souèasná léèba antiepileptiky, která zkracují délku probíhající konvulze a tím snižují terapeutickou úèinnost. V tìchto pøípadech se doporuèuje hyperventilace pøed EKT a nebo podání kofeinu pøed anestezií. Plicní onemocnìní: U plicních onemocnìní je nejvìtším rizikem EKT bronchospasmus. Inhalaèní bronchodilatancia se mají použít ráno bezprostøednì pøed EKT. Naopak se doporuèuje vysadit theofylinové deriváty pøed EKT vzhledem k riziku prodloužených konvulzí. Problémem jsou kuøáci a je vhodné omezit kouøení 12 hodin pøed anestezií. U kuøákù jsou po EKT problémy s rozdýcháním a doporuèuje se delší oxygenace a èastìjší monitorování. Problémy se spíše objevují až po opakovaných konvulzích (APA, 2001). Diabetes mellitus: Diabetiètí pacienti musí mít pravidelnì monitorovánu glykémii a bezprostøednì pøed EKT mají mít proveden orientaèní test. Inzulin dependentní pacienti dostávají bezprostøednì pøed EKT pouze polovinu své bìžné dávky. U tìchto pacientù je doporuèeno ponechat zavedenou kanylu celé dopoledne po EKT (Netzel et al., 2002). Jiné zdravotní problémy: Elektrolytová nerovnováha a dehydratace je riziková pøedevším u starších lidí a mùže vést k srdeèním arytmiím. U dehydratovaných pacientù je vhodná infuze fyziologickým roztokem pøed EKT, což výraznì sníží rizika anestezie a výskyt poruch pamìti. U pacientù s gastroesofageálním refluxem podáváme antacida ke snížení sekrece žaludeèní kyseliny. Pøed EKT je dùležité vymoèení a pak sledování retence moèe. Závìr: Elektrokonvulzivní terapie je bezpeèná a úèinná léèba, ale musíme vìnovat pozornost nejen závažnosti psychických obtíží, ale peèlivì hodnotit a monitorovat somatický stav.

LITERATURA Abrams R. Electroconvulsive Therapy,4th Edition. New York, Oxford University Press, 2002. American Psychiatric Association, Committee on Electroconvulsive Therapy: The Practice of Electroconvilsive Therapy, 2nd Edition. Eds. Weiner RD. Washington,DC, American Psychiatric Association, 2001. Drop LJ, Viguera A, Welch CA. ECT in patients with intracranial aneurysma, J ECT, 2000, 16, 71-72.

107

Krátká sdìlení

PSYC HIATR IE ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2

Folk JW, Kellner CH, Beale MD : Anesthesia for electroconvilsive therapy: a review. J ECT 2000, 16: 157-170. Netzel PJ, Meuller PS, Rummants TA et al: Safety, efficacy and effects on glycemic control of electroconvulsive therapy in insulin-requiring type 2 diabetes patients. J ECT 2002,18: 16-20. Rassmussen KG, Rummans TA, Richardson JR: Electroconvulsive therapy in medicaly ill. Psychiatr Clin North Am. 2002, 25: 177-194. Seifertová D. Elektrokonvulzivní terapie. In : Psychaitrie, eds. Höschl C, Libiger J, Švestka J, 2004, Tigis, 760-766.

EXISTUJE VZTAH MEZI PAMÌTÍ A STRACHEM? WHAT IS THE INTERPLAY BETWEEN MEMORY AND ANXIETY? Klenerová V., Hynie S. Laboratoø biochemické neurofarmakologie, Ústav lékaøské chemie, 1. lékaøská fakulta, Univerzita Karlova v Praze, Praha SOUHRN: Èlánek pøináší pøehled informací týkajících se neurobiologie anxiety a pamìti se zdùraznìním jejich vzájemného vztahu a úlohy rùzných neurotransmiterù, neuropeptidù a dalších mozkových proteinù pøi regulaci procesù pamìti a strachu. Je zdùraznìna centrální úloha amygdaly a jejího propojení do rùzných kortikálních a subkortikálních mozkových struktur pøi regulaci pamìti a anxiety. Rozmanitost receptorových podtypù umožòuje nalézání nových farmak, která budou selektivnì ovlivòovat oba zmínìné procesy. Klíèová slova: neurobiologie anxiety a pamìti, mozkové neurotransmitery a receptory SUMMARY: The article reviews neurobiological information on anxiety and memory, and stresses their possible interplay. The review aims to disclose the putative role of different neurotransmitters, neuropeptides and further brain proteins in the regulation of processes of memory and anxiety. There is emphasized the central role of amygdala and its connections to cortical and subcortical brain structures in the regulation of memory and anxiety. The vast of diversity of receptor subtypes enables to find new specific drugs, which will be able to selectively affect both discussed processes. Kew words: neurobiology of anxiety and memory, brain neurotransmitters and receptors Problematikou pamìti, anxiety a strachu se zabývá mnoho disciplín, od klinických oborù, jako jsou psychiatrie a psychologie, až po disciplíny využívající ke studiu experimentální modely na zvíøatech. Pøestože bylo v posledních desetiletích dosaženo mnoha pozoruhodných poznatkù, které jsou shrnuty v øadì pøehledù (Davis, 2002; Kalueff 2007; LaBar a Cabeza, 2006 a další), nìkteré aspekty pamìti a anxiety nejsou doposud vyøešeny. Jedním z nich je vztah a interakce mezi pamìtí a strachem. V minulosti bylo pøineseno mnoho prùkazù o synergickém vztahu mezi strachem a pamìtí a na základì praktických i teoretických poznatkù bylo vysloveno pravidlo: „èím vìtší strach, tím lepší pamìś“. Strachem (angl. fear) se rozumí nelibá emoce, nepøíjemný prožitek s neurovegetativním doprovodem. Na rozdíl od úzkosti jde o normální reakci na skuteèné nebezpeèí nebo ohrožení; úzkost (angl. anxiety, „anxieta“) je strach bez pøíèiny. Protože konsolidace jak pamìti, tak strachu vyžadují urèité mozkové nabuzení, tzv. „arousal“ (dimenze emoce, tj. stav bdìlosti rùzné úrovnì, od nízké až po excitaci), je zvýšené emoci pøisuzován úèinek podporující zapamatování a zvyšující strach, zatímco útlum emocí bývá spojován s amnezií a anxiolytickým efektem. Pa-

108

tologický strach a úzkost mají vztah ke stresem navozeným poruchám a vyskytují se u mnoha klinických jednotek, jako jsou fobické úzkostné poruchy, panická a generalizovaná úzkostná porucha, obsedantnì-kompulzivní porucha, reakce na závažný stres, poruchy pøizpùsobení a další – viz MKN-10, 2000. Kromì strachu ovlivòuje stres také kognitivní funkce a pamìś. Mozkové systémy úèastnící se na vzniku anxiety a pamìti. V mozku existují neuronální okruhy, které propojují jednotlivé oblasti mozku dùležité pro vznik emocí, tvorbu pamìśové stopy, projevy strachu, anxiety, pro pocity libé i nelibé. Jsou to mozkové struktury, které jsou bohaté na rùzné receptorové subtypy, transmitery a další signální molekuly, a touto odlišností umožòují fungování, souhru a rovnováhu jednotlivých funkcí CNS. Pro vznik anxiety a pamìti mají pøedevším význam kortikolimbické struktury. Pro tvoøení emocí je rozhodující amygdala se svými èetnými propojeními s kortikálními a subkortikálními strukturami mozku (Davis, 2002). Amygdala také spouští uvolnìní stresových hormonù prostøednictvím aktivace HPA (hypotalamo-hypofýzo-nadledvinové) osy. Hlavní mozkové neurotransmitery úèastnící se na regulaci strachu a pamìti. Emoce jsou kontrolovány mnoha regulaèními systémy, kde se uplatòují rùzní neurotransmiteøi nepeptidové a peptidové povahy. Dùležitá úloha je pøipisována cholinergní transmisi, která je zajišśována acetylcholinem a nikotinovým receptorem (ACh a nAChR). Cholinergní okruhy mají øídící úlohu v kontrole „arousal“, motivace, funkce kognice a pozornosti a jsou hojnì rozvìtveny v oblastech limbického systému. Tam vzájemnì ovlivòují monoaminergní, GABAergní a glutamátergní cesty a modulují aktivitu HPA osy. Jednotlivé podjednotky nikotinového receptoru mohou hrát odlišnou úlohu pøi interakci strachu a pamìti, a je intenzivnì studována možnost jejich farmakologického ovlivnìní (Ross et al., 2000). Dalším dùležitým neurotransmiterem je GABA a jeho GABAA receptor, který je zodpovìdný za vìtšinu neuronálních inhibicí v CNS. GABAA receptory se vyskytují pøedevším v kortikolimbických strukturách a jsou pøítomny i v ncl. raphe, v locus coeruleus a ve ventrální tegmentální oblasti, tj. v jádrech s poèínajícími ascendentními serotonergními, noradrenergními a mesokortokálními/mesolimbickými dopaminergními cestami. Zvláštní pozornost zasluhuje supresivní vliv GABAA receptorù na hypotalamickou a kortikolimbickou sekreci CRH. Množství GABAA receptorù a jejich podjednotek je modifikováno pùsobením stresu. GABAA receptory jsou cílovými místy øady psychoaktivních látek, jmenovitì benzodiazepinù, barbiturátù, neurosteroidù a celkových anestetik, které všechny pùsobí na specifická alosterická místa. Látky ovlivòující metabolizmus transmiterù, s výsledným zvýšením GABAergního tonu, mají anxiolytické úèinky, vedou k sedaci až hypnóze, protikøeèovému úèinku a myorelaxaci. Dále vedou k anterográdní amnezii a ztrátì vìdomí. GABA systém v CNS hraje centrální úlohu v regulaci strachu a pamìti a pøíslušné geny, metabolizmus GABA a selektivní ovlivnìní podjednotek GABAA receptorù mohou modulovat vzájemné proporce mezi strachem a pamìtí (Marowsky et al., 2004). Glutamát a glutamátové receptory. Glutamát je hlavní excitaèní neurotransmiter v CNS a plní prakticky univerzální úlohu v pøenosu informace a v synaptické plasticitì. Tato excitaèní transmise je zprostøedkována cestou nìkolika tøíd ionotropních (iGlu) receptorù (NMDA, AMPA a kainátový podtyp) a metabotropních receptorù (mGlu). Glutamáter-

P SY CH I A T R I E ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2 gní sítì jsou v kortikolimbických oblastech a mají propojení s GABAergními a monoaminergními sítìmi, a tím plní vìtšinu úloh v emocionální a kognitivní odpovìdi pøi strachu. Poslední výzkumy prokázaly, že glutamát je uvolòován i z monoaminergních neuronù (Gras et al., 2002); glutamátergní transmise je zapojena v celé øadì afektivních a mnestických symptomù rùzných neurologických a psychiatrických poruch, vèetnì anxiózních stavù. Z dalších neurotransmiterù úèastnících se na regulaci pamìti a strachu je to dopaminergní systém (Garpenstrand et al., 2001), serotonergní systém a jeho transportéry (SERT); napø. inhibice SERT vede ke zvýšení hipokampálního serotoninu a zlepšení pamìti. Na regulaci pamìti a strachu se zøejmì podílejí i další neurotransmitery, jako je napø. histamin a adenosin, což je však také nad rámec této publikace. Neuropeptidy a nervová plasticita. Existují neuropeptidy s neurotransmiterovou funkcí a další mozkové proteiny, které se úèastní na regulaci pamìti a anxiety. Významné postavení mají mediátoøi stresu s propojením na HPA osu, pøedevším kortikotropin uvolòující hormon (CRH). Mutanty s chybìjícím receptorem pro CRH vykazují sníženou anxietu a snížený kognitivní výkon (Contarino et al., 1999). Nové antistresové látky se hledají mezi tìmi, které ovlivòují CRH systém. CRH indukovaná synaptická plasticita mùže být také zapojena do patogeneze emoèních poruch. Z dalších signálních proteinù, které modulují synaptickou transmisi, je nutné uvést neutrofiny. Pùsobí cestou „tropomyosin-related kinase“ (Trk) z rodiny tyrozinkináz a váží se na TrkA a TrkB receptory lokalizované v limbickém systému, což svìdèí pro úlohu tìchto látek v kontrole nálady cestou dlouhodobého neurotropního úèinku a cestou mnohem rychlejšího úèinku podobného úèinku transmiterù. Pro nervovou plasticitu navozenou s BDNF (brain-derived neurotrophic factor) je nezbytná pøítomnost proteinù ze superrodiny ras, napø. Rab3a. BDNF pùsobí na TrKB receptor a reguluje mozkový rùst, diferenciaci aj., a hraje dùležitou úlohu pøi vzniku pamìti, strachu a jejich vzájemném ovlivnìní. Bylo prokázáno, že mozkové mediátory èasto kooperují s BDNF v modulaci mozkových funkcí; napø. zajímavá jsou data svìdèící o souhøe mezi BNDF a SERT pøi ovlivnìní pamìti i anxiety (Mattson et al., 2004). Dále je studována možnost zapojení celé øady dalších peptidù, napø. oxytocinu (anxiolytická úloha), vazopresinu (anxiogenní úloha), rùzných tachykininù, neuropeptidu Y, glukagon-like peptidu-1, galaninu, neurotenzinu, endorfinù, melanokortinù a pøíbuzných peptidù, angiotenzinu, cytokinù, somatostatinù, natriuretického peptidu, bombezin-pøíbuzných peptidù, melanotoninu aj. Samostatnou kapitolu by pak tvoøily glukokortikoidy, pøedevším jejich úloha s propojením regulací pamìti a strachu se stresem, a úloha estrogenù. Závìr: V poslední dekádì byla velká pozornost vìnována výzkumu vzájemného propojení strachu a pamìti a vzniklo množství prací prokazujících synergistický vztah mezi strachem a pamìtí, který je charakterizován pravidlem „èím vìtší strach – tím lepší pamìś“. Èlánek usiluje o zpracování neurobiologie strachu a pamìti jako dvou pøekrývajících se procesù probíhajících v rùzných oblastech CNS, a to na rùzných úrovních, studovaných pomocí metod fyziologických, neurochemických, genetických i farmakologických a dalších. Práce podporována granty MSM 0021620606 a GAÈR 309/ 06/0121.

Krátká sdìlení

LITERATURA Contarino A, Dellu F, Koob GF, et al. Reduced anxiety-like and cognitive performance in mice lacking the corticotropin-releasing factor receptor 1, Brain Res 1999;835:1–9. Davis M. Neural circuitry of anxiety and stress disorders, Neuropsychopharmacology: The Fifth Generation of Progress. Eds. K. L. Davis et al., ACNP 2002;931-951. Garpenstrand H, Annas P, Ekblom J et al. Human fear conditioning is related to dopaminergic and serotonergic biological markers, Beh Neurosci 2001;115:358–364. Gras C, Herzog E, Bellenchi GC et al. A third vesicular glutamate transporter expressed by cholinergic and serotonergic neurons. J. Neurosci 2002; 22:5442-5451. Kalueff AV. Neurobiology of Memory and Anxiety: From Genes to Behavior Neural Plasticity. Hindawi Publishing Corporation 2007, Article ID 78171:1-12. LaBar KS, Cabeza R. Cognitive neuroscience of emotional memory. Nature Reviews Neurosci 2006;7:54-64. Marowski A, Fritschy JM, Vogt KE. Functional mapping of GABAA receptor subtypes in the amygdala. Eur J Neurosci 2004;20:1281-1289. Mattson MP, Maudsley S, Martin B. BDNF and 5-HT: a dynamic duo in age-related neuronal plasticity and neurodegenerative disorders. Trends in Neurosci 2004; 27:589-594. Ross SA, Wong JYF, Clifford JJ, et al. Phenotypic characterization of an α4 neuronal nicotinic acetylcholine receptor subunit knock-out mouse. J Neurosci 2000;20:6431–6441.

EXISTUJE SPOLEÈNÝ REGULAÈNÍ MECHANIZMUS PRO VZNIK DEPRESE A SCHIZOFRENIE? DOES EXIT A COMMON REGULATORY MECHANISM LINKING THE DEPRESSION AND SCHIZOPHRENIA? Hynie S., Klenerová V. Laboratoø biochemické neurofarmakologie, Ústav lékaøské biochemie, 1. lékaøská fakulta, Univerzita Karlova v Praze, Praha SOUHRN: Pøehled je vìnován molekulárním regulaèním mechanizmùm, které se uplatòují za fyziologických podmínek i za patologických stavù, jako jsou deprese a schizofrenie. Jsou popsány fosforylaèní kaskády navozené rùznými ligandy. Centrální úlohu hraje CREB nebo DARPP-32, který se zdá být zapojen do všech uvedených psychiatrických poruch. DARPP-32, je-li fosforylován na Thr34, pùsobí jako zesilovaè PKA signální cesty tím, že silnì inhibuje fosfatázu PP-1. To je kritické pro dopaminergní signalizaci, ale DARPP-32 je také využíván øadou dalších signálních molekul – tím je umístìn do støedu zájmu pro vysvìtlení rùzných poruch, vèetnì látkové závislosti. Lze pøedpokládat, že na základì zjištìných poznatkù se budou hledat nové terapeutické pøístupy uvedených onemocnìní. Klíèová slova: CREB, DARPP-32, deprese, schizofrenie, návykové látky SUMMARY: The review is devoted to molecular regulatory mechanisms thaThe review is devoted to molecular regulatory mechanisms that participate under physiological conditions and pathological states, such as depression and schizophrenia. There are described phosphorylation cascades induced by various ligands. A master regulator in the brain is played by CREB or DARPP-32, which are implicated in all mentioned psychiatric disorders. DARPP-32, when phosphorylated on Thr34, acts as information integrator and enhancer of PKA signal pathway by its inhibitory action on phosphatase PP-1. This is critical for the dopaminergic signalization; however, DARPP-32 is also utilized by many

109

Krátká sdìlení

PSYC HIATR IE ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2

signal molecules – by this way it is placed in the center of interest for explanation of many disorders, including drug dependence. It can be assumed, based on discovered data, that there will be disclosed new therapeutic approaches for a variety of psychiatric disorders. Key words: CCREB, DARPP-32, depression, schizophrenia, drugs of abuse Pøestože pokraèuje intenzivní výzkum schizofrenie a deprese, jejich neurobiologie není dosud plnì objasnìna a proto také jejich léèba není dosud plnì uspokojivá. Výzkumy posledních 4–5 desetiletí se vyznaèují pozoruhodnými poznatky týkajícími se pøenosu signálù a poznatky o regulacích na orgánové i bunìèné úrovni. Byly objeveny èetné hormony, jejich receptory a receptorové podtypy, a byly odhaleny signální molekuly, které pùsobí nitrobunìènì a nìkteré i na úrovni pøepisu genetické informace. V souèasné literatuøe se ve vztahu k depresi a schizofrenii velmi èasto objevují práce zabývající se procesy fosforylace a defosforylace, které byly na konci dvacátého století odmìnìny dvakrát Nobelovou cenou za fyziologii a medicínu, jmenovitì v roce 1992 a 2000. Významnou úlohu hraje substrát pro fosforylace, oznaèovaný jako DARPP-32, CREB a BDNF (viz Svenningsson a Greengard, 2006). Cílem tohoto pøehledu je shrnout, zda dostupná experimentální data poskytují relevantní informace o existenci nìjakého spoleèného regulaèního mechanizmu na molekulárnì-biologické úrovni, který by se uplatòoval u obou nosologických jednotek. Ústøední úloha transkripèního faktoru CREB v regulaci nervových funkcí. Transkripèní faktor „cAMP-response-element-binding protein“ (CREB) je zapojen do mnoha bunìèných funkcí, vèetnì do uèení a pamìti (viz Carlezon et al., 2007; Kandel, 2001). V závislosti na ovlivòované oblasti mozku mùže pùsobit nahromadìní fosforylovaného CREB pøíznivì, ale i nepøíznivì. Zvýšení jeho hladin v hipokampu v dùsledku podání antidepresiva pøispívá k terapeutickému efektu. Škodlivý efekt napø. v ncl. accumbens se vyskytuje po návykových látkách a èasto se projevuje anxiozním chováním. Ústøední úloha DARPP-32 v regulaci nervových funkcí. Kromì protein kinázy A (PAK), která je stimulována cyklickým 3´,5´-adenosinmonofosfátem (cAMP), bylo nalezeno mnoho dalších kináz, které jsou zapojeny do uvolòování neurotransmiterù v mozku (viz Svenningsson a Greengard, 2006). Významnou úlohu v synaptických procesech hraje substrát pro fosforylace, oznaèovaný jako DARPP-32. V roce 1983 byl objeven kyselinou snadno extrahovatelný fosfoprotein (Mr 32 kDa), který byl oznaèen jako „dopaminem a cAMP regulovaný fosfoprotein“ (DARPP-32) (Walaas a Asward, 1983). Fosforylace na Thr34, která ho mìní na vysoce afinní inhibitor multifunkèní serin/threonin proteinfosfatázy, PP-1. Tato fosfatáza reguluje stav fosforylace a aktivity mnoha fyziologických efektorù. DARPP-32 je zapojen do procesù fosforylace a defosforylace ve striatu. Jsou uvedeny ligandy a receptory, které zvyšují hladiny cAMP a následnì aktivitu PKA. Naproti tomu øada ligandù mìní koncentrace Ca2+, a to mimo jiné vede k aktivaci fosfatázy PP2E, která inaktivuje fosforylovaný DARPP-32 jeho defosforylací. Aktivovaný DARPP-32 inhibuje fosfatázu PP1, což má za následek zmìnu aktivity rùzných mozkových efektorù. Odchylky v kaskádì fosforylace/defosforylace využívající DARPP-32 substrát pøispívají k objasnìní pøíèin vážných

110

psychiatrických poruch, schizofrenie, deprese i užívání návykových látek. Dynamika fosforylace DARPP-32 je závislá na aktuálních souvislostech v dané mozkové (neuronální) oblasti, a podle daného stavu mùže docházet k fosforylaci i defosforylaci. Cestou D1 receptorù dopamin fosforyluje DARPP-32 na Thr34, ale prostøednictvím D2 inhibuje Thr34 fosforylaci proteinkinázou A. Tato cesta aktivací D2 receptorù také vede k aktivaci fosfolipázy C (PLC) a zahrnuje také aktivaci fosfatázy PP-2B. Glutamátergní aktivace PP-2B prostøednictvím aktivace NMDA a AMPA receptorù s následným nahromadìním Ca2+ je hlavní cestou pro defosforylaci na Thr34. Stimulace metabotropních glutamátových receptorù mGlu5 aktivuje fosforylaci DARPP-32 na Thr34 potenciací adenosinových A2A receptorù (pøes kaskádu cAMP/PKA). Úèast DARPP-32 pøi depresi. Nové metody prokázaly, že DARPP-32 zprostøedkovává biochemické, elektrofyziologické a transkripèní úèinky dopaminu, serotoninu, glutamátu, GABA a adenosinu. Poruchy tvorby nebo funkce neurotransmiterù vedou k rùzným psychiatrickým poruchám, ale pøesné mechanizmy jejich vzniku nejsou ještì známy (Manji et al., 2001). Úèast DARPP-32 u schizofrenie. Podobnì jako u deprese není patofyziologie schizofrenie dosud dostateènì objasnìna, ale je známo, že u tohoto onemocnìní existuje hyperfunkce dopaminergního systému v nìkterých oblastech CNS. Dále se ukazuje, že u urèité skupiny pacientù je hypofunkce NMDA neurotransmise; na základì studia fosforylací v CNS vyslovil Greengard pøedpoklad, že poruchy ve funkci DARPP-32 mohou být podkladem schizofrenie (Greengard, 2001; Albert et al., 2002). Úèast DARPP-32 u závislosti na návykových látkách. Dopaminové okruhy v limbickém systému jsou zodpovìdné za libé pocity a vedou k pocitu odmìny. To úzce souvisí s úèinkem vìtšiny návykových látek. Nìkteré návykové látky však také vyvolávají pøíznaky podobné jako u schizofrenie, jiné zpùsobují strach. Kromì toho cesta kontrolovaná proteinovou fosforylací, využívající ERK (extracellular signal-regulated kinase-1) cestu je dùležitá pro dlouhodobou synaptickou plasticitu. U vìtšiny návykových látek mùžeme nalézt mechanizmy pùsobení prostøednictvím neurotransmiterù a jejich receptorù, které se uplatòují u deprese a schizofrenie. Pøestože amfetamin a jeho deriváty, LSD (diethylamid kys. lysergové) a PCP (fencyklidin) pøedstavují odlišnì pùsobící halucinogeny, všechny zvyšují fosforylaci DARPP-32 na Thr34 a Ser130. Závìry a budoucnost. Pøehled pøináší øadu údajù poukazujících na to, že existují nìkteré spoleèné mechanizmy na molekulární úrovni, které se snaží vysvìtlit pøíèiny vzniku deprese, schizofrenie i úèinku návykových látek. Významná èást èlánku je vìnována substrátu pro fosforylaci DARPP-32, který se zdá být zapojen do všech uvedených psychiatrických poruch. DARPP-32, je-li fosforylován na Thr34, pùsobí jako zesilovaè PKA signální cesty tím, že silnì inhibuje fosfatázu PP-1. To je kritické pro dopaminergní signalizaci, ale DARPP32 je také využíván øadou dalších signálních molekul; tím je umístìn do støedu zájmu pro vysvìtlení rùzných efektù psychoaktivních látek. Na otázku položenou v nadpisu, zda existují spoleèné regulaèní mechanizmy pro vznik deprese a schizofrenie je nutné odpovìdìt v tom smyslu, že CREB a DARPP-32 jsou zapojeny u všech zmínìných poruch, ale konkrétní podíl uvedených molekul není shodný. Je tøeba hledat mechanizmy, které se uplatòují na cestì pøed a po fosforylaèních dìjích,

Krátká sdìlení

P SY CH I A T R I E ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2 a molekulární podstata uvedených dìjù jistì napomùže nalézt specifické látky, které budou selektivnì úèinné na nìkterém z popsaných dìjù regulaèních kaskád. Podìkování: Podporováno granty MSM 0021620806 a GAÈR 309/06/0121. LITERATURA Albert KA, Hemmings HC, Adamo AIB a spol. Evidence for decreased DARPP-32 in the prefrontal cortex of patients with schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 2002; 59:705-712. Carlezon SA jr, Duman RS, Nestler EJ. The many faces of CREB. Trends in Neurosciences 2005; 28:436-445. Greengard P. The neurobiology of slow synaptic transmission. Science 2001; 294:1024-1030. Kandel ER. The Molecular Biology of Memory Storage: A Dialogue Between Genes and Synapse Science 2001; 294:1030-1038. Manji HK, Drevets WC, Charney DS. The cellular neurobiology of depression. Nature Medicine 2001; 7:541-547. Svenningsson P, Greengard P. A master regulator in the brain. The Scientist 2006; 20:41-47. Walaas SI, Asward D. A dopamine- and cyclic AMP-regulated phosphoprotein enriched in dopamine-innervated brain regions. Nature 1983; 301:69-71.

SYNDROM ZÁVISLOSTI NA ALKOHOLU NA UZAVØENÉM MUŽSKÉM ODDÌLENÍ PSYCHIATRICKÉ KLINIKY FN OLOMOUC PATIENTS WITH ALCOHOL DEPENDENCE SYNDROME TREATED IN DEPARTMENT OF PSYCHIATRY, CLOSED MEN´S WARD, UNIVERSIT Y HOSPITAL OLOMOUC Lužný J., Pøikrylová D., Látalová K. Psychiatrická klinika FN Olomouc SOUHRN: Byl vytvoøen soubor 161 pacientù – mužù – hospitalizovaných pro diagnózu syndrom závislosti na alkoholu na uzavøeném mužském oddìlení Psychiatrické kliniky FN Olomouc v období od listopadu 2005 do února 2007. Statistický soubor byl zpracován pomocí základních ukazatelù deskriptivní statistiky, bylo využito bylo záznamù u hospitalizaci na psychiatrické klinice FN Olomouc a èerpáno bylo ze zdravotnické dokumentace jednotlivých pacientù. Z našeho sledování vyplývá, že syndrom závislosti na alkoholu je jednou z nejèastìji se vyskytujících diagnóz uzavøeného mužského oddìlení Psychiatrické kliniky FN Olomouc. Tato diagnóza dle našich výsledkù postihuje muže produktivního vìku, nepøíznivì ovlivòuje jejich pracovní schopnost (vysoká prevalence nezamìstnanosti, invalidních dùchodù), pùsobí problémy v sociální oblasti (bezdomovectví, kriminalita), koreluje s mnohými a pøitom závažnými somatickými komplikacemi, je spojena s širokým spektrem psychiatrických komorbidních diagnóz. Významnou otázkou je finanèní nároènost léèby pacientù se syndromem závislosti na alkoholu (celkem za sledované období èástka pøesahující 2,6 milionu Kè), která akcentuje pøední pozici diagnózy syndromu závislosti na alkoholu ve smyslu významného problému medicínského, ale i spoleèenského. Klíèová slova: alkohol, komorbidity, bezdomovectví, nezamìstnanost SUMMARY: The study was monitoring 161 patients, men, hospitalised for Alcohol Dependence Syndrome, from No-

vember 2005 til February 2007, in Department of Psychiatry, Closed Men´s Ward, in University Hospital Olomouc. We used patient´s health records and all the data were worked out by means of basic descriptive statistics . Prevalence of alcohol dependency syndrome among all the patients admitted in our Department of Psychiatry was monitored, further, we focused on prevalence of alcohol withdrawal syndrome , prevalence of delirious state, prevalence of somatic complications and other psychiatric comorbidities, prevalence of unempoyement and homelessness among patients treated on alcohol dependence syndrome. Finally, we decided costs spent on treatment due to alcohol dependence syndrome. The data reveal high prevalence of alcohol addicted persons among our patients treated for any psychiatric condition, high prevalence of somatic comorbidities (such as alcoholic cardiomyopathy, oesophageal varices, alcoholic epilepsy, alcoholic polyneuropathy, hepatitis B and C type), further we revealed high prevalence of psychiatric comorbidities, high prevalence of unemployement and homelessness among patients treated on alcohol dependency and extraordinary economic impact of alcohol dependency due to its costs spent on treatment of this psychiatric condition . Key words: alcohol, comorbidity, homelessness, unemployment Syndrom závislosti na alkoholu patøí mezi nejèastìjší diagnózu dnešní medicíny vùbec. Jedná se o diagnózu závažnou, komplikující prùbìh i prognózu celé øady chorob somatických i psychických, diagnózu spojenou se širokým spektrem psychiatrických komorbidních diagnóz. Abúzus alkoholu koreluje s èastìjším výskytem nezamìstnanosti, bezdomovectví, sociokulturními problémy nejrùznìjšího charakteru (mj. napø. matrimoniální a rodinné konflikty, rozvodovost , vyšší kriminalita, vyšší dopravní nehodovost). Celospoleèenský dopad dlouhodobého abusu alkoholu je významný (1,2,3,4). Metodika: Soubor 161 pacientù – mužù – hospitalizovaných pro diagnózu syndrom závislosti na alkoholu na uzavøeném mužském oddìlení Psychiatrické kliniky FN Olomouc, v období od listopadu 2005 do února 2007. Statistický soubor byl zpracován pomocí základních ukazatelù deskriptivní statistiky. Využito bylo záznamù u hospitalizaci na psychiatrické klinice FN Olomouc a èerpáno bylo ze zdravotnické dokumentace jednotlivých pacientù. Soubor: Ve sledovaném období listopad 2005 až únor 2007 bylo na uzavøeném mužském oddìlení Psychiatrické kliniky FN Olomouc, disponující 17 lùžky, hospitalizováno pro všechny psychiatrické diagnózy celkem 437 pacientù, z nichž 161 splòovalo diagnóstická kritéria MKN-10 pro syndrom závislosti na alkoholu. Výsledky:

Tabulka 1: Popis sledovaného souboru. Počet pacientů hospitalizovaných na uzavř. muž. odd. od XI /2005–II/2007:

437

Z toho pacientů s dg. F10:

161 (36,8 %)

Průměrný věk pacienta s dg. F10:

40,4 let (rozmezí 19–72 let)

Průměrná ošetřovací doba pacienta s F10:

14,4 dny

111

Krátká sdìlení

PSYC HIATR IE ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2

Tabulka 2: Bližší rozdìlení pacientù s diagnózou F 10 pomocí 4. diagnostického znaku. F 10.0

17 (10,6 %)

F 10.1

13 (8,1 %)

F 10.2

51 (31,7 %)

F 10.3

43 (26,7 %)

F 10.4

20 (12,4 %)

F 10.5

12 (7,5 %)

F 10.6 a F 10.7

5 (3,1 %)

Tabulka 3: Výskyt komorbidit pøi základní diagnóze F 10. psychiatrické komorbidity současně s dg. F10 celkem: 72 (44,7%)

Alkoholová epilepsie anamnéze/ nynějším onemocnění

32 (19,9 %)

Pády, (poly)traumata, komoce mozková v anamnéze/nynějším onemocnění

61 (37,9 %)

Alkoholová hepatopatie: (biochemicky)

72 (44,7 %)

Jícnové varixy

14 (8,7 %)

Alkoholová polyneuropatie

18 (11,2 %)

Alkoholová kardiomyopatie

6 (3,7 %)

Tabulka 9: Finanèní nároènost léèby pacientù se syndromem závislosti na alkoholu. Celkové náklady za sledované období na léčbu pacientů s diagnózou F 10

z toho: F 13 F 15 F 20 F 25 F 32 F 41 F 43 F 60 + F 61 F 06 + F 70

Tabulka 8: Nejzávažnìjší somatické komplikace u pacientù s diagnózou F 10.

10 (6,2 %) 6 (3,7 %) 5 (3,1 %) 3 (1,9 %) 5 (3,1 %) 5 (3,1 %) 23 (31,9 %) 11 (6,8 %) 4 (2,5 %)

Celkové náklady na 1 hospitalizaci pacienta s diagnózou F 10 (průměr)

Tabulka 4: Zastoupení pacientù s diagnózou F 10 podle úrovnì nejvyššího dosaženého vzdìlání. Základní vzdělání

26 (16,1 %)

Středoškolské neúplné

65 (40,4 %)

Středoškolské úplné

48 (29,8 %)

Vysokoškolské

22 (13,7 %)

2 691 135,- Kč 16 404,- Kč

Závìr: Sledování zjistilo, že syndrom závislosti na alkoholu je jednou z nejèastìji se vyskytujících diagnóz uzavøeného mužského oddìlení Psychiatrické kliniky FN Olomouc. Tato diagnóza postihuje muže produktivního vìku, nepøíznivì ovlivòuje jejich pracovní schopnost (vysoká prevalence nezamìstnanosti, invalidních dùchodù), pùsobí problémy v sociální oblasti (bezdomovectví, kriminalita), koreluje s mnohými závažnými somatickými komplikacemi, je spojena s širokým spektrem psychiatrických komorbidních diagnóz. Významnou otázkou je finanèní nároènost léèby pacientù se syndromem závislosti na alkoholu, která akcentuje pøední pozici diagnózy syndromu závislosti na alkoholu ve smyslu významného problému medicínského, ale i spoleèenského. LITERATURA

Tabulka 5: Rozdìlení pacientù s diagnózou F 10 podle pracovní aptibility. Zaměstnaní

69 (42,9 %)

Nezaměstnaní, registrovaní na ÚP

45 (27,9 %)

Nezaměstnaní, neregistrovaní na ÚP

18 (11,2 %)

Invalidní důchod (plný nebo částečný)

19 (11,8 %)

1. Allen J, Noble JA. Alcoholism treatment in general hospitals, J Stud Alcohol. 1989 Jul, 50(4): 301-52. Andreasson S, Brandt L. Mortality and morbidity related to alcohol, Alcohol Alcohol. 1997 Mar-Apr, 32(2): 173-8. 3. Hamer T. Unemployment and use of drug among young people: a longitudinal study in the general population. Br J Addict. 1992 Nov, 87(11): 1571-81. 4. Holder HD. Cost benefits of substance abuse teratment: an overview of results from alcohol and drug abuse, J Ment Health Policy Econ, 1998 Mar, 1(1): 23-29.

Tabulka 6: Pomìrné zastoupení pacientù s diagnozou F 10 a bezdomovectvím, kriminální minulostí. Pacientů bez domova

29 (18,0 %)

Pacientů s historia criminalis

13 (8,1 %)

z toho nejčastější trestný čin: loupeže/krádeže

8

Tabulka 7: Pacienti s diagnózou F 10 a komorbidní infekèní hepatitis typ A, B, C, nebo nakaženi virem lidského imunodeficitu (HIV). HAV

10 (6,2 %)

HBV

8 (4,9 %)

HCV

7 (4,3 %)

HIV

? (validní údaje nejsou dostupné)

112

LÉÈBA DEPRESIVNÍ EPIZODY BIPOLÁRNÍ AFEKTIVNÍ PORUCHY TREATMENT OF BIPOLAR DEPRESSION Novák T., Stopková P. Psychiatrické centrum Praha, Centrum neuropsychiatrických studií SOUHRN: Léèba depresivní epizody bipolární afektivní pøedstavuje obtížný klinický úkol. Relativnì èasté nerozpoznání deprese jako bipolární, omezený poèet kontrolovaných studií zkoumajících efektivitu léèebných postupù u bipolární deprese a nevyjasnìná otázka užití antidepresiv v této indikaci, pøedstavují hlavní omezení pro terapeutická doporuèení. Klíèová slova: depresivní epizoda, bipolární afektivní porucha, léèba

P SY CH I A T R I E ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2 SUMMARY: Treatment of bipolar depression is a complicated clinical task. Poor diagnostic of bipolar depression, lack of controlled trials proving efficacy of treatment in this area and unexplained problem of use of antidepressants in this indication, are considered to be a crucial limitations for the treatment guidelines. Key words: bipolar depression, treatment Depresivní epizoda bipolární afektivní poruchy je diagnosticky i terapeuticky svízelný stav, jehož rozpoznání a zvládnutí promlouvá zásadním zpùsobem do kvality i délky života osob s bipolární poruchou. Bipolární porucha obvykle depresivní epizodou zaèíná a v prùmìru depresivní epizody pøevažují nad manickými jak délkou trvání, tak poètem epizod. Pøestože byla identifikována øada charakteristik diskriminujících bipolární a unipolární depresi, žádná z nich sama o sobì není dostateènì citlivá. Nerozpoznání bipolární poruchy u pacienta s depresivní epizodou je èastý jev. Ukazuje se, že kombinace specifických pøíznakù bipolární deprese a cílené pátrání po hypomanických epizodách, mùže být klíèem k pøesnìjší diagnostice. Bipolarity Index vypracovaný skupinou kolem projektu STEP – BD (Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder) se pokouší zpøesnit diagnostiku pomocí vážení jednotlivých klíèových klinických charakteristik (charakteristika epizod, zaèátek onemocnìní, prùbìh onemocnìní, odpovìï na léèbu, rodinná anamnéza). Jeho možné využití v diagnosticky nejasných pøípadech bude prezentováno na kazuistikách. Druhým problematický okamžikem léèby je nedostatek kontrolovaných studií v této indikaci. Quetiapin, lamotrigin a kombinace olanzapin-fluoxetin jsou v souèasnosti jediné preparáty s pozitivními výsledky v léèbì bipolární deprese. Lamotrigin je dále preparát, který oddaloval nástup další epizody deprese. Omezená evidence terapeutických intervencí u bipolární deprese se odráží i v doporuèených postupech pro léèbu bipolární poruchy se zásadním vlivem na klinickou praxi: APA, 2002 (American Psychiatric Association), TIMA, 2005 (Texas Implementation of Medication Algorithm), NICE, 2006 (National Institute for Health and Clinical Excellence), CANMAT, 2007 (Canadian Network for Mood and Anxiety Treatment) a STEP-BD. Shody a rozdíly jednotlivých doporuèní budou diskutovány. Konverzní je též otázka užívání antidepresiv v prùbìhu akutní léèby bipolární deprese. Dosavadní studie, které testovaly úèinnost antidepresiv jako pøídatné medikace k stabilizátorùm nálady, pøinášejí pøevážnì negativní výsledky. Na druhou stranu riziko pøesmykù do hypománie èi mánie se v nich ukazovalo jako nízké. Otázka pokraèujícího podávání antidepresiv, pokud pacient zareaguje na jejich podávání v akutní fázi, není uspokojivì vyjasnìna. Podpoøeno projektem MŠMT 1M0517. LITERATURA American Psychiatric Association. Practice guidelines for the treatment of patients with bipolar disorder. Am J Psychiatry 2002;159 (Suppl):1-50. National Institute for Health and Clinical Excellence. Bipolar disorder. The management of bipolar disorder in adults, children and adolescents, in primary and secondary care. NICE Clinical Guideline 38; 2006: 1-32. Sachs GS. Strategies for improving treatment of bipolar disorder: integration of measurement and management. Acta Psychiatr Scand 2004: 110 (Suppl. 422): 7–17. Suppes T, Dennehy EB, Hirschfeld RMA et al. The Texas Impementation of Madication Algorithms. The Update of the Algorithm for Treatment of Bipolar I Disorder. J Clin Psychiatry 2005; 66: 870-886.

Krátká sdìlení

Yatham LN, Kennedy SH, O’Donovan C et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) guidelines for the management of patients with bipolar disorder: update 2007. Bipolar Disord 2006; 8: 721–739.

SELEKCE ANTIDEPRESIV PRO LÉÈBU PEDIATRICKÉ DEPRESE A VODÍTKA LÉÈBY NICE SELECTION OF ANTIDEPRESSANTS FOR TREATMENT OF PEDIATRIC DEPRESSION AND GUIDELINES NICE Drtílková I. Psychiatrická klinika FN Brno SOUHRN: V souladu s vodítky léèby NICE, jestliže je u dìtí nebo mladistvých se støednì tìžkou až tìžkou depresí ordinováno antidepresivum, mìl by být použit fluoxetin, který v klinických studiích prokázal pøevahu prospìchu nad riziky léèby. Pokud je léèba fluoxetinem neúspìšná nebo není tolerován, mìlo by být uváženo použít jiné antidepresivum – sertralin nebo citalopram jsou doporuèovány jako léky druhé volby. Klíèová slova: deprese, dìti, fluoxetin, vodítka léèby NICE SUMMARY: Accordance with NICE Guideline, when an antidepressant is prescribed to a child or young people with moderate to severe depression it should be fluoxetine as this is only antidepressant for which clinical trial evidence show that the benefots outweigh the risk. If treatment with fluoxetine is unsuccesful or is not tolerated, consideration should be given to the use of anorther antidepressant – sertraline or citaloprame are the recommended as sekond-line treatments. Key words: depression, children, fluoxetine, NICE Guideline V záøí 2005, rok po vydání závazného doporuèení Britské a Americké agentury pro kontrolu léèiv CSM a FDA (3) rozhodly pøipojit na pøíbalové letáky SSRI/SNRI upozornìní, že pøi léèbì je nutné zvýšenì monitorovat stav pacienta pro možnost zhoršení deprese, iniciaci suicidálních myšlenek, neklidu a riziku syndromu z vysazení, skupina expertù z National Institut for Health and Clinical Excelence (NICE), publikovala nová klinická vodítka léèby dìtské a adolescentní deprese – NICE Guideline – Depression in children and young people (5). Autoøi soudí, že pøes nìkterá rizika spojená s antidepresivní léèbou u dìtí a adolescentù a její ponìkud nižší efekt ve srovnání s dospìlými, souèasná medicína zatím nenabízí úèinnìjší metodu pro léèbu závažných forem deprese v této populaci. Psychoterapie (zejména KBT) mùže být úèinnou formou léèby deprese lehèího stupnì u dìtí, avšak u závažných forem depresivního onemocnìní samotná psychoterapie nebývá dostaèující a obvykle je nutná také farmakologická léèba. Vodítka léèby pediatrické deprese (NICE Guideline – Depression in children and young people): Léèba antidepresivy by mìla být nabídnuta dìtem nebo mladistvým pouze se souèasnou psychologickou intervencí. Pokud je nutná farmakoterapie, vodítka NICE uvádìjí jako lék první volby fluoxetin, který u pediatrické deprese prokázal v analýze 15 studií s antidepresivy u dìtí nejvíce konzistentní výsledky ve srovnání s placebem (1,2,4). Fluoxetin je také jediné antidepresivum, jehož úèinnost byla pøímo srovnávána s kognitivnì-behaviorální terapií (6) a mimo to je v souèasnosti oficiálnì

113

Krátká sdìlení

PSYC HIATR IE ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2

schválen U. S. Food and Drug Administration (FDA) jako jediné antidepresivum pro léèbu deprese u dìtí (v USA). Rodièe dítìte by mìli být informováni o dùvodech farmakologické léèby, její pøedpokládané délce, opoždìném nástupu úèinku, nežádoucích úèincích a nutnosti sledování všech projevù dítìte, zejména s ohledem na možné riziko vzniku behaviorální toxicity, neklidu a možném pøesmyku do manie. Lékaø by mìl na základì doporuèení FDA monitorovat varovné symptomy: agitovanost, panické ataky, hostilitu, impulzivitu, akathizii, insomnii, iritabilitu a hypomanii. V prvních 4 týdnech léèby by mìla být kontrola pacientù provádìna 1× týdnì, a v dalších 8 týdnech každý druhý týden. Pøedepisující lékaø by mìl poskytnout rodièùm kontakt pro pøípadné urgentní situace. Pro volbu adekvátní léèby je dùležitá správná diagnostika deprese s posouzením její závažnosti. Fluoxetin je indikován u dìtí od 8 let a dospívajících pro léèbu støednì tìžké a tìžké deprese, která nereaguje po 4–6 sezeních na psychoterapii. Jsou uvádìny tøi stupnì závažnosti deprese, kterým odpovídá adekvátní terapeutický postup: – u lehké deprese (vèetnì dysthymie) by mìla být dlouhodobì provádìna non-direktivní supportivní terapie (skupinová kognitivnì-behaviorální terapie); – v pøípadech støednì tìžké až tìžké deprese je doporuèována krátká psychologická terapie a souèasnì je možné pøipojit léèbu fluoxetinem; – u tìžké deprese, která nereaguje na terapii nebo u rekurentní deprese nebo deprese s psychotickými pøíznaky, je vhodná intenzivní psychoterapie kombinovaná s farmakologickou léèbou. Pokud je efekt fluoxetinu nedostateèný nebo jsou pøítomny nežádoucí úèinky, je možné volit sertralin nebo citalopram. Dalším krokem je augmentace antipsychotiky. Úvodní dávka 10 mg fluoxetinu na den, mùže být zvýšena na 20 mg/den po 1–2 týdnech. Nutná je pomalá titrace jako prevence akathisie a aktivace u SSRI. Za maximální dávku lze považovat 10–20 mg u mladších dìtí, úèinnost a bezpeènost dávek pøesahujích 20 mg, používaných nìkdy v praxi u adolescentù s vyšší hmotností, nebyla ovìøována. Vìdecký výbor CHMP Evropské lékové agentury(http://www.emea.eu.int.) doporuèuje stejné dávky fluoxetinu ve formì perorálního roztoku. V ÈR jsou zatím registrovány jen 20 mg kapsle. Jestliže se do 9 týdnù nedostaví antidepresivní efekt, léèba by mìla být pøehodnocena. U dìtí, u kterých se dostaví antidepresivní efekt, by mìl být po 6 mìsících zhodnocen prùbìh léèby a zvážit, potøebu dalšího pokraèování. Vedle obecnì známých nežádoucích úèinkù, které mohou provázet léèbu SSRI, je u dìtí nutné monitorovat suicidální myšlenky, hostilitu, sebepoškozování, zejména na zaèátku léèby. V prùbìhu léèby by proto mìl být monitorován rùst a vývoj sekundárních pohlavních znakù (výška, váha a škálování dle Tannera), v pøípadì zpomalení je vhodná konzultace s pediatrem. V pediatrických studiích byla léèba spojena se snížením hladin alkalické fosfatázy. Relativnì èasto byl hlášen bìhem léèby výskyt manie a hypomanie, fluoxetin by mìl být vysazen, pokud se vyskytnou manické pøíznaky. I když vzhledem k dlouhému vyluèovacímu poloèasu, mùže být problematické v pøípadì nežádoucích úèinkù pøerušit rychle léèbu fluoxetinem, pøi vynechání léèby nedochází k tak závažným rebound symptomùm, jako je tomu u preparátù s kratším vyluèovacím poloèasem. Odhaduje se, že u 20–40 % depresivních mladistvých není efekt léèby fluoxetinem dostateèný. Výsledky z dosavadních

114

pediatrických studií ukazují, že preparáty druhé volby (použitými „off label“) by mìl být citalopram a sertralin, které prokázaly rovnìž antidepresivní efekt v kontrolovaných klinických studiích u dìtí (7,8,9). Volba tìchto antidepresiv s kratším vyluèovacím poloèasem je také výhodná v pøípadech, u kterých hrozí riziko pøesmyku do manie, zejména u dìtí s vulnerabilním terénem bipolární poruchy. V pøípadì rozvoje manické symptomatologie je pak možno rychleji snížit plazmatickou hladinu preparátu. Rovnìž u dìtí s poruchou koagulace je volba antidepresiva s kratším vyluèovacím poloèasem bezpeènìjší. Protože fluoxetin je inhibitorem isoenzymu CYP2D6, u pacientù s konkomitantní terapií, jako jsou napøíklad tricyklická antidepresiva, opiáty a nìkterá neuroleptika, je rovnìž vhodnìjší použít SSRI s nižším potenciálem lékových interakcí, napøíklad citalopram. U preparátù druhé volby by mìla být úvodní dávka polovièní, než je úvodní dávka pro dospìlé. Dávka by mìla být mezi 2. a 4. týdnem postupnì zvyšována k doporuèované dávce pro dospìlé (u dìtí s nižší tìlesnou hmotností je nadìje, že budou dostaèující nižší dávky). Pokud dítì nebo adolescent pøíznivì reaguje na léèbu citalopramem nebo sertralinem, léèba by mìla pokraèovat nejménì 6 mìsícù po dosažení remise (která je definovaná jako nepøítomnost symptomù a plné fungování v posledních 8 týdnech). Pro dìti a mladistvé s depresí s psychotickými pøíznaky je doporuèována augmentace antidepresiv atypickými antipsychotiky, i když optimální dávky a délka léèby nejsou známy. Závìr: Dokud nebude v Èeské republice oficiálnì schváleno vhodné antidepresivum pro léèbu pediatrické deprese, vodítka NICE usnadòují rozhodování o volbì vhodných preparátù v této indikaci a uvádìjí postup léèby schválený odborníky. Literatura. 1. Emslie GJ, Rish AJ, Weiberg WA et al. A double-blind randomized, placebo-controlled trial of fluoxetine in children and adolescents with depression. Arch gen Psychiatry 1997;54:1031-1037. 2. Emslie GJ,Heilingeistein JH,Wagner KD et al. Fluoxetine for acute treatment of depression in children and adolescents : a placebo controlled, randomized clinical trial. J Am Acad Adolsc Psychiatry 2002; 41: 1205-1215. 3. FDA schedules review for antdepressant/suicidality issue.Child and Adolescent Psychopharmacology 2004;(6),9: 6-8. 4. Kratochvil CH, Vitiello B, Brent D et al. Selecting an antidepressants for the treatment of pediatric depression.J.Am. Acad. Child Adoles. Psychiatry 2006;45(3): 371-373. 5. National Institute for Health and Clin.Excelence.Depression in children and young people. Clin.Guidelines 28,Sept.2005.Dost.: www.nice. org.uk/pdf/CGO28NICEguideline.pdf. 6. TADS study update: Fluoxetin plus CBT offers most favorable risk/ benefit trade off for adolescents with MDD.Child and Adolescent Psychopharmacology 2004;6(9): 1-4. 7. Thase ME Feighner JP, Lydiard RB. Citalopram treatment of fluoxetine nonresponders. J Clin psychiatry 2001;62:683-687. 8. Wagner KD, Ambrosini P, Rynn M et al. Sertraline Pediatric Depression Study Group. Efficacy of sertraline in the treatment of children and adolescents with major depressive disorder: two randomized controlled trials. Jama 2003; 290:1033-1041. 9. Wagner KD, Robb AS, Findling RL. et al. A randomized placebocontrolled trial of citalopram for the treatment of major depression in children and adolescents. Am J Psychiatry 2004b; 161: 107-1083.

P SY CH I A T R I E ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2 KOMPLEX CEREBROSTEROLU S PEPTIDY AMYLOIDU BETA COMPLEX OF CEREBROSTEROL WITH AMYLOID BETA PEPTIDES Krištofiková Z.1, Kopecký V. Jr.2, Hofbauerová K.2, 3, Hovorková P.1, Øípová D.1 1 Centrum pro výzkum Alzheimerovy demence, Psychiatrické centrum Praha, Praha 8 2 Fyzikální ústav Matematicko-fyzikální fakulty Univerzity Karlovy, Praha 2 3 Mikrobiologický ústav AV ÈR, Praha 4 SOUHRN: Mozky lidí s Alzheimerovou nemocí obsahují zvýšený pomìr cerebrosterolu a cholesterolu oproti kontrolám. Ve studii byly testovány úèinky peptidù amyloidu beta a cerebrosterolu na cholesterol-depletovaných synaptozomech z mladých a starých potkanù. Klíèová slova: cerebrosterol, cholesterol, Alzheimerova nemoc, amyloid beta, Ramanova spektroskopie SUMMARY: Brains of people with Alzheimer disease contain an increased ratio of cerebrosterol to cholesterol when compared to controls. In the study, the effects of amyloid beta peptides and of cerebrosterol were evaluated on cholesterol-depleted synaptosomes of young or old rats. Key words: cerebrosterol, cholesterol, Alzheimer disease, beta amyloid, Raman spectrosopy Introduction: A brain is the most cholesterol-rich organ in the body and cholesterol is a principal component of membrane lipid microdomains. To remove cholesterol from membranes, a selective and rapid extraction by means of methyl-beta-cyclodextrin working as an effective extracellular cholesterol acceptor is commonly used. The membranes are designated as cholesterol depleted and it seems that nearly 85% of initial cholesterol can be removed. It is suggested that cholesterol depletion may have a dual effect in relation to amyloid beta peptides (Abetas) playing a key role in the pathogenesis of Alzheimer disease (AD). Namely, moderate reduction of membrane cholesterol enhances the generation of Abetas (e.g. Abad-Rodriguez et al., 2004) but marked depletion inhibits it (Simons et al., 1998). Moreover, depletion increases the sensitivity of cells to the toxic effects of Abetas (Arispe and Doh, 2002). Oxysterols are oxidative derivates of cholesterol and important physiological mediators of cholesterol-induced effects. Enzymatic conversion of cholesterol by cholesterol 24-hydroxylase to 24(S)-hydroxycholesterol (cerebrosterol) is the major pathway for the elimination of brain cholesterol (Björkhem, 2002). It seems that alterations in brain cholesterol metabolism could play a role in AD and great attention is paid especially to cerebrosterol. An association with the degree of dementia is suggested, i.e. the levels of cerebrosterol are elevated in plasma of demented patients and negatively correlate with the severity of dementia (Lutjohann et al., 2000), are elevated in cerebrospinal fluid of AD patients in early stages of dementia (Papassotiropoulos et al., 2002), are elevated in cerebrospinal fluid but unchanged in plasma of AD patients (Schönknecht et al., 2002) and finally decreased in plasma of patients with advanced AD when compared to matched controls (Bretillon et al., 2002). Moreover, one of genetic studies evaluating links between polymorphism in the cholesterol 24-hydroxylase gene and AD revealed a significantly higher cerebrosterol/cholesterol ratio in cerebrospinal fluid of demented patients and presupposed also the increase in

Krátká sdìlení

the brain tissue (Kölsch et al., 2002). Nevertheless, progressive neurodegeneration seems to be associated rather with the loss of cells expressing cholesterol 24-hydroxylase which declines final cerebrosterol levels and with the accumulation of cholesterol in the brain (Papassotiropoulos et al., 2002). On the other hand, other endogenous oxysterols could be involved in AD, too. For example, the levels of 22(R)-hydroxycholesterol are lowered in AD brains. Moreover, this oxysterol binds to Abetas and the complex protects neuronal cells from Abeta-mediated toxicity (Yao et al., 2002). Neuromodulation actions of Abetas are not restricted only to cholinergic system but hypofunction of basal forebrain cholinergic neurons seems to be best documented so far. A direct interaction between Abetas and hemicholinium-3 sensitive carriers leading to the inhibition of high-affinity choline uptake (HACU) is suggested as well as its relevance to AD pathology. However, Abeta-mediated effects on membrane-bound proteins can be also associated with the penetration into the membrane and with the subsequent alterations in the membrane fluidity. At neutral pH, nonaggregated Abetas exert small effects but at aggregated state change the steady-state anisotropy of fluorescent dye 1, 6-diphenyl-1, 3, 5-hexatriene (DPH) embedded in the hydrophobic centre of the membrane phospholipid headgroups. The aims of the study are as follows: i) to evaluate the effects of cholesterol depletion on hippocampal synaptosomes isolated from young and old Wistar male rats via measurements of the HACU, of (3H)hemicholinium-3 specific binding (competitive inhibitor of transport) and of DPH membrane anisotropy, ii) to compare the actions of nonaggregated or aggregated (7 days at room temperature) Abeta 1–40 and 1–42, iii) to evaluate effects of both Abeta fragments on depleted synaptosomes treated with cerebrosterol, and finally iv) to elucidate the possible interaction between cerebrosterol and Abetas via Drop Coating Deposition Raman spectroscopy. Results: On young rats, HACU levels of undepleted synaptosomes incubated with 1–2 % dimethylsulfoxide (solvent of Abetas) for 30 min at 37 oC reached to about 245.0 fmoles/4 min/mg of proteins. Alterations in basal HACU were observed either on synaptosomes incubated for 60 min (the drop to 69.7 %) or on synaptosomes isolated from old animals (the drop to 83.4 %). Depletion of membrane cholesterol via treatment of 20 mM methyl-beta-cyclodextrin for 15 min at 37 oC decreased HACU levels of young adult animals approximately to 80 %, however, the milder drop to 92.7 % was observed on old rats. Binding of (3H)hemicholinium-3 was moderately increased to 124.9 % on depleted when compared to undepleted synaptosomes. Scatchard plot analysis revealed that the enhancement was associated rather with alterations in the dissociation constant. In DPH anisotropy experiments, basal values obtained on undepleted synaptosomes isolated from young rats did not markedly differ between control samples incubated at 37 oC with 1–2 % dimethylsulfoxide for 30 or 60 min. DPH anisotropy was only slightly altered in old when compared to young rats (from 0.198 to 0.196) but depletion of membrane cholesterol decreased the values more markedly on young (the drop to 85.7 %) than on old tissue (the drop to 93.9 %). At 500 nM concentrations, nonaggregated Abetas incubated for 30–60 min at 37 oC did not significantly influence HACU levels and DPH membrane anisotropy on undepleted or depleted synaptosomes. Moreover, aggregated peptides did not influence the HACU levels during 30 min incubations. However, aggregated Abeta 1–42 when incubated for 60 min

115

Krátká sdìlení

PSYC HIATR IE ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2

with depleted synaptosomes inhibited significantly the HACU to 70.7 %. In DPH anisotropy experiments, aggregated Abeta 1–42 when incubated for 60 min evoked the small decrease to 94.7 % on young rats and the statistically significant drop to 77.8 % on old animals during 30 min incubation. At 50 μM concentrations, cerebrosterol incubated for 30 min at 37 oC did not influence HACU levels estimated on undepleted synaptosomes, however, the marked drops to 72.8 % (young rats) or to 62.4 % (old rats) were observed on cholesterol depleted synaptosomes. However, cerebrosterol incubated for 60 min inhibited surprisingly the HACU to 76.0% on undepleted but not on depleted synaptosomes. In DPH anisotropy experiments, no pronounced effects of cerebrosterol were found. The HACU inhibition mediated by cerebrosterol was eliminated via Abetas treatment on undepleted and depleted synaptosomes of young rats. However, on depleted synaptosomes of old rats, the HACU inhibition was not markedly altered. On the other hand, the drops in the HACU and DPH anisotropy mediated especially by aggregated Abeta 1–42 on depleted synaptosomes of young adult as well as old rats were also attenuated via cerebrosterol application. A comparison of Raman signal of the mixture (cerebrosterol and Abeta 1–40) with that of separate cerebrosterol or of peptide indicated significant changes and suggested the possible binding of both substances. Discussion: Hemicholinium-3 sensitive carriers are regulated via G-protein pathway analogically to other transporters and effects of membrane cholesterol should not be here quite surprising. Our data suggest that membrane cholesterol influences the functioning of carriers probably via alterations in their conformation rather than in their number. On the other hand, cholesterol depletion-mediated unmasking of occult membrane carriers cannot be quite excluded. Although depletion is a widely used tool for lipid raft disruption, it is not clear if the observed alterations are mediated by universal changes in membrane fluidity or by disruption of more specific interactions. Depletion is less effective on synaptosomes of old rats which supports data reporting increased rigidity/decreased membrane fluidity with aging. Our results demonstrate that nonaggregated Abetas at low concentrations when incubated for a short time interval do not markedly influence carriers or membrane fluidity. Nor larger preincubations nor depletion of membrane cholesterol can change it. However, aggregated Abeta 1–42 when incubated for 60 min markedly inhibits HACU transport on depleted synaptosomes and the result supports the protective role of membrane cholesterol against toxic effects of Abetas. It is well known that oligomeric Abetas bind cholesterol with a markedly higher affinity as compared with phosphatidylcholine and fatty acids and that cholesterol reduces the insertion of Abetas into membranes (Arispe and Doh, 2002). Therefore, depletion should facilitate the intercalation of aggregated Abeta 1–42 into membrane. However, the changes in DPH anisotropy mediated by peptides are paradoxically lesser on highly depleted synaptosomes of young rats than on those from old rats with attenuated depletion. It appears that it is difficult to remove “old” cholesterol from membranes but simultaneously this “old” cholesterol is not able to efficiently protect membranes against penetrations of aggregated Abeta 1–42. The physical properties of polar oxysterols facilitate their transport out of the cells, e.g. they are able to pass lipophilic membranes much more quickly than cholesterol. Our results suggest that 30–60 min preincubations of both undepleted

116

or cholesterol depleted synaptosomes with cerebrosterol did not influence DPH anisotropy/membrane fluidity. However, significant time-dependent effects on choline carriers have been observed but the mechanisms are not clear in detail. Data suggest that Abeta 1–42 directly interacts with naturally occurring 22(R)-hydroxycholesterol. The resulting complex is probably formed through 19–36 amino acids area creating a pocket where oxysterol docks. Soluble monomeric or oligomeric as well as unsoluble aggregated peptide seems to be inactivated by the binding and its toxic actions on neuronal cells are eliminated. Therefore, a possible application of oxysterols is suggested in AD therapy (Yao ZX et al., 2002). Our results obtained on young rats demonstrate that the effects of cerebrosterol on choline carriers are attenuated by the treatment of nonaggregated or aggregated Abetas. We have found no marked differences between both fragments, moreover, they are effective even when added into the incubation mixture 30 min after cerebrosterol. Because the effects of aggregated Abeta 1–42 on choline carriers are also attenuated by cerebrosterol, we suggest that both drugs could form a complex analogically to 22(R)-hydroxycholesterol. Moreover, our results of Raman spectroscopy directly support it for Abeta 1–40. However, although cerebrosterol is able to eliminate the penetration of aggregated Abeta 1–42 into depleted membranes of young or old rats, the actions on choline carriers of old rats mediated by the complex are not attenuated but rather enhanced. Our study thus indicates that the application of oxysterols forming the complex with Abetas should not be recommended in AD therapy. Acknowledgements: Ministry of Health and Ministry of Education of the Czech Republic are gratefully acknowledged for support (Nos. MZ0PCP2005 and MSM 0021620835, respectively). REFERENCES Abad-Rodrigues J et al. Neuronal membrane cholesterol loss enhances amyloid beta peptide generation. J. Cell. Biol. 2004, 167, 953-960. Arispe N, Doh M. Plasma membrane cholesterol controls the cytotoxicity of Alzheimer‘s disease Abeta (1–40) and (1–42) peptides. FASEB J. 2002, 16, 1526-1536. Björkhem I. Do oxysterols control cholesterol homeostasis? J. Clin. Invest. 2002, 110, 725-730. Bretillon L et al. Plasma levels of 24S-hydroxycholesterol in patients with neurological diseases. Neurosci. Lett. 2002, 293, 87-90. Kölsch H et al. Polymorphism in the cholesterol 24S-hydroxylase gene is associated with Alzheimer‘s disease. Mol. 2002, Psychiatry 7, 899–902. Lutjohann D et al. Plasma 24S-hydroxycholesterol (cerebrosterol) is increased in Alzheimer and vascular demented patients. J. Lipid Res. 2000, 41, 2195-2198. Papassotiropoulos A et al. 24S-hydroxycholesterol in cerebrospinal fluid is elevated in early stages of dementia. J. Psychiatr. Res. 2002, 36, 27-32. Schönknecht P et al. Cerebrospinal fluid 24S-hydroxycholesterol is increased in patients with Alzheimer‘s disease compared to healthy controls. Neurosci. Lett. 2002, 324, 83–85. Simons M et al. Cholesterol depletion inhibits the generation of betaamyloid in hippocampal neurons. Proc. Natl. Acad. 1998, Sci USA 95, 6460-6464. Yao ZX et al. 22R-Hydroxycholesterol protects neuronal cells from betaamyloid- induced cytotoxicity by binding to beta-amyloid peptide. J. Neurochem. 2002, 83, 1110-1119.

P SY CH I A T R I E ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2 PØEKONÁNÍ PSYCHOFYZIKÁLNÍHO DUALISMU Lajkep T. SOUHRN: Práce si všímá pøedevším toho, jakým zpùsobem se ve spoleènosti utváøí pøedstava o tom, co je psychická nemoc, a jakou roli v tomto procesu mohou hrát samotní lékaøi. Autor se domnívá, že filozofické pøedstavy o èlovìku a nemoci hrají rozhodující roli v utváøení medicínské racionality a že proces diagnostiky a terapie nemùžeme chápat jen jako výsledek jedné použité (vìdecké) metodologie. Z toho dùvodu vìnuje autor pozornost nìkterým historickým obdobím ve snaze poukázat na to, že pøedstava o povaze nemoci a zpùsobu terapie byla vždy závislá na tom, jak èlovìk rozumìl svìtu kolem sebe i sobì samému. Nakonec autor dospívá k názoru, že pro další rozvoj psychiatrie je nutné akceptovat dialogický charakter našeho poznání a principy anomálního monismu (D. Davidson), který prohlašuje, že neexistuje žádný zákon, na jehož základì by se daly predikovat mentální události. Klíèová slova: Spoleènost, psychická nemoc, metodologie, etické zásady, anomální monizmus SUMMARY: The essay it especially notices, how in the society the notion of mental illness arises. It also tries to examine on the role the physicians can play in that. The author is persuaded, that philosophical notions concerning humans and illnesses can play a significant role in the shaping of medical rationality and that the process of diagnostics and therapy cannot be understood only as a result of one used (scientific) methodology. For this reason the author concentrates on a few historical periods. He namely wants to show that the notion of the illness, of its nature, and of the therapy always was dependent on the way how humans understood themselves and the surrounding world. In the end the author comes to a conclusion that for further development of psychiatry it is necessary to accept the dialogical nature of our understanding and so called “the Anomalism of the Mental” – that is the claim, that there are no strict deterministic laws on the basis of which mental events can be predicted and explained. Key words: Society, mental illness, methodology, ethical principles, anomalism of the mental Vìtšina lidí bude zajedno v tom, že souèasná podoba psychiatrie a zpùsobù zacházení s psychicky nemocným èlovìkem je dána spoleèenským kulturnì historickým a ekonomickým vývojem. Mìli bychom se však vyhnout vábivé pøedstavì, že nynìjší etapa psychiatrie znamená nìjaké završení tohoto procesu a že by souèasná psychiatrie dokázala vytvoøit nìjakou nadèasovì platnou psychiatrickou klasifikaci a pojetí psychické nemoci vùbec, podle níž by se mìly pomìøovat pøedchozí historické události. Naším úkolem je však vycházet z dìjinné podmínìnosti jakéhokoli poznání a z vìdomí, že ani my nedokážeme vystoupit z historie a popsat svìt a daný problém v èistì empirických, historickou zkušeností nezatížených pojmech. Souèasná situace – psychiatrie a spoleènost: Souèasná psychiatrie výraznì sleduje pozitivistickou linii. Zatímco v terapeutických a diagnostických procesech hrají význaènou roli pøedevším neopozitivistické a analytické smìry, nové klasifikaèní systémy se utváøejí pøedevším na bázi pragmatizmu a deskripce s rozhodujícím vlivem empirie (7). Pokud bychom mìli charakterizovat metodologické požadavky, které jsou nyní na rozvoj psychiatrie jako oboru kladeny, pak

Krátká sdìlení

bychom zdùraznili nejspíše následující: a) psychiatrie musí respektovat empirii jako východisko poznání a její závìry musí být v souladu s výsledky empirických vìd, b) psychiatrie musí respektovat logiku jako nutnou podmínku pro analýzu jevù, c) jevy je tøeba jednoznaènì jazykovì definovat a snažit se o mezinárodní shodu v jejich deskripci a explanaci, d) takto formulované poznání je vìdecké a jako jediné mùže poskytnout relevantní poznatky o zkoumaném problému. Scientistickým dotažením tìchto výchozích myšlenek je absolutizace role takto pojímané vìdy pøi øešení sociokulturních problémù a pøedpoklad, že v dùsledku rozvoje vìdeckého poznání dochází automaticky k nevyhnutelnému spoleèenskému pokroku. Analytický zpùsob myšlení dosáhl velkého úspìchu i institucionálního zajištìní a byla v nìm vzdìlána vìtšina vedoucích osobností soudobé psychiatrie. Jeho nepopiratelným pøínosem byla schopnost aplikovat své postupy v rùzných odvìtvích vìdy a technologie – zejména v oblasti poèítaèù. Vynikajícím výsledkem a podnìtem ke gnozeologickému optimizmu bylo také dosažení mezinárodní shody pro diagnózu schizofrenie i jiných psychických nemocí. Tento pøístup znamenal také výrazný sklon k „operacionalizmu“ – tedy ke smìru, který hlásá, že význam vìdeckých pojmù je urèen odpovídajícími operacemi mìøení (3). Avšak pøinejmenším od sedmdesátých let se ukazuje, že analytický zpùsob myšlení není schopen reagovat na hluboké spoleèenské zmìny posledních desetiletí a že sociokulturní problémy vyvstávají ve zcela neoèekávaných podobách. Rostoucí obava z ohrožení individua prostøednictvím totalitních integraèních procesù pøípadnì nenápadných manipulací za pomoci prostøedkù masové komunikace, i obava ze „smrti individua“ (napøíklad práce M. Landmanna, M Foucaulta, nebo P. Virilia) podnìcují nedùvìru ve funkènost institucí i v jejich „rozumnost“. Psychiatrie, která se legitimovala svým racionálním uspoøádáním, se ocitá v podezøení, že produkuje nové, složitì strukturované mocenské pomìry, které jsou pro jednotlivce neproniknutelné. To je dáno mimo jiné také tím, že psychiatøi nevystupují pouze jako lékaøi, ale také jako ti, kteøí mají ve své moci èást dalších prostøedkù regulace – napøíklad posudkovou èinnost v obèanských a trestních záležitostech a podobnì. Toto propojení léèby a spoleèenské regulace nedává èistì analytickému myšlení šanci. Ukazuje se, že psychiatrie je rozkroèena ve dvou oblastech, které pracují metodologicky zcela jinak – jednak v oblasti pøírodních vìd a jednak v oblasti vìd humanitních. Kromì toho však byl program logického empirizmu a analytické filozofie zcela zpochybnìn v díle moderních autorù, jako je W.Van O. Quine, D. Davidson a R. Rorty (5). V dùsledku precizních analýz se ukázalo, že není možné vést ostrou hranici mezi analytickým a syntetickým výrokem a že empirická fakta naprosto nejsou nezávislá na celkových teoriích (zde vynikají zejména práce T. Kuhna, H. Putnama a P. K. Feyerabenda). Tím se chce øíci, že poznání je možné pouze na základì dialogu mezi lidmi a mezi jednotlivými subjekty a že vìda a život se musí organizovat konsensuálnì – tedy na základì vzájemného uznávání autonomních subjektù v jazykové komunikaci. Neoanalytický smìr tedy poukazuje na to, že i tzv. fakta (a „tvrdá data“) mají institucionální charakter – tedy jsou za fakta považována podle pøedcházející dohody a souhlasu konkrétního spoleèenství. Tyto podnìty byly již psychiatrií èásteènì recipovány. Autoøi, kteøí se podíleli na vzniku DSM IV, otevøenì pøiznávají, že „vìtšina, pokud ne všechny psychické nemoci, jsou lépe srozumitelné, pokud je chápeme ne více a ne ménì, než jako

117

Krátká sdìlení

PSYC HIATR IE ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2

platné heuristické koncepty. Psychiatrické diagnózy nejsou nìjaké dobøe definované entity, které popisují skuteènost v jejím pøirozeném stavu“(4), pokud si uvìdomujeme, že „heuristická metoda je princip pøi øešení problémù založený na intuici, nikoliv na znalosti optimálního algoritmu. Heuristickou metodu nelze teoreticky podložit ani objektivizovat, protože nemá vìdecký, ale subjektivnì lidský charakter(2),“ pak není obtížné uznat, že proces diagnostiky je socio-kulturnì podmínìn, je kontingentní a je bez jakékoli substanciální opory ve vìci samotné. Pravidla dorozumìní, která poukazují na normativnì etický rámec, jsou však konstitutivnì dùležitá pro utváøení diagnostického procesu. Proces diagnostiky a terapie nemusí být tedy za každou cenu chápán jako vztah mezi myšlením a objektem, ale jako schopnost dosáhnout shody na bázi solidarity a základních etických principù(6). Jestliže se v otázkách vìdy trvá na spoleèných metodologických základech, již se zde otevírá prostor pro morální úvahy. Nabídka nového filozofického východiska Z toho, co bylo dosud uvedeno, vyplývá: – Psychiatrie nereprezentuje nezávislý a kognitivnì nadøazený pohled na to, co je tìlo a co je duše. – Antropologické systémy mají pøímý vliv na dobovou podobu psychiatrie. – Pojímání psychické nemoci v sobì implikuje zpùsob regulace. – Podoba psychiatrie je dobovì podmínìná – vèetnì klasifikaèních pokusù. Jaké jsou možnosti pojímání vztahu duše a tìla? – Stále pøetrvává karteziánský dualismus duše × tìlo. – Materialistický pohled – duševní projevy jsou „nadstavbou“ materiální základny. – Anomální monismus (D. Davidson) (1, 5). Základní charakteristiky anomálního monizmu: 1. Mentální procesy jsou fyzikální povahy ale nedají se vysvìtlit fyzikálnì. 2. Neexistují zákony, na jejichž základì mùžeme predikovat mentální fenomény. 3. Rozvíjen v intencích postanalytické situace. 4. Neexistuje jednotná logika zkoumání, která je platná pro všechny vìdy. 5. Nebyl psychiatrií dosud objeven. Závìr: Aplikace anomálního monizmu do psychiatrické teorie a praxe by pochopitelnì vyvolala zcela zásadní zmìny jak ve výzkumu, tak v organizaci zdravotní péèe. Tím, že øíkáme, že mentální procesy se nedají vysvìtlit fyzikálnì a že neexistují zákony na jejichž základì mùžeme predikovat mentální fenomény, tvrdíme, že výzkum, který usiluje o poznání pøíèin psychických chorob, je odsouzen k nezdaru. Biologická psychiatrie má prostì svá omezení a stejnì tak, jako jakákoli psychoterapie, je „nahoøe bez“. Výzkumné úsilí si žádá jinou orientaci, orientaci zamìøenou na péèi o pacienty ve všech aspektech plnohodnotného života. Souèasné trendy v medicínì jednoznaènì optují pro komunikaci. Komunikaèní proces však nemùže být chápán jako mentorování nepouèené veøejnosti kompetentními odborníky. Proto nelze opomíjet spoleèenské aspekty psychiatrie a medicíny vùbec a to zejména v kurikulu lékaøského vzdìlávání. Známkou prohlubující se humanity je nepochybnì také to, jaké prostøedky a jaké síly je spoleènost ochotna uvolnit pro péèi o své nejzranitelnìjší èleny. Tento pøístup dává šanci pøedevším vzájemné solidaritì, ve které je pacientùm poskytováno nìco víc než respekt a tolerance – totiž vìdomí, že pacient je partnerem v dialogu, který je otevøen obohacení jeho hodnotovým horizontem.

118

LITERATURA 1. Dostupné na http://plato.stanford.edu/entries/davidson/#Act dne. 14. 5. 2003. 2. Filosofický slovník, kolektiv autorù, Nakl. Olomouc, s. 463. 3. Filosofický slovník, kolektiv autorù, Nakl. Olomouc, s. 463. 4. Frances A, Mack AH, First MB, Widiger TA, Ross R, Forman L, Davis WW. DSM - IV meets philosophy. The journal of medicine and philosophy, 19, 1994, s. 207-218. 5. Hroch J. Filozofická hermeneutika, MU v Brnì, 1998, s. 203. 6. Höschl C. „Pozitivnímu obrazu psychiatrie pøispívá nejúèinnìji pøijetí etických principù v léèbì a pokroku neurovìd ve výzkumu“. Psychiatrie, Èasopis pro moderní psychiatrii, Supplementum 2, roèník 3, Tigis, 1999, s. 4-5. K tomu je tøeba jen dodat, že také výzkum se øídí etickými pravidly. 7. Smolík P. Duševní a behaviorální poruchy, MAXDORF, Praha, s. 502; „…i pøes logickou nesoustavnost lékaøské klasifikace se její koncepce vyznaèují až neuvìøitelnou vitalitou díky...dùslednému uplatòování jednoduchého pragmatického kritéria: použitelnosti pøi rozhodování o terapii, prevenci a klinické predikci.“ Vzhledem k tomu dochází v lékaøství, „daleko úèinnìji než v jiných oborech k pøirozenému výbìru nejúèelnìjších, a naopak k odbourávání nepraktických nebo nepoužitelných koncepcí.“ Dále napø. Sedler, M.J.: Foundations of the new nosology, The journal of medicine and philosophy, 19, 1994, s. 220-238.

VZTAH MEZI AKTIVITOU HIPOKAMPÁLNÍCH BUNÌK A KOGNICÍ V ANIMÁLNÍCH MODELECH A U ÈLOVÌKA ACTIVITY OF HIPPOCAMPAL NEURONS AND ITS RELATION TO COGNITION IN ANIMALS AND HUMANS Klement D. Fyziologický ústav Akademie vìd Èeské republiky, Praha 4 SOUHRN: Hipokampus je nezbytný pro øešení prostorových a nìkterých neprostorových úloh u laboratorních potkanù. Studium aktivity hipokampálních neuronù vedlo k objevení místových neuronù, které nesou informaci nejen o pozici potkana v prostøedí, ale mají i vztah k pamìti a k ostatním kognitivním procesùm. Prostorovì specifická aktivita hipokampálních neuronù byla nedávno popsána i u lidí. Klíèová slova: hipokampus, místové neurony, prostorová orientace, pamìś, kognice SUMMARY: Hippocampus is necessary for solving spatial as well as some non-spatial tasks in rodents. The research on hippocampal neurons led to the discovery of place cells, activity of which reflects the position of the subject in its environment. Activity of place cells is also related to memory and to other cognitive processes. Recently, spatial activity of hippocampal neurons has been described in humans. Key words: hippocampus, place cells, spatial orientation, memory, cognition Intenzivní výzkum hipokampu probíhá od padesátých let minulého století, kdy se zjistilo, že oboustranné poškození této struktury vede k tìžkým poruchám pamìti. Experimenty na laboratorních potkanech vedly k objevu místových neuronù (O’Keefe a Nadel, 1978). Tyto neurony jsou aktivní pøedevším tehdy, nachází-li se potkan na urèitém místì experimentální arény. Prostorová aktivita tìchto neuronù je kontrolována orientaèními body v okolí arény, ale pøitom není narušena odstranìním libovolného z nich, krátkodobì pøetrvává i ve tmì. Tato pozorování vedla k závìru, že místové neurony skuteènì reflektují pozici potkana v daném prostøedí a tudíž odrážejí geometrické výpoèty nutné

P SY CH I A T R I E ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2 pro její urèení. Behaviorální testy potvrdily dùležitou úlohu hipokampu v prostorových testech. Pokud potkan øeší v urèitém prostøedí stejnou úlohu, prostorová aktivita místových neuronù se nemìní. Kentros et al. (1998) ukázali, že tato stabilita vyžaduje pøi první návštìvì daného prostøedí synaptickou plasticitu. To znamená nauèení a zapamatování si nové reprezentace. Pøi dalších návštìvách již synaptická plasticita nutná není. Stabilitou reprezentace prostøedí se též zabývali Barnes et al. (1997). Zjistili, že prostorová aktivita hipokampálních neuronù je u starších potkanù ménì stabilní než u mladých. To je v souladu s výsledky behaviorálních experimentù demonstrujících horší prostorové schopnosti u starších jedincù. Jak již bylo øeèeno výše, prostorová aktivita hipokampálních neuronù je stabilní v èase. Ve skuteènosti se však jedná o stabilní pravdìpodobnost, s jakou se na urèitém místì objeví akèní potenciál. Bìhem jednotlivých prùchodù oblastí, kterou daný neuron reprezentuje, se poèet akèních potenciálù výraznì liší (Fenton a Muller, 1998). Tato vysoká variabilita naznaèuje, že aktivita hipokampálních neuronù nese i další informaci. Wood et al. (2000) ukázali, že pokud potkan pøi øešení jisté behaviorální úlohy opakovanì prochází jedním místem, a to po stejné trajektorii, liší se aktivita neuronù podle toho odkud pøišel nebo kam pùjde. Z této práce vyplývá, že hipokampální neurony nereprezentují pouze sensorické stimuly specifické pro dané místo, ale i to, odkud zvíøe pøichází a kam plánuje jít. Další zajímavou vlastností hipokampálních neuronù je pøehrávání sekvencí. Prochází-li potkan prostøedím, aktivují se neurony v hipokampu postupnì podle toho, jaká místa v prostøedí reprezentují. Když se potkan zastaví, pøehrává se tato sekvence zrychlenì a pozpátku (Foster a Wilson, 2006). Sekvence se pøehrává i ve spánku a to v pùvodním poøadí. V non-REM spánku zrychlenì (Lee a Wilson, 2002), v REM spánku v reálném èase (Louie a Wilson, 2001). Tyto práce opìt ukazují na vztah mezi aktivitou hipokampálních neuronù a prostorovou pamìtí. Výzkum hipokampu u èlovìka se zamìøuje pøedevším na zkoumání pamìti. V poslední dobì však pøibývají práce studující roli hipokampu v prostorových úlohách. Maguire a spol. (1997) ukázali pomocí funkèní magnetické rezonance zvýšenou aktivitu pravého hipokampu u londýnských taxikáøù, kteøí mìli za úkol si pøedstavovat, že projíždìjí mìstem z jednoho místa na druhé. Ekstrom et al. (2003) nahrávali aktivitu hipokampálních neuronù u lidí øešících prostorovou úlohu ve virtuální realitì. Podobnì jako u potkanù sledované neurony vykazovaly prostorovì specifickou aktivitu. Aktivita hipokampálních neuronù nereprezentuje pøítomnost nebo nepøítomnost nìjakého jednoduchého stimulu, ale prostorové výpoèty uskuteènìné na základì vzájemných vztahù mezi více stimuly. Kromì pozice subjektu v daném prostøedí obsahují tyto neurony informaci o chování subjektu, a to i budoucím a minulém. Tato pozorování ukazují, že aktivita hipokampálních neuronù odráží kognitivní procesy studované u zvíøat pomocí behaviorálních testù. Experimenty zabývající se stabilitou prostorové aktivity hipokampálních neuronù a pøehráváním sekvencí reprezentujících pøedchozí pohyb potkana ukazují na úzký vztah mezi aktivitou hipokampálních neuronù a pamìtí. LITERATURA 1. Barnes CA, Suster MS, Shen J, McNaughton BL. Nature. 1997 Jul 17; 388(6639):272-5. 2. Ekstrom AD, Kahana MJ, Caplan JB, Fields TA, Isham EA, Newman EL, Fried I. Nature. 2003 Sep 11;425(6954):184-8.

Krátká sdìlení

3. Fenton AA, Muller RU. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998 Mar 17;95(6):3182-7. 4. Foster DJ, Wilson MA. Nature. 2006 Mar 30;440(7084):680-3. 5. Kentros C, Hargreaves E, Hawkins RD, Kandel ER, Shapiro M, Muller RV. Science. 1998 Jun 26;280(5372):2121-6. 6. Lee AK, Wilson MA. Neuron. 2002 Dec 19;36(6):1183-94. 7. Louie K, Wilson MA. Neuron. 2001 Jan;29(1):145-56. 8. Maguire EA, Frackowiak RS, Frith CD. J Neurosci. 1997 Sep 15;17(18):7103-10. 9. O’Keefe J, Nadel L, The hippocampus as a cognitive map. Claredon Press, Oxford, 1978 10. Wood ER, Dudchenko PA, Robitsek RJ, Eichenbaum H. Neuron. 2000 Sep;27(3):623-33.

L É È B A D E P R E S I V N Í E P I Z O DY B I P O L Á R N Í AFEKTIVNÍ PORUCHY TREATMENT OF BIPOLAR DEPRESSION Novák T., Stopková P. Psychiatrické centrum Praha, Praha 8 SOUHRN: Léèba depresivní epizody bipolární afektivní pøedstavuje obtížný klinický úkol. Relativnì èasté nerozpoznání deprese jako bipolární, omezený poèet kontrolovaných studií zkoumajících efektivitu léèebných postupù u bipolární deprese a nevyjasnìná otázka užití antidepresiv v této indikaci pøedstavují hlavní omezení pro terapeutická doporuèení. Klíèová slova: depresivní epizoda, bipolární afektivní porucha, léèba SUMMARY: Treatment of bipolar depression is a complicated clinical task. Poor diagnostic of bipolar depression, lack of controlled trials proving efficacy of treatment in this area and unexplained problem of use of antidepressants in this indication, are considered to be a crucial limitations for the treatment guidelines. Key word: bipolar depression, treatment Depresivní epizoda bipolární afektivní poruchy je diagnosticky i terapeuticky svízelný stav, jehož rozpoznání a zvládnutí promlouvá zásadním zpùsobem do kvality i délky života osob s bipolární poruchou. Bipolární porucha obvykle depresivní epizodou zaèíná a v prùmìru depresivní epizody pøevažují nad manickými jak délkou trvání, tak poètem epizod. Pøestože byla identifikována øada charakteristik diskriminujících bipolární a unipolární depresi, žádná z nich sama o sobì není dostateènì citlivá. Nerozpoznání bipolární poruchy u pacienta s depresivní epizodou je èastý jev. Ukazuje se, že kombinace specifických pøíznakù bipolární deprese a cílené pátrání po hypomanických epizodách mùže být klíèem k pøesnìjší diagnostice. Bipolarity Index vypracovaný skupinou kolem projektu STEP – BD (Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder) se pokouší zpøesnit diagnostiku pomocí vážení jednotlivých klíèových klinických charakteristik (charakteristika epizod, zaèátek onemocnìní, prùbìh onemocnìní, odpovìï na léèbu, rodinná anamnéza). Jeho možné využití v diagnosticky nejasných pøípadech bude prezentováno na kazuistikách. Druhým problematický okamžikem léèby je nedostatek kontrolovaných studií v této indikaci. Quetiapin, lamotrigin a kombinace olanzapin-fluoxetin jsou v souèasnosti jediné preparáty s pozitivními výsledky v léèbì bipolární deprese. Lamotrigin je dále preparát, který oddaloval nástup další

119

Krátká sdìlení

PSYC HIATR IE ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2

epizody deprese. Omezená evidence terapeutických intervencí u bipolární deprese se odráží i v doporuèených postupech pro léèbu bipolární poruchy se zásadním vlivem na klinickou praxi: APA, 2002 (American Psychiatric Association), TIMA, 2005 (Texas Implementation of Medication Algorithm), NICE, 2006 (National Institute for Health and Clinical Excellence), CANMAT, 2007 (Canadian Network for Mood and Anxiety Treatment) a STEP-BD. Shody a rozdíly jednotlivých doporuèní budou diskutovány. Konverzní je též otázka užívání antidepresiv v prùbìhu akutní léèby bipolární deprese. Dosavadní studie, které testovaly úèinnost antidepresiv jako pøídatné medikace k stabilizátorùm nálady, pøinášejí pøevážnì negativní výsledky. Na druhou stranu riziko pøesmykù do hypománie èi mánie se v nich ukazovalo jako nízké. Otázka pokraèujícího podávání antidepresiv, pokud pacient zareaguje na jejich podávání v akutní fázi, není uspokojivì vyjasnìna. Podpoøeno projektem MŠMT 1M0517. LITERATURA American Psychiatric Association. Practice guidelines for the treatment of patients with bipolar disorder. Am J Psychiatry 2002;159 (Suppl):1-50. National Institute for Health and Clinical Excellence. Bipolar disorder. The management of bipolar disorder in adults, children and adolescents, in primary and secondary care. NICE Clinical Guideline 38; 2006: 1-32. Sachs GS. Strategies for improving treatment of bipolar disorder: integration of measurement and management. Acta Psychiatr Scand 2004: 110 (Suppl. 422): 7-17. Suppes T, Dennehy EB, Hirschfeld RMA et al. The Texas Impementation of Madication Algorithms. The Update of the Algorithm for Treatment of Bipolar I Disorder. J Clin Psychiatry 2005; 66: 870-886. Yatham LN, Kennedy SH, O’Donovan C et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) guidelines for the management of patients with bipolar disorder: update 2007. Bipolar Disord 2006; 8: 721–739.

PSYCHOFARMAKA A PORUCHY SPÁNKU Lattova Z. Max Planckùv Institut pro psychiatrii, München, BRD SOUHRN: Psychofarmaka zpùsobují øadu nežádoucích úèinkù, podstatnì zhoršujících kvalitu života. Mezi èasto opomíjené, nicménì pro pacienty významné nežádoucí úèinky, patøí ovlivnìní spánku. V následujícím sdìlení se zabývám možným vyvoláním èi zhoršením syndromu neklidných nohou pøi léèbì psychofarmaky, zejména antidepresivy. Prezentuji pùvodní data týkající se prevalence syndromu neklidných nohou v hospitalizované psychiatrické populaci. Dále je diskutován antipsychotiky vyvolaný metabolický syndrom se spánkovou apnoí jako jeho novì uvádìnou souèástí. Klíèová slova: psychofarmaka, psychiatrická populace, poruchy spánku, syndrom neklidných nohou, spánková apnoe SUMMARY: Psychopharmacs cause number of adverse effects considerably affecting quality of life. Psychopharmacologically induced sleep affection is an merely sharp-sighted adverse effect important for patients. Eventual worsening or development of the restless legs syndrome in psychiatric population, caused by psychopharmacs is discussed. The original data on prevalence of the syndrome

120

in psychiatric population are presented. Metabolic syndrome caused by antipsychotics and sleep apnoe, as its newly discussed symptom, is reported. Key words: psychopharmacs, psychiatric population, sleep disorders, restless legs syndrome, sleep apnea Syndrom neklidných nohou (Restless legs syndrome, RLS) je senzomotorická porucha charakterizovaná primárnì motorickým neklidem v konèetinách, který se dostavuje nebo stupòuje se v klidu a zejména veèer. Motorická aktivita poskytuje krátkodobì úlevu. Porucha prodlužuje dobu usínání a narušuje spánek. Prevalence RLS je v obecné populaci udávána mezi 1–15 %, závisí na dotazovaném vzorku populace (nízká prevalence v Singapuru nebo Turecku) a na použité metodì (dotazník, klinický rozhovor atp.). Prevalence RLS lineárnì narùstá s vìkem, mírnì pøevažují ženy (Allen RP). Jedná se o klinickou diagnózu, definovanou pøítomností 4 hlavních kritérií dle Mezinárodní skupiny pro výzkum neklidných nohou (Restless Legs Syndrome Study Group, IRLSSG): motorický neklid v konèetinách doprovázený èi zpùsobený nepøíjemnými pocity v konèetinách, motorický neklid èi objevení nebo zhoršení se nepøíjemných vjemù v konèetinách v obdobích inaktivity, jako je sezení nebo ležení, motorický neklid nebo nepøíjemné vjemy odznívají s pohybem konèetin, zhoršování symptomù veèer nebo v noci. Syndrom neklidných nohou rozdìlujeme na idiopatickou formu (cca 70–80 % pøípadù) a na formu sekundární, která doprovází nedostatek železa, urémii, tìhotenství, Parkinsonovu chorobu, diabetes mellitus a nìkteré jiné vzácné diganózy. RLS je považován za dysfunkci dopaminergního (a opiodního) neurotransmiterového systému, modulovanou metabolizmem železa. Lékem volby je L-dopa podávaná zpravidla hodinu pøed spaním. Další používanou medikací jsou dopaminoví agonisté (pergolid, ropinirol, pramipexol, cabergolin), ménì èasto opioidy, BZD nebo antiepileptika (gabapentin, valproát, carbamazepin). Prevalence v hospitalizované psychiatrické populaci nebyla doposud známa. V období od prosince 2006 do bøezna 2007 jsme podrobili všechny pacienty novì pøijaté do Centra psychického zdraví v Klinikum Ingolstadt rozhovoru se somnologem, na jehož základì byla vyplnìna škála „RLS Diagnostický Index“. Celková prevalence RLS v hospitalizované psychiatrické populaci byla 9,5 %, odpovídala tedy zhruba prevalenci v normální populaci. Nicménì 81 % pacientù trpících syndromem neklidných nohou mìlo diagnózu afektivní poruchy (ve srovnání s 54 % z celého vzorku). Zdá se tedy, že tito pacienti trpí syndromem neklidných nohou výraznì èastìji, než pacienti s ostatními diagnózami. Antipsychotika druhé generace jsou známa rizikem podstatného zvýšení hmotnosti u nìkterých pacientù. Metabolický syndrom poutá v posledních letech v zájem psychiatrù, nicménì spánková apnoe, která jej èasto provází a novìji s ním bývá spojována, se v této souvislosti zmiòuje málokdy. Jedná se o opakované epizody obstrukce horních dýchacích cest ve spánku, vìtšinou doprovázené poklesem saturace hemoglobinu kyslíkem (Thorpy M). Prevalence spánkové apnoe v populaci je velmi vysoká. Spánkovou apnoi lze rozdìlit na symptomatickou, kde si pacienti stìžují na nadmìrnou denní spavost a na asymptomatickou formu, která je vìtšinou diagnostikována až ve spánkové laboratoøi. Prevalence obou tìchto forem se liší. Young uvádí prevalenci asymptomatické formy 9 % u žen a 24 % u mužù, symptomatické pak 2 % žen

P SY CH I A T R I E ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2 a 4 % mužù. (Young T.) Vìková distribuce se pøekrývá s metabolickým syndromem, s maximem kolem 55. roku u mužù a 65. roku u žen. Spánková apnoe má multifaktoriální etiologii. K jejímu vzniku pøispívají geneticky determinované anatomické abnormity jak kostních struktur, tak mìkkých tkání, stejnì jako obezita. Patofyziologicky je významným momentem hypoxémie, mající øadu negativních následkù, jako je noèní hypertenze a zvýšená aktivita sympatického nervového systému. Spánková apnoe je spojována s vyššími hladinami prozánìtlivých cytokinù a øadou dalších endokrinních a metabolických patofyziologických souvislostí (porušená glukózová tolerance, nižší hladiny plazmatického testosteronu u mužù, nižší hladiny rùstového hormonu atp.) Dochází k fragmentaci spánku a tím redukci hlubokého (SWS, NREM) a REM spánku. Dùsledkem je nadmìrná denní spavost a kognitivní deficit. Diskutována je i zvýšená prevalence depresivní poruchy u pacientu se spánkovou apnoí. Léèba probíhá u vìtšiny pacientù kontinuálním pøetlakem v dýchacích cestách.

Krátká sdìlení

magnetic resonance imaging (fMRI) show that the cerebellum is important for language processing and selective attention, in cognition and behavior as well. Cerebellum contains more neurons than all the rest of the brain combined. It is a more rapidly acting mechanism than any other part of the brain and it receives an enormous amount of information from the highest level of the cerebral cortex, which is connected to the human cerebellum by approximately 40 million nerve fibers. Many theories about such cerebellar functions are under investigation, but definitive answers are not yet available. They await further research on phylogenesis, ontogenesis, anatomy, patho/physiology, and electrophysiological, medical, as well as on genetic science of cerebellum. Key words: cerebellum, ontogenesis, phylogenesis, neurogenetics

CEREBELLUM – CO JSME O MOZEÈKU ZAPOMNÌLI, NEBO JSME SE NEUÈILI CEREBELLUM – WHAT WE FORGOT ABOUT IT OR WE DIDN’T LEARN Zumrová A.1, Petrovický P.2, Padìrová K.1 1 Klinika dìtské neurologie UK 2. LF a FN Motol, Praha 2 Anatomický ústav UK 1. LF, Praha

Mozeèek byl pùvodnì chápán jako systém, který tím, že porovnává aferentní vstupy z míchy a mozkového kmene s plánovanými, volními motorickými výstupy, týkajícími se plánovaných motorických akcí, zabezpeèuje plynulý, koordinovaný pohyb. Teprve v posledních letech se objevuje stále více prací potvrzujících, že kromì této hlavní funkce se mozeèek úèastní i èinností, které jsou podkladem kognitivních funkcí a emotivity (což vysvìtluje øadu symptomù pøi mozeèkovém postižení, pro které se dosud hledalo postižení i dalších anatomických struktur mozku). Mezi základní funkce mozeèku tedy dle souèasných znalostí patøí: – udržování vzpøímené polohy tìla a rovnováhy (z integrace vestibulárních a proprioceptivních signálù), – reflexní regulace svalového tonu (z proprioceptivních signálù), – øízení jednotlivých pohybù (urèení smìru, délky, trvání a intenzity) a obzvláštì koordinace støídavých a diferencovaných pohybù konèetin (z integrace všech aferentních signálù, vèetnì korových), – úèast na pochodech zajišśujících poznávací funkce a emotivitu.

SOUHRN: Lidský mozeèek je nesmírnì impozantní struktura, která byla dlouho neprávem pokládána. pouze za centrum koordinace. Zmìny chování dìtí i dospìlých s fokální mozeèkovou lézí i souèasné výsledky zobrazovacích metod vèetnì funkèní magnetické rezonance (fMRI) však ukazují, že mozeèek je dùležitý i pro rozvoj verbální komunikace a selektivní pozornosti, stejnì jako pro kognici a vzorce chování. Cerebellum obsahuje vìtší množství rychleji komunikujících neuronù než všechny ostatní èásti mozku a dostává enormní kvantum informací pocházejících z ostatních èástí mozku, se kterými je propojen více než 40 miliony nervových vláken. V souèasné dobì existuje øada teorií snažících se komplexnì postihnout mozeèkové funkce, avšak na definitivní verzi musíme poèkat. Dá se oèekávat, že teprve další zpøesnìní poznatkù o fylogenezi, ontogenezi, anatomii a pato/fyziologii mozeèku stejnì jako o elektrofyziologických, medicínských a genetických poznatcích dá koneènou odpovìï na zaèlenìní mozeèku do naší nervové soustavy. Klíèová slova: mozeèek, ontogeneze, fylogeneze, neurogenetika SUMMARY: Human cerebellum is an enormously impressive mechanism. For a long time the cerebellum has been known to play a critical role in the coordination of movement. Behavioral changes in children and adults with focal cerebellar lesions and recent brain imaging studies using functional

V obecném pohledu je mozeèek zapojen paralelnì k ascendentním i descendentním motorickým drahám. Zastává tedy úlohu komparátoru. Nalézá disproporci mezi právì existujícím polohovým stavem (informován z míchy a vestibulárního aparátu) a novým stavem, do kterého chce organizmus „dostat“ mozková kùra (informován kortiko-ponto-cerebelárním spojením). Nalezený rozdíl mezi „existujícím“ a „chtìným“ opraví mozeèek tak, aby byl èasovì i výkonnostnì sladìn s již existujícím stavem, nebo s právì probíhajícími motorickými povely èi reflexy nižších motorických center. Mozeèková aferentace probíhá mimo naše vìdomí, eferentní vlivy mozeèku nemùžeme volnì øídit. Bylo zjištìno, že každému volnímu pohybu pøedchází tok impulzù v dráze kortiko-ponto-cerebelární, následovaný zvýšeným pøívodem impulsù v dráze cerebelo-thalamo-kortikální (do motorické kùry). Teprve potom se objevují signály v pyramidové dráze, které zamýšlený volní pohyb uskuteèní (v souèinnosti s kmenovou motorikou, která je pod souèasným vlivem mozeèku). Diferencovat zpracování informací, které ovlivòují selektivnì bazální ganglia a mozeèek, umožnily v posledních letech PET studie. Vyplývá z nich, že bazální ganglia se pravdìpodobnì úèastní volby správných svalù, které mají provést pohyb urèený premotorickou kùrou, zatímco mozeèkové hemisféry provádìní tohoto pohybu sledují a optimalizují

LITERATURA Allen RP, Sleep Med 2003, 4: 101-119. ICSD – International classification of sleep disorders. Diagnostic and coding manual. Diagnostic Classification Steering Commitee, Thorpy M, ed Rochester: American Sleep Disorders Association 1990, 1-396. Young T, Am J Respir Crit Care Med 2002, 165: 1217-39.

121

Krátká sdìlení

PSYC HIATR IE ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2

jeho provedení pøes zpìtné smyslové vazby. Jednotlivé práce, zabývající se jak ložiskovým, tak globálním postižením mozeèku, potvrzují vazbu mozeèku na poznávací funkce a emotivitu: – ložiskové i difúzní poškození levé cerebelární hemisféry mùže vyvolat poruchu zrakového rozlišování v prostoru, – poškození pravé mozeèkové hemisféry vyvolává agramatizmus, – v pooperaèním období po extirpaci cerebelárních tumorù se nìkdy objevuje mutizmus s dysartrií, emoèní labilita a obtížná iniciace volních pohybù, – poškození vermis mùže vyvolat zmìny osobnosti, poruchy afektivity. Schmahmann a Shermanová (2,3) vytvoøili na základì hodnocení souboru pacientù s cerebelární symptomatologií pojem cerebelární kognitivnì-afektivní syndrom zahrnující poškození funkcí, dosud pøièítaných pouze frontálním lalokùm – plánování, pøesouvání myšlenkových setù, abstraktního uvažování, slovní plynulosti a pracovní pamìti. Dalšími složkami syndromu jsou perseverace, poruchy pozornosti, poruchy zrakového rozlišování prostoru vèetnì poškození tohoto druhu pamìti. Mohou nastat i zmìny osobnosti s otupením afektivity èi disinhibicí chování, poruchy jazyka – poškození prozódie, agramatizmem, mírnou anomií. Spoleèným výsledkem je pokles intelektové úrovnì. Anatomickým podkladem jsou vzájemné cerebro-cerebelární spoje; mozeèek pøijímá informace z dorsolaterální a mediální prefrontální kùry, z kùry zadních èástí parietálního laloku, pøedních èástí gyrus cinguli, horních èástí temporálních lalokù, zadní èásti hypotalamu i z velké èásti mozkového kmene vèetnì colliculi superiores mezimozku. Zároveò je prostøednictvím talamu zpìtnì se všemi tìmito složkami propojen. Lze tedy oèekávat, že více než polovina všech neuronù centrálního nervového systému, lokalizovaná v cerebelu, hraje v oblasti kognice a emotivity významnìjší roli, než bylo dosud pøedpokládáno. V souèasné dobì signalizuje narùstající zájem o cerebellum nutnost pokrýt netušenou oblast „terra innominata“ – oblast, o které jsme se mylnì domnívali, že je jednoduchou „pøepojovací“ strukturou. Je potìšitelné, že øada nových poznatkù vyplývá i ze studií, které se pøímo medicíny nedotýkají – z výzkumù o fylogenezi (4) a ontogenezi mozeèku, protože lze oèekávat, že nové poznatky z tìchto oblastí výzkumù by mohly pomoci pøi øešení vývojových i genetických aspektù humánních chorob. Pro všeobecnou orientaci uvádíme znaènì zjednodušený pøehled souèasných znalostí z tìchto oborù: FYLOGENEZE CEREBELA Mozeèek se objevuje v kambriu zhruba pøed 500 milióny let u kruhoústých (Mihule) jako ploténka, jež pøijímá informace týkající se rovnováhy z akusticko-laterálních jader prodloužené míchy (archicerebellum, vestibulární mozeèek = vestibulocerebellum). U ptákù a savcù tvoøí tato èást mozeèku tzv. lobus flocculonodularis U žralokovitých ryb pøed 142–65 milióny let vzniká paleocerebellum (spinální mozeèek = spinocerebellum). Je pak hlavní èástí mozeèku u ryb, plazù a ptákù. U savcù se pøed 65–55 miliony let objevuje nová struktura - neocerebellum (korový mozeèek). Tvoøí jej dvì mozeèkové hemisféry s trojvrstevnou šedou kùrou na povrchu. U savcù má mozeèek a mozeèková kùra rozsáhlé reciproèní spoje s neokortexem. Dùvod nárustu hemisfér mozeèku u pøedchùdcù homo sapiens je v souèasné dobì intenzivním pøedmìtem výzkumu.

122

ONTOGENEZE CEREBELLA Mozeèek se vyvíjí z rombencefalonu, jehož jasné odlišení je patrné už koncem 1. intrauterinního mìsíce života u tøímilimetrových embryí. Rombencefalon se dále diferencuje na myelencefalon a metencefalon. Bìhem 2. mìsíce ztlušśuje dorzální ploténka metencefala (mozeèková ploténka) a po boèní stìnì nervové trubice sestupují na její ventrální stranu základy pro dolní olivu a pro nuclei pontis. Ve 3. mìsíci se v zadní èásti mozeèkové ploténky objeví pøíèná fissura posterolateralis, která oddìlí tu partii, do níž vrùstají axony vestibulárních nervù, fylogeneticky nejstarší vestibulocerebellum. Do pøední èásti mozeèkového základu se zanoøují axony bunìk z míchy a dávají tak základ pro spinocerebellum. O nìco pozdìji se vytvoøí v této pøední èásti další záøez, fissura prima, která ji rozdìlí na lobus anterior a posterior. Do lobus posterior vrùstají nakonec axony bunìk z nuclei pontis, napojené na axony korové, a dají tak základ pontocerebellu (kortikocerebellu). Rùstem postranních èástí a jejich rýhováním v intrauterinním 5. mìsíci (délka embrya 130–180 mm) vznikají hemisféry mozeèku. Nejpozdìji vrùstající kortiko-ponto-cerebellární projekce „odlouèí“ èást spinocerebella a posunou ho kaudálnì až na konec lobus posterior. Souèasnì jiná kortiko-ponto-cerebelární vlákna vrùstají také do pøední èásti vestibulocerebella, èímž vzniká funkènì komplikované dìlení mozeèku se støídajícími se oblastmi vlivu kùry, míchy a vestibulárního aparátu. Pro tuto komplikaci v uspoøádání je mozeèek èasto dìlen podle hlediska vývojového na archicerebellum, paleocerebellum a neocerebellum, které odpovídají pùvodnímu vestibulo-, spino- a ponto-cerebellu. Mozeèkové funkce dozrávají ještì dlouho postnatálnì, nejèastìji se udává, že až do 6. roku vìku dítìte. Souèasná medicína zná kromì získaných chorob více než 300 dìdièných nosologických jednotek (5-7) a lze oèekávat, že jejich poèet ještì vzroste. Cerebelární symptomatologie již zdaleka není pouze doménou neurologù, tìsnì se dotýká i psychiatrù a psychologù – i zde je jasnì patrný souèasný trend biomedicínského výzkumu: tìsné propojení klinických pozorování s laboratorními metodami bunìèné a molekulární biologie a genetiky (1). Mozeèek (se svými více než 15 miliardami neuronù, obrovskými Purkyòovými buòkami, které jsou na svém povrchu schopny kontaktovat až 200 000 terminálních axonù jiných neuronù a více než 40 miliony spojù s ostatními nervovými centry) ještì rozhodnì nevydal všechna svá tajemství. Podporováno z výzkumného zámìru FN Motol MZO 00642036505. LITERATURA 1. Sarnat HB. Molecular genetic classification of central nervous system malformations. J Child Neurol. 15(10); 2000:675-87. 2. Schmahmann JD, Sherman JC. The cerebellar cognitive affective syndrome. Brain. 121;1998:561-79. 3. Schmahmann JD. Disorders of the cerebellum: ataxia, dysmetria of thought, and the cerebellar cognitive affective syndrome. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 16(3);2004:367-78. 4. Weaver AH. Reciprocal evolution of the cerebellum and neocortex in fossil humans. Proc Natl Acad Sci U S A. 102(10);2005:3576-80. 5. http://www.brain.riken.go.jp/labs/lmn/index.html 6. http://www.neuro.wustl.edu/neuromuscular/ataxia/aindex.html 7. http://www.wemove.org/ataxia/

P SY CH I A T R I E ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2 ZMENY LIKVOROVÝCH HLADÍN KYSELINY MOÈOVEJ U PACIENTOV S LOŽISKOVOU ISCHÉMIOU MOZGU V PRIEBEHU OCHORENIA CHANGES OF URATE CEREBROSPINAL FLUID LEVELS IN PATIENTS WITH FOCAL CEREBRAL ISCHEMIA DURING THE COURSE OF DISEASE Kalnovièová T., Volaøíková V., Traubner P., Turèáni P. 1. neurologická klinika LF UK, Bratislava SÚHRN: Mozgová ischémia je asociovaná s degradáciou adenozíntrifosfátu (ATP) a tvorbou oxidu dusnatého (NO) a vo¾ných kyslíkových radikálov. Kyselina moèová (KM), ktorá je koncovým degradaèným produktom metabolizmu purínových nukleotidov spolu s jej prekurzorom xantínom odrážajú produkciu vo¾ných kyslíkových radikálov v reakcii katalyzovanej enzýmom xantínoxidáza. Kyselina moèová má funkciu antioxidanta. Je úèinným vychytávaèom toxického peroxynitritu, hydrogénperoxidu a hydroxylových radikálov. Predpokladá sa, že jej fyziologickou funkciou u ¾udí je udržiavaś integritu hematoencefalickej bariéry. V tejto súvislosti nás zaujímalo, ako sa menia likvorové hladiny KM a integrita hematoencefalickej bariéry za patologických podmienok. V našej práci sme sa zamerali na kvantifikáciu zmien likvorových hladín kyseliny moèovej a jej prekurzorov xantínu a hypoxantínu u 28 pacientov s ložiskovou ischémiou mozgu (LIM) v rôznych èasových úsekoch ochorenia (prvý, druhý, siedmy štrnásty a tridsiaty deò od nástupu klinickej symptomatológie). V porovnaní s kontrolným súborom (n = 39) sme u pacientov s LIM zaznamenali prvý deò signifikantne zvýšenie likvorových hladín KM, a jej prekurzorov bez poruchy hematoencefalickej bariéry. V ïalších sledovaných obdobiach signifikantne zvýšené hladiny kyseliny moèovej a jej prekurzoru xantínu boli spojené s poruchou hematoencefalickej bariéry a pretrvávali aj po 30. dòoch od vzniku ischemického ataku. Výsledky práce potvrdzujú všeobecne akceptovanú požiadavku o nevyhnutnosti zaèatia vèasnej intenzívnej špecifickej farmakoterapie u pacientov s ischémiou mozgu. K¾úèové slová: kyselina moèová, hypoxantín, xantín, cerebrospinálny likvor, ložisková ischémia mozgu SUMMARY: Cerebral ischemia is associated with adenosine triphosphate (ATP) degradation and generation of nitric oxide (NO) and free oxygen radicals. Uric acid (UA), the end-degradation products of purine nucleotides and its precursor xanthine reflect activity of radical producing xanthine oxidase. UA is a natural antioxidant. It is a strong scavenger of toxic peroxynitrite, hydrogen peroxide and hydroxyl radicals. We focused our interest on a quantification of changes in cerebrospinal fluid (CSF) uric acid and its precursors xanthine and hypoxanthine in 28 patients with focal cerebral ischemia during the first 30 days from the disease onset.. Samples were evaluated 1,2,7,14, and 30 days after hypoxic exposure. Compared to controls (n=39) we have found a statistically significant increase in the CSF uric acid and its precursors hypoxanthine and xanthine without disturbance BBB on the first day of ischemic insult. Significant increased CSF levels of uric acid and xanthine persisting more than 30 days from onset of clinical symptomatology were associated with disturbation of the blood brain barrier. Our results support generally accepted recommendation to start intensive specific pharmacotherapy in stroke patients immediately after the onset. Key words: uric acid, hypoxanthine, xanthine, cerebrospinal fluid, focal cerebral ischemia

Krátká sdìlení

Úvod: Mozgová ischémia iniciuje zložitú kaskádu metabolických dejov, ktoré sú spojené s tvorbou oxidu dusnatého (NO) a vo¾ných kyslíkových radikálov. Ischémia/reperfúzia spôsobuje prudký vzostup aktivitu syntázy oxidu dusnatého (NOS) a xantinoxidázy a následne vznik vysoko toxickej látky peroxynitritu. Kyselina moèová, ktorá vzniká z xantínu pôsobením xantínoxidázy spolu so superoxidom, je aj úèinným skavendžerom peroxynitritu. Za fyziologických podmienok sú hladiny kyseliny moèovej v CNS ve¾mi nízke v dôsledku ve¾mi nízkej aktivity xantínoxidázy. Za patologických podmienok, ako napr. ischémii/reperfúzii sa hladiny kyseliny moèovej v CNS výrazne zvyšujú. Toto zvýšenie hladín KM môže predstavovaś jeden z ochranných mechanizmov, ktorý je namierený proti vo¾noradikálovému poškodeniu tkaniva CNS (3). Kyselina moèová je látka s vysokým oxidaèným potenciálom. Je dokázané, že KM vychytáva peroxynitrit, hydrogénperoxid, hydroxylové radikály a chráni extracelulárnu superoxidizmutázu (7). Zistilo sa, že keï sa kyselina moèová podala intravenózne potkanom po vyvolaní tromboembolického stroke vykazovala neuroprotektívny úèinok – silne redukovala ischémiou indukovanú nitráciu tyrozínu, postischemickú infiltráciu neutrofilov, objem infarktu a zlepšila stav neurologických funkcií (5). V tejto súvislosti sme sa zamerali na posúdenie integrity hematoencefalickej bariéry a analýzu likvorových koncentraèných zmien kyseliny moèovej u pacientov s fokálnou cerebrálnou ischémiou v rôznych èasových úsekov tohto ochorenia, s cie¾om posúdiś klinické využitie týchto sledovaných parametrov. Pacienti a metódy: Analyzovaný súbor tvorilo 67 pacientov, z ktorých 28 pacientov (16 žien a 12 mužov) malo diagnózu ložisková ischémia mozgu (priemerný vek 57,3 ± 11,3 rokov). Kontrolná skupina (n = 39, 29 žien a 10 mužov, priemerný vek 45,5 ± 10.6 rokov) bola zostavená z pacientov s vertebrogénnymi ochoreniami, ktorí mali základné likvorologické parametre (celkové proteíny, albumín, chloridy, glukózu, elementy, DL-index) v rámci fyziologickej normy bez závažných celkových ochorení. Vzorky likvoru boli odobraté lumbálnou punkciou. Likvorové hladiny kyseliny moèovej a jej prekurzorov hypoxantínu a xantínu sa stanovili metódou HPLC s UV detekciou (2). Výsledky prezentované ako aritmetický priemer +/- SD boli spracované štandardnými štatistickými postupmi (Kolmogorov–Smirnov test). Významnosś rozdielov medzi priemermi bol stanovovaná pomocou t-testu. Výsledky a diskusia: V snahe zistiś, ako sa mení integrita hematoencefalickej bariéry, hladiny kyseliny moèovej (KM) a jej prekurzorov xantínu a hypoxantínu v rôznych èasových úsekoch od vzniku ischemickej príhody, rozdelili sme našich pacientov na základe èasu, ktorý uplynul od vzniku ochorenia a odberom likvoru do 5 skupín: odber likvoru do 24 hodín, do 48 hodín, po 7 dòoch, po 14 dòoch a po 30 dòoch (tab.1). U pacientov prvej podskupiny napriek signifikantne zvýšeným hladinám hypoxantínu, xantínu a kyseliny moèovej sme nezistili poruchu hematoencefalickej bariéry vyjadrenú koncentraèným gradientom albumínu (QA, tab. 1). Tento výsledok je významný najmä v súvislosti so všeobecne akceptovanou predstavou o nevyhnutnosti zaèatia intenzívnej špecifickej farmakoterapie do 3 až 6 hodín od vzniku ischémie. Druhý deò ochorenia okrem signifikantne zvýšených likvorových hladín hypoxantínu, xantínu a kyseliny moèovej dochádza už k poruche hematoencefalickej bariéry. Táto porucha sa pozoruje poèas celého sledovaného obdobia (tab.1). Pod¾a literárnych údajov dochádza po ischemickom

123

Krátká sdìlení

PSYC HIATR IE ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2

alebo hypoxickom inzulte k disrupcii cytoskeletu tesných spojení, k zmene polarity membránových proteínov a k zmene permeability bariéry medzi susednými endoteliálnymi bunkami. Deplécia ATP je spojená s výraznou reorganizáciou aktínového cytoskeletu, èím sa integrita hematoencefalickej bariéry narúša (1). K disrupcii hematoencefalickej bariéry prispieva produkcia reaktívnych foriem kyslíka a peroxynitritu. Xantíndehydrogenáza, ktorá za normálnych podmienok utilizuje NAD+ ako akceptor elektrónov sa za podmienok ischémia/reperfúzia mení na xantínoxidázu, ktorá ako substrát využíva kyslík. Xantínoxidáza metabolizuje purínové metabolity hypoxantín a xantín za tvorby ve¾kého množstva superoxidových radikálov a hydrogénperoxidu. Organizmus v snahe chrániś mozog a CNS pred vo¾nými radikálmi mobilizuje antioxidanty, ktoré môžu preniknúś cez funkènú hematolikvorovú bariéru. Pre zvýšenie antioxidaènej ochrany pravdepodobne k tomu využíva aj albumín s kyselinou moèovou, ktoré vchádzajú do mozgu cez porušený bariérový systém mozgu (8). Vo všeobecnosti sa akceptuje, že energetické zlyhanie charakteristické pre ischémiu vedie k zvýšeniu hladín hypoxantínu, prekurzora xantínu a kyseliny moèovej Analyzované výsledky poukazujú, že u pacientov s ložiskovou ischémiou mozgu sa narušený energetický stav mozgu spôsobený hypoxiou/ischémiou po 30. dòoch od vzniku ischemickej príhody normalizuje, znižuje sa degradácia purínových nukleotidov s tendenciou obnovy integrity hematoencefalickej bariéry (tab. 1). Po 30 dòoch vzniku cerebrálnej ischémie síce pretrváva signifikantne zvýšená hladina KM v likvore, ale už pri normálnej hladine hypoxantínu, èo je v zhode so zistením Marklunda a spol. (4). Výsledky analýz kyseliny moèovej a jej prekurzorov v cerebrospinálnom likvore u pacientov s ložiskovou ischémiou mozgu nám poskytujú informácie o poruche energetického stavu mozgového tkaniva (zvýšené likvorové hladiny hypoxantínu) u týchto pacientov, o zvýšenej aktivite xantínoxidázy (zvýšené likvorové hladiny xantínu a kyseliny moèovej) a tým nepriamo aj o tvorbe vo¾ných radikálov. Vzh¾adom na preukázané antioxidaèné, ale aj prooxidaèné vlastnosti kyseliny moèovej (5,6), klinickú hodnotu zvýšených hladín KM v cerebrospinálnom likvore v jednotlivých štádiách ochorenia

Tabu¾ka 1: Hladiny degradaèných produktov purínových nukleotidov v cerebrospinálnom likvore (CSL) u pacientov s ložiskovou ischémiou mozgu (LIM) s rôznou dåžkou trvania ochorenia. QA = albumín v CSL/ albumín v plazme x 100. KM (μmol/l)

Hypoxantín (μmol/l)

Xantín (μmol/l)

QA

Kontrola N = 36

15,8 ± 6,4

3,0 ± 0,6

2,0 ± 0,6

0,43 ± 0,1

LIM 1 N=5

**** 51,7 ± 39,7

* 3,7 ± 1,5

* 2,8 ± 1,0

0,39 ± 1,3

LIM 2 N=5

* 25,2 ± 11,6

*3,7 ± 1,1

**** 3,6 ± 1,1

** 0,76 ± 0,4

LIM 7 N=7

**** 46,2 ± 20,3

**** 4,5 ± 2,1

**** 3,7 ± 1,6

** 0,8 ± 0,4

LIM 14 N=6

**** 52,5 ± 22,3

** 4,5 ± 2,5

** 3,1 ± 1,2

**** 1,44 ± 0,8

LIM 30 N = 13

**** 32,8 ± 14,5

3,1 ± 0,9

* 2,6 ± 0,8

* 0,61 ± 2,0

Dg

* p < 0,05, ** p < 0,01, *** p < 0,001, **** p < 0,0001

124

by podporila informácia o aktuálnom stave antioxidaènej kapacity mozgu. Neuroprotektívne, antioxidaèné vlastnosti kyseliny moèovej sa za podmienok, kedy sú hladiny iných solubilných antioxidantov znížené, napr. kyseliny askorbovej, sa menia na vlastnosti prooxidaèné. LITERATÚRA 1. Huber JD, Egleton RD, Davis TP. TINS 2001;24:719-725. 2. Kalnovièová T, Turèáni P. Biochem Clin Bohemoslov 1992;21: 263269. 3. Love S. Brain Pathol 1999;91(1):119-31. 4. Marklund N, Ostman B, Persson L, Hillered L. Acta Neurochir (Wien)2000;142:1135-1142. 5. Romanos E, Planas AM, Amaro S, Chamorro A. J Cereb Blood Flow Metab 2007;27(1):14-20. 6. Sanguinetti SM, Batthyany C, Trostchansky A, Botti H, Lopez GI, Wikinski RL, Rubbo H, Schreiber LE. Arch Biochem Biophys 2004;423:302-308. 7. Scott G, Hooper DC. Medical Hypothesis 2001;56(1):95-100. 8. Votruba M, Adam P, Hrbková M, Hroudová J, Sobek O. Klin Biochem Metab 2000;8(29):240-243.

GENETICKÉ ASPEKTY ADHD V ROCE 2007 GENETIC ASPECTS OF ADHD IN 2007 Paclt I., Kopeèková M. Psychiatrická klinika, Praha 2 SOUHRN: ADHD (hyperkinetická porucha) je polygenní onemocnìní s øadou potenciálních kandidátských genù. Pouze výzkum nìkterých kandidátských genù (DRD4, DAT, DRD5, DBH, 5HTT, HTR1B a SNAP25) pøinesly relativnì konsistentní výsledky. Prezentujeme také vlastní výsledky a srovnáváme je s uvedenými výsledky zahranièními. SUMMARY: ADHD (attention hyperactivity disorder) is a polygenetic disorder with various candidate genes. The research of only some candidate genes (DRD4, DAT, DRD5, DBH, 5HTT, HTR1B and SNAP25) brought relatively consistent results confirming the heredity of ADHD syndromes. We compare these results with our case control study. Introduction: Hyperkinetic disorder (ICD-10 – International Classification Disorders, WHO, 1992) is a narrower diagnosis, and a subgroup of ADHD DSMIV diagnostic criteria, APA (American Psychiatric Association) 1994. At this time, more than thirty dopaminergic, noradrenergic, serotonergic and GABA genes are known. This paper summarizes the most important genetic data and demonstrates results of our case control study. The dopaminergic system (DRD2, DRD4, DAT1): DRD2 Results suggested that genetic variants at the DRD2 locus played a role in a range of impulsive and compulsive personality disorders, addictive disorders and ADHD. Rowe et al., [1999] reported that children with the DRD2 Taq I A2/A2 genotype had a higher mean level of ADHD symptoms than A1 carriers. Todd et al., [2002] did not confirm correlation of DRD2 receptor and ADHD. By using F-deoxyglucose in PET examination, it was found out that the A1 allele carriers have a significant reduction of glucose metabolism in the putamen, frontal, temporal, central, central prefrontal, occipitotemporal and orbital cortex (Comings [1997], Tannock et al., [1998]). Genotype and allelic frequency of TaqI

P SY CH I A T R I E ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2 A polymorphism of DRD2 gene was statistically different between ADHD group, only boys (n = 49), age 6–13, and control group (n = 40), age 6–13, only boys, p < 0,004 and p < 0,001, respectively Serý et al., [2003]. Kirley et al., [2003] examined two polymorphisms in 118 ADHD children and their families. No significant associations were identified, though they reported a trend toward significance (p=0.07) for the Ser311 polymorphism when paternally transmitted. On aggregate, the studies to date suggest some association with ADHD. DRD4 is another candidate gene. Allele 7, conditioning the inhibition of intracellular adenyl cyclase and thus suppressing response to dopamine, was found in 41 per cent of ADHD patients in comparison to 21 per cent of controls LaHoste et al., [1996]. Two independent studies (LaHoste et al., [1996], Smalley [1997]) describe, in normal subjects, a relation between the presence of allele 7 DRD4, psychomotoric instability and impulsivity. In patients with ADHD, TS (Tourette’s syndrom) and drug addiction, a significantly higher occurrence of 2/2 homozygotes was described Saucier et al., [1996]. This DNA region is repeated 2 to 11 times; with the most common alleles being the 2, 4, and 7 repeat. There was a modest increase in the prevalence the allele 2 with a decrease in the prevalence of the allele 4. The mean ADHD score, based on the Diagnostic Interview Schedule for Children, was 15.6 for those carrying a 7 allele, versus 13.3 for those not carrying a 7 allele – p = 0.015 Faraone et al., [1999]. Many other authors supported association of DRD4 and ADHD DiMaio et al., [2003]. DAT1 gene. The importance of the DAT1 (dopamine transporter) gene is associated to the mechanism of action of stimulants, blocking the dopamine transporter coded by this gene and thus increasing the concentration of dopamine in the synaptic cleft Volkow et al., [1999]. The changes of the transport of dopamine are probably brought about by the influence on its transmitter coded by DAT1 gene. The dopamine transporter is responsible for the transport of dopamine through the presynaptic membrane back into the nerve cell. Studies on mice proved a higher degree of hyperactivity in a strain with a mutation of the DAT1 gene, leading to a change in dopamine transporter function in comparison with the normal population of animals Giros et al., [1996]. A significantly higher number of homozygotes alleles 10/10 DAT - as compared to heterozygotes - was found in patients with ADHD, conduct disorders and Tourette’s syndrome Comings et al., [1996]. Cook et al., [1995] examined a 3’ variable number of tandem repeat (VNTR) polymorphism at the dopamine transporter gene DAT1 in a sample of 49 ADHD patients and their parents, using the haplotype relative risk (HRR) method. A significant association between ADHD and the 480-bp DAT1 VNTR allele was established. Gill et al., [1997] found that the 480-bp allele was preferentially transmitted to ADHD probands (p = 0,014). Waldman et al., [1998] examined the role of the DAT1 gene in ADHD, ODD (oppositional defiant disorder) and CD (conduct disorders) in 123 families, using the TDT technique. A significant association between the DAT1 10 allele and hyperactivity-impulsivity (p=0.009) was found. In a subsequent report, Waldman et al., [1998] examined 74 ADHD probands, 79 siblings and a control sample of 49 twins and confirmed the results. These findings were not confirmed (Asherson et al., [1987], Holmes et al., [2000], Roman et al., [2001], Muglia et al., [2002a]). Maher et al., [2002] confirmed the association of DAT1 and ADHD in

Krátká sdìlení

meta-analysis of DAT1, which included data from 11 studies, with a total of 824 informative meioses. Noradrenergic system DBH DBH gene. A Taq I polymorphism B1/B2 in the DBH gene exists; the connection of the B1 allele with the hyperkinetic syndrome and the development of hyperactivity has been described DALY et al., [1999]. Roman et al., [1989b] tested a sample of 88 Brazilian nuclear families and demonstrated an association between the DBH TaqI A2 allele and ADHD. Taq I A1 allele is significant associate with ADHD (p = 0,018) Smith et al., [2005]. The B1 allele occurs in 52.9 per cent of patients with drug addiction, in 70.5 per cent of TS patients, and in 73.1 per cent of ADHD patients D`Amato et al., [1989]. Studies using protein-phenotype markers showed strong evidence for linkage between a major locus controlling plasma-DBH activity and the AB0 blood-group locus (Goldin et al., [1982], Wilson et al., [1988]). Zametkin et al., [1985] identified a novel polymorphism (--1021C-->T), in the 5’ flanking region of the DBH gene that accounts for 35%--52% of the variation in plasma-DBH activity. Despite the mixed evidence for association between DBH and ADHD, when the family-based studies are pooled, they jointly suggest a significant association between ADHD and the 5’ Taq1 polymorphism (OR = 1,33; 95% CI 1,11-1,59) Faraone et al., [2005]. Serotonin system (5-HTR, 5-HTT) 5-HTR genes = SERT (serotonin receptor genes) A gene mutation leads to a decrease of activity in the enzyme converting tryptophan, the precursor of serotonin. The polymorphic alleles of this gene (polymorphism G-T and G/A in introne 6 was identified) occur in ADHD, TS (Tourette’s syndrom) and drug addiction in 29 to 33 per cent of cases, that is twice the frequency of control population Comings et al., [1997]. HTR(1B) and HTR(2A) polymorphism encode the serotonin receptors of 5HTR(1B) type as well as 5HTR(2A). The authors observed a significant preferential transmission of the allele 861G of the HTR(1B) only Hawi et al., [2002]. Some findings suggest an association between HTR(1B) and ADHD, with merits future investigation. 5HTR(2A) polymorphism was associated with ADHD in papers by Quist et al., [2000] and Levitan et al., [2002]. Particularly interesting is an insertion/ deletion polymorphism in the promoter region and VNTR within intron 2, both of which appear to have functional effect on 5HTR (SERT) expression Asherson et al., [2004]. However, in another study of 150 ADHD probands, Langley et al., [2003] found no evidence for the association with either of the 5HTR (SERT) polymorphism, alone, or combined as a haplotype. 5-HTT gene (serotonin transporter). Low serotonin activity has been associated in both animal and human studies with measures of impulsivity, aggression, and disinhibited behaviour. Recently, a common 44-bp deletion in the promoter region of the serotonin transporter (5-HTTLPR) that results in reduced transcription and lower transporter protein levels was described. Were tested for a possible association between 5-HTTLPR and ADHD. A significant decrease in the short/short 5-HTTLPR genotype was observed in the ADHD type III combined group (10.29% vs. 30.88%) compared to the HRR-derived control group (likelihood ratio = 9.62, P = 0.008, n=68 triads). Similar results were observed when allele frequencies were compared (likelihood ratio = 3.81, P = 0.05, n = 136 alleles) Manor et al., [2001]. Kent et al., [2002] examined two other polymorphisms (an SNP in the 3’ untranslated region and a tandem repeat) and identified significant asso-

125

Krátká sdìlení

PSYC HIATR IE ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2

ciations for the SNP and for a haplotype including this SNP and 5-HTTLPR. When the 5-HTTLPR studies are combined, the pooled OR for the long allele is 1,31 (95% CI 1,09-1,59) Faraone et al., [2005]. SNAP: Hess et al., [1992] tested the idea that the human homolog of the mouse coloboma gene could be responsible for ADHD by completing linkage studies of ADHD families, using markers on human chromosome 20p11-p12, which is syntenic to the coloboma deletion region. Four family-based studies of SNAP-25 examined two biallelic SNPs (T1069C and T1065G) separated by 4 bp at the 3’ end of the gene. Despite some conflicting results the pooled analyses for T1065G shows significant evidence for an association with ADHD (OR = 1,19; 95% CI 1,03 – 1,38) Faraone et al., [2005]. Our study: We compared two groups: first group of ADHD children (Conners for parents > 2 sigma, structured psychiatric examination – diagnosed by two independent child psychiatrics), second group of health children (Conners for parents < 10 point score, teacher negative references, negative structured psychiatric examination – diagnosed by two independent child psychiatrics). Age both of these groups: 6 – 10 years. Results: association ADHD and polymorphisms; positive associations: DRD2; DRD3; 5HTT; DAT1; DBH: Ala/ Ser (G910T), G444A, TaqI, C-1021T, 5´-ins/del, C-1912T, C1602T. Discussion: We discuss more exhaustive statistical analyses of our sample and compare it to other papers in this field. LITERATURE Faraone Sv, Perlis RH, Doyle AE, Smoller JW, Goralnick JJ, Holmgren MA, Sklar P.: Molecular genetics of attention-deficit/hyperactivity disorder. Biol. Psychiatry, 2005, 57, (11): 1, 1313-23. Paclt I, Koudelova J, Krepelova A, Uhlikova P, Gazdikova M, Bauer P. Biochemical markers and genetic research of ADHD. Neuroendocrinology letters, 26 (4), 423-430, 2005.

VÝVOJOVÉ ASPEKTY V MODERNÍ PSYCHIATRII A HYPERKINETICKÁ PORUCHA DEVELOPMENTAL ASPECTS IN MODERN PSYCHIATRY AND ADHD Paclt I. Psychiatrická klinika, Praha 2 SOUHRN: Sdìlení pøedkládá øadu pøíkladù vývojových zmìn v psychopatologii nejdùležitìjších poruch, jejich vztah k ADHD a dùsledky pro farmakoterapii. SUMMARY: Our paper presents most important examples for developmental changes of psychopathology in children and adults and some implications for developmental psychopharmacology. Chápání vývojových aspektù v psychiatrii zùstává stále na okraji zájmu psychiatrù, zejména psychiatrù, kteøí se vìnují psychiatrii dospìlých. Èásteènì však tento problém pøetrvává i u psychiatrù zabývajících se dìtskou a dorostovou psychiatrií. Jako by se jednalo o dvì odlišné skupiny onemocnìní. Vedle specifických aspektù psychiatrie dìtského a dorostového vìku existují však dùležité aspekty, které zdùrazòují kontinuitu onemocnìní a specifické zmìny syndromù z dìtství do dospìlosti. Hyperkinetický syndrom, porucha osobnosti, poruchy chování. Autistické onemocnìní dìtského vìku mùže v dospìlosti pøetrvávat, pøecházet do

126

psychotických pervazivních poruch nebo do autistické poruchy Aspergerova typu. Dozrávání transmiterových systémù mìní pravdìpodobnì také úèinnost nìkterých lékù v závislosti na vìku (tricyklická antidepresiva). Vývojové aspekty jednotlivých poruch dokumentují spoleèné symptomatické charakteristiky a èásteènì také spoleèné etiopatogenetické mechanizmy. Chápání vzájemných vývojových souvislostí mezi dále uvedenými poruchami pomùže k pochopení možných vztahù mezi komorbidními poruchami hyperkinetické poruchy, resp. ADHD. Hyperkinetická porucha sama pøedstavuje nìkolik vývojových typù, které se nekryjí s typy uvádìnými v klasifikaèních systémech DSM IV nebo MKN 10. Nìkteré primární pøíznaky neznamenají hyperkinetickou poruchu nebo poruchu chování, ale jsou prvními pøíznaky odlišné poruchy, jako napø. poruchy depresivní nebo bipolární. V diferenciální diagnóze je velmi dùležitá rodinná anamnéza s výskytem napø. depresivních nebo bipolárních poruch, které by mìly vést k vhodným modifikacím farmakoterapie. Èasté komorbidity úzkostných a depresivních poruch a ADHD vysvìtlují úèinnost døíve neakceptovaných kombinací lékù, napø. stimulancia a antipsychotika nebo stimulancia a antidepresiva u dìtí a adolescentù, vè. dìtí pøedškolních. Pøesná diagnóza a diferenciálnì-diagnostická úvaha je nezbytná pøed zahájením jakékoliv farmakoterapie. Tiky, Tourettùv syndrom a obsedantnì kompulzivní porucha. Tiky jsou rychlé, krátké svalové záškuby rùzných èástí tìla nebo vokální projevy nutkavého charakteru. Se zvyšujícím se vìkem se mohou objevovat zejména u pacientù s Tourettovým syndromem vysoce komplexní tiky až stereotypní kompulzivní projevy, které je obtížné odlišit od obsedantnì kompulzivní poruchy. Rodinné genetické studie a studie dvojèat prokazují, že zejména Tourettùv syndrom má jednoznaènou genetickou determinaci. Tourettùv syndrom je v 50 % komorbidní s ADHD. Morfologickým substrátem je podobnì jako u OCD a ADHD spojení mezi kortikálními a subkortikálními strukturami. Tento okruh probíhá mezi kortikálními a striatothalamickými strukturami. U obsedantnì kompulzivní poruchy jsou z vývojového hlediska vydìlovány dva typy onemocnìní. První skupina onemocnìní s vývojovou symptomatikou, které zaèíná èasnì a nemocní jsou vìtšinou muži a jejich prognóza je horší než u druhé skupiny pacientù s obsedantnì kompulzivní poruchou. U první skupiny pacientù jsou èasté drobné neurologické pøíznaky, tzv. soft pøíznaky (Rasmussen a Suang, 1986). Dìti s OCD spadající do této skupiny vykazují dále tiky a choreaformní pohyby (Denckla, 1989). Komorbidnì se mohou vyskytnout další poruchy: hyperkinetický syndrom, dyslexie, Tourettùv syndrom, trichotilomanie, Sidenhamova chorea, autizmus a pervazivní psychotické poruchy. Tato skupina je èasto spojena s drobnými neurologickými poruchami, které jsou zpùsobeny postižením bazálních ganglií. Èastá je pozitivní perinatální anamnéza. Druhá skupina je charakteristická pozdním zaèátkem OCD, èastìjším výskytem u žen a vysokou komorbiditou s afektivními a úzkostnými poruchami. Pøedpokládá se serotoninergní dysfunkce a úèinnost serotoninergních antidepresiv (Holander et al., 1989). Èastá komorbidita zahrnuje také mentální anorexii, mentální bulimii, dysmorfobii, depersonalizaci, hypochondrii a afektivní poruchy. Øada prací, které byly v poslední dobì publikovány, podporuje výše uvedené pøedpoklady. Inhibitory reuptaku serotoninu, vèetnì klomipraminu, jsou u OCD úèinné (zejména u pacientù druhé skupiny) na rozdíl od ostatních

P SY CH I A T R I E ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2 antidepresiv. Vývojové studie dále ukazují, že pacienti s OCD první skupiny mají sníženou senzitivitu k serotoninergním látkám, jako je D-fenfluramin (Holander et al., 1990). Dále se zdá, že takové pøíznaky, jako je stálé hledání symetrie pøedmìtù, opakování a prožívání stále se opakující akce, která není nikdy uspokojivì provedena, pøedpokládá špatnou prognózu, která se váže na postižení bazálních ganglií (Rasmusen a Tsuang, 1986). Tyto pacienti špatnì odpovídají na léèbu serotoninergními antidepresivy a 50 % z nich má další diagnózu jako chronická tiková choroba, schizotypální osobnost, a nìkteøí z nich reagují na augmentaci antipsychotickou medikací (McDougle et al., 1994). Nonrespondéøi na léèbu èastìji než respondéøi mají èasnìjší zaèátek a vìtší odchylky zjistitelné neurozobrazovacími metodami a èasto dlouhodobì pøetrvávají jejich obsedantnì kompulzivní pøíznaky. Obsedantnì kompulzivní pøíznaky se mohou vyskytnout u øady pacientù s organickým postižením bazálních ganglií a také napø. u pacientù se syndromem Gilles de la Tourete. Zdá se, že nález pøítomnosti tzv. soft pøíznakù u dìtí nebo dospìlých zhoršuje prognózu léèby seretoninergními antidepresivy (Holander et al., 1990). Bipolární porucha a schizofrenie. U bipolární poruchy i schizofrenie je výraznì více dìtí narozeno v zimních mìsících (Hare, 1975; Boyd et al., 1987; Kendell a Kemp, 1989). U obou poruch jsou rovnìž èastìji pozorovány porodní komplikace. Èasto se také uvádí výskyt onemocnìní virem Influenzae A v prùbìhu druhého trimestru (Machon et al., 1995). Nìkteré genetické práce prokazují propojení mezi schizofrenií a bipolární poruchou a stejný závìr lze uèinit ze zkoumání rodinné historie pacientù s bipolární poruchou (Baron a Druen, 1991). Obì onemocnìní – jak schizofrenie, tak bipolární porucha se nìkdy manifestují v prùbìhu dìtství (Krepelin, 1921; Fristad et al., 1992). Tyto dìti jsou èasto zpoèátku chybnì diagnostikovány jako dìti hyperaktivní. Zaèátek obou onemocnìní je nejèastìji v adolescenci a na zaèátku tøetího decennia. U dìtí i dospìlých byly popsány rùzné neuroanatomické odchylky spoleèné pro bipolární poruchu a schizofrenii. Chybìní postupného zvìtšování mozkových komor svìdèí pro statickou (neatrofickou), vývojovou etiologii. Pøesto existují pacienti, u kterých ke zvìtšování mozkových komor dochází. Bipolární porucha má v dìtství opaèný obraz než v dospìlosti, vyznaèuje se manickou nebo smíšenou symptomatikou, napodobuje závažné poruchy chování, nicménì reaguje relativnì pøíznivì na adekvátní antimanickou a profylaktickou terapii. Hyperkinetická porucha. Poruchy pozornosti, hyperaktivita a agresivita pøedstavují zásadní vývojový a diferenciálnì diagnosticky významný pøíznak pro øadu uvedených poruch, které mohou pøedstavovat jak poruchu komorbidní, tak mohou být pøíznakem poruchy jiné, která hyperkinetickou poruchu nebo poruchu chování pouze pøipomíná. Tomu musí odpovídat èasto velmi rozdílná terapie, zejména farmakoterapie. U jiných pacientù hyperkinetický syndrom pøekvapivì perzistuje i v dospìlém vìku a jeho symptomatika je jen èásteènì modifikovaná. LITERATURA Paclt I. a kol.: Hyperkinetická porucha chování. GRADA, in press. 223 s.

Krátká sdìlení

INCIDENCE AKUTNÍCH PSYCHIATRICKÝCH PØÍJMÙ V PRAZE NA POZADÍ ENVIRONMENTÁLNÍCH FAKTORÙ. PILOTNÍ STUDIE ACUTE PSYCHIATRIC ADMISSION RATE INCIDENCE IN PRAGUE AGAINST ENVIRONMENTAL FACTORS BACKGROUND IN 2005. PILOT STUDY Vimmer M., Bartáková M., Domluvilová D., Laufíková M., Paclt I., Poradovská J. Psychiatrická klinika 1. LF UK a VFN, Praha 2 Psychiatrická léèebna Bohnice, Praha 8 SOUHRN: Poster pøedstavuje grafickou formou možné korelace environmentálních vlivù s denní incidencí pacientù pøijatých k akutní hospitalizaci bìhem roku 2005 na Psychiatrickou kliniku VFN 1. LF UK a v Psychiatrické léèebnì Bohnice, na podkladì objektivních údajù poskytnutých øadou ústavù ÈAV. Pøedbìžné výsledky pilotní studie ukazují na pomìrnì pravidelnou týdenní rytmicitu incidence, tendenci k nárustu incidence se zkracováním dne a koincidenci enormního nárustu incidence bìhem série silných geomagnetických bouøí. Významná korelace mezi lunárními fázemi a incidencí nebyla pilotní studií prokázána. Klíèová slova: denní incidence pøijetí k akutní psychiatrické hospitalizaci, environmentální faktory, lunární fáze, geomagnetické bouøe SUMMARY: The poster in graphical form presents possible correlations of environmental factors and daily acute psychiatric admission rate in metropolitan area of the city of Prague, using data from the Psychiatric department of General Teaching Hospital at the 1st. Medical Faculty of the Charles University, the Psychiatric Hospital Bohnice and scientific institutes of Czech Academy of Science in Prague during the year of 2005. Preliminary results of the pilot study shows relatively regular weekly rhytmicity of incidence, increasing tendency of incidence positively bound with shortening of daylight and coincidence of enormeous increase of incidence during interval of cluster of strong geomagnetic storms. Significant correlation of any lunar phase with incidence of acute psychiatric hospitalization was not proven. Key words: Acute psychiatric admission rate, environmental factors, lunar phase, geomagnetic storms Zámìr: Identifikovat objektivní faktory korelující s poèty pacientù pøijatých k hospitalizaci na akutní psychiatrická oddìlení v Praze. Metoda: Zpracována jsou data z Psychiatrické léèebny Bohnice a z Psychiatrické kliniky VFN Praha registrující denní incidenci akutních psychiatrických hospitalizací lidí v produktivním vìku (18–65 let) za rok 2005. Poèty dennì pøijatých k hospitalizaci a jejich rozdìlení bìhem roku je porovnáváno s výskytem øady kvantitativních a kvalitativních objektivních údajù popisujících denní, týdenní, mìsíèní a sezónní stav poèasí, zneèištìní vzduchu, sluneèní aktivity, geomagnetického pole, lunární fáze a dalšími faktory. Váhu a význam korelujích faktorù hodnotíme statistictickými metodami ve spolupráci s kompetentními odborníky. Pøedbìžné výsledky: Bìhem roku 2005 bylo v Praze akutnì hospitalizováno 3304 pacientù odpovídajících kritériím studie. Prùmìrný poèet dennì pøijatých (denní incidence, DI) je 9 pacientù 9 (smìrodatná odchylka – SD 3,6), s maximální hodnotou 19 a minimem 1. Absolutnì nejvíce pøijatých pacientù bylo v úterý (17 %), jen o nìco ménì v pondìlí (17 %), 16 % ve ètvrtek, 15 % v pátek, ale jen 8% v sobotu a 10 % v nedìli.

127

Krátká sdìlení

PSYC HIATR IE ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2

Prùmìrná týdenní incidence bìhem roku byla 63 (SD 8,7), minimum 47 (v èervnu) a maximum 80 (poslední srpnový týden). Prùmìrná mìsíèní incidence dosáhla poètu 272 (SD 29). Statisticky mimoøádné byly 4 mìsíèní poèty: 2 nadprùmìrnými mìsíci byl srpen (315 patientù, absolutní maximum) a øíjen (308). 2 podprùmìrnými zùstaly únor (220) a èerven (237). Nejvyšší incidence akutních hospitalizací byla zaznamenána bìhem astronomického léta (940, 28 %), nejnižší poèet v zimním období (729, 22 %). Pøedbìžná interpretace výsledkù na pozadí environmentálních faktorù: 1. Evidentní je celoroènì nerovnomìrné rozdìlení mezi DI ve všední dny a víkendy. V žádném pøípadì nebyla zaznamenána nadprùmìrná odchylka o víkendu. Odpovídající pokles nalézáme i o svátcích, resp. ve dnech pracovního klidu. 2. Naše data neprokázala žádnou významnou odchylku v souvislosti s jakoukoli lunární fází. 3. Zøetelná je roèní tendence vzestupu mìsíèní incidence korespondující se zkracováním sluneèního dne. 4. Nápadná série nadprùmìrných týdenních poètù v srpnu a záøí 2005 se pøekrývá s výskytem roje nejintenzivnìjších geomagnetických bouøí roku. 4. Pokraèujeme v analýze dalších promìnných, pøedevším parametrù popisujích stav poèasí. Podìkování: Geofyzikálnímu Ústavu ÈAV. LITERATURA Environmental factors and admission rates in patients with major psychiatric disorders. Modai I. et al. Chronobiol Int. 1994, 11: 196-9. No effect of lunar cycle on psychaitric admissions or emergency evaluations McLay et al. Military Medicine 2006, 12: 1239-1242. Geomagnetic storms: association with incidence of depression as measured by hospital admission. Kay RW Br J Psychiatry 1994, 164(3):403-9.

VYUŽITÍ STUDIA PROSTOROVÉ PAMÌTI V ÈASNÉ DIAGNOSTICE ALZHEIMEROVY CHOROBY Vlèek K., Ort M. Oddìlení neurofyziologie pamìti a poèetních neurovìd, FGÚ AV ÈR, Praha 4 Alzheimerova choroba (AD) nevzniká náhle, ale rozvíjí se v mozku mnoho let pøed prvními klinickými pøíznaky. Tento vývoj postupnì vyústí ve zhoršení kognitivních schopností, které je patrno ještì pøedtím, než jsou splnìna kritéria diagnózy AD. Porucha kognitivních schopností, pøi které je ale pacient schopen vykonávat samostatnì aktivity denního života, se oznaèuje jako mírná kognitivní porucha (MCI). Mùže se týkat pamìśových, exekutivních èi øeèových schopností – podle typu tohoto poškození se MCI rozdìluje na MCI amnestickou jednodoménovou s izolovanou pamìśovou poruchou, MCI neamnestickou s kognitivní poruchou bez postižení pamìti a na MCI amnestickou vícedoménovou s poruchou více kognitivních domén vèetnì pamìti. Tato klasifikace je v praxi založená na výsledcích sady neuropsychologických testù zamìøených na jednotlivé kognitivní domény – pro tvrzení týkající se postižení by mìl být výsledek pacienta v pøíslušené kognitivní doménì alespoò 1,5 smìrodatné odchylky od normy. Zdá se, že pacienti s amnestickou MCI mají mnohem vìtší pravdìpodobnost vývoje AD než pacienti s neamnestickou MCI. U amnestické MCI bývá jako první postižena pøedevším epizodická pamìś. Pacienti s AD mají v bìžném denním životì èasto potíže s prostorovou navigací, které byly potvrzeny øadou experimentálních studií. Aèkoliv ostatní poškození jiných kogni-

128

tivních schopností pacientù s MCI byla mnohokrát popsána, prostorová navigace u MCI ještì studována nebyla. K jejímu studiu jsme použili analogii Morrisova vodního bludištì pro lidi v reálném prostorou. Zaøízení, v souèasné dobì umístìno v Nemocnici Na Homolce, má podobu kruhového stanu se stìnami z tmavomodrého sametu o prùmìru 3 m a výšce také 3 m. Úkolem testované osoby je hledat neviditelný cíl na podlaze stanu, pøièemž se mùže øídit podle své startovní polohy na obvodu stanu a/nebo podle dvou orientaèních bodù na stìnì stanu. Tyto dva typy orientace odpovídají egocentrické a/nebo alocentrická navigaci. Zatímco egocentrická navigace je spojována spíše s funkcí laloku temenního, alocentrická navigace bývá spojována s funkcí støedního spánkového laloku, postiženého u AD a MCI jako prvního. Porovnávali jsme kontrolní skupinu osob s pacienty se zmínìnými typy MCI a se skupinou pacientù s AD. Zatímco pacienti s amnestickou jednodoménovou MCI byli postiženi pouze v èástech testu vyžadujících použití orientaèních bodù na stìnì arény a tedy alocentrické navigace, pacienti s amnestickou vícedoménovou MCI byli postižení ve všech èástech testu (umožòující egocentrickou i alocentrickou navigaci) podobnì jako pacienti s AD. Naše výsledky naznaèují, že prostorová navigace je postižena pøi rozvoji AD velmi èasnì spolu s epizodickou pamìtí. Její testování mùže být proto užiteèné pro èasné a dlouhodobé sledování u lidí s rizikem rozvoje AD. Podpoøeno granty GAÈR 309/05/0693 a 309/06/1231, MŠMT ÈR 1M0517, MŠMT ÈR LC554 a výzkumným zámìrem AV0Z50110509. ODLIŠNOSTI V POSTOJÍCH A ZNALOSTECH ÈESKÝCH A ZAHRANIÈNÍCH PRAKTICKÝCH LÉKAØÙ OHLEDNÌ ZÁCHYTU A LÉÈBY ÈASNÝCH FÁZÍ PSYCHOTICKÉHO ONEMOCNÌNÍ. VÝSLEDKY MEZINÁRODNÍ STUDIE IGPS (THE INTERNATIONAL STUDY ON GENERAL PRACTITIONERS AND EARLY PSYCHOSIS). ATTITUDE AND KNOWLEDGE DIFFERENCES IN CZECH AND FOREIGN GENERAL PRACTITIONERS CONCERNING DETECTION AND TREATMENT OF EARLY PHASES OF PSYCHOTIC DISEASE. THE RESULTS FROM IGPS (THE INTERNATIONAL STUDY ON GENERAL PRACTITIONERS AND EARLY PSYCHOSIS). Holub D.1, Wenigová B.2, Laòková J.3, Simon AE.4 1 Denní psychoterapeutické sanatorium, Praha 4 2 Centrum pro rozvoj péèe o duševní zdraví, Praha 3 3 Katedra všeobecného lékaøství 1. LF UK, Praha 2 4 Specialized Outpatient Service for Early Psychosis, Department of Psychiatry, Switzerland SOUHRN: Praktiètí lékaøi sehrávají dùležitou roli v èasném záchytu prodromálních fází schizofrenie. 129 pražských praktických lékaøù odpovìdìlo v rámci multicentrického mezinárodního dotazníkového šetøení z celkového poètu 2784 lékaøù všech center. Diagnostické a terapeutické znalosti èeských praktických lékaøù byly nevyrovnané a znaènì se v mnoha položkách lišily od prùmìrných odpovìdí svých zahranièních kolegù. Klíèová slova: praktiètí lékaøi, èasný záchyt, prodromální fáze, první epizoda schizofrenie SUMMARY: General practitioners (GPs) play an important role in the early detection of prodromal phases of schizophrenia. As a part of IGPS (a multicentric international general practitioners survey) a postal survey was carried out

P SY CH I A T R I E ƒ ROÈNÍK 11 ƒ 2007 ƒ SUPPLEMENTUM 2 among randomly selected GPs in Prague and 129 Prague GPs out of total 2784 GPs responded to the survey. Diagnostic and treatment knowledge of the Czech GPs showed inconsistencies and marked differences from the average responses of their non-Czech colleagues in many items. Key words: GPs (General practitioners), early detection, prodromal phase, first-episode schizophrenia Souvislost mezi trváním tzv. neléèené psychózy (duration of untreated psychosis, DUP) a funkèní prognózou psychotického onemocnìní patøí již nìkolik let do popøedí klinického i výzkumného zájmu v oblasti schizofrenie (1). Zkrácení DUP má pøíznivý dopad na prùbìh schizofrenie (2). Relativní nespecifiènost pøíznakù a symptomù pre-psychotických fází patøí k hlavním obtížím pøi záchytu èasných fází schizofrenie (3, 4, 5). Nemocní v poèáteèních stadiích schizofrenie nejèastìji kontaktují praktické lékaøe (6). Diagnostika prodromálních fází spolu se znalostí souèasných léèebných doporuèení pro schizofrenní onemocnìní a spoluprací s psychiatrickými službami se ukazují jako klíèové kompetence praktických lékaøù. Dopisní dotazníkové výzkumy vykazují metodologická omezení (zaèlenìní pouze spolupracujících respondentù; odpovìdi nevyjadøují skuteèné chování, ale pøibližnì odrážejí zamýšlené chování respondentù; dopisní šetøení se považují v porovnání s telefonickým nebo osobním zjišśováním za ménì spolehlivé z hlediska navození dùvìry, vìtšího zkreslení dùvìrných a sociálnì nežádoucích odpovìdí), pøesto poskytují validní informace o postojích a znalostech respondentù. Rozsáhlejší národní nebo mezinárodní studie, které by mapovaly potøeby a postoje praktických lékaøù, jejich diagnostické a terapeutické znalosti ve vztahu k èasnému psychotickému onemocnìní, jsou vzácné. Patøí k nim multicentrická mezinárodní studie IGPS (The International Study on General Practitioners and Early Psychosis). Dotazníkový výzkum probìhl v letech 2003–2005 v Austrálii (Melbourne), Èeské republice (Praha), Kanadì (Ottava, Toronto a Montreal), Norsku (Stavanger), na Novém Zélandì (Christchurch), Rakousku (Vídeò), a UK (Birmingham) a pokusil se replikovat výsledky švýcarského národního Projektu èasných psychóz Simona et al. (7). Anonymní studie dopisní formou se zúèastnilo celkem 2784 praktikù. V Praze odpovìdìlo 129 praktikù, kteøí z hlediska pohlaví a vìkového profilu pøedstavovali reprezentativní vzorek. Èeští lékaøi v mnoha položkách odpovídali v prorovnání s prùmìrnými odpovìïmi zahranièních kolegù znaènì odlišnì: podávali ménì správné odpovìdi v diagnosticky

Krátká sdìlení

dùležitìjších položkách; vykazovali menší povìdomí o plíživých pøíznacích èasných psychóz (funkèní úpadek a sociální stažení). Èeští praktici naopak mimoøádnì vysoce hodnotili depresivní a psychosomatické pøíznaky oproti ostatním centrùm. Jedno z možných vysvìtlení lze spatøovat v edukaèních programech pro praktické lékaøe, které se od 90. let stále systematiètìji zamìøují na senzitizaci praktikù vùèi depresivním a úzkostným poruchám. Pro èeský vzorek lékaøù byl dále charakteristický nedostatek èasu strávený s pacienty, mnohem nižší užívání antipsychotik a zejména pak atypických antipsychotik v léèbì prvních epizod schizofrenie, mnohem nižší zájem a potøeba vzdìlání v oblasti psychóz a také nižší potøeba mobilních týmù nebo specializovaných ambulantních služeb. Pražští praktiètí lékaøi naopak naznaèovali, že vyšetøí více nemocných v èasných fázích psychotického onemocnìní v porovnání s prùmìrem v ostatních místech IGPS studie. Zjištìné výsledky poslouží v pøípravì cílených a úèinných vzdìlávacích programù pro praktické lékaøe a jsou podnìtem k úvahám, zda Èeská republika nepotøebuje systematický a koordinovaný program pro oblast èasných psychóz. Psychotické poruchy patøí k okrajovým oblastem zájmu v ordinacích praktických lékaøù v Èeské republice. LITERATURA 1) Norman RM, Lewis SW, Marshall M. Duration of untreated psychosis and its relationship to clinical outcome. Br J Psychiatry Suppl 2005; 48:19-23. 2) Perkins DO, Gu H, Boteva K, Lieberman JA. Relationship between duration of untreated psychosis and outcome in first-episode schizophrenia: a critical review and meta-analysis. Am J Psychiatry 2005; 162(10):1785-1804. 3) Simon AE, Ferrero FP, Merlo MC. Prodromes of first-episode psychosis: how can we challenge nonspecificity? Compr Psychiatry 2001; 42(5):382-392. 4) McGorry PD, McKenzie D, Jackson HJ, Waddell F, Curry C. Can we improve the diagnostic efficiency and predictive power of prodromal symptoms for schizophrenia? Schizophr Res 2000; 42(2):91-100. 5) Simon AE, Lauber C, Ludewig K, Braun-Scharm H, Umbricht DS. General practitioners and schizophrenia: results from a Swiss survey. The British Journal of Psychiatry 2005; 187(3):274-281. 6) Skeate A, Jackson C, Birchwood M, Jones C. Duration of untreated psychosis and pathways to care in first-episode psychosis. Investigation of help-seeking behaviour in primary care. Br J Psychiatry Suppl 2002; 43:73-77. 7) Simon AE, Lester H, Tait L, Stip E, Roy P, Conrad G, Hunt J, Epstein I, Larsen TK, Amminger P, Wenigova B, Holub D, Turner M, Mulder RT, Berger GE, Umbricht DS. The International Study on General Practitioners and Early Psychosis (IGPS) – manuskript v pøípravì.

129