REPRINT. Revue Médicale de Liège NIEUWE EUROPESE RICHTLIJNEN. HOE BEHANDEL IK Dyslipidemie afhankelijk van het cardiovasculaire risicoprofiel?

REPRINT NIEUWE EUROPESE RICHTLIJNEN VOOR DE BEHANDELING VAN dyslipidEmie IN HET KADER VAN CARDIOVASCULAIRE prEventiE HOE BEHANDEL IK … Dyslipidemie afhankelijk van het cardiovasculaire risicoprofiel?

O.S. Descamps, A.J. Scheen, G. De Backer, L. Annemans, E. Muls, Belgian Atherosclerosis Society/Belgian Lipid Club

Revue Médicale de Liège

12

NIEUWE EUROPESE RICHTLIJNEN VOOR DE BEHANDELING VAN DySLIPIDEmIE IN HET KADER VAN CARDIOVASCULAIRE PREVENTIE O.S. DeScampS (1), G. De Backer (2), L. annemanS (3), e. muLS (4), a.J. Scheen (5), BeLGian atherOScLerOSiS SOciety / BeLGian LipiD cLuB (6) SAmENVATTING: De nieuwe richtlijnen van de European Atherosclerosis Society en de European Society of Cardiology bevatten een groot aantal nieuwigheden. Hier vatten wij de vier verbeteringen samen die ons het belangrijkst lijken. Ten eerste is het cardiovasculaire risico nu ingedeeld in vier categorieën (eerder waren dit er twee): “zeer hoog risico” (patiënten met cardiovasculaire aandoeningen, diabetici > 40 jaar met ten minste één andere risicofactor, patiënten met nierinsufficiëntie of primaire preventie-patiënten met SCORE ≥ 10%), “hoog risico” (primaire preventie met SCORE tussen 5 en 10% of patiënten met een bijzonder ernstige risicofactor zoals familiale hypercholesterolemie of diabetici < 40 jaar zonder andere risicofactor), “matig risico” (primaire preventie met SCORE tussen 1 en 5%) en “laag risico” (primaire preventie met SCORE < 1%). De SCORE-waarde bij primaire preventie-patiënten wordt bepaald met behulp van de SCORE-tabel (gekalibreerd voor België), waarbij het risico eventueel kan worden genuanceerd naargelang het HDL-cholesterolgehalte. Ten tweede zijn de behandeldoelen voor elke categorie aangescherpt: LDL-cholesterol < 70 mg/dl (of een afname met ten minste 50%) als het risico “zeer hoog” is, < 100 mg/dl als het risico “hoog” is en < 115 mg/dl als het risico “matig” is. Ten derde dienen voor patiënten met een “verhoogd of zeer hoog risico”, met name patiënten met gecombineerde dyslipidemie, nog twee andere behandeldoelen in aanmerking te worden genomen en te worden gecorrigeerd: non-HDL-cholesterolen apolipoproteïne B-gehalte. Ten vierde is de follow-up van de effectiviteit (lipidenprofiel) en de tolerantie (lever- en spierenzymen) nu preciezer beschreven teneinde de zorg in de klinische praktijk te harmoniseren. Trefwoorden: Preventie - Cardiovasculaire aandoening - Diabetes - Cholesterol - Triglyceriden - Cardiovasculair risico Behandeldoel

InleIdIng In deze geïndustrialiseerde samenleving blijft de preventie van cardiovasculaire (CV) aandoeningen een belangrijk doel. Dyslipidemie is (1) Medisch onderzoekscentrum Jolimont en afdeling Interne Geneeskunde, Ziekenhuis van Jolimont, HaineSaint-Paul (2) Afdeling Cardiologie, Universitair Ziekenhuis Gent, Gent (3) I-CHER, Universiteit Gent, VUB (4) Dienst Endocrinologie, Universitair Ziekenhuis Gasthuisberg, KU Leuven. (5) Universiteit van Luik, dienst Diabetologie, voeding en stofwisselingsziekten, en unit Klinische farmacologie, CHU Liège. (6) Belgian Atherosclerosis Society / Belgian Lipid Club (bestuur 2011-2012): Y. Carpentier, G. De Backer, O. Descamps, J. Ducobu, A. Herman, M. Langlois, R. Radermecker, E. Rietzschel Nieuwe Europese richtlijnen

118

new european guIdelInes for The managemenT of dyslIpIdaemIa In cardIovascular prevenTIon

SUmmARy : The new guidelines from the European Atherosclerosis Society and the European Society of Cardiology include a number of updated items. In this paper, we summarize 4 of these changes that we consider to be the most pertinent. Firstly, cardiovascular risk is now stratified according to 4 (previously 2) categories : “very high risk” (patients with cardiovascular disease, patients with diabetes > 40 years old who have at least one other risk factor, patients with kidney failure, or patients in primary prevention with a SCORE value ≥10%); “high risk” (patients in primary prevention with a SCORE value ≥ 5% and <10% or patients with a particularly serious risk factor such as familial hypercholesterolaemia or patients with diabetes <40 years old without any other risk factor); “moderate risk” (primary prevention with SCORE ≥1% and <5%); and “low risk” (primary prevention with SCORE <1%). The SCORE value for patients in primary prevention is estimated using the SCORE table (calibrated for Belgium). Risk in this table may now be corrected according to HDL cholesterol level. Secondly, the therapeutic targets for each category are now more stringent : LDL cholesterol < 70 mg/dl (or reduced by at least 50%) if the risk is “very high”; < 100 mg/dl if the risk is “high”; and < 115 mg/dl if the risk is “moderate”. Thirdly, for patients at “high” or “very high” risk, particularly in patients with combined dyslipidaemia, two further therapeutic targets should be considered : non-HDL cholesterol and apolipoprotein B levels. Fourthly, the follow-up of efficacy (lipid profile) and tolerance (hepatic and muscular enzymes) is described in more details so as to harmonize case management in clinical practice. Keywords : Cardiovascular disease - Cardiovascular risk Cholesterol - Diabetes - Prevention - Therapeutic target Triglycerides

een belangrijke risicofactor, voornamelijk wat betreft coronaire hartziekten (1, 2). Een typisch voorbeeld is familiale hypercholesterolemie (3), maar ook andere afwijkingen in het lipidenprofiel, die in de klinische praktijk vaker voorkomen, spelen een aanzienlijke rol. LDL-cholesterol (LDL-C) wordt gezien als de meest atherogene lipoproteïne (1-4), maar ook een verlaagd HDLcholesterol-gehalte (HDL-C) en hypertriglyceridemie (twee afwijkingen die veel voorkomen bij het metabool syndroom) worden beschouwd als CV risicofactoren. Men is het erover eens dat het verbeteren van het lipidenprofiel een zeer belangrijk onderdeel vormt van CV preventie. Toch moet niet uit het oog worden verloren hoe belangrijk het is om waar mogelijk aandacht te besteden aan alle risicofactoren .

Rev Med Liège 2012; 67 : 3 : 118-127

Richtlijnen 2011. DyslipiDemie in het caRDiovasculaiRe pReventie

tabel i. vieR belangRijke stappen bij lipiDenbehanDeling in het

eersTe

kaDeR van caRDiovasculaiRe pReventie veRgelijking van nieuwe (4) en ouDe (5) euRopese Richtlijnen. cv: caRDiovasculaiR

I n v I e r c aT e g o r I e ë n

Stappen

Eerdere richtlijnen

Richtlijnen 2011

1. Risiconiveau van de patiënt bepalen

Indeling in 2 risicocategorieën: “laag” en “hoog”

Indeling in 4 risicocategorieën, met 2 nieuwe categorieën: “matig” en “zeer hoog” risico. Bij primaire preventie-patiënten wordt bij de berekening van het risico tevens rekening gehouden met het HDLcholesterolgehalte (HDL-SCORE).

2. Beoogde LDLC-gehalte bepalen, als hoofddoel van de preventie van dyslipidemie.

Twee doelen voor LDL-C naargelang de risicocategorie: < 115 mg/dl (laag risico) en < 100 mg/ dl (hoog risico), met optie voor doel van minder dan 80 mg/ dl indien de patiënt zowel diabetes als een CV aandoening heeft,

Drie doelen voor LDL-C naargelang de risicocategorie: < 115 mg/dl (matig risico), < 100 mg/ dl (hoog risico), < 70 mg/dl of afname van > 50% (zeer hoog risico).

3. Alternatieve doelen voorstellen indien het LDL-C-gehalte niet meetbaar is, of aanvullende doelen indien het lipidenprofiel afwijkend blijft en het risico hoog blijft.

Geen secundair doel

Non-HDL-C wordt een doel in tweede instantie, of vervangend doel voor LDL-C (indien niet meetbaar) (idem voor apo-B).

4. Follow-up van de patiënt

Geen uitgewerkt voorstel

Nauwkeurige beschrijving van de lipiden- en enzymencontrole

s Ta p : I n d e l I n g va n h e T c v r I s I c o

Van twee risicocategorieën in de oude richtlijnen… De oude richtlijnen (1, 5-7) voorzagen een indeling in twee categorieën, deels gebaseerd op de SCORE-tabel (“Systematic Coronary Risk Evaluation”) (Fig. 1): “laag” risico (primaire preventie met SCORE < 5%) of “hoog” risico (primaire preventie met SCORE ≥ 5% of aanwezigheid van een extreme risicofactor, of secundaire preventie of diabetes). Dit liet weinig ruimte voor nuancering, met name bij patiënten met diabetes, die werden geacht allen hetzelfde risico te lopen, bij primaire preventie-patiënten “met een hoog risico” (dat echter kon variëren van 5% tot 40%), die werden geacht allen vergelijkbaar te zijn met secundaire preventie-patiënten. Dit gebrek aan onderscheid gold ook voor primaire preventie-patiënten met een “laag” risico, waaronder zowel patiënten waren met een SCORE van 0%, of bijna 0%, als patiënten met een SCORE dicht bij de 5%-grens van de categorie “hoog risico”. …naar

Vier risicocategorieën in de nieuwe richtli-

jnen

Bij de behandeling van afwijkingen in het lipidenprofiel kan men de preventieve maatregelen in vier stappen onderverdelen (Tabel I). De eerste en belangrijkste stap is het bepalen van het risiconiveau van de patiënt. De recentelijk door de European Atherosclerosis Society en de European Society of Cardiology gepubliceerde richtlijnen (4) bevatten voor elk van de stappen elementen die nieuw zijn ten opzichte van de richtlijnen van de in 2007 verschenen “Joint European Societies’ Task Force guidelines on the prevention of Cardiovascular Disease in clinical practice” (5, 6). In Tabel I zijn de belangrijkste wijzigingen samengevat. Rev Med Liège 2012; 67 : 3 : 118-127

Om deze tekortkomingen te overwinnen, worden in de nieuwe richtlijnen vier risiconiveaus voorgesteld. Enerzijds is de oude categorie “hoog risico” nu onderverdeeld in “zeer hoog risico” en “hoog risico”. Zo wordt aanbevolen om bij diabetici onderscheid te maken tussen oudere patiënten (> 40 jaar) met ten minste één andere risicofactor of patiënten met kenmerken van een aandoening van de doelorganen, zoals de aanwezigheid van microalbuminurie (worden nu geacht een “zeer hoog risico” te lopen) en de overige diabetespatiënten (blijven in de categorie “hoog risico”) (Fig. 2). Ook maken de nieuwe richtlijnen in het kader van primaire preventie bij patiënten met een SCORE ≥ 5% onderscheid tussen de groep met een SCORE ≥ 10% (“zeer hoog risico”) en de overige patiënten (SCORE tussen 5 en 10% = “hoog risico”). Patiënten met matig ernstige tot ernstige nierinsufficiëntie (glomerulaire filtratiesnelheid < 60 ml/min/l/1,73 m²) behoren tot de categorie met een “zeer hoog risico”. Anderzijds is de oude categorie “laag risico”, waartoe de patiënten behoorden met een SCORE < 5%, voortaan onderverdeeld in twee subcategorieën: de patiënten met een SCORE tussen 1 en 5% (“matig risico”) en de overige patiënten (SCORE < 1% = “laag risico”). Er zijn dus twee nieuwe risicocategorieën bijgekomen: “zeer hoog risico” en “matig

119

o.s. Descamps et al..

Fig.1.

Figuur 1. SCORE-risicotabel, gekalibreerd voor België (cardiovasculair sterfterisico binnen 10 jaar). De Backer et al. Rev Med Liège 2005 (1).

Fig.2.

Onmiddellijk classificeerbaar

Bekend met CV aandoeaandoening g

Diab. I (+ µalb.)

Diab. II

Overige

Extre-Extre me RF

SCOREberekening b k i

SCORE ≥ 5%

Hoog risico Complicatie? Leeftijd ≥ 40 jaar? ≥ 1 RF?

SCORE ≥ 10% Bekend met CV aand.

Gecompl. p diab. I + II > 40 + > 1 RF

Laag risico SCORE < 1%

SCORE ≥ 10%?

SCORE 10--5% 10 Extre-Extre Diab. II < 40 jaar me RF

SCORE 5-1%

SCORE < 1%

of < 1 RF

Nierin-Nierin sufficiëntie

Zeer hoog risico

SCORE < 5%

Hoog risico

Matig risico

Laag risico

Figuur 2. Risico-indeling: van richtlijnen 2007 (bovenste gedeelte, twee risicocategorieën) naar richtlijnen 2011 (onderste gedeelte, vier risicocategorieën). Zie toelichting in de tekst.

120

Rev Med Liège 2012; 67 : 3 : 118-127


tabel ii. Definitie van De vieR RisicocategoRieën in De nieuwe euRopese Richtlijnen

Risiconiveau

Criteria

Zeer hoog

- Bekend met CV aandoening - Diabetes type 1 met orgaanaandoening (voorbeeld: microalbuminurie) - Diabetes type 2 met CV of renale complicaties - Diabetes type 2, leeftijd hoger dan 40 jaar met ten minste één risicofactor - Matig ernstige tot ernstige nierinsufficiëntie (GFS < 60 ml/min/1,73 m²) - HDL-SCORE ≥ 10%

Hoog

- Een bijzonder hoge risicofactor (hypercholesterolemie of familiale dyslipidemie, ernstige hypertensie) - Diabetes type 2, leeftijd lager dan 40 jaar of geen andere risicofactor - HDL-SCORE ≥ 5% en < 10%

Matig

- HDL-SCORE ≥ 1% en < 5%

Laag

- HDL-SCORE < 1%

CV: cardiovasculair. GFS: glomerulaire filtratiesnelheid Onder “CV aandoening” vallen evengoed myocardinfarct, acuut coronair syndroom, coronaire revascularisatie (chirurgisch of percutane dilatatie), ischemisch cerebrovasculair accident of perifere arteriitis als (asymptomatische) arteriële aandoening aangetoond door middel van al dan niet invasief onderzoek (coronarografie, scintigrafie, stress-echocardiografie, aanwezigheid van carotisplaque bij echografie),

risico” (Tabel II). De oude categorie “hoog risico” omvat nu primaire preventie-patiënten met een SCORE tussen 5 en 10% of diabetespatiënten zonder dat ze worden geacht een “zeer hoog risico” te lopen, alsook patiënten voor wie een extreme risicofactor geldt zoals ernstige hypertensie (bijvoorbeeld: systolische druk hoger dan 180 mmHg) of ernstige, op zichzelf staande hypercholesterolemie met een cholesterolgehalte hoger dan 300 mg/dl (zoals - maar niet uitsluitend - bij familiale hypercholesterolemie) of hypercholesterolemie gepaard gaand met andere afwijkingen waarbij een teveel aan lipiden aanwezig is (zoals bij gecombineerde familiale dyslipidemieën waarbij zich hypercholesterolemie en hypertriglyceridemie voordoen). De categorie “laag risico” ten slotte omvat primaire preventie-patiënten met een SCORE lager dan 1%. Berekening

Van cV sterfterisico Binnen

10

jaar in

het kader Van primaire preVentie aan de hand Van

“hdl-score” Bij primaire preventie-patiënten wordt het risico altijd bepaald met behulp van de SCOREtabel (Fig. 1), waarmee het CV sterfterisico binnen 10 jaar kan worden berekend aan de hand van de vijf klassieke risicofactoren (geslacht, leeftijd, rookgewoonten, systolische bloeddruk en totaal cholesterolgehalte). De SCORE voorsRev Med Liège 2012; 67 : 3 : 118-127

pelt het risico op een fataal CV voorval (dus niet enkel coronair, maar noodzakelijkerwijs leidend tot de dood) binnen 10 jaar bij asymptomatische personen die schijnbaar in goede gezondheid verkeren. Er is een Belgische versie van de SCORE ontwikkeld en goedgekeurd (8); deze is gebaseerd op de Belgische cijfers voor CV sterfte en de Belgische cijfers voor de prevalentie van coronaire risicofactoren. Bij het aanpassen van het Europese SCORE-model aan de Belgische situatie is rekening gehouden met de bevolking ouder dan 65 jaar. Verder zijn in de Belgische versie de intervallen van de waarden voor cholesterolemie en systolische bloeddruk nauwkeuriger gedefinieerd. Deze versie is gebruikt voor het bepalen van de vergoedingscriteria voor lipidenverlagende geneesmiddelen in België. In de nieuwe Europese richtlijnen wordt nu voorgesteld om tevens nuancering aan te brengen in het SCORE-risico naargelang het HDLC-gehalte (4, 9). Als op deze manier rekening wordt gehouden met HDL-C, kan dit een - soms aanzienlijk - verschil betekenen voor de berekening van het risico voor de individuele patiënt. Zo geldt voor een rokende vrouw van 60 jaar met een cholesterolgehalte van 240 mg/dl en een systolische bloeddruk van 140 mmHg bijvoorbeeld een SCORE van 4,4. Het met de HDLSCORE berekende risico daarentegen kan 3,2 (matig risico) bedragen, maar ook 8,5 (hoog risico) al naargelang het HDL-C respectievelijk 70 of 30 mg/dl bedraagt. Om tot een nauwkeuriger bepaling van het CV risico te komen wordt in de nieuwe richtlijnen voorgesteld om gebruik te maken van vier “HDL-score”-tabellen, die elk het risico aangeven op basis van het HDL-C-gehalte (30, 40, 55 en 70 mg/dl) gecombineerd met de vijf bovengenoemde klassieke risicofactoren (9). Deze methode bleek echter weinig praktisch voor de arts, weinig nauwkeurig (slechts vier HDL-Cconcentraties) en lastig aan te passen voor de Belgische SCORE. Daarom is er een alternatieve methode geïntroduceerd (10), die eenvoudigweg bestaat uit vermenigvuldiging van het aan de hand van de Belgische SCORE-tabel berekende risico met een specifieke corrigerende factor die overeenkomt met het HDL-C-gehalte (Tabel III). In een volgend artikel zullen het gebruik van de HDL-SCORE en de implicaties ervan voor de zorg voor patiënten worden behandeld in de vorm van een analyse van klinische voorbeeldcasussen (11). Naast het HDL-C kunnen ook andere risicofactoren worden gebruikt om de berekening 121


Fig.2.

tabel iii. nuanceRing van het caRDiovasculaiR (cv) Risico aan De hanD van het hDl-cholestéRol-gehalte, vRoegtijDige cv anteceDenten in De familie en aanwezigheiD van Diabetes. HDL-C Circa 30 mg/dl Circa 38 mg/dl Circa 46 mg/dl Circa 54 mg/dl Circa 62 mg/dl Circa 70 mg/dl

x 1,8 x 1,5 x 1,2 x1 x 0,8 x 0,7

x 1,3 x 1,1 x1 x 0,9 x 0,8 x 0,7

Vroegtijdige CV antecedenten in de familie (mannen vóór 55 jaar, vrouwen vóór 60 jaar)

x 1,7

x 2,0

Diabetes

x5

x3

Zittend bestaan Sociale kwetsbaarheid Abdominale obesitas Hoog TG-gehalte in plasma (> 150 mg/dl), hoog apolipoproteïne B-gehalte in plasma (> 120 mg/dl), hoog CRP (> 3-10 mg/l), hoog fibrinogeen (> 320 mg/dl), hoog lipoproteïne (A) (> 30 mg/ dl), hyperhomocysteïnemie (> 15 micro mol/l) (*) Laag apolipoproteïne A-gehalte in plasma (< 120 mg/dl)

Risico als hoger beschouwen (echter zonder kwantitatieve nauwkeurigheid)

Preklinisch symptoom van atherosclerose (voorbeeld: plaque(s) of verdikking van het intima-mediacomplex, gevonden bij carotisechografie) (*) Waarden zijn slechts een indicatie, worden niet officieel genoemd in de Europese richtlijnen (4)

van het SCORE-risico aan te passen, zowel vanuit kwantitatief oogpunt (antecedenten in de familie) als vanuit semi-kwantitatief oogpunt (verhoogd triglyceriden (TG-) gehalte, obesitas, sociale kwetsbaarheid, enz.) (Tabel III). In de categorie “matig risico” met een SCORE tussen 1 en 5%, waarin de meer-derheid van de mensen van middelbare leeftijd valt, is het van belang de bepaling goed aan te passen aan de hand van de andere risicofactoren. Naast verergerende factoren (Tabel III) moet ook rekening worden gehouden met gunstige prognostische factoren, die voor een afname van het risiconiveau kunnen zorgen (lange levensduur in de familie, zeer hoog HDL-C, zeer evenwichtige levensstijl). Daardoor zal een “matig risico” soms kunnen veranderen in een “hoog risico” of “laag risico”. Dit zal dan gevolgen hebben voor de behandelstrategie, zoals in een ander artikel zal worden betoogd aan de hand van klinische casussen (11). 122

Niet-roker Niet roker

Roker

15 50 19 90 23 30 27 70 31 10

man

15 50 19 90 23 30 27 70 31 10

Vrouw

Systo olische bloed ddruk

Risicofactor

Totaal cholesterol Figuur 3. Tabel voor relatief risico. Bewerkt door Reiner Z, et al. (European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation 2011). Deze tabel toont de relatieve risico’s, en niet de absolute risico’s, zoals geldt voor de HDL-SCORE-risicotabel (Figuur 1). Het relatieve risico is linksonder 1. Voor iemand die helemaal rechtsboven in de tabel valt, geldt een 12 maal zo hoog relatief risico als voor iemand die linksonder in de tabel valt.

Hoewel voor diabetici zonder meer een “(zeer) hoog risico” geldt, kan het in de praktijk interessant zijn om dit risico nauwkeuriger te bepalen. Hiertoe kan het CV sterfterisico binnen 10 jaar, zoals bepaald met behulp van de SCORE-tabel, bij vrouwelijke diabetespatiënten worden vermenigvuldigd met 5 en bij mannelijke diabetespatiënten met 3 (4, 5). Berekening

Van relatief risico met Behulp Van de

taBel Voor relatief risico Bij patiënten met een

“laag

risico”

Bij jonge patiënten (jonger dan 48 jaar) lijkt het risico altijd uiterst laag (“groen” voor bijna alle jonge mensen) en weinig veranderlijk, ongeacht cholesterolemie, bloeddruk en rookgewoonten (Fig. 1). Onder deze omstandigheden is het lastig om de patiënt met behulp van de SCORE-tabellen te motiveren om te stoppen met roken, een gezonder, meer uitgebalanceerd voedingspatroon in te voeren of regelmatig aan lichaamsbeweging te doen. Het reeds in 2007 gedane voorstel (5) om een tabel voor relatief risico te gebruiken (Fig. 3) vormt een oplossing voor dit probleem. Op deze manier kan aan een jonge patiënt eenvoudig duidelijk worden gemaakt dat zijn risico, ofschoon op het eerste gezicht “laag”, 10 tot 12 maal hoger kan zijn dan dat van een leeftijdsgenoot, maar voor wie geen risicofactor geldt (cholesterol < 175 mg/dl, systolische bloeddruk < 120 mmHg, niet-roker). In het geval van een laag absoluut risico (SCORE) geeft een toegenomen relatief risico eenvoudigweg aan dat het noodzaak is nog meer nadruk te leggen op gezondheids- en voedingsadvies, zonder dat dit betekent dat er, met de huidige kennis, geneesmiddelen worden voorgeschreven om deze risicofactoren weg te nemen. Rev Med Liège 2012; 67 : 3 : 118-127


Fig.4.

SCORE ≥ 10% Nierin-Nierin sufficiëntie

Gecompl. diab. I + II >40 + >1 RF

Bekend met CV aand.

SCORE 10--5% 10 Extre-Extre Diab. II < 40 jaar me RF

SCORE < 1%

of < 1 RF

Zeer hoog risico LDL--C LDL < 70 mg/dl

SCORE 5-1%

Hoog risico LDL--C LDL < 100 mg/dl

Matig risico ii

L Laag risico ii

LDL--C LDL < 115 mg/dl

Figuur 4. Streefwaarden naargelang het risiconiveau.

tabel iv. wanneeR moet woRDen begonnen met een meDicamenteuze behanDeling, volgens het Risiconiveau en lDl-cholesteRolgehalte (lDl-c), en wat is De DoelwaaRDe? Risiconiveau

Wanneer behandelen?

Zeer hoog

Indien LDL-C > 70 mg/dl

Hoog


Matig


Laag

Hoe behandelen? Gezondheids- en voedingsadvies en geneesmiddel(en) vanaf het begin Gezondheids- en voedingsadvies en geneesmiddel(en) vanaf het begin Gezondheids- en voedingsadvies en soms een geneesmiddel Gezondheids- en voedingsadvies teneinde het lage risiconiveau in stand te houden

LDL-cholesterol mg/dl < 70 of -50% LDL-C < 100

< 115

Geen streefwaarde

Het LDL-C-gehalte kan niet met behulp van de Friedewald-formule worden berekend als het triglyceridengehalte hoger is dan 400 mg/dl. In dat geval kan beter het non-HDL-cholesterol worden gebruikt als streefwaarde (zie Tabel VI).

Zoals recentelijk nog is aangetoond, is het voorschrijven van lipidenverlagende middelen in dit geval niet “kosteneffectief ”, zelfs al betreft het goedkopere, generieke geneesmiddelen (12).

Tweede

s Ta p : va s T s T e l l I n g va n l d l - c -

s T r e e f wa a r d e n e n d e m a n I e r wa a ro p d e z e K u n n e n wo r d e n b e r e I K T

Iedereen kan baat hebben bij gezondheids- en voedingsadviezen, ook patiënten met een laag risico, die een LDL-C-gehalte lager dan 100 mg/ dl hebben. Dergelijk voedingsadvies wordt beschouwd als kosteneffectief (13). Wat medische behandelingen aangaat, zouden de voorwaarRev Med Liège 2012; 67 : 3 : 118-127

den voor het initiëren van de behandeling, de omvang van de gewenste afname en de voor te schrijven behandeling vanaf het begin moeten worden aangepast naargelang het totale CV risico en de uitgangswaarde van het LDL-C. welke

streefwaarden hanteren Voor ldl-c?

Het voornaamste behandeldoel blijft de afname van het LDL-C-gehalte. Bij een recente meta-analyse met betrekking tot 170.000 deelnemers aan 26 interventieonderzoeken met statines werd een lineair verband geconstateerd tussen de afname van het LDL-C-gehalte en de afname van de incidentie van CV aandoeningen over 4-5 jaar: elke afname met 40 mg/dl (= 1 mmol/l) van het LDL-C dankzij een statine ging gepaard met een afname met 23% van de coronaire gebeurtevents, 17% van de cerebrovasculaire accidenten, 20% van de hartsterfte en 10% van de totale sterfte, zonder toename van de niet-CV sterfte, inclusief kanker (14). Dit voordeel werd waargenomen in alle subgroepen van patiënten (het is dus een universele behandeling) en was vanaf het eerste jaar statistisch significant. Toch zijn met de komst van de nieuwe richtlijnen de LDL-C-streefwaarden lager geworden en variëren ze naargelang het bepaalde risiconiveau (Tabel IV, Fig. 4): LDLC-gehalte lager dan 70 mg/dl voor patiënten met een “zeer hoog risico”, lager dan 100 mg/ dl voor patiënten met een “hoog risico” en lager dan 115 mg/dl voor patiënten met een “matig risico”. Voor bepaalde patiënten met een “zeer hoog risico”, bij wie het doel van 70 mg/dl niet kan worden bereikt, zal worden geadviseerd om 123


tabel v. keuze van statines of combinatie met een anDeR lipiDenveRlagenD geneesmiDDel ten behoeve van afname van lDlcholesteRol. tg: tRiglyceRiDen Behandeling met een statine of mogelijke combinatie met een statine

Afname van LDL-C

• Pravastatine 20 mg* • Fluvastatine 40 mg*

- 25%

• Atorvastatine 10 mg* • Simvastatine 20 mg*

- 35%

Rosuvastatine 10 mg*

- 45%

Verdubbeling van de dosis statine

- 4 tot 6% extra

Combinatie • met ezetimibe • met fibraat • met chelator (hars) • met niacine

(extra afname) - 18 tot 25% - 0 tot 10% (+ ↓ TG) - 10 tot 20% (+ ↑ TG) - 15 tot 25% (+ ↓ TG en ↑ HDL-C)

* De aangegeven doses zijn de kleinst verkrijgbare doses in België.

ten minste het LDL-C-gehalte met 50% terug te brengen. In de meerderheid van de gevallen zal hiertoe een krachtige statine moeten worden voorgeschreven in een passende dosering (rosuvastatine ≥ 20 mg, atorvastatine ≥ 40 mg). welke

Voorwaarden gelden Voor het VoorschrijVen

Van een statine?

De voorwaarden voor het instellen van een LDL-C-behandeling zijn ook weergegeven in Tabel IV. Zo is bij patiënten met een “hoog risico” of “zeer hoog risico” in het algemeen een medicamenteuze behandeling geïndiceerd als het LDL-C-gehalte hoger is dan de streefwaarde: respectievelijk 100 mg/dl of 70 mg/dl (Tabel IV). Desalniettemin kan volgens de nieuwe Europese richtlijnen (4) eventueel worden overwogen om een statine voor te schrijven als het LDL-Cgehalte onder bepaalde omstandigheden lager is. Dit geldt bijvoorbeeld voor zeer jonge patiënten met een hoog of zeer hoog risico of als het wegnemen van andere risicofactoren problematisch is (hardnekkige hypertensie of lastig te controleren diabetes) bij patiënten met een hoog risico, of als het risico zeer hoog is. Bij dergelijke patiënten zou het beoogde LDL-C-gehalte idealiter zo laag mogelijk moeten liggen (< 50 mg/dl). welke

statines?

De keuze van statines moet worden gemaakt op basis van de beoogde LDL-C-afname. Het gewenste afnamepercentage is eenvoudig te bepalen aan de hand van het verschil tussen het huidige LDL-C-gehalte en de streefwaarde (functie van het risiconiveau), gedeeld door het huidige LDL-C-gehalte. Bij verscheidene direct vergelijkende onderzoeken is gebleken dat niet 124

alle statines een even krachtige cholesterolverlagende werking hebben. In dalende volgorde van kracht zijn ze als volgt in te delen (mg per mg): rosuvastatine > atorvastatine > simvastatine > pravastatine > fluvastatine (4, 15) (Tabel V). Een verdubbeling van de dosis statine leidt gemiddeld genomen tot een extra afname van 6% van het LDL-C-gehalte. Overigens kan, mocht het verschil tussen het huidige LDL-C-gehalte en de streefwaarde groot zijn, worden voorgesteld om meteen te kiezen voor het gebruik van een krachtige statine en vervolgens de juiste dosis te bepalen om de streefwaarde te bereiken of deze zo dicht mogelijk te benaderen. Met de krachtigste statines, toegediend in de maximale dosis, kan het LDL-C-gehalte met meer dan 50% en zelfs tegen de 55% , worden verlaagd (14). Het is belangrijk om na acht weken het LDLC-gehalte te controleren, zodat de behandeling eventueel kan worden aangepast (dosisverhoging, vervanging door een krachtigere statine of combinatie met een ander geneesmiddel) indien het doel niet wordt bereikt (zie verderop).

derde

s Ta p : a lT e r naT I e v e d o e l e n vo o r

b e pa l I n g va n l d l - c

In de praktijk wordt het LDL-C-gehalte beschouwd als het doel bij uitstek voor terugdringing van het CV risico. Toch blijft er na terugdringing door middel van een statine een niet te verwaarlozen residueel risico bestaan. Dit kan deels worden toegeschreven aan het blijven voortbestaan van andere veranderingen in het lipidenprofiel. Uit verscheidene onderzoeken is naar voren gekomen dat het interessant kan blijken om andere parameters te corrigeren, waaronder de apolipoproteïne B(apoB)-concentratie en het non-HDL-cholesterolgehalte (non-HDLC-gehalte) (16). Het bijzondere aan deze twee parameters is dat ze alle potentieel atherogene lipoproteïnes omvatten, dat wil zeggen zowel LDL als VLDL. Het non-HDL-C-gehalte is het resultaat van een eenvoudige rekensom (non-HDL-C = totaal cholesterol - HDL-C) en komt overeen met LDL-C + VLDL-cholesterol (deze laatste waarde wordt berekend volgens de Friedewaldformule, door deling van het TG-gehalte door 5). ApoB is het transporteiwit van LDL en VLDL, de twee atherogene lipoproteïnes. Het meten van het apoB-gehalte is een extra, duurdere gehaltebepaling. Vanwege economische redenen leggen de nieuwe Europese richtlijnen derhalve vooral de nadruk op het berekenen van het non-HDLC-gehalte ter verfijning van de behandelstrategie. Het is echter mogelijk dat in de toekomst

Rev Med Liège 2012; 67 : 3 : 118-127


tabel

vi. wanneeR moet woRDen begonnen met een meDicamenteuze behanDeling oveReenkomstig het Risiconiveau en De gevonDen waaRDen vooR alteRnatieve Doelen (als het lDl-c niet meetbaaR is) of aanvullenDe Doelen (als, na teRugDRinging van het lDl-c-gehalte tot onDeR De stReefwaaRDe, het Risico nog steeDs hoog is): non-hDl-cholesteRol en apob?

Risiconiveau

Wanneer behandelen?

Non-HDLcholesterol mg/dl

ApoB mg/dl

Zeer hoog

Voorwaarde 1 (secundair doel): als het risico hoog blijft ondanks terugdringing van het LDL-C-gehalte en als het TG- en/of het HDLgehalte abnormaal zijn

< 100

< 80

< 130

< 100

Hoog

vervangen; wat atherogeen risico aangaat, is de bepaling van het apoB feitelijk nauwkeuriger en informatiever. Hoewel de Europese richtlijnen (4) als zodanig geen streefwaarden bevatten voor het HDLC- en het TG-gehalte, maken deze waarden onderdeel uit van de berekening van het nonHDL-C. Voor een gegeven cholesterolconcentratie geldt dat hoe hoger het HDL-C-gehalte is, hoe lager het non-HDL-C-gehalte zal zijn. Voor een gegeven LDL-C-gehalte geldt dat hoe hoger het TG-gehalte is, hoe hoger het non-HDL-Cgehalte zal zijn. Een afname van de non-HDLC-concentratie kan derhalve worden bereikt door terugdringing van het LDL-C-gehalte, door verlaging van de TG-concentratie of door verhoging van het HDL-C-gehalte.

of Voorwaarde 2 (primair doel): als het LDL-C niet meetbaar is (TG > 400 mg/dl) * Matig Laag

Als het TG-gehalte hoog is, moet worden onderzocht of er sprake is van familiale dyslipidemie of opeenstapeling van risicofactoren waarmee de hypertriglyceridemie gepaard gaat, en moet eventueel het CV risico opnieuw worden bepaald

TG: triglyceriden * Het LDL-C-gehalte kan niet met behulp van de Friedewald-formule worden berekend als het triglyceridengehalte hoger is dan 400 mg/dl

de bepaling van het apoB-gehalte de berekening vanFig.5. het non-HDL-C- en LDL-C-gehalte, of zelfs de directe LDL-C-gehaltebepaling gaat

De voorwaarden en streefwaarden van nonHDL-C zijn eenvoudig af te leiden van de streefwaarden voor LDL-C, aangezien rekening wordt gehouden met een beoogde waarde van LDL-C < 70 of 100 mg/dl, met daarbij een ideaal VLDL-C-gehalte lager dan 30 mg/dl (de waarde 30 wordt verkregen door volgens de Friedewald-formule de ideale TG-waarde, dat wil zeggen minder dan 150 mg/dl, te delen door 5). Het non-HDL-C-gehalte zou dus lager dan 100 mg/dl of 130 mg/dl moeten zijn, al naargelang het risico respectievelijk “zeer hoog” of

Vóór behandeling Lipiden Leverenz.: ALT (GOT) Spierenz.: CK

Indien CK > 5 x ULN

8e week Lipiden Leverenz Leverenz. Spierenz. indien myalgie of risico op myopathie* streefwaarden lipiden niet bereikt

1 x per jaar

Abnormale y enzymen

ALT (GOT) ≥ 3 x ULN ULN, of CK ≥ 5 x ULN

Lipiden en enzymen OK

Lipiden Leverenz. : ALT (GOT) Spierenz. : CK

Abnormale enzymen

ALT (GOT) < 3 x ULN, of CK < 5 x ULN

• geen medicamenteuze behandeling instellen • opnieuw controleren • Statine stoppen (indien CK ↑) of verlagen (indien ALT ↑) • Nierfunctie controleren ((indien CK ↑) • Andere mogelijke oorzaken bekijken • Opnieuw controleren na 2 weken (indien CK ↑) of 4 weken (indien ALT/GOT ↑) p • Indien normalisatie,, voorzichtigg opnieuw introduceren • Statine voortzetten • Na 4 weken enzymen opnieuw controleren • Andere mogelijke oorzaken bekijken • Opnieuw controleren na 2 weken (indien CK ↑) of 4 weken (indien ALT/GOT ↑)

* Verhoogd risico op myopathie indien oudere patiënt, interfererende gelijktijdig toegepaste behandeling, meerdere geneesmiddelen, lever- of nierinsufficiëntie Figuur 5. Biologische follow-up van lever- en spierenzymen

Rev Med Liège 2012; 67 : 3 : 118-127

125


tabel vii. lipiDencontRole bij patiënten Die lipiDenveRlagenDe geneesmiDDelen kRijgen

Hoe vaak moet het lipidengehalte van het bloed worden gecontroleerd? • Alvorens een lipidenverlagende behandeling in te stellen moeten ten minste twee metingen worden verricht waartussen 1 tot 12 weken zitten, behalve in gevallen waarin een onmiddellijke medicamenteuze behandeling wordt voorgesteld, zoals bij acuut coronair syndroom. Hoe vaak moet het lipidengehalte van een patiënt worden gecontroleerd nadat er een lipidenverlagende behandeling is ingesteld? • 8 (±4) weken na aanvang van de medicamenteuze behandeling. • 8 (±4) weken na aanpassingen in de behandeling, totdat de streefwaarden zijn bereikt. Hoe vaak moeten het cholesterolen lipidengehalte worden gecontroleerd wanneer de patiënt het doelcholesterolgehalte of optimale cholesterolgehalte heeft bereikt? • Jaarlijks (behalve bij problemen met therapietrouw of vanwege een andere specifieke reden die frequenter onderzoek rechtvaardigt).

“hoog” is. In Tabel VI worden praktische aanbevelingen gedaan. Het terugdringen van het non-HDL-C- en/of apoB-gehalte moet in de eerste plaats gebeuren door voorschrijving van een krachtigere statine of een hogere dosering (indien deze goed wordt verdragen). Als dit niet voldoende is, wordt naast de statine een fibraat voorgeschreven (17) (in België is fenofibraat het middel dat het vaakst wordt gebruikt en waarnaar het meeste onderzoek is gedaan) of nicotinezuur (bereid in de apotheek of in de vorm van Tredaptive®, een middel dat in België verkrijgbaar is, maar niet wordt terugbetaald (18)). In het geval van fibraten zal de afname van het non-HDLC-gehalte het gevolg zijn van de afname van het TG-gehalte (eventueel gepaard gaand met een toename van het HDL-C-gehalte) en in het geval van nicotinezuur zal deze afname het gevolg zijn van de gezamenlijke afname van het TG- en het LDLC-gehalte, die samengaat met de toename van het HDL-C-gehalte (17). Het is nog steeds mogelijk om het non-HDL-C- en het apoB-gehalte te verlagen (door middel van verlaging van het LDL-C-gehalte) door de voorgaande behandelingen te combineren met ezetimibe of chelatoren van galzuren (hars).

vIerde

s Ta p : vo l g e n va n d e paT I ë n T d I e

wo r d T b e h a n d e l d vo o r dy s l I p I d e m I e

De biologische follow-up zoals voorgesteld bij patiënten die lipidenverlagende middelen (statines) krijgen, heeft als doel om de effectiviteit te controleren en, in het geval van klachten, te controleren of de behandeling goed wordt verdragen. In de Europese richtlijnen is hierover duidelijk advies te vinden (Tabel VII, Fig. 5) (4). Idealiter komt de patiënt 8 weken na elke verandering in de behandeling terug om te laten 126

controleren of de beoogde lipidenwaarden zijn bereikt en het aantal leverenzymen (en spierenzymen, in het geval van spierklachten) te laten bepalen. Later, als het lipidengehalte naar wens is (streefwaarde is bereikt) en het geneesmiddel nog steeds goed wordt verdragen, volstaat een jaarlijkse controle. De effectiviteitscontrole (Tabel VII) is bedoeld om na te gaan of de waarden (bijvoorbeeld voor LDL-C) worden bereikt die als doel gelden voor het desbetreffende risiconiveau. Als dit niet het geval is, moet eerst worden nagegaan of de patiënt therapietrouw is (19). Als de beoogde lipidenwaarden (LDL-C of non-HDL-C) niet worden bereikt ondanks dat de patiënt zich aan de voorgeschreven behandeling houdt, moet de dosis statine worden verhoogd, vervangen door een andere, krachtigere statine of worden gecombineerd met een ander lipidenverlagend middel (zie hierboven en Tabel V). Voor de controle van de lever- en spierenzymen geldt min of meer hetzelfde schema (Fig. 5). Desalniettemin wordt geadviseerd om de leverenzymen gedurende de hele farmacologische behandeling in de gaten te houden. De spierenzymen daarentegen hoeven alleen worden onderzocht in het geval van subjectieve klachten die doen denken aan mogelijke toxiciteit in spieren. Aan de praktische uitvoering van een dergelijke controle zal in een volgend artikel uitvoerig aandacht worden besteed door middel van beschrijvingen van een aantal klinische situaties (11).

conclusIe De nieuwe Europese richtlijnen bieden een nauwkeurigere, genuanceerdere benaderingswijze van het lipidenprofiel in het kader van CV preventie. Zo maken de nieuwe indeling in vier risiconiveaus, de eventuele aanpassing met het HDL-C-gehalte en de toevoeging van nieuwe doelen (non-HDL-C of apoB) die dienen als aanvulling op het klassieke LDL-C-doel, het mogelijk om de behandeling meer te richten op gezondheids- en voedingsmaatregelen, al dan niet in combinatie met een medicamenteuze behandeling. De streefwaarden naargelang het risiconiveau zijn verder uitgewerkt en versterkt en er worden aanbevelingen gedaan omtrent de behandeling met een statine naargelang de gewenste LDL-C-afname en omtrent biologische follow-upmethode. Het is van belang deze nieuwe richtlijnen goed in gedachten te houden en indien mogelijk in de praktijk te brengen, of dit nu in de huisartsengeneeskunde is of in de specialistische geneeskunde. Dit is des te belangrijker daar de verschillende Europese onderzoeken die in het kader van secunRev Med Liège 2012; 67 : 3 : 118-127


daire preventie zijn uitgevoerd bij patiënten met coronaire antecedenten, net als bij de EUROASPIRE-onderzoeken (20, 21), of in het kader van primaire preventie, zoals bij het EURIKAonderzoek (22), die recentelijk nog hebben aangetoond dat talrijke patiënten die risico lopen, niet goed worden gecontroleerd op risicofactoren, met name ten aanzien van het LDL-C-gehalte. Onlangs is aangetoond dat intensievere preventie bij patiënten met een hoog risico kosteneffectief is (23). De praktische uitvoering van deze nieuwe richtlijnen, toegepast op concrete klinische casussen, wordt verduidelijkt in het artikel “Comment je traite… une dyslipidémie en fonction du profil de risque cardio-vasculaire” (11).

bIblIografIe 1.

De Backer G, De Bacquer D, Brohet C, et al.; Groupe de Travail Belge de Prévention des Maladies Cardiovasculaires.— Recommandations relatives à la prévention des maladies cardio-vasculaires en pratique clinique. Belgian Working Group on Prevention of Cardiovascular Diseases. Rev Med Liege, 2005, 60, 163-172.

2.

Scheen AJ, Radermecker R, De Flines J, Ducobu J.— Actualités thérapeutiques en lipidologie. Rev Med Liège, 2007, 62, 324-328.

3.

Descamps OS, Tenoutasse S, Stephenne X, et al.— Management of familial hypercholesterolemia in children and young adults : consensus paper developed by a panel of lipidologists, cardiologists, paediatricians, nutritionists, gastroenterologists, general practitioners and a patient organization. Atherosclerosis, 2011, 218, 272-280.

4.

5.

Reiner Z, Catapano AL, De Backer G, et al.— ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias : the task force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation. Eur Heart J, 2011, 32, 1769-1818. Graham I, Atar D, Borch-Johnsen K, et al.— European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Fourth joint task force of the European society on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil, 2007, 14 (Suppl 2), S1-S112.

6.

H. Dereppe, C. Laruelle, G. De Backer, et al.— Recommandations relatives à la prévention des maladies cardiovasculaires en pratique clinique. Groupe de travail belge de prévention des maladies cardiovasculaires Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Belgian Working Group on Cardiovascular Prevention and Rehabilitation. Rev Med Brux, 2009, 30, 37-46.

7.

Descamps OS.— Nouvelles recommandations 2007 en matière de prévention cardiovasculaire. Aspects lipidiques*. Louvain Medical, 2007, 126, S196-S206.

8.

De Bacquer D, De Backer G.— Predictive ability of the SCORE Belgium risk chart for cardiovascular mortality. Int J Cardiol, 2010, 143, 385-390.

9.

Cooney MT, Dudina A, De Bacquer D, Fitzgerald A, et al.— How much does HDL cholesterol add to risk estimation? A report from the SCORE investigators. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil, 2009, 16, 304-314.

Rev Med Liège 2012; 67 : 3 : 118-127

10. Descamps O, Cooney MT, Graham I, De Backer G.— A simple multiplier to calculate the impact of HDL cholesterol on cardiovascular risk estimation using SCORE. Atherosclerosis, 2012, Submitted. 11. Descamps O, Scheen AJ, De Backer G, et al.— Comment je traite … une dyslipidémie en fonction du profil de risque cardio-vasculaire. Rev Med Liège, 2012, 67, sous presse. 12. Greving JP, Visseren FL, de Wit GA, Algra A.— Statin treatment for primary prevention of vascular disease: whom to treat? Cost-effectiveness analysis. BMJ, 2011, 342, d1672. 13. Brunner E, Cohen D, Toon L.— Cost effectiveness of cardiovascular disease prevention strategies : a perspective on EU food based dietary guidelines. Public Health Nutr, 2001, 4, 711-715. 14. Nicholls SJ, Brandrup-Wognsen G, Palmer M, Barter PJ.— Meta-analysis of comparative efficacy of increasing dose of Atorvastatin versus Rosuvastatin versus Simvastatin on lowering levels of atherogenic lipids (from VOYAGER). Am J Cardiol, 2010, 105, 69-76. 15. Descamps O.— Prévention cardiovasculaire. Quelle statine et à quelle dose ? Louvain Méd, 2011, 130, S2330. 16. Ramjee V, Sperling LS, Jacobson TA.— Non-high-density lipoprotein cholesterol versus apolipoprotein B in cardiovascular risk stratification: do the math. J Am Coll Cardiol, 2011, 26, 457-463. 17. Ducobu J, Scheen A, Van Gaal L, et al.— Belgian expert opinion : how to reduce the residual risk in atherogenic dyslipidaemic patients : place of fibrates. Acta Cardiol, 2008, 63, 235-248. 18. Descamps OS, Hermans MP, Persu A.— Renaissance de la niacine sous une nouvelle forme galénique, le TREDAPTIVE. Louvain Méd, 2009, 128, 308-318. 19. Radermecker RP, Scheen AJ.— Comment optimaliser le traitement hypolipidémiant: ne pas oublier la problématique du défaut d’observance. Rev Med Liège, 2010, 65, 311-317. 20. Kotseva K, Wood D, De Backer G, et al.— Cardiovascular revention guidelines in daily practice: a comparison of EUROASPIRE I, II, and III surveys in eight European countries. Lancet, 2009, 373, 929-940. 21. Kotseva K, Wood D, De Backer G, et al.— EUROASPIRE III. Management of cardiovascular risk factors in asymptomatic high-risk patients in general practice: cross-sectional survey in 12 European countries. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil, 2010, 17, 530-540. 22. Banegas JR, López-García E, Dallongeville J, et al.— Achievement of treatment goals for primary prevention of cardiovascular disease in clinical practice across Europe : the EURIKA study. Eur Heart J, 2011, 32, 2143-2152 23. De Smedt D, Annemans L, De Backer G, et al.— EUROASPIRE III : modelling the clinical and costeffectiveness of optimizing cardiovascular prevention in patients with established coronary heart disease in Europe (abstract). Presentation at the European Congress of Cardiology, 2011 (Paris, France, August 27-31, 2011), session number 711002. Verzoeken om apart gedrukte exemplaren kunnen worden gericht aan: Pr O. Descamps Département de Médecine Interne, Hôpital de Jolimont 159, rue Ferrer 7100 Haine Saint-Paul België - E-mail: [email protected]

127

HOE BEHANDEL IK … dyslipidemie afhankelijk van het cardiovasculaire risicoprof iel? O.S. DeScampS (1), a.J. Scheen (2), G. De Backer (3), L. annemanS (4), e. muLS (5), BeLGian atherOScLerOSiS SOciety/BeLGian LipiD cLuB (6) SAMENVATTING: De nieuwe richtlijnen van de European Atherosclerosis Society en de European Society of Cardiology bevatten een groot aantal nieuwigheden. De toepassing hiervan in de praktijk illustreren wij aan de hand van een aantal klinische casussen. Wij leggen daarbij vooral de nadruk op vier aanpassingen die van belang zijn voor de medische praktijk. De eerste aanpassing is de indeling van het risico op cardiovasculaire aandoeningen in vier categorieën (zeer hoog risico, hoog risico, matig risico en laag risico), waarbij in het kader van primaire preventie gebruik wordt gemaakt van de SCORE-tabel, gekalibreerd voor België. Met behulp van deze tabel kan het risico worden genuanceerd naargelang het HDL-cholesterolgehalte en de eventuele aanwezigheid van andere risicofactoren. De tweede aanpassing is een strikter behandeldoel voor het LDL-cholesterolgehalte, namelijk < 70, 100 en 115 mg/dl voor patiënten met respectievelijk een ‘zeer hoog’, ‘hoog’en ‘matig’ risico. De derde aanpassing is de eventuele keuze van andere behandeldoelen (non-HDL-cholesterolen apolipoproteïne B-gehalte) voor patiënten met een ‘hoog of zeer hoog risico’ bij wie sprake is van gecombineerde dyslipidemie. De vierde aanpassing tot slot is de geplande follow-up van het lipidenprofiel en de spieren leverenzymen. trefwoorden: Preventie - Cardiovasculaire aandoening - Diabetes - Cholesterol - Triglyceriden - Cardiovasculair risico - Behandeldoel

InleIdIng De onlangs uitgebrachte richtlijnen van de European Atherosclerosis Society en de European Society of Cardiology (1) hebben een aantal nieuwigheden geïntroduceerd die nadere bestudering verdienen aan de hand van de vier stappen in de behandeling van mogelijke afwijkingen in het lipidenprofiel. Stap 1 is het bepalen van het cardiovasculaire (CV) risiconiveau van patiënten. Stap 2 is het vaststellen van het behandeldoel voor het LDL-cholesterolgehalte (LDL-C). Stap 3 bestaat uit het eventueel in aanmerking nemen van andere behandeldoelen (non-HDL-cholesterolen apolipoproteïne B-gehalte) voor patiënten met een ‘hoog of zeer hoog risico’ bij wie sprake is van gecombineerde dyslipidemie. Stap 4 is het in de tijd volgen van het lipidenprofiel en de spieren leverenzymen.

how I treat … dyslIPIdaemIa accordIng to the cardIovascular rIsk ProfIle

SUMMARY : The new guidelines from the European Atherosclerosis Society and the European Society of Cardiology include a number of new items. Here we demonstrate their application in several different clinical examples. We focus on the 4 items most pertinent for medical practice: 1) the stratification of risk of cardiovascular disease into 4 categories (‘very high’, ‘high’, ‘moderate’ and ‘low risk’), involving —for primary prevention cases— the use of the SCORE table, which has been calibrated for Belgium and where the risk can be adjusted according to HDL cholesterol and the presence of other risk factors; 2) the choice of more stringent therapeutic targets for LDL cholesterol (< 70 mg/dl for ‘very high’ risk patients, 100 mg/dl for ‘high’ risk patients and 115 mg/dl for patients at ‘moderate’ risk); 3) the choice of other therapeutic targets (non-HDL cholesterol and apolipoprotein B levels) for patients at ‘very high’ or ‘high’ risk with combined dyslipidaemia; and 4) follow-up of lipid parameters and muscular and hepatic enzymatic profiles. keywords : Cardiovascular disease - Cardiovascular risk - Cholesterol - Diabetes - Prevention - Therapeutic target Triglycerides

De belangrijkste punten uit deze nieuwe Europese richtlijnen hebben wij in een ander artikel samengevat (2). De 4 stappen zijn samengevat in het algoritme van Figuur 1. In dit artikel willen wij de eerder uiteengezette theoretische overwegingen (2) verduidelijken door de nadruk te leggen op de voornaamste gevolgen hiervan voor de aanpak van patiënten met een CV risico en/of dyslipidemie in de klinische praktijk. Daarnaast komen ook de toepassingsmogelijkheden en -beperkingen stricto sensu van deze richtlijnen in België aan bod, rekening houdend met de regels die het RIZIV (3) in september 2010 heeft opgesteld ten aanzien van de terugbetaling van statines en van combinaties van geneesmiddelen.

P r e s e n tat I e

va n I l l u s t r at I e v e k l I n I s c h e

casussen

(1) Medisch onderzoekscentrum Jolimont en afdeling Interne Geneeskunde, Ziekenhuis van Jolimont, HaineSaint-Paul. (2) Universiteit van Luik, dienst Diabetologie, voeding en stofwisselingsziekten, en unit Klinische farmacologie, CHU Liège. (3) Afdeling Cardiologie, Universitair Ziekenhuis Gent, Gent. (4) I-CHER, Universiteit Gent, VUB. (5) Dienst Endocrinologie, Universitair Ziekenhuis Gasthuisberg, KU Leuven. (6) Belgian Atherosclerosis Society/Belgian Lipid Club (bestuur 2011-2012): Y. Carpentier, G. De Backer, O. Descamps, J. Ducobu, A. Herman, M. Langlois, R. Radermecker, E. Rietzschel. Rev Med Liège 2012; 67 : 4 : 167-173

In dit artikel leggen wij vijf klinische casussen aan u voor, die wij bespreken met betrekking tot de vier stappen in de behandeling. De belangrijkste kenmerken van de vijf patiënten staan vermeld in tabel I. Deze patiënten onderscheiden zich door hun klinische kenmerken (leeftijd, geslacht, gestalte enz.), de bijzonderheden van hun lipidenprofiel en de eventuele aanwezigheid van andere, bijkomende CV risicofactoren (roken, hypertensie, diabetes enz.). Deze patiënten werden met opzet gekozen, omdat hun – vrij aanzienlijke – onderlinge verschillen het noodzakelijk maken om voor elk van hen zowel een

167

O.S. DeScampS et al..

Onmiddellijk classificeerbaar CV aandoening Diabetes II + orgaan Diab. II + > 40 jr. + ≥ 1 RF Diabetes I + orgaan Nieraandoening

Overige

Diabetes type II overig Ernstige risicofactor (FH ernstige h (FH, hyper hyperpertensie)

SCORE berekenen ≥ 10%

< 1%

1-5%

5 10% 5-10%

Zeer hoog risico

LDL < 70 mg/dl

Hoogg risico

Bij primaire preventie en als risico < 10%

Als risico zeer hoog blijft

Non-HDL-C < 100 mg/dl

LDL < 100 mg/dl

Laagg risico

Matig risico

Als risico matig wordt

LDL < 115 mg/dl

Geen statine

Als risico Hoog blijft Non-HDL-C < 130 mg/dl /dl

Controle van lipiden en enzymen (na 8 weken en daarna 1 keer per jaar) zie figuur 4

specifieke benadering te kiezen voor de bepaling van het CV risiconiveau als een op maat gemaakte behandelstrategie te ontwikkelen die een optimale voorschrijving van geneesmiddelen en een optimale follow-up combineert.

hoe

Lipiden opnieuw controleren na 1-5 jaar

Figuur 1. Algoritme waarin de behandelstrategie naargelang het cardiovasculaire risicoprofiel wordt samengevat.

HDL-cholesterol [HDL-C] < 45 mg/dl, triglyceriden [TG] > 150 mg/dl, obesitas). De andere vier patiënten (casussen 2-5) kunnen echter pas na berekening van hun risico aan de hand van de SCORE-tabel (Tabel II) in een categorie worden ingedeeld (1, 2).

Berekening van de score en aanpassing in FUncTie vanandere risicoFacToren

d e e l I k h e t c v r I s I c o va n d e

Pat I ë n t I n ?

Op basis van geslacht, rookgewoonten (wel of niet roken), leeftijd, totaal cholesterolgehalte en systolische bloeddruk kan elk van de patiënten in een bepaald vakje worden geplaatst om vervolgens met behulp van de SCORE-tabel (zie figuur 2 in referen-

In de praktijk kan de patiënt uit casus 1 volgens de nieuwe richtlijnen (2) meteen worden ingedeeld in de categorie ‘zeer hoog risico’, gezien zijn diabetes, leeftijd boven de 40 jaar en de aanwezigheid van een andere risicofactor (mannelijk geslacht,

tabel I. SamenvattIng van De klInISche en bIOlOgISche kenmerken van De vIjf geSelecteerDe patIënten Casus 1

Casus 2

Casus 3

Casus 4

Casus 5

Man, 54 jaar, niet-roker, diabetespatiënt

Vrouw, 59 jaar, roker,

Vrouw, 49 jaar, roker,

Man, 44 jaar, niet-roker, broer kreeg op 48-jarige leeftijd een infarct

Vrouw, 42 jaar, niet-roker

BD: 135/80 mmHg TC: 235 mg/dl LDL-C: 135 mg/dl HDL-C: 27 mg/dl TG: 367 mg/dl BMI: 29,5 kg/m² Gluc.: 114 mg/dl HbA1C: 7%

BD: 135/80 mmHg TC: 208 mg/dl LDL-C: 135 mg/dl HDL-C: 33 mg/dl TG: 198 mg/dl BMI: 27,2 kg/m² Gluc.: 84 mg/dl

BD: 155/85 mmHg TC: 289 mg/dl LDL-C: n.b.* HDL-C: 31 mg/dl TG: 498 mg/dl BMI: 30,2 kg/m² Gluc.: 106 mg/dl

BD: 130/80 mmHg TC: 276 mg/dl LDL-C: 192 mg/dl HDL-C: 47 mg/dl TG: 185 mg/dl BMI: 28,5 kg/m² Gluc.: 96 mg/dl

BD: 125/75 mmHg TC: 237 mg/dl LDL-C: 159 mg/dl HDL-C: 48 mg/dl TG: 148 mg/dl BMI: 25,1 kg/m² Gluc.: 77 mg/dl Zittend bestaan

BD: bloeddruk; TC: totaal cholesterol; TG: triglyceriden; BMI: body mass index; Gluc.: nuchter glucose *Het LDL-C is niet beschikbaar (n.b.) omdat het niet kan worden berekend met behulp van de Friedewald-formule (LDL-C = CT - HDL TG/5) als het TG-gehalte hoger is dan 400 mg/dl. Roken: de aanduiding ‘roker’ betekent dat de rookgewoonte van betrokkene niet op korte termijn corrigeerbaar wordt geacht ondanks meerdere motivatiepogingen.

168

Rev Med Liège 2012; 67 : 4 : 167-173

hOe behanDel Ik …DySlIpIDemIe

tabel II. Stap ÉÉn: het rISIcO van De patIënt InDelen (zIe fIguur 1 vOOr De crIterIa) Casus 1

Casus 2

Casus 3

Casus 4

Casus 5

Diabetes en > 40 jaar en > 1 andere RF (hier: mannelijk geslacht, laag HDL-C, verhoogde TG, obesitas)

SCORE = 3% HDL-C ~ 30 (V): x 1,8 + andere RF: verhoogde TG en BMI

SCORE = 5% HDL-C ~ 30 (V): x 1,8 + andere RF: verhoogde TG en BMI, verhoogd glucosegehalte (metabool syndroom)

SCORE = 1% HDL-C ~ 46 (M): x 1 Familiale antecedenten (M): x 2 + andere RF: verhoogde TG en BMI

SCORE = 0% HDL-C ~ 54 (V): x 1 Geen andere RF

==> SCORE overbodig, risico is meteen al

==> SCORE > 5,4% (en < 10%)

==> SCORE > 10%

==> SCORE > 2%

==> SCORE = 0%

zeer hoog risico

hoog risico

zeer hoog risico

Matig risico

Laag risico

RF: cardiovasculaire risicofactor. M: man; V: vrouw.

tie (2)) het CV sterfterisico binnen 10 jaar te bepalen. Dit risico kan nu worden genuanceerd door het te vermenigvuldigen met de specifieke correctiefactor voor het HDL-C-gehalte (4). Bij patiënt 2 bijvoorbeeld ligt het HDL-C-gehalte rond de 30 mg/dl en is de vermenigvuldigingsfactor 1,8. Hier moet 3% (het SCORE-basisrisico) dus worden vermenigvuldigd met 1,8 (deze factor geldt ook voor de casussen 3 en 4). Dit voorbeeld laat duidelijk zien waarom het zo belangrijk is rekening te houden met het HDL-C-gehalte. Het aanvankelijke, op basis van SCORE als ‘matig’ (SCORE = 3%) berekende risico is enkel vanwege het zeer lage HDL-C-gehalte uiteindelijk gewijzigd in ‘hoog’ risico (de HDL-SCORE komt uit op 5,4%). We kunnen deze SCORE-waarden nog verder aanpassen naargelang de aanwezigheid van andere risicofactoren, zoals obesitas (casussen 2, 3 en 4), TG > 150 mg/ dl (casussen 2, 3 en 4) en een licht verhoogd glucosegehalte (waarbij echter niet wordt voldaan aan de diagnostische criteria voor diabetes) (casus 3). Bij de patiënt uit casus 4, met een vroegtijdig CV antecedent in de familie (myocardinfarct bij zijn broer vóór de leeftijd van 55 jaar), kan het SCORE-risico met 2 worden vermenigvuldigd (SCORE-risico van 1% x 2 = 2%). Gezien het zeer hoge LDL-C-gehalte en het familiale antecedent is het bij patiënt 4 evenwel belangrijk om na te gaan of er geen sprake is van familiale hypercholesterolemie (5). Controle van het cholesterolgehalte bij de familieleden is dan ook aangewezen. Ook moet worden gecontroleerd op de aanwezigheid van peesxanthomen, met name bij kinderen, en van arcus lipoides corneae bij de patiënt. Eventueel kan genetisch onderzoek worden aangevraagd. Als het bestaan van familiale hypercholesterolemie is aangetoond (klinisch of door genetisch onderzoek), wordt de patiënt uiteindelijk ingedeeld in de categorie ‘hoog risico’.

Berekening

van heT relaTieve risico Bij paTiënTen meT

een laag risico

Bij de patiënt uit casus 5 lijkt het cholesterolgehalte verhoogd, het niveau van lichamelijke activiteit laag, de body mass index verhoogd en het HDL-C-gehalte verlaagd. De kans bestaat dat al deze factoren met het Rev Med Liège 2012; 67 : 4 : 167-173

stijgen van de leeftijd geprononceerder worden en daardoor kan de patiënt op de middellange of lange termijn in de categorie ‘hoog risico’ terechtkomen. Daar het risico echter uiterst laag is (0% en in de ‘groene zone’) (figuur 2 in referentie (2)) en bovendien weinig veranderlijk lijkt, ongeacht cholesterolgehaltes, systolische bloeddruk en rookgewoonten, zal het moeilijk zijn om deze patiënt met behulp van de SCORE-tabel ertoe aan te zetten haar gewoonten te veranderen. In zo’n geval wordt aanbevolen de ‘tabel voor relatief risico’ te gebruiken (zie figuur 3 in referentie (2)). Op basis van deze tabel kan haar relatieve risico op 3 worden geschat (cholesterol ∼ 230 mg/dl; systolische bloeddruk ∼ 120 mmHg). Dit relatieve risico van 3 kan nog verder worden genuanceerd door toepassing van de specifieke vermenigvuldigingsfactor voor haar HDL-C-gehalte (rond de 46 mg/dl, dus risico x 1,2). Dientengevolge is haar risico naar schatting vier keer hoger dan dat van een gezond persoon van hetzelfde geslacht en dezelfde leeftijd met optimale waarden voor cholesterol en systolische bloeddruk en met een gemiddeld HDL-Cgehalte (waarbij de vermenigvuldiger = 1, of 54 mg/ dl bij vrouwen) (2). Als patiënt ertoe zou kunnen worden gebracht meer aan lichaamsbeweging te doen (en zo het HDL-C-gehalte te verhogen en de bloeddruk te verlagen) en te stoppen met roken (hetgeen hier niet het geval is omdat de patiënt omschreven wordt als nietroker), zou dat haar relatieve risico terugbrengen naar 2 (wat neerkomt op een verlaging van het CV risico van ongeveer 60%).

Berekening

van heT ToTale cv risico Bij paTiënTen

meT een hoog risico

Bij een risico van 5% op cardiovasculair overlijden binnen de 10 jaar (beschouwd als een ‘hoog risico’) is er nog een kans van 95% om niet aan een CV aandoening te overlijden. Dit vormt voor sommige patiënten een tamelijk geruststellende waarschijnlijkheid en hierdoor zijn ze weinig geneigd om preventieve stappen te ondernemen. Om het risico op alle fatale en niet-fatale CV gebeurtenissen beter te kunnen inschatten, wordt voorgesteld het SCORE-risico met 3 te vermenigvuldigen bij de jongste patiënten en met 2 bij vrouwen en

169


de oudste patiënten (bij wie de eerste CV gebeurtenis vaker fataal is). Bij de patiënte uit casus 2 komt het totale risico om binnen 10 jaar een CV gebeurtenis (ongeacht de aard) te krijgen zo op meer dan 16% uit.

hoe

We werken momenteel niet alleen aan een beter uitgebalanceerd voedingspatroon, maar zijn ook bezig met de ontwikkeling van een andere strategie, die bestaat uit het toedienen van zogeheten nutriceutica. Deze supplementen kunnen een alternatief vormen voor of in combinatie gebruikt worden met lipidenverlagende geneesmiddelen (1). Zo kan dagelijkse inname van 2 g fytosterolen als aanvulling op margarine, plantaardige oliën of yoghurt, het totaal cholesterolgehalte en het LDL-C-gehalte met 7 tot 10% verlagen. Op dit moment is er echter nog geen bewijs waaruit blijkt dat het genoemde biologische effect van plantaardige sterolen ook een afname van CV aandoeningen met zich meebrengt. Het verdient aanbeveling bij deze toediening eveneens te zorgen voor verhoogde inname van carotenoïden en vetoplosbare vitaminen, om een mogelijk tekort aan deze elementen te voorkomen.

s t e l I k d e l d l - c - s t r e e f wa a r d e

va s t e n

hoe

kIes Ik de behandelIng dIe

da a r b I j a a n s l u I t ?

Als het CV risico eenmaal is berekend, is het vrij eenvoudig om daaruit af te leiden welke LDL-Cstreefwaarde moet worden bereikt volgens de nieuwe richtlijnen (Tabel III). Zo moeten patiënten met een zeer hoog risico een LDL-C-gehalte < 70 mg/ dl bereiken (of een afname met ten minste 50% van de uitgangswaarde bereiken). Deze situatie is van toepassing op patiënt 1 (diabetes met een andere risicofactor) (6) en patiënt 3 (SCORE > 10%). Bij patiënten met een hoog risico (casus 2) moet de LDLC-concentratie afnemen tot onder de 100 mg/dl. Bij patiënten met een matig risico ten slotte (casus 4) kan een LDL-C-waarde onder de 115 mg/dl als een aanvaardbaar streefwaarde worden beschouwd (Tabel III) (Fig. 1).

aan

Wij moeten bij elke patiënt beslissen of het nodig is om naast gezondheids- en voedingsadvies ook een geneesmiddel voor te schrijven. Statines zijn in alle situaties de lipidenverlagende middelen die in de eerste lijn worden voorgeschreven. Daarbij mag de zeer belangrijke rol van voeding bij de preventie van CV aandoeningen echter niet uit het oog worden verloren. Toch hebben voedingsfactoren maar in beperkte mate invloed op het lipidengehalte (1). Laten we een van de belangrijkste lipidenverlagende voedingseffecten als voorbeeld nemen: het vervangen van elk procent door verzadigde vetzuren geleverde energie door energie uit enkelvoudig of meervoudig onverzadigde vetzuren levert slechts een afname van het LDL-C-gehalte met 1,6 tot 2 mg/dl op. Het voedingspatroon beïnvloedt atherotrombose ook via de effecten op andere gangbare risico’s, zoals de bloeddruk en het glucosegehalte, maar ook directer, via vasculaire effecten.

wie een sTaTine voorschrijven?

Overeenkomstig de Europese richtlijnen (1) en zoals uitgelegd in het vorige artikel (2), hebben de patiënten uit de casussen 1 tot 3, met een hoog of zeer hoog risico, beslist en zo snel mogelijk behandeling met een statine nodig, in combinatie met de nodige gezondheids- en voedingsmaatregelen. De patiënte uit casus 5 daarentegen heeft, gezien haar lage risico, geen statines nodig (Tabel III). Over de voorschrijving van een statine aan de patiënt uit casus 4 valt te discussiëren. Hoewel het risico van deze patiënt slechts matig is (> 2%), is er bij hem wel sprake van een zeer hoog LDL-C-gehalte, een vroegtijdig coronair antecedent in de familie, een HDL-C-waarde op de grens, een verhoogd TG-gehalte en obesitas. Bij deze patiënt is het dan ook zaak te controleren of er andere biologische risicofactoren aanwezig zijn, zoals een verhoogd gehalte van lipoproteïne (A) (Lp(A)), hoogsensitieve C-reactieve proteïne (hsCRP), fibrinogeen en homocysteïne. Het aantreffen van dergelijke factoren zal aanleiding geven tot het opstarten van een medicamenteuze behandeling. Indien er geen sprake is van familiale hypercholesterolemie of van de genoemde bijkomende risicofactoren, zullen we vooral nog meer nadruk leggen op gezondheids- en

tabel III. Stap twee: De DOelStellIngen (StreefwaarDen) vOOr lDl-c vaStStellen en De mIDDelen kIezen Om ze te bereIken Casus 1 Streefwaarde LDL-C < 70 mg/dl

Casus 2 Streefwaarde LDL-C < 100 mg/dl

Afname van LDL-C nodig van: (135 - 70)/135 = 48%


Een statine, meteen een krachtige, voorschrijven die het LDL-C met meer dan 45% verlaagt R/ rosuvastatine 10-20 mg of atorvastatine 20-40 mg

170

Casus 3 LDL-C is niet meetbaar, dus streefwaarde vaststellen op basis van de non-HDL-C

Casus 4 Streefwaarde LDL-C < 115 mg/dl

Casus 5 Geen streefwaarde


Geen streefwaarde

Een statine voorschrijven die het LDL-C met meer dan 25% verlaagt

Een statine voorschrijven en de non-HDL-C- en apoBgehaltes raadplegen

Als dieet mislukt en er bepaalde risicofactoren aanwezig zijn, een statine voorschrijven die het LDL-C met meer dan 40% verlaagt

Geen medicatie, maar alleen gezondheids- en voedingsadvies

R/ simvastatine 20 mg of pravastatine 40 mg of fluvastatine 40-80 mg

R/ simvastatine 80 mg of rosuvastatine 10 mg of atorvastatine 20 mg

R/ simvastatine 80 mg of rosuvastatine 10 mg of atorvastatine 20 mg

R/ 0

Rev Med Liège 2012; 67 : 4 : 167-173


voedingsadvies om te zorgen dat de patiënt in de categorie met laag risico blijft. Daarnaast zullen we regelmatig (in dit specifieke geval eenmaal per jaar) zijn risicofactoren controleren. Als er niets verandert, zal zijn SCORE over een jaar of tien (vanaf 58-jarige leeftijd) normaal gesproken boven de 5% uitkomen. In het kader van deze oefening hebben wij ervoor gekozen patiënt 4 medicamenteus te behandelen, omdat er bij hem sprake is van een verhoogd Lp(A)gehalte en er bovendien atheromateuze plaques zijn aangetoond bij echografie van de arteria carotis.

welke

sTaTine en welke dosering?

Door de beoogde afnamepercentages van het LDL-C te berekenen (die verschillen naargelang van de risicocategorie, zie figuur 1) en door te weten welke daling van het LDL-C-gehalte kan worden bereikt bij verschillende doses van verschillende statines (zie Tabel V in het vorige artikel (2)), kunnen wij een gerichte therapeutische keuze maken. Let wel: de berekende afnamepercentages zijn de vereiste minima om de streefwaarde te bereiken. Aangezien de respons op statines behoorlijk varieert, is het wenselijk om een behandeling te kiezen die een grotere afname teweegbrengt (tel 5% bij het berekende percentage op). Bij een van de patiënten (casus 3) was het niet mogelijk het LDL-C-gehalte te berekenen (daar haar TG-gehalte meer dan 400 mg/dl bedroeg) en kon deze biologische parameter derhalve niet als doel worden gebruikt (Tabel III).

voorzorgsmaaTregelen

alvorens een sTaTine voor Te

schrijven

Voordat een statinebehandeling wordt ingesteld, moet worden nagegaan of het CK (creatinefosfokinase) verhoogd is. Als dit het geval is, wordt geadviseerd niet onmiddellijk een farmacologische behandeling te starten, het CK-gehalte na 4 tot 6 weken nogmaals te controleren en de oorzaak van deze verhoging te achterhalen (intensieve lichamelijke inspanning, trauma, recente intramusculaire injectie enz.). Als dit niet het geval is, kunnen we ervan uitgaan dat het CK-gehalte binnen acceptabele grenzen valt, en kan met een statinebehandeling worden gestart. Om het risico op bijwerkingen van het spierstelsel te beperken, is grotere waakzaamheid geboden bij patiënten op leeftijd, patiënten met een concomitante behandeling die een geneesmiddelinteractie kan veroorzaken (bijvoorbeeld beïnvloeding van het metabolisme van de vermoedelijk voor te schrijven statine), patiënten die polymedicatie ontvangen of die lever- of nierinsufficiëntie hebben.

hoe

m a a k I k g e b ru I k va n a lt e r nat I e v e

d o e l e n vo o r h e t

ldl-c- g e h a lt e ?

Er wordt aanbevolen om na 8 weken, bij de controle van de patiënten aan wie we een statine hebben voorgeschreven, het lipidenprofiel te laten bepalen om de Rev Med Liège 2012; 67 : 4 : 167-173

therapeutische werkzaamheid van de voorgeschreven behandeling te controleren, in het bijzonder voor wat betreft de afname van het LDL-C-gehalte en het behalen van de doelstellingen (Tabel IV) (7). Bij patiënt 1 is het LDL-C-doel inderdaad behaald. Bij patiënt 2 is het LDL-C-gehalte net boven de grens blijven steken (106 mg/dl, terwijl het doel minder dan 100 mg/dl is). Daarom zullen we bij haar de dosis statine verhogen of een andere, krachtigere statine voorschrijven. Bij patiënt 3 was het niet mogelijk het LDL-C-gehalte vast te stellen, vandaar dat we het non-HDL-C-gehalte zullen gebruiken als alternatief doel (2). De casussen van drie patiënten (casus 1, 2 en 3) maken duidelijk welke overwegingen meespelen bij de besluitvorming over het al dan niet behandelen van het non-HDL-C-gehalte (Tabel IV). De meest gangbare voorbeelden van deze situatie zijn, net als in de drie genoemde casussen, patiënten met een gemengde dyslipidemie (verhoogd cholesterol, maar ook verhoogde TG of laag HDL-C), bij wie vaak sprake is van diabetes (casus 1) of metabool syndroom (casus 2 en 3), twee veel voorkomende aandoeningen die gepaard gaan met een verhoogd TG-gehalte en een laag HDL-C-gehalte (atherogene dyslipidemie). Bij patiënt 2 is het SCORE-risico na de afname van het totaal cholesterol teruggelopen tot onder de 5%. We zouden dan ook een verhoging van de statinedosis kunnen voorstellen om een LDL-C-gehalte ver onder de 100 mg/dl te bereiken (dat daardoor op middellange of lange termijn ook minder gauw weer zal toenemen naar boven de 100 mg/dl). Verdere intensivering van de behandeling om ervoor te zorgen dat het non-HDL-C-gehalte ook daalt tot onder de 130 mg/dl (de streefwaarde voor patiënten met een hoog risico), is wellicht niet echt verdedigbaar bij deze patiënte, wier risico nu ongeveer 2% bedraagt. Bij patiënt 1 en 3 is het SCORE-risico nog altijd hoog, ondanks het feit dat de ene (casus 1) de LDL-Cstreefwaarde heeft bereikt en aan de andere (casus 3) een krachtige statine is voorgeschreven. Afhankelijk van of het residuele risico na statinebehandeling boven de 10% of tussen de 5 en 10% is gebleven, zullen wij een non-HDL-C-gehalte van ofwel onder de 100 mg/dl, ofwel onder de 130 mg/dl nastreven (zie toelichting in referentie 2). In het geval van casus 1 zullen we eerder voor een non-HDL-C-streefwaarde onder de 100 mg/dl dan onder de 130 mg/dl kiezen, aangezien de patiënt diabetes heeft en het geschatte risico van meet af aan zeer hoog is (6). We zullen dus de dosis statine verhogen en/of die behandeling combineren met een fibraat (wat wel het TG-gehalte zal verminderen, maar geen noemenswaardig effect heeft op het LDLC-gehalte) (8) of met ezetimibe (wat wel het LDLC-gehalte zal verminderen, maar geen effect heeft op het TG-gehalte) (9). Daarnaast zullen we ook de andere risicofactoren zo goed mogelijk corrigeren. In het geval van casus 3, daarentegen, lijkt het redelijker om een streefwaarde onder de 130 mg/dl

171


tabel Iv. Stap DrIe: alternatIeve DOelen vOOrStellen InDIen het lDl-c-gehalte nIet meetbaar IS, Of aanvullenDe DOelen InDIen het lIpIDenprOfIel afwIjkenD blIjft en het rISIcO hOOg blIjft Casus 1 na behandeling met een krachtige statine

Casus 2 na behandeling met een statine

Casus 3 na behandeling met een krachtige statine

Casus 4 (na falen van gezondheids- en voedingsadvies en voorschrijving van een lage dosis statine)

Casus 5 (alleen gezondheids- en voedingsadvies)

TC: 163 mg/dl LDL-C: 67 mg/dl HDL-C: 28 mg/dl TG: 342 mg/dl


TC: 187 mg/dl LDL-C: n.b.* HDL-C: 32 mg/dl TG: 471 mg/dl


Cholesterolgehalte opnieuw controleren over 1 jaar

Herberekende SCORE = 1% HDL-C ~ 46 ==> x 1,2 Andere RF (TG, gewicht)

Herberekende SCORE = 3% HDL-C ~ 32 ==> x 1,8 Andere RF (TG, gewicht)

Herberekende SCORE = 1% HDL-C ~ 54 ==> x 1 Andere RF (TG, gewicht)

Dus SCORE < 5%

Dus SCORE > 5%

Dus SCORE ~ 1%

LDL-C > 100 mg/dl non-HDL-C = 128 mg/dl

LDL-C niet meetbaar, non-HDL-C = 155 mg/dl

LDL-C < 115 mg/dl, non-HDL-C = 149 mg/dl

Een krachtigere statine voorschrijven, maar niet per se het non-HDL-Cgehalte verder verlagen, aangezien het risico onder de 5% ligt

Streven naar een nonHDL-C < 130 mg/dl*. Een statine combineren met een ander lipidenverlagend middel dat LDL-C en/of TG verlaagt en/of HDL-C verhoogt

Non-HDL-C niet behandelen, aangezien het risico niet ‘hoog’ of ’zeer hoog’ is

SCORE niet berekend (diabetes) LDL-C < 70 mg/dl, maar non-HDL-C = 141 mg/dl Streven naar een nonHDL-C < 100 mg/dl*. LDL-C verder verlagen en/of TG verlagen en/of HDL-C verhogen

Aanvankelijke SCORE ~ 0%

Zie de lopende tekst voor uitleg over de keuze van de streefwaarde *N.b.: niet beschikbaar (TG > 400 mg/dl)

aan te houden voor het non-HDL-C, daar het risico van deze patiënte al flink verlaagd is en het zich nu op een niveau tussen ‘hoog’ en ‘matig’ bevindt. Het is dus niet noodzakelijk om de allerlaagste streefwaarde na te streven (non-HDL-C < 100 mg/dl) door dosisverhogingen van lipidenverlagende middelen toe te passen. We zullen ons vooral inzetten om de andere CV risicofactoren te corrigeren, de bloeddruk te verlagen en de patiënte te helpen bij het stoppen met roken.

hoe

verzeker Ik de bIologIsche

f o l l ow - u P va n Pat I ë n t e n d I e m e t l I P I d e n v e r l ag e n d e m I d d e l e n wo r d e n behandeld?

De biologische follow-up tijdens de behandeling, zoals voorgesteld in de recente Europese richtlijnen (1), is in het vorige artikel uitgebreid besproken (2). Patiënten komen acht weken na elke verandering in de behandeling terug om te laten controleren of de beoogde lipidenwaarden zijn bereikt en het aantal leverenzymen (en spierenzymen, in het geval van spierklachten) te laten bepalen. Later, als het lipidengehalte naar wens is (streefwaarde is bereikt) en het geneesmiddel nog steeds goed wordt verdragen, kan worden volstaan met een jaarlijkse controle. Ter illustratie hebben wij een aantal verschillende scena-

172

rio’s bedacht voor de patiënten die in dit artikel zijn besproken. Bij patiënt 1 zien we na een jaar opnieuw een stijging van het TG-gehalte en het non-HDL-C-gehalte. Om de stijging te kunnen corrigeren, moet de oorzaak ervan worden achterhaald. Tot de mogelijke oorzaken behoren onder meer ontregeling van de diabetes, niet-nuchtere bloedafname (of bloedafname de dag na een copieuze maaltijd), therapieontrouw (10), gewichtstoename, te veel en ongezond eten (vet, suiker, alcohol) en voorschrijving van een geneesmiddel dat hypertriglyceridemie kan veroorzaken (cortison, diureticum enz.). Als deze oorzaken afwezig zijn en de patiënt optimaal therapietrouw is, zullen wij de dosis van de statine verhogen of een krachtigere statine voorschrijven. Bij patiënt 2 nemen we na een jaar een stijging van de levertransaminasen waar (GOT bedraagt minder dan drie keer de bovengrens van normaal). Deze stijging hoeft niet het gevolg te zijn van de statine, maar kan andere oorzaken hebben. De patiënte kan bijvoorbeeld zijn aangekomen en leversteatose hebben ontwikkeld (hoewel hierdoor vooral de GPT-waarden omhoog gaan) of overmatig alcohol hebben gebruikt (hierdoor stijgen in principe de TG-waarden). Een echografie kan dus noodzakelijk zijn om uitsluitsel te geven over de vervettingstoestand van de lever. Als er Rev Med Liège 2012; 67 : 4 : 167-173


Patiënt 3 komt vanwege myalgieklachten eerder terug dan gepland. In dit geval is bepaling van het CK-gehalte aangewezen. Als het CK niet sterk verhoogd is of als de myalgie aanhoudt ondanks normale CK-waarden, kunnen wij de patiënte eventueel voorstellen de statinedosis te verlagen. Op een later tijdstip, wanneer de klachten zijn verdwenen of de CK-waarden weer zijn genormaliseerd, zullen we nogmaals proberen de LDL-C-streefwaarde te bereiken, door op een andere statine over te stappen of door ezetimibe toe te voegen aan de reeds voorgeschreven statine in lage dosering. Als het CK-gehalte de normale bovengrens vijf keer overschrijdt, zullen wij andere oorzaken van een tijdelijke verhoging van het CK-gehalte uitsluiten (spierinspanning enz.). Indien geen aantoonbare andere oorzaak wordt gevonden, zullen wij de statinebehandeling stopzetten, de nierfunctie controleren en om de twee weken het CK-gehalte bepalen. Er moeten secundaire oorzaken van myopathie worden overwogen als het CK-gehalte verhoogd blijft.

conclusIe

ciëntie, die vanwege hun zeer hoog risico juist LDLC-gehaltes van minder dan 70 mg/dl zouden moeten bereiken. Andere welbekende verschillen ten opzichte van de nieuwe richtlijnen zijn dat het in België onmogelijk is een medicamenteuze behandeling te laten terugbetalen aan patiënten met een matig risico (tussen 1 en 5%) en dat de gehanteerde grenzen van het LDL-C-gehalte om de behandeling te rechtvaardigen helaas nog steeds die van de richtlijnen uit 2003 zijn, te weten een LDL-C < 115 mg/dl in primaire preventie (met SCORE ≥ 5%) en een LDL-C < 100 mg/dl in secundaire preventie of bij diabetes. Het is wenselijk dat de regels in de toekomst worden aangepast aan de nieuwe Europese richtlijnen.

bIblIografIe 1.

Reiner Z, Catapano AL, De Backer G, et al.— ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias : the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation. Eur Heart J, 2011, 32, 1769-1818.

2.

Descamps OS, De Backer G, Muls E, Scheen AJ, Belgian Atherosclerosis Society/ Belgian Lipid Club.— Les nouvelles recommandations européennes pour le traitement des dyslipidémies en prévention cardiovasculaire. Rev Med Liège, 2012, 67.

3.

INAMI.— Usage et prescription des statines 2010. http:// www.inami.be/drug/fr/drugs/recommendation/pdf/table_ statines.pdf

4.

Descamps O, Cooney MT, Graham I, De Backer G.— A simple multiplier to calculate the impact of HDL cholesterol on cardiovascular risk estimation using SCORE. Atherosclerosis, 2012, Submitted.

5.

Descamps OS, Tenoutasse S, Stephenne X, et al.— Management of familial hypercholesterolemia in children and young adults : consensus paper developed by a panel of lipidologists, cardiologists, paediatricians, nutritionists, gastroenterologists, general practitioners and a patient organization. Atherosclerosis, 2011, 218, 272-280.

6.

Paquot N, Scheen AJ.— Quelles cibles glycémiques et lipidiques viser chez un patient diabétique de type 2 ? Rev Med Liège, 2012, 67, 98-103.

7.

Scheen AJ, Kulbertus H.— Prévention cardiovasculaire par les statines : faut-il encore doser le cholesterol ? Rev Med Liège, 2003, 58, 191-197.

8.

Ducobu J, Scheen A, Van Gaal L, et al.— Belgian expert opinion : how to reduce the residual risk in atherogenicdyslipidaemic patients : place of fibrates. Acta Cardiol, 2008, 63, 235-248.

9.

Scheen AJ, Radermecker RP.— Ezétimibe (Ezetrol®) chez le patient diabétique. Rev Med Liège, 2009, 64, 606-611.

Dankzij de presentatie in de vorm van klinische casussen kunnen een aantal beginselen van de nieuwe Europese richtlijnen, die in een vorig artikel (2) zijn besproken, duidelijk worden gemaakt. Uit praktisch oogpunt moet ook rekening worden gehouden met de geldende regels van het RIZIV (3), die erop gericht zijn goedkope statinebehandelingen te bevoorrrechten [simvastatine (generiek of Zocor®): 20-40 mg/dag, eventueel tot 80 mg/dag; pravastatine (generiek of Prareduct®): 10-20 mg/dag, eventueel tot 40 mg/dag; binnenkort ook atorvastatine (generiek of Lipitor®): 10-40 mg, eventueel tot 80 mg/dag]. Op dit moment wordt artsen gevraagd dit type statines als eerste keuze voor te schrijven om de behandeling te starten, “altijd” in primaire preventie en “meestal” in secundaire preventie en bij diabetes. De term “meestal” in geval van secundaire preventie-patiënten en diabetische patiënten biedt dus nog wel de mogelijkheid om met een andere, krachtigere statine te starten, zoals atorvastatine (Lipitor® 10-80 mg/dag) of rosuvastatine (Crestor® 5-40 mg/ dag), wat met name nodig kan zijn bij een groot verschil tussen de LDL-C-concentratie en de beoogde streefwaarde naargelang het CV risicoprofiel (2). Wat de optie “altijd” betreft, ontbreken in deze aanbevelingen helaas de primaire preventie-patiënten met een SCORE-risico ≥ 10% en de patiënten met nierinsuffiRev Med Liège 2012; 67 : 4 : 167-173

10. Radermecker RP, Scheen AJ.— Comment optimaliser le traitement hypolipidémiant : ne pas oublier la problématique du défaut d’observance. Rev Med Liège, 2010, 65, 311-317.

Verzoeken om apart gedrukte exemplaren kunnen worden gericht aan: O.S. Descamps, Département de Médecine Interne, Hôpital de Jolimont, 159, rue Ferrer, 7100 Haine-Saint-Paul, België. E-mail: [email protected]

173

0584-03-2012

geen oorzaak wordt gevonden, zullen wij de behandeling voortzetten en de enzymen na vier tot zes weken opnieuw controleren. Indien blijkt dat de transaminasen na die periode nog altijd stijgen en meer dan drie keer de bovengrens van normaal bedragen, zullen we de behandeling stopzetten en de leverenzymen om de vier tot zes weken controleren. Indien de enzymwaarden terugkeren naar het normale niveau, zullen we overwegen de behandeling voorzichtig weer op te starten (eventueel met een andere statine en met een lagere startdosis).

REPRINT. Revue Médicale de Liège NIEUWE EUROPESE RICHTLIJNEN. HOE BEHANDEL IK Dyslipidemie afhankelijk van het cardiovasculaire risicoprofiel?

Recommend Documents