Fejl ődési rendelleness égek, Fejlődési rendellenességek, genetikai h átterű betegs égek hátterű betegségek I. Dr. Kiss Andr ás András Semmelweis Egyetem Egyetem,, Budapest Á ltalános Orvostudom ányi Kar Általános Orvostudományi II. Pathol ógiai Int ézet Pathológiai Intézet 2013 szeptember 26.
Genomika – Genetika Domináns és recesszív öröklődés X-hez kötött öröklődés (Tárolási betegségek) Kromoszómális defektusok Környezeti tényezők, multifaktoriális öröklésmenet Többszörös fejlődési rendellenességek Diagnosztika, therápia ?
Jelent őség Jelentőség Fejl ődési rendelleness égek felel ősek a Fejlődési rendellenességek felelősek spont án abortus zok ttöbb öbb mint fel éért spontán abortuszok feléért ődési rendelleness égre vezethet ő vissza z Fejl Fejlődési rendellenességre vezethető a csecsem őhalálozások 225%-a 5%-a ééss a csecsemőhalálozások gyermekhal álozások 10% -a gyermekhalálozások 10%-a őttkori rokkants ág ééss szellemi z A feln felnőttkori rokkantság visszamaradotts ág gyakran fejl ődési visszamaradottság fejlődési rendelleness ég kkövetkezménye övetkezménye rendellenesség z
Perinatális mortalitás Magyarországon 1970 és 2004 között ( ‰ ) 40
Perinat. mort. (‰)
35 30 25 20 15 10 0
1970 1971 1972 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 2000 1 2 3 4
5
Év
Prof. Dr. Paulin Ferenc és Dr. Valent Sándor anyaga
A koraszülés népbetegség ! Magyarországon a kissúlyú újszülöttek gyakorisága 8-8,5 % (8.000-8.500 újszülött/év) ! Közülük kerül ki: - a halálozás (perinat. mortalitás) 80 %-a, - a megbetegedések (perinat. morbiditás) 70 %-a !
Az igen kissúlyú újszülöttek gyakorisága 1,5 % a perinatális mortalitás 40-45 %-át adják !
Maradandóan károsodott gyermekek zömét adják (vakság, süketség, cerebral palsy, incordinált mozgás, tanulási nehézség, hyperaktiv gyermek !)
Koraszülés és egészségügyi költségek Magyarországon jelenleg évente 1.200-1.500 igen kissúlyú koraszülött születik. Közvetlen ellátási költség: 2,0-3,0 mFt/fő Becsült költség: 3,0 - 4,5 milliárd Ft/év További 6.500 koraszülött: közvetlen ellátás 0,6-1,0 mFt/fő. Becsült költség: 5,0 milliárd Ft/év Jelenleg az összes közvetlen költség: 9-10 milliárd Ft/év-re tehető. Tartós ellátás költsége nagyságrenddel nagyobb !! Az egyén és a család életminősége !!! 20 %-os csökkentés évente 2 milliárd Ft közvetlen és 10-15 milliárd Ft tartós költség megtakarítását jelentené !!! Az egyénnek, a családnak és a nemzetnek hozott haszon Prof. Dr. Paulin Ferenc és Dr. Valent Sándor anyaga pénzben kifejezhetetlen !!!
Kissúlyú újszülöttek újszülöttek (<2.500 (<2.500 g) g) Kissúlyú gyakorisága Magyarországon Magyarországon 2005-ben 2005-ben gyakorisága 14
%
12 10 8 6 4 2 Orsz-átl
Heves
Nógrád
Szabolcs
Csongrád
BAZ
Zala
Somogy
Hajdú
Tolna
Bács
Pest
Komárom
Fejér
Bp
Békés
Jász-Nagyk
Gyõr-Sop
OEP adatok
Veszprém
Baranya
Vas
0
Prof. Dr. Paulin Ferenc és Dr. Valent Sándor anyaga
Fejl ődési rendelleness égek llétrejötte étrejötte Fejlődési rendellenességek z
Genetikai betegs égek betegségek z z z z
z
G énmutációk Génmutációk K romoszóma rendelleness égek Kromoszóma rendellenességek Mitochondrialis DNS elt érések eltérések Multifaktori ális kkórképek órképek Multifaktoriális
K örnyezeti áártalmak rtalmak Környezeti z
Teratogenesis épződés Teratogenesis,, torzk torzképződés
Fogalmak I. z
Ö röklődő ((congenitalis) congenitalis) betegs ég Öröklődő betegség z
z
genetikailag meghat ározott, ööröklődő röklődő meghatározott, kkórkép órkép
Velesz ületett ((connatalis) connatalis) betegs ég Veleszületett betegség z
kkörnyezeti örnyezeti ttényezők ényezők ((fertőzés, fertőzés, teratog én teratogén anyagok ltal llétrehozott étrehozott nem ööröklődő röklődő anyagok)) ááltal betegs ég betegség
Az emberi genom Sejtenk ént 1,5 m éter DNS sz ál Sejtenként méter szál z 6 milli árd b ázispár milliárd bázispár z 25 -30 000 g én - ~ 100 000 25-30 gén feh érje fehérje ár chromosoma z 23 p pár z
Human Genome Project • ( bejelentés: Bill Clinton és Tony Blair 2000 Június 27. !) Craig Ventner és Sam Broder – Celera Biotech Co. ! Francis Collins HGRI
Celera computer facility: terrabytes of memory
MOLEKULÁRIS MEDICINA
Cytogenetika
FISH Cytogenetika- kariogram
Norm ál sejt éés s Daganatos sejt Normál Karyot ípusok Karyotípusok
óma fest és z Teljes kromosz kromoszóma festés ál sejt ámos kromosz óma z (a) norm normál sejt,, (b) sz számos kromoszóma áátrendeződést trendeződést mutat ó daganatos sejt mutató
z z z z
Mendeli ööröklődésű röklődésű betegs égek betegségek Chromosomalis rendelleness égek rendellenességek Polig énes ööröklődésű röklődésű betegs égek Poligénes betegségek Mitochondrialis DNS asszoci ált asszociált betegs égek betegségek
Mendeli ö röklődésű öröklődésű betegs égek betegségek Enzimdefektusok z Receptor defektusok z Transzportfeh érje defektusok Transzportfehérje z Nem enzimterm észetû enzimtermészetû feh érjék mennyis égi, fehérjék mennyiségi, functionalis elt érése eltérése z
G énmutációk Génmutációk z
Pontmut ációk Pontmutációk éves z z ttéves
éértelmű rtelmű ((missense) missense) mut ációk mutációk rtelmetlen (nonsense) mut ációk z zé értelmetlen mutációk z
Frameshift mut ációk mutációk
A
B
z z insertio z z deletio z z duplicatio z z inversio
B
A
Trinucleotid repeat mut ációk mutációk z Nem k ódoló szekvenci ák mut ációi kódoló szekvenciák mutációi z Okai án, ioniz áló sug árzás, mutag én Okai:: spont spontán, ionizáló sugárzás, mutagén vegy ületek, vvírusok írusok vegyületek, z
Fogalmak II. z
Öröklődés módja z z z z z
z z
Autosomalis Nemi kromoszómához kötött Domináns Recesszív Kodomináns
Penetrancia és expresszivitás !!! Imprinting !! z
Prader-Willie syndroma (izomhipotonia, areflexia, ment. Retard.)- Angelman syndroma (marionett bábu mozgás, hypotonia, pszichom. zav.)
Autosomalis domin áns ööröklésmenet röklésmenet domináns N ők ééss fférfiak érfiak egyform án éérintettek rintettek Nők egyformán ációban megjelenik z Minden gener generációban ípusban z Heterozygota genot genotípusban ((penetranciától penetranciától ffüggôen) üggôen) megjelenik ülő 50% es éllyel z Heterozygota sz szülő eséllyel öörökíti rökíti gyermek ének gyermekének z
Autosomalis domin áns betegs égek domináns betegségek z Marfan syndroma (*) z z Ehlers-Danlos syndroma (*) z z Huntington chorea z z Neurofibromatosis (*) z z Sclerosis tuberosa (Bourneville) z z Polycystás betegség z z Osteogenesis imperfecta (*) z z Familiaris hypercholesterinaemia z z von Willebrand betegség z z Familiáris hypercholesterinaemia - LDL receptor z z acut intermittáló porphiria - preuroporfirinogén szintáz aktivitás csökken, köv.: aminoklevunilát szintáz aktivitás nő
Marfan syndroma z
Mut áció a 15q21 ter ületen Mutáció területen z z
z z
fibrillin ((extracellularis extracellularis matrix protein) defektusa cutis defektusa:: ‘‘cutis hyperelastica hyperelastica’’
El őfordulása 1 : 10000 - 1 : 20000 Előfordulása Megjelen ése: Megjelenése: magas ékony testalkat ú magas,, vvékony testalkat,, hossz hosszú vvégtagok égtagok z z arachnodactylia ületek z z hyperflexibilis iz izületek z z mitralis prolapsus éle cysticus z z Erdheim fféle medianecrosis áló aorta aneurysma z z dissec dissecáló z z
Abraham Lincoln
Marfan -syndroma
Abraham Lincoln
Marfan –syndromás esetek
Ehlers -Danlos syndroma Ehlers-Danlos
z
klinikailag ééss genetikailag heterog én (I. -X.) heterogén (I.-X.)
z
mindh árom mendeli ööröklődésmenet röklődésmenet lehet mindhárom kollag én szint ézis zavara kollagén szintézis
Paganini
z
ése: z Megjelen Megjelenése:
kollag énben gazdag sz övetek: kollagénben szövetek:
őr, szalagok, iz ületek bbőr, izületek bbőr őr ssérülékeny, érülékeny, ny újtható nyújtható ületi hajl ékonyság ((hyperflexibilis hyperflexibilis iz ületek) z iz izületi hajlékonyság izületek) (k ígyóemberek, Paganini !! ) (kígyóemberek, ériák ruptur ája, colon ruptura z nagyart nagyartériák rupturája, ruptura,, cornea ruptura ruptura,, hernia diaphragmatica éb kollag én zavar: osteogenesis imperfecta , z (egy (egyéb kollagén epidermolysis bullosa) z
Neurofibromatosis (Recklinghausen betegs ég) betegség) z z z z z z
El őfordulása 1:3000 Előfordulása Neurofibromin átviteli utat szab ályozza. Neurofibromin:: a RAS jel jelátviteli szabályozza. Form ái: Formái: z z
z z
NF1 ák, opticus ák, caf é au NF1:: testszerte testszerte neurofibrom neurofibromák, opticus gliom gliomák, café au lait lait foltok foltok NF2 ómák ((hallóideg hallóideg schwannoma NF2:: bilateralis bilateralis acusticus acusticus neurin neurinómák schwannoma)) ,, submucosus submucosus neurofibrom á k , schwannom á k neurofibromák, schwannomák
Polycyst ás betegs ég Polycystás betegség z z z z
Feln őtt ttípusú ípusú polycyst ás vese Felnőtt polycystás Polycyst ás m áj Polycystás máj Polycyst ás ttüdô üdô Polycystás
Agyalapi art ériás artériás aneurysma
Autosomalis Domináns (felnőőtkori)
Gyermekkori (Infantilis typus) Polyzystas (IPKD)
Medullaris cystikus vesebetegség
Egyszerű cysta
Autosomalis recessz ív recesszív ö röklésmenet öröklésmenet z z z z
F érfiak ééss n ők egyenl ő ar ányban éérintettek rintettek Férfiak nők egyenlő arányban A betegs ég gener ációkat ugrik betegség generációkat A beteg mindig homozygota A beteg gyermekei mind hordoz ók hordozók x ̥©
©© ©̥
©̥
©©
x ̥
©© ©©
©̥
©̥
̥©
̥©
hordozó !!
Autosomalis recessz ív betegs égek recesszív betegségek z
z z
Cysticus fibrosis Phenylketonuria Galactosaemia Homocystinuria Wilson betegség haemochromatosis Sarlósejtes anaemia Thalassaemiák alpha-1 antitripsin deficiencia
z z
Lysosomalis tárolási betegségek:
z z z z z z z z z z z z z z
Haemochromatosis (Bronz diabetes)
Fe ++ BÉL
Hemochromatosis - Bronzdiabetes Iron „storage” disease cons. of iron overload of the organismu in the parenchymal organs Cause: Disability of RHS, to control the iron overload Forms: idiopathic »adult« a. Hemochromatosis is familiary b) perinatal Form – symptoms after delivery erythropoetic hemochromatosis by disturbed erythropoesis iron resorption is increased Hypersideremia and iron deposition (Siderosis) Liver cirrhosis (Pigmentcirrhosis) bronze colored skin hypofunction or falling out activitiy of endo- and exocrine glands Hypogonadismus insulin dependent Diabetes mellitus = »Bronzediabetes« Hear insuffitienty – cardiomyopathy Haar loss acquired Hemochromatosis e. g. transfusions-hemochromatosis .
EPEÚT
Wilson betegség (hepatolenticularis betegség ) (Réztárolási rendellenesség)
Wilson Disease – hepatolenticular degeneration autosomal-recessiv - inherited defektparaproteinemia Disturbed Coeruloplasmin-synthesis Serum: < 10 mg/100 ml; normal 23-44 Copper enrichment in tissues Begins at 1.-2. yrs. of age extrapyramidal symptoms: Tremor, Rigor, Ataxia, Dysarthria, Kontraktures degeneration of basal ganglia Pathognomic: Kayser-Fleischer Ring liver cirrhosis aminoaciduria – blocked tubulary enzymes by copper greybrownish colored skin disturbed carbohydrate metabolism hyperinsulinismus intellectual and physical senescene
Kayser-Fleischer Ring Brownish-greenish limbus-close corneal ring 1-3 mm width determined by copper deposition
because
Lizoszómális tárolási betegségek z Enzimdefektusok - Anyagcseretermékek
(köztes termékek) felhalmozódása z Formái: z Glykogenozisok z Sphyngolipidózisok z Sulfatidózisok z Mukopolysacharidózisok z Mucolipidózisok
Lysosomalis t árolási betegségek:
Glikogenosis (I-VII) (von Gierke I (máj), IV. Andersen (máj – cirrhosis) Mc Ardle V. ( izom) , ! II. Pompe kór a lysosomalis forma (izom) ! Hepatomegalia, Hypotonia
Lipidek - sphingolipidek( Cerebrozid, gangliozid) - lysosomalis Gaucher kór. - cerebrozid hidroláz – máj, lép – PAS ( mentalis retard., hepatosplenomegalia fiatal korban ) Niemann Pick kór: máj, lép (mentalis retardáció, ataxia és hepatosplenomegalia), Tay-Sachs kór: sphyngolipidosis - CNS (mentalis retard, vakság)
Mucopolisacharidosis - GAG (Heparan Sulfát, dermatan sulfát) - ballon sejtek, mentalis retardáció és hepatomegalia - lysosomalis Hurler kór. - gargoylismus Hunter kór. – X- recesszív
Gierke kór Edgar O. C. von Gierke., 1877-1945, Pathologus, Karlsruhe autosomalis-recesszív – hepatorenalis v. - 1, Típusú Glykogenosis Fő tünetek : Hypoglykaemiáks rohamok,:a csökkent glkóz-6-foszfatáz szint következménye Májelégtelenség haemorrhagiás diathesis – Thrombozytopathia a glykogén lerakódás miatt később megnagyobbodott vesék (»Nephromegalia«) Infantilismus - adiposogenitalis típus sclera dystrophia
Glycogenosis
Lysosomalis t árolási betegségek:
Glikogenosis (I-VII) (von Gierke I (máj), IV. Andersen (máj – cirrhosis) Mc Ardle V. ( izom) , ! II. Pompe kór a lysosomalis forma (izom) ! Hepatomegalia, Hypotonia
Lipidek - sphingolipidek( Cerebrozid, gangliozid) - lysosomalis Gaucher kór. - cerebrozid hidroláz – máj, lép – PAS ( mentalis retard., hepatosplenomegalia fiatal korban ) Niemann Pick kór: máj, lép (mentalis retardáció, ataxia és hepatosplenomegalia), Tay-Sachs kór: sphyngolipidosis - CNS (mentalis retard, vakság)
Mucopolisacharidosis - GAG (Heparan Sulfát, dermatan sulfát) - ballon sejtek, mentalis retardáció és hepatomegalia - lysosomalis Hurler kór. - gargoylismus Hunter kór. – X- recesszív
Tay-Sachs kór
Lysosomalis t árolási betegségek:
Glikogenosis (I-VII) (von Gierke I (máj), IV. Andersen (máj – cirrhosis) Mc Ardle V. ( izom) , ! II. Pompe kór a lysosomalis forma (izom) ! Hepatomegalia, Hypotonia
Lipidek - sphingolipidek( Cerebrozid, gangliozid) - lysosomalis Gaucher kór. - cerebrozid hidroláz – máj, lép – PAS ( mentalis retard., hepatosplenomegalia fiatal korban ) Niemann Pick kór: máj, lép (mentalis retardáció, ataxia és hepatosplenomegalia), Tay-Sachs kór: sphyngolipidosis - CNS (mentalis retard, vakság)
Mucopolisacharidosis - GAG (Heparan Sulfát, dermatan sulfát) - ballon sejtek, mentalis retardáció és hepatomegalia - lysosomalis Hurler kór. - gargoylismus Hunter kór. – X- recesszív
Mucopolysaccharidosisok (Thesaurismosisok) Megváltozott
csont – csontvázrendszer KIR viszeralis szervek bőr and endokardium A savas mucopolysaccharidok zavart lysosomaéis degradációjaa (Glykosaminoglykánok) Glykosaminoglykánok 4 típusa érintett Kllinikai tünetek: csontváz: fejlődési rendellenességek dysmorphiával cornea foltokl mentalis retardáció
3é ves fifiú ú éves 10695/04
Klinikai adatok: súlyos fokú splenomegalia,
Pancytopenia Vírus szerologia: negatív Csontvelő biopszia (aspiráció): (más intézetben) negatív Klinikai diagnosis: hematologiai betegség ?
Diagnosis: Gaucher betegség
Cysticus fibrosis ((mucoviscidosis) mucoviscidosis) z
z z z
Leggyakoribb Mendeli ööröklődésű röklődésű betegs ég betegség El őfordulási ar ánya: 1:2500 (1:600 - 1:90 000) Előfordulási aránya: Chlorid -ion membr áncsatorna defektus én a 7. Chlorid-ion membráncsatorna defektus:: CF ggén chromosoma hossz ú karj án hosszú karján É rintett szervek Érintett szervek:: atitis, z Exocrin mirigyek mirigyek:: chronicus pancre pancreatitis, m ájcirrhosis májcirrhosis égzőrendszer: ism étlődő infecti ók, bronchiectasia z L Légzőrendszer: ismétlődő infectiók, éltraktus: meconium ileus z B Béltraktus: ileus,, malabsorptio ádok: infertilit ás z Gon Gonádok: infertilitás
Phenylketonuria Gyakorisága 1:20 000 z Phenylalanin hydroxiláz defektusa: 12. chromosoma hosszú kar z Csökkent bőr- és szőrzet pigmentáció z Súlyos mentális retardáció z
z
ő Időben elkezdett diétával kezelhet kezelhető
Albinizmus z
tirozináz defektus
albino
Galactosaemia z
galaktóz-1 uridil-transzferáz Súlyos mentális retardáció
z
ő Időben elkezdett diétával kezelhet kezelhető
z
z
cirrhosis ürkehályog cirrhosis,, sz szürkehályog
