TARTALOM MI A GENETIKAI TANÁCSADÁS? KI MEHET GENETIKAI TANÁCSADÁSRA? MILYEN INDOKKAL KERESSÜK FEL A GENETIKAI TANÁCSADÓT? A családban olyan betegség/rendellenesség fordult elő, ami feltehetően genetikai eredetű Termékenységi problémák Két vagy több spontán vetélés, sikertelen terhesség A várandós életkora 37 év feletti Szűrővizsgálatok eredménye alapján a magzat rendellenességének esélye nagyobb a) Terhesség alatti ultrahangvizsgálatok b) AFP szűrés c) A Down-kór szűrése anyai vérből A magzatot károsító tényezők a) gyógyszerek, kémiai anyagok b) Fizikai ártalmak c) Fertőzések A családtervezők között vérrokoni kapcsolat áll fenn HOGYAN KÉSZÜLJÜNK FEL A GENETIKAI TANÁCSADÁSRA? MIKOR KERESSÜK FEL A GENETIKAI TANÁCSADÓT? DÖNTÉSI LEHETŐSÉGEK MAGZATI GENETIKAI VIZSGÁLATOK a) Magzatvízvétel (amniocentézis) b) Chorionboholy-mintavétel
1
A családtervezés lényeges eleme az aktív törekvés arra, hogy egészséges gyermek szülessen. Ennek eléréséhez egyik eszköz, hogy még a fogamzás előtt, majd a terhesség alatt a környezeti tényezők alakításával (egészséges életmód, megfelelő táplálkozás) csökkentsük az esélyét annak, hogy a születendő gyermek valamilyen betegségben/rendellenességben szenvedjen. A genetikai rendellenességek kialakulását a környezeti tényezők azonban csak részben befolyásolják, így e károsodások hatékony kivédésére szükség esetén a genetikai tanácsadó véleményét érdemes kérni. MI A GENETIKAI TANÁCSADÁS ? A genetikai tanácsadás (GT) olyan szakrendelés, amely során a rendelést felkeresőket tájékoztatják arról, hogy a családban illetve a házaspárnál felmerülő feltehetően genetikai eredetű betegségnek/rendellenességnek mik a következményei, milyen eséllyel ismétlődhet és milyen lehetőségek állnak rendelkezésünkre az ismétlődés megelőzésére. A speciális genetikai vizsgálatok a genetikai tanácsadás részét képezik, ami azt jelenti, hogy a GT határozza meg mikor milyen genetikai vizsgálat végzendő, és az eredményközlés, illetve az ebből levonható következtetés is a tanácsadó feladata. KI MEHET GENETIKAI TANÁCSADÁSRA? A genetikai tanácsadást az OEP támogatja, nem beutaló köteles, azonban egyes genetikai tanácsadókban kérnek beutalót. A beutalón szereplő orvosi adatok, valamint a meglévő leletek fontos információk a tanácsadó számára, ezért minél több dokumentációt vigyünk magunkkal. Amennyiben bármilyen genetikai eredetű probléma felmerül célszerű a genetikai tanácsadást felkeresni, inkább feleslegesen menjünk el. MILYEN INDOKKAL KERESSÜK FEL A GENETIKAI TANÁCSADÓT? A családban olyan betegség/rendellenesség fordult elő, ami feltehetően genetikai eredetű A családtervező pár valamelyik tagjánál, a pár előzőleg született gyermekénél (esetleg még magzati korban megállapított), valamint a pár rokonainál előforduló betegségek/rendellenességek esetén Termékenységi problémák 2
A házaspárok 10-15%-a akaratuk ellenére gyermektelen. A meddőség oka egyaránt női és férfi eredetű is lehet, sőt gyakran a pár mindkét tagjánál megállapítható termékenységet csökkentő tényező. Becslések szerint a meddőség legalább 30%-ban genetikai eredetű. A kromoszóma (citogenetikai) eltérések a leggyakrabban előforduló okok. Nőknél a petefészek működési zavarai, menstruáció hiánya és a többször bekövetkezett spontán vetélések utalhatnak a kromoszóma-anomáliákra. A férfiaknál a kóros spermavizsgálati leletek esetén kell nagyobb mértékben (súlyosságtól függően 5-20%) számítani a citogenetikai eltérésekre. Hangsúlyozni kell, hogy ilyen rendellenességek negatív leletek mellet is előfordulhatnak. A kromoszóma-vizsgálatok többnyire vérből történnek, de adott esetben az abortátumok vagy a spermiumok citogenetikai analízise is hasznos információt adhat. Számos nem-kromoszómális de genetikai hátterű betegség is okozhat termékenységi problémákat. Így pl. a családban előforduló értelmi fogyatékosság bizonyos változatai is. Azok a nők, akik hordozzák a betegséget okozó gént egészségesek, azonban a petefészek működése már nem megfelelő. Ilyenkor a meddőségi kezelés (pl. „lombik bébi” után a születendő gyermeknél számítani kell a betegség súlyos formájára – adott esetben az értelmi fogyatékosság ismétlődésére is. Tehát a családtagok között eltérő lehet a betegség súlyossága. A férfiaknál hasonló következményekkel járhat a cisztikus fibrózis betegséget előidéző génje, ami az egyébként egészséges férfinél a spermiumok teljes hiányát idézi elő. Ilyenkor a herékben található spermium, ezért ez a probléma jól kezelhető a mai eljárásokkal, azonban a születendő gyermeknél már a betegség súlyos formája is előfordulhat. Sajnos a meddőségi kezelésben részesülők jelenleg ritkán keresik fel a genetikai tanácsadást, pedig a pontos genetikai diagnózis több szempontból is fontos lenne: 1. A meddőség kórokának tisztázásával elkerülhetőek a beteg további fölösleges vizsgálatai. 2. Genetikai ok igazolása esetén megjósolható az asszisztált reprodukciós technikák (ez a különböző meddőségi kezelések gyűjtőneve - röviden ART) sikerességi aránya, amely szélsőséges esetben 0 is lehet. Ilyenkor nyilván fölösleges a költséges és a betegeket más szempontból is megterhelő beavatkozásokat elvégezni. A mostani gyakorlat szerint a házaspárokat több sikertelen „lombik” beavatkozás (IVF, ICSI) után küldik
3
genetikai vizsgálatra, pedig ezeknek már az első próbálkozás előtt meg kellene történniük. 3. Amennyiben a meddőséget genetikai tényező idézi elő, fennáll a lehetősége annak, hogy az utód örökli a genetikai mutációt, amely gyakran a szülőkénél sokkal súlyosabb formában is megnyilvánulhat. A genetikai kockázatról a házaspárokat tájékoztatni kell, és fel kell világosítani a prenatális (születés előtti), esetleg preimplantációs genetikai diagnosztikai (PGD – a néhány sejtes embrión visszaültetés előtt elvégzett vizsgálat) lehetőségekről. Két vagy több spontán vetélés, sikertelen terhesség A spontán vetélések, különösen a terhesség elején gyakran megtörténnek. A koraterhességi vetélések mintegy 60%-a azért következik be, mert a magzatba nem megfelelő számú kromoszóma került. Ezek az ivarsejtek érése során létrejött véletlen események, és nem jelentenek feltétlenül kóros hátteret. Amennyiben többször fordul elő vetélés már érdemes orvoshoz fordulni. Ezeknek számos genetikai és nem-genetikai okuk is lehet. A fent említett számbeli kromoszómaeltérsek mellett szerkezeti kromoszómarendellenességek is előfordulhatnak, amelyek a szülők (a házaspár mindkét tagjánál előfordulhat) vérvizsgálatával mutathatók ki. A szerkezeti kromoszóma-eltérések adott esetben nem okoznak rendellenességet, akinél előfordul nem tudja, hogy hordozza. Az utódban azonban más kombinációban is átadódhatnak a kóros kromoszómák, aminek súlyos következményei lehetnek. Vetélés, magzati elhalás ill. az újszülöttnél súlyos összetett fejlődési rendellenesség is bekövetkezhet. Amennyiben genetikai eltérés igazolódik megállapítható, hogy a vetélés a magzat rendellenessége miatt következett be. A kiváltó ok ismeretében tehát fölösleges más vizsgálatokat végezni. Tudomásul kell venni, hogy az ilyen genetikai eltérés nem gyógyítható, azonban meg lehet állapítani, hogy mi az esélye annak, hogy egy következő terhesség sikeres legyen. Ritkán kizárt a lehetősége annak, hogy egészséges gyermek szülessen. Ennek ismerete nyilván alapvető a családtervezéssel kapcsolatban. A szülőknél előforduló kromoszóma-eltérések döntő többségénél azonban a terhesség kimenetele különböző lehet, ilyenkor - megelőzendő, hogy a gyermek súlyos rendellenességekkel szülessen - magzati kromszómavizsgálat javasolt. A várandós életkora 37 év feletti
4
Magzati kromoszóma-rendellenesség az anya bármely életkorában előfordulhat. A triszómiák esélye viszont nő az anyai életkorral. Triszómia esetén az adott kromoszómából kettő helyett három fordul elő. A 11-dik terhességi hét után, ill. a születéskor a 21-es triszómiával találkozunk a leggyakrabban, ami a Down szindrómás betegek 95%-ánál fordul elő. A Down szindróma gyanújával születetett gyermekeknél tehát nemcsak az egyértelmű diagnózis miatt van szükség kromoszómavizsgálatra, hanem a kromoszóma-eltérés típusát is meg kell határozni, mert ez jelentősen befolyásolhatja az ismétlődés esélyét. Az apai életkornak, egyes hírekkel ellentétben, gyakorlatilag nincs szerepe a kromoszóma rendellenességek számának növekedésében.
A kép bal alsó sarkában egy sejt kromoszómakészlete található, ahogyan a mikroszkópban látjuk. A számítógép ezeket a kromoszómákat kariotípusba rendezi. Mindegyik kromoszómából kettő van, az egyiket az anyától, a másikat az apától örököljük. Jelen esetben egy X és egy Y kromoszóma látható, tehát ez egy fiú ép kariotípusa.
5
Anyai életkor
Down szindróma
Összes kromoszóma-
előfordulása (%)
rendellenesség (%)
35
0,38
0,91
40
1,33
2,35
45
4,5
6,5
A táblázat a magzatvízvételek során (tehát a 16-18-dik terhességi héten) észlelt magzati kromoszóma-rendellenességek előfordulását mutatja az anyai életkor szerint (1). Látható, hogy különösen a 40. év után emelkedik az esélyük. Bár a Down szindróma a leggyakoribb, igen nagy arányban találunk más kromoszóma-eltéréseket is. Tehát csak a Down szindróma szűrésével nem mutatható ki minden kromoszómaeltérés. Jelenleg azoknak a terheseknek, akik a szülés várható idejéig betöltik a 37. évet (ez a határ korábban 35 volt) kötelező felajánlani a magzatvízvételt vagy a chorionmintavételt (2). A terhes ill. a házaspár döntési lehetőségei: a) semmilyen vizsgálatot nem kér b) kéri a magzatvízvételt vagy a chorionmintavételt c) előbb szűrővizsgálatot kér, és csak a magasabb kockázat esetén tart igényt a magzati kromoszómavizsgálatra. Itt figyelembe kell venni egyrészt a magzatvízvétel vagy chorionmintavétel vetélési kockázatát (lásd később), másrészt annak is tudatában kell lenni, hogy a szűréssel az előforduló magzati rendellenességeket nem zárjuk ki teljes biztonsággal. A tudományos felmérések szerint a szűrővizsgálat típusától függően a Down szindrómás magzatok kb. 80-90%-a, míg az egyéb kromszóma-rendellenességek mintegy 60%-a kerül a magasabb kockázatú csoportba, így a fennmaradó részt ezzel az eljárással nem lehet kimutatni (3, 4). A mérlegelésnél érdemes figyelembe venni azt is, hogy a vetélési kockázat ill. a Down szindrómával, vagy más rendellenességgel született gyermek esélye lehet hasonló, de nem ugyanarról van szó. Ezt minden házaspárnak magának kell mérlegelnie mielőtt a különböző lehetőségek között dönt.
6
szűrővizsgálatok eredménye alapján a magzat rendellenességének esélye nagyobb a) Terhesség alatti ultrahangvizsgálatok Az ultrahangvizsgálatokat a szűrővizsgálatok között említjük, mivel nem-invazív vizsgálómódszer (vagyis nem kell szövődményre számítani) és minden terhesre kiterjeszthető. A terhességi kortól függően eltérő a vizsgálatok célja, ezért fontos, hogy a megfelelő időben történjenek. Hazánkban a szakma 4 ultrahangvizsgálatot javasol: a 12-13., 18-19., 30-32. és a 36-38. terhességi héten. A magzati rendellenességek szűrése szempontjából elsősorban a két első időpontnak van jelentősége, ezért ezeket szokás genetikai ultrahangvizsgálatnak is nevezni. Az ultrahangvizsgálat adhat diagnosztikus értékű eredményt, ami azt jelenti, hogy bizonyos fejlődési rendellenességeket egyértelműen fel lehet ismerni (pl. nyitott hátgerinc, különböző szervi fejlődési rendellenességek), és az eredmény alapján el lehet dönteni a további teendőket. A kromoszóma-anomáliák szempontjából azonban „csak” gyanújeleket adhat, ami alapján a magzat kromoszómavizsgálata válhat szükségessé. A csak szó idézőjelben értendő, hiszen a kóros ultrahangeredmény a legfontosabb és leghatékonyabb indoka a magzati kromoszómavizsgálatoknak. A gyanújelek közül a vastagabb tarkóredőt (nuchal translucency – NT) emelem ki. Az NT a magzati tarkón egy ödémás elváltozás, ami a terhesség előrehaladtával általában (súlyosságtól függően nem mindig) felszívódik, ezért fontos, hogy a 12-dik hét környékén mérjék. Nagyobb NT (hivatalosan 3 mm fölött, de már 2,5 mm fölött is fokozott figyelmet érdemel) mérése esetén fokozott a magzati kromoszómarendellenesség
esélye
is.
A
kromoszóma-anomáliák
összetett
fejlődési
rendellenességgel járnak, amelyek közül adott esetben csak a vastagabb tarkóredő látszik az ultrahangon. Nagyobb NT nem csak a Down szindrómára, hanem más kromoszóa-eltérésekre és egyéb rendellenességekre is utalhat. b) AFP szűrés Az 1980-as években nagy eredmény volt, hogy Magyarországon minden terhesre kiterjedően be tudtuk vezetni az AFP szűrést. Az AFP meghatározása a 16-dik terhességi hét környékén anyai vérből történik. Magasabb AFP koncentráció elsősorban a magzat nyitott hátgerincére és még néhány más rendellenességre utalhat. Felhívja a figyelmet a spontán vetélés fokozott kockázatára is. Magasabb értékről a 2,5 MOM-nál nagyobb koncentráció esetén beszélünk. Az MOM (multiple of median) az adott laboratóriumi és más tényezőket figyelembe véve megállapított mediánt ( ~ 7
átlag) jelenti. Pozitív AFP eredmény esetén fokozott ultrahang-ellenőrzés javasolt, tekintettel arra, hogy ultrahanggal lehet igazolni a felmerülő rendellenességeket. Bár az AFP szűrés még mindig a terhesgondozás része, az ultrahang-diagnosztika fejlődésével veszített jelentőségéből. Egyes tudományos felmérések kimutatták, hogy az alacsonyabb AFP koncentráció és a magzati Down szindróma előfordulása között némi összefüggés mutatható ki. Ez az összefüggés azonban kevés ahhoz, hogy a magzati kromoszómavizsgálat indokaként szerepeljen. Az alacsony AFP tehát önmagában nem indoka a magzati kromoszómavizsgálatoknak. Sajnos gyakran a más indokkal (pl. életkor) rendelkező terhesek éppen azért kerülnek túl későn a genetikai központba, mert az AFP eredményre várnak. Érdekes megjegyezni, hogy a kifejezetten alacsony AFP (0,5 MOM alatti) értékeknél éppen kisebb a Down szindróma esélye. A nagyon alacsony értékek más problémákra utalhatnak. c) A Down-kór szűrése anyai vérből Az anyai vérből történő különböző anyagok (markerek) koncentrációit mérik. A mért eredményeket és a várandós különböző adatait (pl. életkor, testsúly, terhességi hét) egy speciális számítógépes programba táplálják. A program ennek alapján egy kockázatbecslést ad a Down szindrómára és még két kromoszóma-rendellenességre vonatkozóan. a) kombinált teszt: a 11-12-dik terhességi héten az ultrahangvizsgálat és a vérvételi eredmények alapján történik b) integrált teszt: az anyai vér kétszeri vizsgálata alapján (a 11-13. héten ill. a 15-17. héten) történik, és a mért eredményeket együttesen értékelik. c) négyes teszt: a 15-18-dik terhességi héten végzett anyai vérvizsgálat esetén végezhető. A szűrés lényege tehát az, hogy vetélési kockázat nélkül információt adnak arra vonatkozóan, hogy a magzati Down szindróma esélye az adott esetben nagyobb egy bizonyos
szintnél
vagy
nem.
Amennyiben
nagyobb,
akkor
magzati
kromoszómavizsgálatra van szükség az egyértelmű diagnózis megállapítására. Az alacsonyabb kockázati szint esetén pedig vállaljuk, hogy bár kisebb eséllyel, de mégis előfordulhat valamilyen magzati kromoszóma-rendellenesség. Azt, hogy hol húzzuk 8
meg a határt döntés kérdése. Jelenleg Magyarországon az illetékes szakmai bizottságok ezt a kockázati szintet az 1:150-nél állapították meg, ami azt jelenti, hogy minden 150dik magzati kromoszóma-vizsgálatra jut egy valóban Down szindrómás magzat (2). Több laboratóriumban már az 1:250-szintnél nagyobb kockázatot is pozitívként adják meg. Ez azonban ellentétes a magyar szabályozással. Amennyiben a kombinált teszt (11-12. hét) után a négyes tesztet (15-17. hét) is elvégeztetik, és ezekről külön kapnak eredményt, nem emelkedik lényegesen a szűrés hatékonysága. Az integrált teszt esetén a két vérvétel adatait együttesen értékelik ki. Ilyenkor a Down kór 90% körül kerülhet a magasabb kockázatú csoportba (3). Igaz, hogy ezek az adatok nem a Magyarországon alkalmazott 1:150-es szint alapján lettek kiszámolva. A szűrés a 37. év alatti anyai korosztály esetén feltétlenül plusz lehetőséget ad arra, hogy csökkentsük a magzati rendellenességek esélyét. A 37. év feletti korosztálynál csak az életkor alapján is elvégezhető a magzati kromoszómavizsgálat. Annak eldöntésében, hogy a várandós a szűrővizsgálatot kéri, vagy közvetlenül a magzati kromoszómavizsgálat mellett dönt több tényező is mérlegelendő (lásd a várandós 37. évesnél idősebb és a magzati genetikai vizsgálatok pontokat). Az utóbbi időben egyes magánklinikák azt hirdetik, hogy anyai vérből is meg tudják állapítani a magzat Down szindrómáját. Ennek alapja az, hogy az anyai vérben magzati DNS töredékek kis mennyiségben megtalálhatóak. Ezek a vizsgálatok felvetik annak a lehetőségét, hogy a jövőben anyai vérből is el lehet végezni a magzat genetikai vizsgálatát. Most azonban még ez nemzetközi szinten is kísérleti stádiumban van, és a jelenlegi módszerek a magzatvíz vagy a chorion genetikai vizsgálatával szemben csak az előforduló kromoszóma-rendellenességek egy részéről adnak információt. Fontos tanács még, hogy magasabb kockázat esetén a lehető legrövidebb időn belül jelentkezni kell a magzati genetikai vizsgálatot végző központban. A vérből végzett magzati Down-kór szűrése jelenleg az OEP által nem támogatott. Magzatot károsító tényezők A terhesség alatt a magzatot károsító tényezőket teratogén ártalmaknak nevezzük. Ezek többnyire nem genetikai ártalmak, azonban a genetikai tanácsadó az illetékes a teendők megállapításában. a) gyógyszerek, kémiai anyagok
9
Azok, akik valamilyen betegség miatt rendszeres gyógyszeres kezelésben részesülnek lehetőleg tervezett módon vállaljanak gyermeket. Még a terhesség előtt tisztázzák a kezelőorvosukkal, hogy mi a teendő. Viszonylag kevés olyan gyógyszer van, ami olyan mértékben emeli a magzati rendellenesség esélyét, hogy az pl. egy terhesség-megszakítást indokolna. Ezzel szemben igen nagy azoknak a gyógyszereknek a száma, amelyekről ugyan nem igazolt, hogy káros, de az sem, hogy teljesen veszélytelen. Lehetőleg törekednünk kell arra, hogy fölöslegesen semmilyen gyógyszert ne szedjünk. Ugyanakkor tudni kell, hogy ha egy betegség indokolttá teszi a kezelést, többet árthatunk a gyógyszerszedés teljes felhagyásával. Fontos tehát, hogy a kezelésünket végző szakorvossal beszéljük meg mi lehet az optimális megoldás. Az orvos (persze amennyiben van rá mód) átállít olyan gyógyszerre, amiről igazolt, hogy nem teratogén. Lehetőleg a minimális dózist kell alkalmazni, ennek mértéke a terhesség alatt is változhat, ezért szoros ellenőrzés javasolt. Genetikai tanácsadóba akkor érdemes menni, ha ezt a szakorvos szükségesnek tartja. Példaként érdemes kiemelni a cukorbetegséget (diabetes mellitus) nemcsak azért mert ez az egyik leggyakoribb egészségügyi probléma, hanem azért is, mert több szempontból is kell foglalkozni vele. A diabetes mellitusnak van genetikai háttere ún. poligénes öröklődésű. A családi előzményektől függő mértékben a születendő gyermek is örökölheti. Mégis a nagyobb probléma, hogy ha az anya szenved ebben a betegségben, akkor a magzatot súlyos károsodások érhetik. Korábban feltételezték, hogy egyes a betegséggel kapcsolatban szájon át szedhető gyógyszerek (orális antidiabetikumok) teratogének. Ma inkább úgy gondolják, hogy ezeknek a gyógyszereknek a hatékonysága csökken a terhesség alatt, és a nem megfelelő cukorszint okozhatja elsősorban a magzati károsodásokat. Ezért rendkívül fontos, hogy még a megtermékenyülés előtt keressék fel a megfelelő szakrendeléseket, ahol szoros ellenőrzés mellett beállítják a cukorszintet. A korai jelentkezés azért is fontos, mert nem megfelelő cukorszint mellett már a koraterhességben is kialakulhat a magzati rendellenesség. Az egész terhesség alatt sok ellenőrzésre kell járni, ami megterhelő, de csak így csökkenthető minimálisra a magzati rendellenességek esélye. Hasonlóak a teendők többek között a magas vérnyomás, epilepszia, schizophrenia, pajzsmirigy betegségei esetén. Az élvezeti szerek, drogok, dohányzás, alkohol kerülendők a terhesség alatt. A legtöbb károsan befolyásolja a magzat fejlődését, esetleg fejlődési rendellenességeket is okozhatnak. A férfiak ill. az apa fogyasztása nem okoz magzati rendellenességet, viszont csökkentheti a termékenységet.
10
b) Fizikai ártalmak Fizikai ártalmak közül a hétköznapi életben kevés olyan fordul elő, ami jelentősen emeli a magzati ártalmak lehetőségét. Ilyen lehet pl. a terápiás célú sugárkezelés, vagy a katasztrófák (pl. Csernobil). Annak idején a csernobili sugárzás nálunk nem érte el azt a szintet, hogy komolyabb következményekkel járt volna. A baleset környékén néhány száz km-ig volt súlyosabb hatása. A szokásos diagnosztikus radiológiai vizsgálatok nem emelik számottevően a magzati rendellenességek esélyét. Mindazonáltal óvatosságból mérlegelendő, hogy csak akkor végezzék el, ha feltétlenül szükséges és lehetőség szerint takarják le a hasat. Érdekes, hogy míg gyakran a fontos radiológiai vizsgálatokat óvatosságból nem végeztetünk el, nem jut eszünkbe, az hogy hosszabb távú légi közlekedés során 10 000 méter magasan a magzatot sokkal nagyobb kozmikus sugárzás éri. A környezetünkben előforduló nem-ionizáló sugárzásoknak nincs számottevő hatása, azonban azoknál, akik rendszeresen egész nap a számítógép előtt ülnek nem zárható ki a termékenységre gyakorolt káros hatás. A háztartásokban a mikrohullámú sütőnek kiemelkedően a legnagyobb az elektromágneses sugárzása, ami egyszerűen csökkenthető azzal, hogy működés közben távolabb megyünk tőle. A sütőben főzött/felmelegített élelmiszernek biztosan nincs káros hatása. Külön érdemes megemlíteni a terhesség alatti ultrahangvizsgálatok lehetséges magzati ártalmait. Az ultrahang mechanikus rezgés, amelynek az élő szervezetre elvileg lehet káros hatása. Számos felmérést végeztek, amelyek alapján viszont azt mondhatjuk, hogy az a dózis, ami a szokásos ultrahangvizsgálatok során éri a magzatot nem okoz ártalmat. Mindazonáltal ultrahangvizsgálatból is csak a szükséges ellenőrzést végezzük el.
c) Fertőzések
Rubeola A rubeola (rózsahimlő) gyermek és felnőttkorban is veszélytelen betegségnek minősül, hiszen könnyen kezelhető. Terhes nők esetében azonban kiemelkedően a legveszélyesebb fertőzés, amely a magzatot károsíthatja. A rubeola szindróma változó súlyosságú, attól függően, hogy a magzat mely fejlődési állapotában fertőződik meg. A magzati rendellenesség esélye a koraterhességben a legnagyobb. A fertőzés elsősorban a magzat szívét, szemét és a központi idegrendszerét érintheti, ezen kívül még a máj, a csontok, valamint a tüdő károsodhat. A betegen született gyermekek egy része képtelen az életben maradásra, más 11
részük maradandó károsodással születik. Csak a friss fertőzés okozhat magzati rendellenességeket. A családtervezés idején, még a terhesség előtt, célszerű ellenőrizni, hogy a leendő kismama átesett korábbi fertőzésen vagy nem. Ma már a legtöbb várandós gyermekkorában kapott védőoltást. Amennyiben az anya a terhességet megelőzően nem esett át a rubeola fertőzésen, védőoltással ki lehet védeni a későbbi következményeket. Az ellenőrzés különösen azoknál fontos, akik gyakran találkoznak kis gyermekekkel. Amennyiben a már várandós kismama nem volt korábban rubeolával fertőzött, nem lett immúnissá téve a terhesség előtt, és tüneteket észlel magán, vagy a környezetében rubeolás beteggel találkozik azonnal orvoshoz kell fordulni. Az orvosnál az első vérmintát a kiütések megjelenését követő harmadik napon belül kell levenni. A második vérmintát a tünetek megjelenését követő 10-14. napon. A vérminták alapján kimutatható, hogy a fertőzés friss, avagy egy régebbi fertőzéssel állunk szemben. Régebbi fertőzés esetén az anya védett a rubeolával szemben, így a magzat nagy valószínűséggel nem károsodhat, tehát a terhesség megszakítására nincs szükség. Friss fertőzés igazolását követően a lehető legrövidebb időn belül fel kell keresni a genetikai tanácsadót.
Toxoplazma A betegség kialakulását egy sejten belül élő parazita okozza. Jelenleg a népesség közel fele átesett már ezen a fertőzésen, tehát immunizálódott. Ezt a fertőződést igen nehéz felismerni, tekintettel arra, hogy gyakran teljesen tünetmentes. A rubeolához hasonlóan az anyát ért korábbi fertőzés védettséget biztosít, tehát nem ismétlődhet meg, ezért érdemes terhesség előtt laboratóriumi vizsgálattal tisztázni, hogy meg van-e a védettség. Terhesség alatt csak a terhes friss fertőzése okozhat problémát, akkor is csak azon esetek egy részében, ha a magzat is fertőződik. A várandós nők esetében a kórokozók lepényen való átjutásának esélye függ a terhességi kortól. Minél előrehaladottabb állapotban van a terhesség, annál könnyebben jut át a kórokozó a magzatba. Mit tehetünk a magzati fertőzés ellen? Mivel a toxoplazma ellen nincs védőoltás, ezért fokozott elővigyázatosságot igényel a fertőzés megelőzése. Várandós kismamák kerüljék a macskával (különösen a székletével) való érintkezést, valamint a megfelelő higiénés szabályokat fokozottan tartsák be. A nem megfelelően megfőzött húsok, zöldségek, forralatlan tej fogyasztását kerüljük. A gyümölcsöt nagyon alaposan meg kell mosni fogyasztás előtt, a nyers hússal való érintkezés (pl. főzés
12
közben) után nagyon alapos kézmosás javasolt. Ezen túl érdemes a kerti munkákat kesztyűben végezni. Friss fertőzés igazolása esetén a megfelelő gyógyszeres kezeléssel csökkenthető a magzati átfertőződés és így a rendellenesség esélye.
A fokozott ultrahang-ellenőrzés is
fontos, mert az esetleges magzati rendellenességek jelentős része diagnosztizálható. Influenza Az influenza, valamint az ellene adott oltás magzatot károsító hatása nem bizonyított. A terhesség egészen korai stádiumában (az utolsó menstruációtól számított 6-dik terhességi hétig) a hosszan tartó magas láz valamelyest emelheti a nyitott hátgerinc kialakulásának lehetőségét. A fertőzés miatt másodlagosan bekövetkező tüdőgyulladás elsősorban az anya számára jelent veszélyt, ami nem ritkán halálhoz is vezethet. Ilyenkor a vetélés és koraszülés esélye is jelentősen nő. A terhes nők tehát kiemelten veszélyeztetettnek tekintendők, akiknek védelme ezért nagy fontosságú, így az oltás – lehetőleg még terhesség előtt, de legkésőbb a terhesség alatt – ajánlott (8). Az oltás injekcióban adott változata inaktivált vírusokat tartalmaz, ezért ez teljesen veszélytelen. Az orr-spray változat legyengített élő vírusokat tartalmaz – ennek adása terhesség alatt biztonsági okokból inkább kerülendő. Az anya immunitása esetén, a szoptatás révén az újszülött is védetté válik, ami azért lényeges, mert az első életévben még nem ajánlott az oltás, így ebben az időszakban teljesen védtelen a gyermek. Hogyan akadályozhatjuk meg a fertőzést? A várandós oltása mellet célszerű a közvetlen környezetben lévő családtagok oltása is. Gyakori szappannal történő kézmosás A szem, orr és a száj érintésének kerülése Célszerű otthon maradni, ha a környezetben fertőzött betegek vannak. Általában megállapítható, hogy csak a magzatot közvetlenül ért friss fertőzések okozhatnak a fertőzés típusától függő mértékben magzati károsodásokat. A gyakrabban előforduló fertőzésekre (pl. rubeola, toxoplazma, cytomegalovírus) vonatkozóan célszerű még a terhesség előtt kideríteni, hogy van-e védettség. Amennyiben ez beigazolódik további teendő nincs. Azokban az esetekben, amikor nincs védettség, az oltás javasolt. Sajnos ez nem minden fertőzésnél lehetséges. Ilyenkor csak a higiénés szabályok fokozott betartása és a lehetséges
13
fertőző források kerülése segíthet. Terhesség alatt bekövetkezett friss fertőzések igazolása esetén azonnal szakemberhez kell fordulni. A családtervezők között vérrokoni kapcsolat áll fenn A genetikai tulajdonságokat génpárok határozzák meg. A betegséget okozó mutáns gének különböző módon nyilvánulhatnak meg. Az autoszómális recesszív öröklődésű betegségek esetén a betegséget okozó génpár mindkét tagjának mutánsnak kell lenni ahhoz, hogy kialakuljon a betegség. Mindannyian hordozunk mutáns géneket. Annak az esélye, hogy ugyanannak a génnek mindkét tagja érintett legyen nő a szülők rokoni kapcsolata esetén. Csak a rokon szülők gyermekeinél fokozottabb a kockázat, az unokáknál vagy távolabbi rokonoknál már nem jelent problémát. A mi kultúránkban a legközelebbi rokonság a szülők között esetleg unokatestvéri, de gyakrabban másod unokatestvéri szintű.
Ezekben az
esetekben mérsékelt kockázatnövekedésre kell számítani. Nemcsak a recesszív, hanem a polygénes módon öröklődő betegségek esetén is emelkedhet a kockázat. Rokonházasság esetén a biztonság kedvéért – még terhesség előtt - érdemes felkeresni a genetikai tanácsadót. Ebben a fejezetben érdemes megemlíteni azt, hogy gyakran bizonyos betegségek esetén (pl. látássérültek, hallássérültek) hasonló betegségben szenvedőkkel kötnek kapcsolatot. Ilyen esetekben is nőhet a rokoni kapcsolathoz hasonlóan az azonos mutáns gének összekerülésének esélye. Bár a lehetőségeink sokszor korlátozottak, de érdemes törekedni arra, hogy megpróbáljuk tisztázni az adott párnál a genetikai hátteret. HOGYAN KÉSZÜLJÜNK A GENETIKAI TANÁCSADÁSRA? Minden a problémát érintő és rendelkezésünkre álló leletet vigyünk magunkkal Próbáljunk érdeklődni, hogy a családban milyen betegségek/rendellenességek fordultak elő A genetikai tanácsadás előfeltétele a megbízható diagnózis. A betegség pontos típusának illetve kóreredetének ismerete nélkül a legtöbb esetben nem lehet megfelelő kockázatbecslést adni. Tekintettel arra, hogy ugyanaz a betegség az altípusaitól függően eltérő módon öröklődhet, a GT számára gyakran pontosabb diagnózisra van szükség, mint ami a beteg kezeléséhez feltétlenül szükséges. Így például az ajakhasadék műtéti megoldása elvégezhető a kóreredet ismerete nélkül is. Az ismétlődési kockázat becsléséhez azonban először is azt kell tisztázni, hogy izolált vagy összetett rendellenesség részéről van-e szó, és a kapott eredménytől függően kell a további vizsgálatokat elvégezni. Ez sok esetben 14
nehézségekbe ütközik, mivel a beteg családtag nem érhető el, és a leletek sem mindig állnak rendelkezésre. Amennyiben az érintett családtag elérhető a genetikai tanácsadó, a betegség természetétől függően, a megfelelő szakrendelések együttműködését is igénybe veheti. Mivel az egyes genetikai betegségek viszonylag ritkán fordulnak elő, fontos, hogy a szakrendelés olyan központ legyen, ahol megfelelő tapasztalattal rendelkeznek a kérdéses betegség diagnózisát illetően. A családi előzmények (anamnézis) felvétele további segítséget ad a kockázatbecslés vonatkozásában. A családfa vizsgálata különösen akkor ad hasznos információkat, ha több családtag is érintett. Amennyiben nem áll rendelkezésre a betegség pontos diagnózisa (ilyen gyakran előfordul), akkor csak a családi anamnézisre lehet hagyatkozni. Bizonyos betegségek öröklési módja még egyértelmű diagnózis esetén sem állapítható meg. Például a retinitis pigmentosa (súlyos szembetegség) autoszómális domináns, autoszómális recesszív és Xrecesszív módon is öröklődhet a különböző családokban. MIKOR KERESSÜK FEL A GENETIKAI TANÁCSADÓT? Amennyiben már ismert a kockázati tényező a terhesség előtt, ha már létrejött a terhesség, akkor minél előbb. A genetikai tanácsadó a leletek birtokában adhat véleményt arról, hogy az a betegség/rendellenesség, ami miatt felkeresték a tanácsadót genetikai eredetű-e és ha igen, milyen kockázattal kell számolni a születendő gyermeknél. Általánosan elfogadott alapelv az un. non-direktív genetikai tanácsadás, ami azt jelenti, hogy a genetikai tanácsadó csak a megfelelő felvilágosítást adja meg, de a házaspárnak kell eldöntenie, hogy a lehetőségek határain belül milyen megoldást választ. A választási lehetőségeket jelentősen befolyásolja az, hogy mikor keresik fel a Tanácsadót. Optimális esetben már a gyermekvállalás előtt kell ezt megtenni, mert ekkor még van idő a szükséges klinikai és laboratóriumi vizsgálatok elvégzésére. Sok esetben a beteg családtag és a szülők genetikai vizsgálatának eredménye alapján dönthető el, hogy fenn áll-e az ismétlődés esélye, és lehetőség van-e prenatális genetikai vizsgálatra. Ezek eredményei nagyban befolyásolhatják a házaspár döntését arra vonatkozóan, hogy vállalnak-e terhességet vagy sem. DÖNTÉSI LEHETŐSÉGEK A terhesség előtt a genetikai tanácsadótól kapott felvilágosítás alapján a házaspár dönthet úgy, hogy nem vállal terhességet. Erre akkor kerülhet sor ha nincs mód prenatális 15
diagnosztikára, az nem elég megbízható, vagy nem fogadnák el a pozitív eredmény birtokában sem a terhesség megszakítás lehetőségét. Egyes esetekben megoldást jelenthet a heterológ
inszemináció
(donor
spermiummal
történő
megtermékenyítés)
vagy
az
örökbefogadás is. Az anya bizonyos betegségei (pl. diabates, epilepszia, magas vérnyomás, hypo/hyperthyreosis) mellett is fontos már prekoncepcionálisan (megtermékenyítés előtt) elkezdeni a gondozást, és azt az egész terhesség alatt tovább kell folytatni, ahhoz hogy minimálisra csökkentsük a maternális (anyai) és a teratogén (gyógyszerek) hatások miatt kialakuló magzati károsodások előfordulását. Terhesség bekövetkezése után minél előbb keressük fel a genetikai tanácsadót, amennyiben ilyen igény felmerül. Így pl. az olyan egyszerű esetekben is mint az anyai életkor, a terhesség elején lehet eldönteni azt, hogy a várandós milyen vizsgálatra tart igényt. Késői jelentkezés esetén jelentősen szűkülnek a lehetőségek. Sajnos bárkinek a magzatánál, gyermekénél előfordulhat valamilyen probléma, tehát egy alapkockázatra minden várandósnak számítani kell. A spontán vetélés/halvaszülés előfordulása a felismert terhességek 15%-a, míg az újszülöttkori betegségek/rendellenességek kb. 3%-ban következnek be. Azt nem lehet garantálni, hogy minden rendben lesz, amit tehetünk az, hogy csökkentjük az esélyét a felmerülő problémáknak. A magzatvédelmi törvény alapján a 12-dik terhességi hétig szakítható meg a terhesség genetikai indok alapján akkor, ha a magzati rendellenesség kockázata a 10%-t meghaladja. Ezután csak a súlyos magzati rendellenesség 50%-nál nagyobb kockázata esetén engedélyezett a terhesség befejezése. Ez többnyire a terhesség alatti vizsgálatokkal (prenatális diagnosztika) igazolt esetekben fordul elő. A 20-dik terhességi hét után pedig csak a letális (életképtelen) magzati rendellenesség igazolását követően dönthet úgy a házaspár, hogy nem kívánja tovább viselni a terhességet. A törvény ide vonatkozó részének ismerete fontos az orvosok számára is, mert gyakran előfordul, hogy túl későn küldik a házaspárokat a szükséges vizsgálatokra. Azt is fontos figyelembe venni, hogy gyakran a speciális genetikai vizsgálatok igen időigényesek. A GT feladata az, hogy a magzati rendellenesség esélyét meghatározza, és a fenti szabályok figyelembe vételével a megszakítási engedélyt kiadja. Ugyanakkor, ha az anya állapota (pl. belgyógyászati vagy ideggyógyászati betegségek) miatt ellenjavallt a terhesség tovább viselése, nem a GT hanem a megfelelő szakrendelés illetékes véleményt adni. MAGZATI GENETIKAI VIZSGÁLATOK
16
Amíg a genetikai tanácsadás a megelőző időszakban csak becslésekre szorítkozhatott a genetikai betegségek ismétlődésére vonatkozóan, addig a magzati diagnosztika módszereivel lehetőség nyílt számos rendellenesség méhen belüli szűrésére/felismerésére. Ez a lehetőség nemcsak azokat a családokat kímélte meg a nagyobb tragédiáktól, akiknél az bekövetkezett volna, hanem ezáltal sok olyan fokozottabban veszélyeztetett házaspár is vállalkozhatott terhességre, akik gyermekük betegségétől való félelmük miatt erre korábban nem voltak hajlandóak. A magzat genetikai betegségeinek/rendellenességeinek kimutatását prenatális genetikai vizsgálatoknak nevezzük. Különböző szűrések és diagnosztikus vizsgálatok állnak a rendelkezésünkre. A szűrővizsgálatok gyakorlatilag az összes várandósra kiterjeszthetőek és nem járnak szövődményi (jelen esetben elsősorban vetélési) kockázattal. Ezekkel a módszerekkel általában magasabb kockázatú csoportok hozhatók létre, akiknél egyéb módszerekkel további vizsgálatok javasoltak. A szűrővizsgálatokról a GT indikációs csoportjainál lehet további részleteket olvasni. A diagnosztikus értékű genetikai vizsgálatok esetében nem csak a gyanújel merül fel, hanem legtöbbször egyértelműen megbízható diagnózist lehet felállítani. A diagnosztikus értékű magzati genetikai vizsgálatokhoz invazív mintavételekre van szükség. Az invazivitás elnevezés arra utal, hogy ha ritkán is, de nem zárható ki valamilyen szövődmény. Ez néhány százalékban görcsöt, vérzést vagy magzatvízszivárgást jelenthet, közvetlenül a magzat sérülése nem fordul elő. Panaszok esetén az orvossal egyeztetett módon ágynyugalommal és görcsoldóval többnyire javulás érhető el. Ritkán azonban spontán vetélés, vagy magzati elhalás is bekövetkezhet. Ennek esélyét nehéz pontosan megbecsülni, mert magzati veszteség a beavatkozástól függetlenül is előfordulhat. Ennek aránya a mintavételkor ill. utána a beavatkozástól függetlenül is még kb. 2% (a 10. hét előtt ez jóval magasabb). Ehhez kell számítani az amniocentézis ill. a chorionmintavétel kockázatát. Korábban ezt a kockázatot 1%-nak írták le, azonban ma már a megfelelő gyakorlattal rendelkező központokban a mintavétel kockázata csak 1/300 - 1/500 (5, 6). Ez olyan alacsony kockázat, hogy egyesek szerint (bár ez általánosan nem elfogadott) a mintavétel nem is emeli a vetélések arányát (7). A beavatkozásoknak hosszabb távú hatása nincs, az esetleges vetélés a mintavételt követően 1-2 héten belül bekövetkezik. a) Magzatvízvétel (amniocentézis) 17
Az amniocentézis (AC) a genetikai vizsgálatok céljából a optimálisan a 16-dik terhességi héten végezhető. Ekkor a magzatvíz termelődésében a magzati vesének van a legnagyobb jelentősége, bár más szervek is részt vesznek a kialakulásában. Jórészt tehát az innen lehámlott sejtek genetikai kiértékelése történik. A mintavételt hason keresztül ultrahangellenőrzés mellett egy tűvel végzik. Ez a procedúra néhány perc alatt lezajlik, és többnyire egy injekcióhoz hasonló kellemetlenséget jelent, ezért a legtöbb központban érzéstelenítést sem szoktak alkalmazni. Általában 15-20 ml magzatvizet nyernek, ami rövid időn belül újratermelődik, és a magzat fejlődésében nem okoz kárt. A magzatvízben található sejtek kromoszómavizsgálata szövettenyésztéssel történik, ami időigényessé teszi a feldolgozást. Általában 2-3 hét alatt van meg az eredmény, de esetenként ennél is hosszabb időre van szükség. Az időigényes feldolgozás tényét feltétlenül fontos figyelembe venni, mert ha túl későn kerül a kismama a genetikai központba könnyen előfordulhat, hogy az esetleges pozitív eredmény ellenére sem lehet megszakítani a terhességet. A terhesség-megszakítás feltételeit törvény szabályozza: a mintavételt legkésőbb a 20-dik hét előtt kell elvégezni, és ilyen esetben még a 24-dik hétig megszakítható a terhesség. A késői jelentkezés esetén azonban ha bármilyen kiértékelési, technikai probléma felmerül már kicsúsztunk az időből. A késői jelentkezés gyakori probléma, így pl. a szűrővizsgálatok eredménye gyakran csak a 18-19-dik héten van meg, ami azt jelenti, hogy magasabb kockázat esetén a megfelelő prenatális genetikai központban azonnal el kéne végezni a vizsgálatot. Sokszor találkozunk olyan kismamával, aki (nemegyszer orvosi tanácsra) az AFP eredményére várt és csak utána kért időpontot. Tekintettel arra, hogy az AFP eredménye nem befolyásolja azt, hogy pl. az életkor miatt elvégezzük-e az amniocentézist teljesen fölöslegesen megy el az idő. A magzatvízből ún. gyors tesztek (FISH, PCR) is végezhetők. A szokásos kromoszómaanalízissel szemben itt csak egyes kromoszóma-rendellenességekre kapunk információt, tehát nem teljes értékű genetikai eredményt biztosítanak. Ezek a módszerek a hivatalos protokoll szerint nem részei a feldolgozásnak, nem minden laboratóriumban állnak rendelkezésre. Adott esetben kiegészítő vizsgálatként alkalmazzuk. b) Chorionboholy-mintavétel (chorionic villus sampling – CVS) A CVS lepényi mintavételt jelent. A lepényből két különböző módon vehető minta: a hasfalon vagy a hüvelyen keresztül. Ma már a legtöbb központban hason keresztül végzik, ami az amniocentézishez hasonló módon történik: hason keresztül ultrahang-ellenőrzés mellett egy tűvel szívnak a lepényből mintát. Tekintettel arra, hogy a chorion laza szerkezetű 18
a fecskendő szívásával a feldolgozáshoz elegendő mennyiségű bolyhot lehet nyerni. A tű valamivel vastagabb mint az AC-nél használt, ezért helyi érzéstelenítést alkalmaznak. A CVSt a 10-dik terhességi héttől elvileg a szülésig el lehet végezni. Ritkán a lepény nem optimális helyzete akadály lehet, ez a probléma általában előzetes ultrahangvizsgálattal tisztázható. A chorionboholy sejtek kromoszómavizsgálata több módon is végezhető. Nem feltétlenül szükséges a sejtek tenyésztése, ezért néhány nap után eredmény közölhető. A CVS nagy előnye az AC-vel szemben, hogy akár a 12-dik hétig meg tudhatjuk az eredményt. Pozitív diagnózis esetén még a szokásos megszakítás végezhető. A korai diagnózis pszichológiai szempontból is előnyös, a terhességről a környezet még nem szerez feltétlenül tudomást. Ellentétben a 19-dik hét környékén végzett AC-el még bőven van idő ha esetleg további vizsgálatokra van szükség. A közhiedelemmel ellentétben megfelelő gyakorlattal rendelkező munkacsoport esetén a CVS vetélési kockázata nem nagyobb, mint az AC-é (5, 6). A chorionból végzett kromoszómavizsgálatok során nem magzati sejteket értékelünk. A lepényi sejtek ugyanúgy a megtermékenyített petesejtből származnak mint a magzat, ezért genetikai szempontból azonosak. Ritkán a terhesség során is bekövetkezhetnek mutációk, amelyek következtében genetikai szempontból eltérő sejtvonalak alakulhatnak ki. A megfelelő módszerek alkalmazása esetén azonban határozottan állítható, hogy, az összes hibalehetőséget figyelembe véve, mind a magzatvízből, mind a chorionból végzett genetikai vizsgálatok egyformán megbízhatóak. Sajnos jelenleg nem minden prenatális központban tudják vállalni a CVS-t. A genetikai diagnosztika nem csak kromoszóma-vizsgálatokból áll, hanem adott esetben molekuláris genetikai módszerek (DNS-analízis) is szükségesek lehetnek. Ezekhez a módszerekhez magzati korban elsősorban chorion bolyhokra van szükség. Gyorsan bővül azoknak a többnyire monogénes (egy génpárt érintő) betegségek száma, amelyek DNSszinten molekuláris genetikai módszerekkel diagnosztizálhatók. Így ma már hazánkban is lehetséges többek között a hemofília, cisztikus fibrózis (CF), SMA, DMP (izomdisztrófia), Fragilis-X szindróma, Huntington chorea és a familiáris polyposis prenatális diagnózisa. Vizsgálatuk legtöbbször akkor merül fel ha a családban már ilyen betegség előfordult. A prenatális vizsgálatok előfeltétele, hogy az adott családra jellemző mutációt meg kell találni (ugyanannál a betegségnél molekuláris szinten eltérő lehet a genetikai háttér), és tisztázni kell, hogy a szülő(k) hordozók-e. Amennyiben nem hordozók gyakorlatilag nincs esély az ismétlődésre, ezért fölösleges prenatális genetikai vizsgálatot végezni. Előfordulhat az is, hogy az adott családnál az elvileg diagnosztizálható betegséget mégsem tudják vizsgálni. 19
Ezek a tényezők befolyásolhatják a gyermekvállalást. Ezért fontos hangsúlyozni, hogy akinél ilyen igény felmerül, terhesség előtt keresse fel a genetikai tanácsadót.
Irodalmi hivatkozások 1. Maternal age specific rates for chromosome aberrations and factors influencing them: report of a collaborative European study of 52,965 amniocenteses. Prenat Diagn 4,5-44,1984. Ferguson-Smith et al. 2. Az Egészségügyi Minisztérium szakmai protokollja a Down-kór prenatális szűréséről és diagnosztikájáról. Egészségügyi Közlöny 2010, 4. szám
3. Screening for fetal chromosomal abnormalities. American College of Obstetrics and Gynecology Practiice Bulletin.Ob/Gyn 109,217-224, 2007.
4. Fifteen years of triple tests in The Netherlands; the life cycle of a screening test. Prenat Diagn 2008, 28, 950-955. Wortelboer et al.
5. Invasive prenatal testing for aneuploidy. American College of Obstetrics and Gynecology Pract. Bul.88, Obstet Gynecol 110, 1459-1467, 2007.
6. A freehand ultrasonographically guided technique in transabdominal chorionic villus sampling in more than 24000 consecutive cases. Prenat Diagn 30, 387-388,2010. Saura et al.
7. Pregnancy loss rates after midtrimester amnioentesis. Obstet Gynecol 2006, 108, 10671072. Eddleman et al.
8. The safety of adjuvants in influenza vaccines during pregnancy (editorial) www.ajog.org 2012 sept. Jamieson et al.
20
