Genetikai betegségek I99-110. Genetikai betegségek 99. Milyen epidemiológiai adatok jellemzik a genetikai betegségeket és melyek a mutációk fő típusai? A teljes élettartamra vetítve az emberek kb. 2/3-ában alakul ki genetikai hátterű betegség. Ezek nem csak a klasszikus genetikai betegségeket, hanem a gyakori, de sokszor (komplex és multifaktoriális) genetikai háttérrel bíró daganatos és cardiovascularis kórformákat is magukban foglalják. A genetikai abnormalitásoknak ez azonban csak egy töredéke, mivel 25 – 50% a fogamzásokat követően a korai embrionális életben az élettel össze nem egyeztethető, ezért korai aburtussal végződő súlyos genetikai aberrációk aránya. Az élve születettek 1%-ában mutatható ki kromoszóma abnormalitás és a populáció 5%-ában alakul ki 25 éves kor előtt szignifikáns / súlyos, genetikai hátterű betegség. A mutációknak 4 fő típusa ismert: Genom mutációk (numerikus kromoszóma aberrációk: klinikailag monosomiák és trisomiák, legtöbbjük az élettel összeegyeztethetetlen).. Kromoszóma mutációk. Strukturális abnormalitások, pl. transzlokáció, deléció inverzió (konvencionális citogenetikával felismerhetőek -10 cMorgan-nál /6 – 10 Mb/ nem kisebb rendellenességek). Gén mutációk. Szubmikroszkópos rendellenességek, 3 fő tipusuk ismert: Pontmutáció - 1 bázis változás. Missense mutáció. A kódoló triplet pontmutációja értelmes, de más aminosavat kódoló tripletet, igy megváltozott proteint eredményez. pl. CTC →CAC → más β-globin lánc → sarlósejtes anaemia. Stop-kódon mutáció. A pontmutáció UAA, UAG vagy UGA stop kódonok valamelyikét eredményezi, a transzkripció megáll, az mRNS , így a protein hiányzik. Pl.: CAG → UAG →β-thalassaemia. Frameshift (’olvasási keret’) mutáció. 2 – 4 nukleotid inszerciója / deléciója miatt az olvasási keret (’reading frame’) értelmes, tehát leírható marad, de megváltozik és ez módosult protein funkciót eredményez. Pl. Tay-Sacks betegségben a hexoaminidase kódoló régiójában 4 nt inszerciója történik. A pont- és a frameshift mutáció egyaránt előfordulhat nem-kódoló régióban, mely nem következmény mentes, ha enhancer ill promoter régiókat érint, vagy az mRNS érést (splicing) gátolja. Trinukleotid ismétlődés (repeat) mutáció (TRM). A TR-ek ismétlődés száma (’n’) a kódoló vagy nem kódoló régiókban egyén specifikus, a populációban pedig egy szűk tartományt képvisel. Az ’n’ expanziója felel meg a TRM-nak, az ’n’ jelentős növekedése metilációt, megváltozott gén expressziót eredményez. Pl. Fragilis X- szindróma, Huntington betegség.
64
100. Melyek a genetikai betegségek fő típusai és ezek jellemzői? I. Mendeli öröklődés menetet mutató betegségek II. Polygenes öröklődés menetet mutató betegségek III. Cytogenetikai betegségek IV. Nem klasszikus öröklődés menetet mutató 1 génes betegségek 101. Melyek a Mendeli öröklődés menetet mutató betegségek típusai, fő jellemzői és példái? I. Mendeli öröklődésmenetet mutató betegségeket 1 nagyhatású gén mutációja idézi elő. A Mendelian Inheritance of Man adatbázis szerint kb 5000 ilyen betegséget ismerünk. Vontatkozó definiciók: Kodominancia: heterozigótákban egy génpár mindkét alléljének teljes expressziója (pl. vércsoport ill. MHC antigének) Genetikai heterogenitás: ugyanazon fenotipus vonás létrehozása különböző lokuszokban kialakuló mutációk révén Penetrancia: egy autoszomális domináns gént hordozó egyénekben a vonatkozó fenotipust expresszáló egyének aránya Pleiomorfizmus: egyetlen mutáns gén különböző fenotipus hatásait jelenti Polimorfizmus: egy gén többszörös allelikus formájának létezését jelenti. Variabilis expresszió: érintett egyénekben egy autoszomális domináns jelleg változó expresszióját jelenti. I.a. Autosomalis domináns betegségek Az egyik szülő érintettsége esetén elvben az utódok 50%-a mutatja a kóros fenotipust. Strukturális (pl. collagen) vagy receptor fehérjéket is érinthet. Egyes esetekben a mutans protein (pl. collagen) interferál a normál fehérje funkciójával (’negatív domináns hatás’). Csökkent penetrancia és változó expresszivitás jellemzi. A tünetek általában később, csak fiatal felnőttkorban kezdődnek. Ilyen betegségek, pl.: Huntington betegség Neurofibromatosis Sclerosis tuberosa
Marfan szindróma Ehlers-Danlos bete Osteogenesis imperfecta Achondroplasia Familiaris hypercholesterinaemia Porphyria acute intermittens
Polycystás vesebetegség Polyposis familiaris coli Hereditaer spherocytosis von Willenbrand betegség
I.b. Autosomalis recessziv betegségek A Mendeli öröklődés menetet mutató betegségek legnagyobb csoportja 65
Heterozygota szülők esetén az utódok 25%-a lesz beteg A betegség a korai gyermekkorban manifesztálódik A klinikai manifesztáció – a domináns betegségekhez képest – sokkal egységesebb (100% penetrancia jellemző) Leggyakrabban enzim fehérjék érintettek. Ilyen betegségek: Cystás fibrosis (Mucoviscidosis) Phenylketonuria Galactosaemia Homocystinuria Lysosomalis tárolási betegségek α1-antitrypsin deficiencia Wilson kór
Haemochromatosis Glycogen tárolási betegségek Sarlósejtes anaemia Thalassaemia Alkaptonuria Friedreich ataxia Spinalis muscularis atrophia
I.c. X kromoszóma kötött öröklődésmenetet mutató betegségek Minden sex kromoszóma kötött betegség X kromoszóma kötött, mivel az Y kromoszómán lévő gének túlnyomó többsége a férfi gonád fejlődését kódolják. Ezek mutációi esetén az egyén infertilis (pl.: Del Castillo szindróma: aspermiogenesis). A mutáns, X kromoszóma kötött gént hordozó férfiak (hemizygoták) a betegséget teljes egészében expresszálják, fiú utódai egészségesek, lány utódaik mindegyike hordozó (heterozygota). A heterozygota nők változatos mértékben, de csak részlegesen expresszálhatják a betegséget a random X inaktiváció (lyonizáció) miatt. Ebbe a csoportba tartozó betegségek példái: Wiskott-Aldrich szindróma Hyper IgM szindróma Diabetes insipidus Lesh Nyhan szindróma Fragilis X szindróma
Duchenne muscularis dystrophia Haemophilia A és B Chronicus granulomatosus betegség Glukóz-6-foszfát dehidrogenáz deficiencia Agammaglobulinaemia (Bruton)
102. Mi jellemzi a polygenes (multifaktoriális) öröklődés menetet mutató betegségeket és melyek e csoport leggyakoribb reprezentásai? Számos fiziológiás test paramétert több gén együttes hatása határoz meg. Ilyenek, pl.: hajszín, szemszín, bőrszín, magasság, intelligencia, stb. A többgénes öröklődésmenetet mutató betegségek (II. genetikai betegség csoport) környezeti faktorok által is befolyásolt kettő vagy több mutáns gén együttes hatásának eredményei. Az utóbbi jelentőségére utal az, hogy a konkordancia arány identikus (egypetéjű) ikrekben is csak 20- 40 % között mozog. A tünetek súlyosságának széles tartománya polygeenes betegségre utal, de ezt a jelenséget utánozhatja mendeli domináns betegségekben a variábilis expresszivitás és a 66
csökkent penetrancia valamint a genetikai betegségek IV. csoportjába tartozó gonadalis mozaicizmus. Beteg szülő(k) esetén a betegség manifesztációjának gyakorisága az első két utódban 2 – 7 %. Két beteg gyermek esetén ez az arány a következő testvérben 9 %. Számos fejlődési rendellenesség valamint gyakori, népbetegségnek tekintett kórkép tartozik a polygénes öröklődés menetet mutató betegségek közé. Példák: Cheilognatopalatoschisis Congenitális szivbetegségek (vitiumok) Sziv coronaria betegségek Anencephalia Spina bifida
Pylorus stenosis Schizophrenia Diabetes mellitus Hypertonia Köszvény
103. Milyen genetikai eltérések állhatnak a cytogenetikai betegségek hátterében és melyek a leggyakoribb klinikai kórképek? III. A cytogenetikai betegségeket numerikus vagy strukturális kromoszóma anomáliák idézik elő. A numerikus kromoszóma aberrációk a gametogenesis folyamán, az első meiotikus osztódás során, kromoszomális non-diszjunkció révén alakulnak ki. Ennek eredményeként az egyik utódsejt monosomiát (2n-1), a másik triszómiát (2n+1) fog mutatni. A szomatikus kromoszómákat érintő számbeli rendellenességek gyakran inkompatibilisek az élettel és korai abortuszban nyilvánulnak meg. A sex kromoszómák numerikus aberrációi jobban toleráltak. Kórképek: Down szindróma (+21). A leggyakoribb numerikus aberráció, 1/700 élveszülés az incidencia. 95%-ban 47, XY,+21 a karyogram és az extra kromoszóma mindig anyai, 4%-ban variáns tranlokáció fordul elő: 2 normal 21-es mellett egy apai eredetű, a 21 és a 14 vagy 22 kromoszómák közötti Robertsonian transzlokáció (q10;q10) eredményeként keletkezett derivált kromoszóma /der(14;21)/ miatt 21-es triszómiás dózis effektus áll fenn. 1%-ban mozaicizmus áll fenn. Klinikai jellemzők: Lapos arc, ferde felső szemhéj redő (epicanthus redő) Súlyos mentális retardáció Congenitális szívfejlődési rendellenességek (septum defektusok főként) Az acut leukaemia (főként AML) incidenciája 10 – 20x magasabb Immundeficiencia miatt súlyos, ismétlődő fertőzések, Korai Alzheimer kór (a 35 évet megélt egyénekben az Alzheimer incidencia 100%). Edwards szindróma (+18) Patau szindróma (+13), mindkettő súlyos fejlődési rendellenességekkel jár együtt és az 1. életévben halálhoz vezet. Klinefelter szindróma (47, XXY). Jellemzők: Férfi geno és fenotipus, infertilitás, atrophiás herék, alacsony tesztoszteron szint 67
Eunuchoid test habitus, Minimális mentális retardáció, vagy annak hiánya Gynecomastia (20x magasabb az emlőrák incidencia) Turner szindróma (45, X0) Strukturális kromoszóma rendellenességek. A szerkezeti kromoszóma anomáliák (kiegyensúlyozott) transzlokációk, centromér fúzió (Robertsonian transzlokáció), izokromoszóma képződés, deléció, inverzió és gyűrű kromoszóma képződés formájában alakulhat ki leggyakrabban (l. ábra………). Példa: 22q11.2 deléció szindróma. Jellemzők: Congenitális vitium Abnormális szájpad, arc dizmorfizmus T-sejtes immundeficiencia Hypoparathyroidizmus. Egyes esetekben az első kettő jelleg (velocardiofacialis szindróma) máskor az utolsó kettő (DiGeorge szindróma) dominál. 104. Az egygénes, nem klasszikus öröklődés menetet mutató betegségek (IV. csoport) mely típusai ismertek és melyek a legfontosabb klinikai kórképek? IV.a. Trinukleotid ismétlődés mutáció (’Triplet repeat mutation – TRM) betegségek. Általában quanosin (G) ill. cytosin (C) nukleotidokat tartalmazó triplet ismétlődések expanziós mutációja áll a háttérben. Kb 10 ilyen kórkép ismert, mindegyik neurodegenerativ betegséget idéz elő. Példák: Fragilis X szindróma. A Down kór után a mentális retardáció leggyakoribb oka. Az Xq27.3 regióban cytogenetikailag is látható törés alakul ki. Az Xq27.3 régióban, az FMR-1 gén 5’-nem kódoló régiójában egy CGG ismétlődő szekvencia fordul elő, melynek normál ismétlődés száma (n) 6 – 55 között van (átlag: n=29). expanziós mutáció következtében permutáció (tünetmentes, de genetikai eltérés mutató hordozó) esetén n= 50 – 230, betegség alakul ki mutáció esetén fiúkban, amikor n > 230 (230 – 4000). A molekuláris pathomechanizmus nem teljesen ismert, n > 230 esetén aFMR-1 gén transzkripciója gátolt, feltehetően promoter metiláció miatt (CpG kötő fehérje szerepe). Mentális retardació, dolichokephalia, macroorchidizmus, nagy mandibula, magasívű szájpad, hiperextenzibilis izületek, mitrális billentyű prolapsus ( az első három a legkonzisztensebb jelleg). X-kötött, recesszív betegség, fiúk betegszenek meg, de nem a klasszikus öröklődés menettel. A permutált (tünetmentes) férfinek a fiú unokái lesznek mutáltak (betegek). A mutált lányunokák részlegesen expresszálhatják a betegséget (a lyonizáció miatt). A jelenség oka, hogy Fragilis X-szindrómában a spermatogenesis során nem, csak az ogenesis folyamán van expanziós mutáció (növekszik az n). A jelenséget Sherman paradoxonnak, vagy
68
anticipációnak hívjuk. Tipusos X-kötött recesszív betegségben a beteg férfi fiú unokái lesznek betegek. A Huntington betegségben a helyzet fordított, expanziós mutáció a spermatogenesis során történik, így a permutált nő fiúunokái lesznek mutáltak (betegek), míg klasszikus X-kötött betegség esetén a hordozó nő minden fiú gyermeke beteg lesz E csoport betegségei összefoglalóan: TRM a nem kódoló régióban: Fragilis X szindróma Friedreich ataxia Myotoniás dystrophia TRM a kódoló régióban: Spinobulbaris muscularis atrophia (Kennedy betegség) Huntington betegség Spinocerebellaris ataxia (1,2,3,6,7)) IV.b. Mitochondriális gén mutációs betegségek. A megtermékenyített petesejt mitochondriális DNS-e (mtDNS) teljes egészében az anyától származik ( a spermiumban aránytalanul kevesebb mitochondrium van az ovumhoz képest, mely a fertilizációt követően szelektíven degradálódik). Ezért mtDNS mutáció csak anyától örökölhető (maternalis öröklődésmenet). A zygota utódsejtjeibe és azt követően minden sejtoszlás leánysejtjeibe random mennyiségű mitochondrium, így mtDNS kerül. Ezért a betegség expressziója rendkívül változatos és megjósolhatatlan. Összességében: a mutált nő lány és fiú gyermekeinek is átadja a betegséget, de csak a lányai tudják azt továbbadni. A mitochondrialis gének az oxidatív foszforiláció enzim fehérjéit kódolják Ezért a mtDNS betegségek azokat a szerveket érintik elsősorban, melyek sejtjeinek magas az energia igénye, igy nagymértékben függnek a mitochondrialis energia metabolizmustól. Ilyen szövetek: neuromuscularis rendszer, szívizom, máj, vese. Egy klinikai példa: Leber herediter opticus neuropathia vakságot, súlyos neurologiai diszfunkciót és sziv ingerület vezetési zavarokat idéz elő. IV.c. Genomikus imprinting betegségek. A genomikus imprinting fiziológiás epigenetikus jelenség, mely bizonyos gének anyai vagy apai alléljének metiláció v. hiszton H4 deacetiláció révén történő inaktivációját eredményezi. Lehet köze a mendeli domináns betegségek penetranciájához és variábilis expressziójához is. Az imprinting a megtermékenyülés előtt a petesejtben ill. a spermiumban alakul ki, majd ezen jelleg stabilan átadódik az összes szomatikus sejtnek. Maternalis imprinting az anyai allél transzkripciós gátlását, a paternális imprinting az apai allél inaktivitását jelenti. Genomikus imprinting betegségek akkor alakulnak ki, ha az imprinting miatt inaktiv gén másik alléljében mutáció következik be. Klinikai példák: 69
Prader-Willi szindróma. A 15q12 regióban, az apai kromoszómán, deléció következik be, az anyai allél inaktív. Az érintett gén(ek) nem azonosítottak. Mentális retardáció, alacsony termet, hypotonia, obesitas és hypogonadizmus jellemző. Angelman szindróma. Az anyai 15q12 régió más területén mikrodeléció következik be, az apai allél inaktiv. Az ubiquitin protein-ligáz gén (UBE3A) érintett, ezért a különböző i.c. proteinek proteoszomális degradációja károsodik. A klinikai képet a mentális retardáció, ataxia, epileptiform (’petit mal’ típusú) görcsök /.ictus / roham, indokolatlan nevetés (’happy puppies’). Mindkét kórkép citogenetikai, strukturális anomália nélkül uniparentalis diszómia (UPD) révén - a Pader-Willi maternalis UPD, az Angelman paternalis UPD mellett - is kialakulhat. IV.d. Gonadalis mozaicizmus. Gonadalis mozaicizmus oka az, hogy a korai embryogenesis során a gonádok elősejtjeiben mutáció történik. Miután minden szomatikus sejt mutáció mentes, az egyén fenotipikusan normális. A csirasejtek érintettsége miatt azonban a betegséget az egyén az utódainak átadhatja (pl. Del Castillo szindróma esetén nem tudja átadni). 105. Melyek a herediter kötőszöveti betegségek legfontosabb típusai, mi a molekuláris pathomechnizmus és a klinikai kép jellegzetességei? Marfan szindróma Az elasztikus rost autoszomális domináns betegsége, prevalenciája 1/10 000-20 000. Az elasztikus rost 70kD-os mag-fehérjéből (elastin) és ezek körül hálózatot képző, a keresztkötéseket létrehozó, a komplett rost depoziciójához nélkülözhetetlen fibrillin (FRN) 1 és 2 fehérjékből áll. Marfan szindrómában a 15q21.1 régióra lokalizált FRN-1 gén mutált, több, mint 70 különböző mutáció ismert, ennek következtében változó mértékben az elasztikus rost fenti funkcionális szerkezete kóros, a rost nem elasztikus, könnyen törik. A kóros fibrillin 1 domináns negatív hatást fejt ki. Elsősorban a skeleton, az aoartafal, a mitrális billentyű és a corpus ciliare érintett A jellegzetes tünetek: Csontváz – ízületi eltérések: Magas testalkat hosszú végtagok (különösen az alsók) laza ízületek (hyperextensio dolichokephalia (összességében pathognomikus megjelenés) Ocularis elváltozások:
70
szemlencse subluxatio/ectopia lentis (a bilaterális nagyfokban gyanútkeltő Marfan-ra) A bulbus axialis hossza növekszik, hajlamosít retina leválásra Cardiovascularis komplikációk: Mitalis billentyű prolapsus. Myxomatosus – degeneratív elváltozás hullámos billentyű vitorlákkal,. megnyúlt ínhúrokkal (mesosystoles csattanás, az insufficiencia kialakulásával holosystoles zörej alakul ki). Izoláltan is előfordulhat (Barlow szindróma), mint ’form fruste’ Marfan. Cysticus media degeneratio / necrosis (seu Erdheim) az aorta mediájában. Következmény: Aneurysma dissecans aortae, mely a nagyerek szájadékának kompressziójához, súlyos ischaemiához vagy az adventitia rupturájához és haemopericardiumhoz, haemomediastinumhoz vagy haemoretroperitoneumhoz vezet. Ehlers – Danlos szindróma (EDS) A kollagén szintézis betegsége, biokémiailag és molekuláris pathomechanizmusát illetően nagyon heterogén, számos részlet nem ismert. Klinikailag azonban legalább 10 subtipus ismert, ezek többségükben domináns öröklődés menetet mutató formák, azonban recesszív kórkép is előfordul. A kollagén szintézis főbb lépései: Az érett extracelluláris kollagén u.n. α-láncokból képződő háromláncú helixekből, majd ezek közötti keresztkötések révén alakul ki. ~ 14 féle kollagént és ~ 30-féle α-láncot különböztetnek meg (mely magyarázza a betegség csoport heterogenitását). Az szintetizált α-lánc i.c. hidroxilálódik (OH-lisin), glikozilálódik és háromszálú hélixeket (procollagen) képez. A triplet-helix excretiojához szükséges a procollagen peptidáz, mely az Nterminális peptidrészleteket hasitja. Az e.c. térben igy képződő triplet-helix a topocollagen. A Cu++ dependens lizil-hidroxiláz által a OH-lizin aminosavak között létrehozott keresztkötések révén alakul ki a nagy szakitó szilárdságú, érett kollagén. A főbb és jellegzetes klinikai tünetek: Cutis laxans (bőséges / redundáns / redőzött, hyperextendálhatóü, fragilis és vulnerábilis bőr; károsodott sebgyógyulás) Laza, hyperextendálható, dislocatiora hajlamos ízületek Colon ruptura, diaphragma hernia / ruptura, nagyér ruptura (aneurysma dissecans) Corena dislocatio / ruptura, retina leválás. Etiologiailag illetve klinikailag elkülöníthető kórképek (nem teljes lista): Mutáns lizil-hidroxiláz: érett, keresztkötött kollagén hiánya Réz anyagcsere zavar, defektiv lizil-hidroxiláz: érett kollagén hiány Prokollagén peptidáz rezisztens mutáns α-lánc betegség: topokollagén hiánya; Congenitális kyphoscoliosis 71
Epidermolysis bullosa Osteogenesis imperfecta Alport szindróma Történelem: Az EDS pathomechanizmusára elsőként állatorvosi megfigyelések utaltak. Ausztrália egyes területein a legelő állatok (főként juhok) hirtelen halála hátterében a boncolások aorta rupturát, aneurysma dissecans-t igazoltak. Kiderült: a legelő területek bővében voltak egy cserjének (szagos bükköny; Lathyrus odoratus; sweet pea), mely nagy mennyiségben tartalmaz egy, lizil hidroxilázt blokkoló anyagot (β-amino-propionitril). Innen származik az EDS klasszikus neve: Lathyrismus.
106. Melyek a familiaris hypecholesterinaemia (FH) genetikai valamint klinikai jellegzetességei? A FH az alacsony denzitású lipoprotein (LDL) receptorának (LDL-R, chr. 19) mutációja által előidézett autosomális domináns betegség. Az LDL-R több száz mutációját írták le, melyek az LDL felvételének, metabolizmusának és regulációjának különböző aspektusait érintik (l. …. ábra). Ezek alapján a főbb csoportokat az LDL-R szintézisét, az LDL – LDL-R kötést, az internalizációját és intracelluláris transzportját az intracelluláris recirculációját módosító, károsító, funkció vesztő mutációk képezik. A FH gyakori betegség, incidenciája 1 / 500. Heterozygótákban az LDL-cholesterol szint 2-3-szor magasabb, korai atherosclerosis és xanthomák, xanthelasmák kialakulása jellemző. Homozygotákban az LDL-cholesterol szint 5-6-szor magasabb, tömegesen előforduló xanthomák valamint súlyos, nagyon korai atherosclerosis és általában a 2. – 3. évtizedben acut myocardialis infarctus fatalis kimenetel jellemző. 107. Melyek a cystás fibrosis / mucoviscidosis epidemiologiai, etiologiai, pathogenetikai és klinikai jellemzői? Az egyik leggyakoribb autosomalis recesszív betegség, incidenciája 1/1500 – 1/4000 között változik. A kaukázusi fehérek betegsége, feketék és ázsiaiak között rendkívül ritka. Szisztémás betegség, mely a 7q31-32 régióban kódolt, a transzmembrán ion transzportot, elsősorban a klorid, a nátrium és a következményes víztranszportot reguláló, CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) mutációja miatt kialakuló ion secretios zavar. Érintett anatómiai struktúrák: Exocrin mirigyek (kitűntetetten a pancreas) Merocrin verejtékmirigyek
72
Nyák secretáló mirigyek az üreges szervek nyálkahártyájában (GI, légutak, biliaris, urogenitális rendszer) (… sz. ábra). Következmény Klorid és nátrium (só) és vízvesztés az izzadságmirigyeken keresztül, dehydratio. Besűrűsödő, dehydrálódó, nem vagy nehezen passzálható secretum a légutakban, GI-ban, epeutakban, reproduktív rendszerben, nyálmirigyekben, pancreasban. Klinikai következmény: Meconium ileus. Cystás fibrosis a pancreasban malabsortioval, diabetes mellitussal. Sialoadenitis chronica. Ismétlődő bronchopneumonia - bronchiectasia. Secunder biliaris cirrhosis. Infertilitás 108. Mi a thesaurismosis típusú betegségek definíciója és melyek általános jellemzői? A thesaurismosisok hátterében normál makromolekulákat, elsősorban komplex lipideket illetve a kötőszöveti alapállomány anyagait, a glukózaminoglikánokat katabolizáló lysosomalis enzimek öröklött hiánya áll. Ritka, autosomalis recesszív öröklődés menetet mutató betegségcsoport. Emiatt lysosomális tárolási betegségeknek is nevezik őket. Csoportosításuk a nem katabolizált, a lysosomákban felhalmozódó anyag biokémiai természete, a felhalmozódás szervi megoszlása és a klinikai tünetek együttese alapján történik. A komplex lipid típusú tárolási betegségek egyik fő típusa, a nem katabolizált anyag normál megoszlása alapján, az idegszövetet érinti, így súlyos neurológiai tünetek és látászavar alakul ki. A retina idegsejtjeiben felhalmozódó glikolipid miatt a retina egyre sárgább hátterében a macula normál színe egyre pirosabbnak tűnik, mely jellegzetes szemészeti lelet („cseresznyepiros folt”; ’Sherry-red spot’). A neuronokban EM-pal örvény-szerű membrán struktúrák figyelhetők meg. A thesaurismosisok másik csoportjában különösen a vérsejtek membránjában gazdag glikolipidek nem katabolizálhatók, így ezek az MPS macrophágjaiban, a xanthom sejtekben halmozódnak fel, következményes hepatosplenomegáliával, lymphadenomegaliával valamint a csontvelő érintettsége miatt cytopeniával. 109. Melyek a thesaurismosisok főbb típusai és ezek jellegzetességei? Tay-Sachs syndroma (GM2-gangliozidosis). Hexosaminidase deficiencia TATC inszerciós ’frameshift’ mutáció miatt. Idegszövet érintett, progresszív motoros és mentális károsodás, vaksághoz vezető látászavar, ’sherry-red spot’ és általában 1 éven belül halálos kimenetel jellemzők (amaurotikus familiaris idiocia). Különösen gyakori Kelet-Europa-i zsidókban. Niemann-Pick syndroma. Sphingomyelinase deficiencia - genomikus imprinting típusú betegség (11p15.4). 73
Idegszövet és MPS érintettség egyaránt fennáll, ezért az ezekre jellemző klinikai tünetek keverednek. Gaucher-kór. Glucocerebrosidase deficiencia következményes ceramid (glucocerebrosid) felhalmozódással (xanthom sejtek – Gaucher sejtek) I. típusában csak az MPS érintett és ennek megfelelőek a tünetek. II. acut neuropathiás formájában az MPS szervek érintettségének megfelelő valamint központi idegrendszeri tünetek egyaránt jelen vannak. Mucopolysaccharidosisok (MPS). A elsősorban a dermatan szulfát, heparan szulfát, keratan szulfát és a chrondroitin szulfát típusú mucopolysaccharidok katabolizmusának hiánya és felhalmozódása. Ide tartoznak a Hunter, Scheie, Hurler, Sanfilippo és Morquio syndromák. Mindegyik progresszív betegség, egyik legjellemzőbb közös vonás a torz (szörny) arc), emiatt gargoylizmusnak is nevezik őket. Emellett hepatosplenomegalia, zavaros cornea, szívbillentyű és coronaria rendellenességek, merev ízületek és mentalis retardáció jellemzőek. 110. Mi a definiciója a glycogenosis típusú betegségcsoportnak és melyek a főbb formák? A glikogén katabolizmus különböző enzim deficienciák miatti elégtelensége, a glikogén felhalmozódása valamint az autosomalis recesszív öröklődés menet a közös nevező (l. ….ábra) Hepatikus forma: von Gierke kór (I. tipus). Glukóz-6-foszfatáz hiány. Hepatosplenomegalis, hypoglycaemia, hyperlipidaemia, xanthomák, haemorrhagiás diathesis, fiatal felnőtt korra 50%-os mortalitás jellemzőek. Myopathiás formák: McArdle betegség (IV. típus). Glikogén akkumuiláció a vázizomzatban foszforiláz enzim insufficiencia miatt. Izom hypotonia, izomgörcsök, izommunka után a vér laktát szint emelkedésének hiánya és normális élettartam jellemzőek. Pompe kór (II. tipus). Lysosomalis acid maltáz (α-glukozidáz) insifficiencia. A glikogén akkumuláció elsősorban a szívizomban történik, mely masszív cardiomegaliat, restrictiv cardiomyopathiat idéz elő és 1-2 éves korban halálhoz vezet.
74
