Fejl ődési rendelleness égek, Fejlődési rendellenességek, genetikai h átterű betegs égek hátterű betegségek II. Dr. Kiss Andr ás András Semmelweis Egyetem Egyetem,, Budapest Á ltalános Orvostudom ányi Kar Általános Orvostudományi II. Pathol ógiai Int ézet Pathológiai Intézet 2013 okt óber 03. október
Nemi chromosom ákhoz kkötött ötött chromosomákhoz betegs égek betegségek Mind X chromosomához kötött (Y chromosoma mutatio lethalis) z Beteg apa minden leánygyermeke hordozó z Beteg apa összes fiúgyermeke egészséges z Hordozó anya minden fiúgyermeke beteg
z
Ichthyosis congenita
X domin áns betegs ég(ek) domináns betegség(ek) z z z
K étszer annyi nnő ő beteg mint fférfi érfi Kétszer F érfiakban ssúlyosabb úlyosabb a betegs ég Férfiakban betegség Minden gener ációban megjelenik generációban D vitamin resistens rachitis -Needles syndroma z Melnick Melnick-Needles ((osteodysplasia osteodysplasia congenitalis ált congenitalis:: diszproporcion diszproporcionált ttörpenövés, örpenövés, cs ökkent intelligencia, csökkent kraniofac ális dysmorphia kraniofacális dysmorphia)) z
X recessz ív ö röklődésmenet recesszív öröklődésmenet z z
z
Csak a férfiak betegek (a homozygotia letalis) Beteg férfi minden leánygyermeke hordozó, minden fiúgyermeke egészséges A hordozó nôk fiúgyermekeinek 50%-a beteg, leánygyermekeinek 50%-a hordozó
X recessz ív betegs égek recesszív betegségek z z z z z z z z
Duchenne fféle éle izomdystrophia ((dystrophin dystrophin hi ány) hiány) Haemophilia A ééss B Fragilis X syndroma Lesch -Nyhan syndroma ((hyperurikaemia hyperurikaemia ééss Lesch-Nyhan hyperurikuria ális retard hyperurikuria,, ment mentális retard.. ) Chronicus granulomatosus betegs ég betegség (CGD) G6PD deficiencia Wiscott -Aldrich syndroma (immundefektus, IgM le , Wiscott-Aldrich IgA fel, thrombocytopeni ás purpura thrombocytopeniás purpura)) Alport sy sy..
Dilatatív /kongestiv kardiomyopathia (DCM) - Molekuáris eltérések - cardiac muscle contractility is secured by the strength of the sarcomeric contraction as well as by its transmission from sarcomer to sarcolemma and further to the extracellular matrix - the connection between sarcomer and sarcolemma is given by the dystrophin-sarcoglycane proteincomplex - certain mutations of the dystrophin gene (on the X-chromosome) lead to selective absence of the dystrophin in the myocardium (>>DCM) but not in the skeletal musculature (e.g. no Duchenne-Becker’s muscle dystrophy) - mutation of the δ-sarcoglycane gene >> DCM - mutation of the distal part of the myocardium-specific actin (contacting part between actin and dystrophin with the help of a protein named desmin) and mutations of desmin >> DCM - further mutations of e.g. binding structures between neighbouring muscle cells, or that of the energy production can lead to DCM
Mitochondrialis DNS betegs égek betegségek z z
z
A betegs éget csak az anya öörökíti rökíti betegséget Beteg anya öösszes sszes gyermeke beteg ((mitochondriális mitochondriális heterogenit ástól heterogenitástól ffüggően) üggően) Kev és ilyen betegs ég ismert ltalában Kevés betegség ismert,, ááltalában
szem rintettek szem,, agy agy,, izmok éérintettek -Sayre syndroma (okul áris myopathia z z Kearns Kearns-Sayre (okuláris myopathia,, kkülső ülső szemizmok bbénulása, énulása, teljes sz ívblokk, szívblokk, cerebellaris ataxia ataxia)) éle ööröklődő röklődő neuropathia (20 -30 ééves ves z z Leber fféle (20-30 korban progredi áló llátásromlás, átásromlás, centr progrediáló centr.. scotoma scotoma))
Kromoszóma Defektusok z Számszerű eltérések z
z
Monosomia, Trisomia – OK: Non-disjunction, Anafázis késése z Mozaicismus – OK: A korai embyogenesisben történt károsodás Strukturális változások z Deletio, Additio z Inversio z Iso-kromoszóma, gyűrű kromoszóma
Autosom alis kromosz ómák Autosomalis kromoszómák defe ktusai defektusai ák: z Trisomi Trisomiák: -es trisomia z Down synroma (21 (21-es trisomia)) -as trisomia z Edwards syndroma (18 (18-as trisomia)) -as trisomia z Patau syndroma (13 (13-as trisomia)) éciók z Del Deléciók z Cri du chat syndroma (5p deletio deletio)) z 4p deletio
Down syndroma: széles, lapos arc Epicanthus Makroglossia Négy ujj redő 50 % szívfejlődési rendellenesség (VSD, ASD) Emelkedett rizikó leukémiára
Edwards syndroma: 18 Chr. Trisomia szellemi retardáció Kraniofaciális dysplasia jelek rövid nyak szívfejlődési rendellenesség (VSD) patkóvese
Patau syndrom 13 Chr. Trisomia Ajak-szájpadhasadék dongaláb Polydaktylia szellemi retardáció szívfejlődési rendellenesség
VSD
(ASD, aorta asc. atresia)
tricusp. insuff. dilatatio ventr. fixált pulm. hypertonia progr. keringés elégtelenség Exitus: 31 év
Anamnézis: korrigált nagyérr transzpozíció, 12 éves korban VSD zárás,utána nem járt kontrollra
Nemi chromosom ák chromosomák defektusai z
Monosomi ák: Monosomiák: z
z
Turner syndroma syndroma:: 45 X
Polysomi ák: Polysomiák: Klinefelther syndroma syndroma:: 47 XXY (48 XXXY, 49 XXXYY, stb .) stb.) z Superman: 47 XYY (48 XYYY, 49 XYYYY, stb .) stb.) z
A zavart szenvedett nemi fejlődés genetikai okai Fogalmak Fordított nemi fejlődés (Sex Reversal): A karyotípus nem egyezik a genitáliákkal (XY nő, XX férfi ) Pseudo-hermafroditismus: (férfi vagy női ) karyotípus egyezik a gonádok fejlődésével, de a genitáliákkal NEM – eltérés a fenotípusos és a gonadalis nem között. Hermafroditismus: mind ovarialis, mind pedig hereszövet egyidejű jelenléte ellenkező (contralateralis) oldalon vagy kombinált ovotestis. Kettős genitáliák: sem nő, sem férfi genitáliákra nem emlékeztetnek.
Turner syndroma: 45 X
alacsony termet végtagödéma öreges hatású arc mély hátsó hajvonal, mély hajkezdet „webbing of neck „: Pterygium colli „ , nyaki redő csík ováriumok Infertilitás Amenorrhea Coarctatio aortae
Bipotens Gonádok XXY Klinefelter (XXY) Syndroma Eunuchoid magas termet Herehypoplasia Gynecomastia
Here
Eunuchoid Magas termet
Hermaphrodite Hermes és Aphrodite bájos fia volt. Salmakis Nympha szerelme volt, aki az istenekhez imádkozott, hogy örökre vele lehessen. Az istenek egyike meghallgatta kívánságát és a két formát egybe öntötte, mely egyszerre volt férfi és nő.
“Alvó Hermaphrodite” (Louvre, Paris)
Pseudo-hermafroditismus A karyotíous megfelel a gonádoknak, a kólső genitáliák kettősek vagy nőiek.
XY, herék, női vagy kettős genitáliák
Hormonális ok : 5-alpha reduktáz deficiencia
Androgen receptor érzéketlenség
(testiculáris feminizáció)
Perzistens Müller cső syndroma (I & II)
Leydig sejt hypoplasia/agenesia
FTZF1 mutációk
WAGR/Denys-Drash syndroma
Smith-Lemli-Opitz syndroma (I & II)
Zavar a nemi hormonok szintézisében: 21 hydroxylase hiány (túl sok androgén )
ovariumok, a külső genitáliák masculin jellege, üres scrotum
K örnyezeti hat ások Környezeti hatások z
Behat ás ideje szerint Behatás szerint:: gametopathia ékenyítés gametopathia:: megterm megtermékenyítés elôtt -15. nap z blastopathia blastopathia:: 0. 0.-15. -75. nap z embryopathia embryopathia:: 16. 16.-75. -születés z foetopathia foetopathia:: 75. nap nap-születés z
z
Behat ások fajt ái: Behatások fajtái: z
z
Fert őzés Fertőzés Vegy ének Vegyii anyagok anyagok,, mutag mutagének
Teratologia A teratogenesis kkörnyezeti örnyezeti behat ások behatások miatt llétrejött étrejött torzfejl ődés torzfejlődés ái: z Form Formái: z
z
Izol ált fejl ődési rendelleness égek ((egy egy Izolált fejlődési rendellenességek szervrendszer éérintett rintett els ődlegesen) elsődlegesen) – – – –
z
Malform ációk Malformációk Deform ációk Deformációk Dysrupri ók Dysrupriók Sequenti ák Sequentiák
T öbbszörös fejl ődési rendelleness égek Többszörös fejlődési rendellenességek
Malform ációk Malformációk z z z z z z z
veleszületett csípőficam dongaláb (pes equinovarus) nyúlajak (cheiloschisis) farkastorok (palatoschisis) szív sövényhibái congenitalis pylorus stenosis velőcső záródási rendellenességek
Deform ációk Deformációk Á ltalában a mozgat órendszert Általában mozgatórendszert é rintik érintik z Okai Okai:: z
ttéraránytalanság éraránytalanság ((oligohydramnion, oligohydramnion, ikerterhess ég) ikerterhesség) ési zavarok özponti z motoros beidegz beidegzési zavarok,, kközponti idegrendszeri defekusok röklött izomelfajul ások z ö öröklött izomelfajulások z
Dongaláb Anus atresia Lefűződési barázd
Dysrupti ók Dysruptiók Norm álisan kialakult szerv teljes vagy Normálisan rrészleges észleges pusztul ása miatti pusztulása torzfejlôd és torzfejlôdés z Okai Okai:: z
Amnionszalag miatti leszor ítás leszorítás relzáródás é s infarctus z Intrauterin é érelzáródás és z
–
atresi ák, porencephali ák atresiák, porencephaliák
Sequenti ák Sequentiák Egy szerv károsodása miatt lértejött rendellenességsorozat z Robin sequentia (mandibula hypoplasia, micrognathia, microglossia, ajak-szájpad hasadék) ) z Medencevégi fekvés sequentia z Oligohydramnion sequentia – sec. Potter z Amnialis szalagok által okozott sequentia
z
anus atresia
Hydrocephalus internus
Meningocele, spina bifida atresiák
T öbbszörös fejlôd ési Többszörös fejlôdési rendelleness égek rendellenességek z z
K ét vagy ttöbb öbb szervrendszer kközös özös Két kkóreredetû óreredetû rendelleness ége rendellenessége Okai Okai:: Fert őzés ((TORCH TORCH complex, varicella Fertőzés varicella)) z Vegyi anyagok ók z Chromosoma aberrati aberratiók éldák: R ubeola syndroma oetalis z P Példák: Rubeola syndroma,, F Foetalis A lcohol syndroma Alcohol syndroma,, thalidomide ((Contergan Contergan botr ány - amelia botrány amelia)) z
Fejl ődési rendelleness égek Fejlődési rendellenességek diagn ózisa I. diagnózisa z
Prenatalis sz űrés szűrés z z z z
z
UH, AFP ((nem nem invaz ív elj árások) invazív eljárások) Definit ív genetikai diagn ózis ((invazív invazív elj árások) Definitív diagnózis eljárások) ér analysis – anyai v vér – amniocentesis – chorionboholy biopsia – magzati bôr biopsia
Sz ükséges: Szükséges: – – –
id ős mater idős hordoz ó sz ülôk hordozó szülôk el őző, malform ációkkal sz övődött terhess ég előző, malformációkkal szövődött terhesség
Fejl ődési rendelleness égek Fejlődési rendellenességek diagn ózisa II. diagnózisa z
Postnatalis sz űrés szűrés Rutin teszt teszt:: cysticus fibrosis, phenylketonuria phenylketonuria,, kretenismus kretenismus,, galactosaemia ábbi vizsg álatok: llátható átható elt érések, z Tov További vizsgálatok: eltérések, magyar ázat nnélküli élküli alulfejletts ég magyarázat alulfejlettség vagy mentalis retardatio eset én esetén ccélzott élzott genetikai vizsg álat vizsgálat z
Fejlődési rendellenességek diagnózisa II.
Postnatalis szűrés Rutin teszt: cysticus fibrosis, phenylketonuria, kretenismus, galactosaemia
Therapia z
Prenatalisan M űvi abortus ülésindukció Művi abortus,, korai sz szülésindukció észet z Intrauterin seb sebészet
z
z
Postnatalisan T üneti kezel és Tüneti kezelés éntherapia ((génsebészet) génsebészet) zG Géntherapia
z
•
DNS vvírus írus vagy retrov írus vektor retrovírus
Multifaktorialis ö röklődésmenet öröklődésmenet Sz ámos ((akár akár ttöbbszáz) öbbszáz) g én Számos gén (minor g ének) egy üttes hat ása gének) együttes hatása kkörnyezeti örnyezeti ttényezôkkel. ényezôkkel. éjű ikrekben is kkülönbözô ülönbözô z Egypet Egypetéjű megjelen és . megjelenés. égei hasonl óak az z Jellegzetess Jellegzetességei hasonlóak alacsony penetranci ájú autosomalis penetranciájú domin áns betegs égekhez. domináns betegségekhez. z
Multifaktorialis ö röklôdésû öröklôdésû ‘‘betegségek’ betegségek’ z z z
testmagass ág, b ő r- é s hajsz ín testmagasság, bőrés hajszín vvérnyomás, érnyomás, atherosclerosis, diabetes mellitus II. ttípusa ípusa velesz ületett cs ípőficam, ny úlajak, veleszületett csípőficam, nyúlajak, farkastorok áb, sz ív ssövényhibái, övényhibái, farkastorok,, dongal dongaláb, szív pylorus stenosis őcső zzáródási áródási stenosis,, vel velőcső rendelleness égek rendellenességek
