LeverLever-en galziekten
Anatomie Inleiding Virale hepatitis
Tim Schreuder, maag-darm-leverarts
NAFLD AFLD
Grootste klier van het lichaam
AIH/PBC/PSC
Medisch Centrum de Veluwe Apeldoorn Slingeland Ziekenhuis Doetinchem
Gewicht ongeveer 1.4 kg
Kennistest
Gelokaliseerd RBB
Take home messages
LEVER
LEVER GALBLAAS
GALBLAAS
26 nov 2012
Anatomie Inleiding Virale hepatitis NAFLD AFLD AIH/PBC/PSC Kennistest
Lever bestaat uit lobuli, hexagonale structuren bestaande uit hepatocyten. Portaal driehoek bestaat uit arterie, vene en galtak. Bloedflow vanuit portaal vene/arterie richting centraal vene via sinusoiden
Hepatocyt Inleiding
•
Produktie van gal via canaliculi naar ductus hepaticus communis
•
Produktie van voedingsstoffen, opslag van vetoplosbare vitamines en detoxificatie
•
Rol koolhydraat-, vet- en eiwit-stofwisseling
Virale hepatitis NAFLD AFLD AIH/PBC/PSC Kennistest
Take home
Take home
messages
messages
Virale hepatitis alfabet Inleiding Virale hepatitis
Oorzaken lever-en galziekten
Virus
Chroniciteit (%)
NAFLD
A
AFLD
B
0 5 - 10
AIH/PBC/PSC
C
80
Kennistest
D*
45
Take home
E
0
F
**
G
**
messages
* alleen in combinatie met HBV ** nog geen gegevens beschikbaar
1
Virale hepatitis globaal Inleiding
Inleiding
Virale hepatitis
Virale hepatitis
•
Na tabak meest voorkomende carcinogeen
•
Belangrijkste oorzaak voor levertransplantatie
NAFLD AFLD
NAFLD
AIH/PBC/PSC
•
Hepatitis B
Mortaliteit ca. 1 miljoen/jaar
Kennistest Take home
AFLD AIH/PBC/PSC Kennistest
•
HBV 350 miljoen, HCV 170 miljoen mensen geïnfecteerd
•
NL: mortaliteit HBV en HCV ca. 400/jaar
Take home messages
messages
Prevalentie - HBV
Kliniek - HBV
Inleiding
Inleiding
Virale hepatitis
Virale hepatitis
NAFLD
NAFLD
AFLD
AFLD
AIH/PBC/PSC
AIH/PBC/PSC
Kennistest
Kennistest
Take home
Take home
messages
messages
• •
Inleiding
NAFLD
Incubatietijd 1-6 mnd
•
2/3 subklinisch
•
Aspecifieke klachten icterus (2-6 wkn)
•
Complicaties acuut leverfalen <1%
•
Chronisch 5-10%
Diagnostiek - HBV Inleiding
•
95% spontane klaring, 5% chronisch
•
Cirrose: 30% < 5 jaar en in 50% < 10 jaar
Virale hepatitis
4 pijlers in HBV diagnostiek
NAFLD
• Biochemie leverenzymen AFLD
AFLD AIH/PBC/PSC
Parenterale besmetting
•
300.000.000 carriers (Afrika/ZO-Azië: 10-15%; NL: 0.4-0.5%) 500.000 per jaar overlijdt aan HBV geassocieerde leverziekte (complicaties cirrose en HCC)
Natuurlijk beloop - HBV Virale hepatitis
•
•
HCC: 10% van cirrose patiënten < 10 jaar
Kennistest
AIH/PBC/PSC Kennistest
•
1-10% per jaar elimineert spontaan het virus
Take home
Take home
messages
messages
• Serologie HBsAg etc.. • Virologie* virale load etc.. • Histologie* leverbiopt (*specialist)
2
Behandeling - HBV Inleiding
1990 PMEA anti-HBV activity discovered
2008 Tenofovir approved for HBV
2001 Telbivudine anti-HBV activity discovered
NAFLD
1991 3TC anti-HBV and 1998 anti-HIV activity Entecavir anti-HBV discovered activity discovered
1957 Interferon discovered
Virale hepatitis
AFLD
Hepatitis C
AIH/PBC/PSC Kennistest
2002 Adefovir dipivoxil (PMEA prodrug) approved for HBV
1991 Interferon alfa-2b approved for HBV
1998 Lamivudine (3TC) approved as first nucleoside analogue for HBV
2006 Telbivudine approved for HBV
Take home messages
2005 Entecavir and peginterferon alfa-2a approved for HBV
Prevalentie - HCV
Virologische kenmerken
Inleiding
Inleiding
Virale hepatitis
Virale hepatitis
NAFLD
NAFLD
AFLD
AFLD
AIH/PBC/PSC
AIH/PBC/PSC
Kennistest
Stapelingsziekten
Take home
Kennistest
messages Take home
•
RNA-virus, behorende tot de Flaviviridae
•
Bloed-bloed
•
6 genotypes
•
Geen vaccin
•
Incubatietijd 5-12 weken
messages
> 170 Miljoen patiënten!
Kliniek - HCV Inleiding Virale hepatitis
Acute HCV • Klinisch meestal mild; > 75% asymptomatisch
NAFLD AFLD AIH/PBC/PSC
messages
Inleiding Virale hepatitis NAFLD
•
Symptomen (20-25%): malaise, koorts
•
75-80% chronisch!
Kennistest Take home
Diagnostiek - HCV
AFLD
•
Uitsluitend dmv anti-HCV antilichaam test (Elisa) en PCR (HCV RNA)
AIH/PBC/PSC Kennistest
Chronische HCV • Asymptomatisch! •
Soms malaise en koorts
•
Specifiek: fluctuerende “transen”
•
Leverbiopt enige modaliteit voor ernst inschatting
Take home messages
3
Behandeling - HCV Proteaseremmers
Behandeling - HCV Inleiding Virale hepatitis
•
Gepegyleerd-interferon (injecties)
NAFLD
= specifiek, lichaamseigen stof = werkt immunomodulerend
AFLD AIH/PBC/PSC Kennistest
+
Take home messages
•
IL-28 polymorfisme
Ribavirine (tabletten) = antivirale werking (grijpt in op virusdeling)
•
Duur behandeling variabel (16-72 weken)
Prevalentie - NAFLD Inleiding
Inleiding
Virale hepatitis
Virale hepatitis
NAFLD AFLD AIH/PBC/PSC Kennistest Take home
Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD)
messages
•
Sterke relatie metabool syndroom en IR (98% NAFLD)
•
VS: 47 miljoen inwoners metabool syndroom
NAFLD AFLD AIH/PBC/PSC
•
Kennistest
• Take home
2-3% NASH Yu et al. Rev Gastroenterol Disord 2002;2:11-9
messages
•
Spectrum Inleiding
Inleiding Virale hepatitis
NAFLD
NAFLD
AFLD
AFLD
NAFL
Kennistest Take home
Extreme obesitas (bariatrische chirurgie) 84-96%
Kliniek - NAFLD
Virale hepatitis
AIH/PBC/PSC
Prevalentie algemene populatie 3-24% Clark et al. Gastroenterology 2006;40:S5-10
NonAlcoholic Steatohepatitis (NASH)
Cirrose, HCC
Steatose, inflammatie, ballooning, + mallory hyaline + fibrose
Inflammatie, Fibrose stad IV + steatose
AIH/PBC/PSC
•
Asymptomatisch (40-100%)
•
Obesitas (BMI), hypertensie, soms hepatomegalie
•
Laboratoriumonderzoek – Vaak bij toeval gevonden leverenzymstoornissen
Kennistest
– Aanwijzingen voor metabool syndroom (dyslipidemie, diabetes)
Take home
messages
messages
Steatose (macrovesicular)
•
Op echo lever beeld van hyperechogeniciteit
4
Pathofysiologie
First hit - vetstapeling
Inleiding
Inleiding
Virale hepatitis
Virale hepatitis
NAFLD
“Two-hits”-theorie
AFLD
NAFLD
Accumulatie van vet als first hit
AIH/PBC/PSC
AFLD AIH/PBC/PSC
Kennistest
Kennistest
Oxidatieve stress als second hit
Take home messages
Take home messages
Second hit Oxidatieve stress
Second hit Nog meer oxidatieve stress
Inleiding
Inleiding
Virale hepatitis
Virale hepatitis
NAFLD
•
Beperkte mitochondriale functie obesitas
•
NAFLD
Lipiden peroxidatie – Basale ROS ↑ onverzadigde vetzuren peroxidatie LeClercq et al. J Clin Invest 2001
AFLD
- Viscerale vet negatieve correlatie met CPT-1 en citraat-synthase Colberg et al. J Clin Invest 1995 / Simoneau et al. FASEB J 1999
AIH/PBC/PSC Kennistest
AFLD AIH/PBC/PSC
•
TNF-α – Beperking electron-flow door verlies van cytochroom c
•
Mitochondriale ROS – Dysbalans electronen-input/output radicalen ↑
Kennistest
- 50% reductie mitochondriale DNA copies Take home
Antonetti et al. J Clin Invest 1995;95:1383-88
messages
•
Mitochondriale dysfunctie bij NASH - Beperkte mogelijkheid re-synthetiseren ATP
Take home messages
– Voortschrijdende destructie
Cortez-Pinto et al. JAMA 1999
Natuurlijke beloop Inleiding
•
NAFL steato-hepatitis/fibrose/cirrose
Virale hepatitis
< 5% na 5–17 jaar fu NAFLD AFLD AIH/PBC/PSC
•
NASH met/zonder fibrose cirrose
Alcoholisch leverlijden
25% na 3-8 jaar fu
Kennistest Take home messages
•
Cirrose slechte prognose 33% lever-gerelateerde morbiditeit en mortaliteit in korte fu
5
Somatische gevolgen van alcoholabusus
Prevalentie - alcoholabusus Inleiding
1. Ziekten die door alcohol veroorzaakt worden
Virale hepatitis
(CZS, PZS, lever-en pancreasziekten)
NAFLD AFLD
2. Condities waarbij alcohol een nadelig effect heeft
AIH/PBC/PSC
(Zwangerschap, HBV en HCV)
Kennistest Take home
3. Ziekten waarbij alcohol een rol zou kunnen spelen
messages
(Beenmergdepressie, ondervoeding, carcinomen)
Alcohol consumption per capita per year
4. Aandoeningen waarbij alcohol zowel een beschermend als nadelig effect heeft
██ > 10 litres ██ 5 - 9.9 litres ██ 2 - 4.9 litres ██ 1 - 1.9 litres ██ < 1 litres
(Cardiovasculaire ziekten)
Ethanol metabolisme
• 10% bevolking van de VS voldoet aan de criteria van alcoholabusus Pyruvaat
Inleiding
NAFLD AFLD
Inleiding
H+
90 percent
Virale hepatitis
NAD
Lactaat
NADH
NAFLD
Leververvetting
AFLD
AIH/PBC/PSC
AIH/PBC/PSC
ADH
Kennistest
• 60% van alle chronische leveraandoeningen is tgv alcoholabusus Virale hepatitis
ALDH
Ethanol
aceetaldehyde
azijnzuur
Take home
Kennistest Take home
CYP2E1
10 percent
messages
NADP
Drugs
Alcoholische hepatitis
Alcoholische cirrhose
messages
NADPH Drug metabolites
Ethanol
Alcoholische hepatitis Inleiding
Inleiding
• Virale hepatitis
Acute leverontsteking bij gebruik van grote hoeveelheden in korte tijd (‘binge drinking’, ‘coma drinken’)
NAFLD
A/ koorts, gebrek aan eetlust, geelzucht, braken, pijn RBB
•
O/ icterus, ascites, spider naevi, encephalopathie, hepatosplenomegalie
AFLD
Kennistest Take home messages
Virale hepatitis
•
Stoppen met alcohol
•
Adequate voeding
•
Vitamine B1 (Thiamine) 100 – 300 mg/dag
•
Behandelen van complicaties: ascites, HRS, GI bloedverlies
•
Corticosteroïden?
NAFLD
• AFLD AIH/PBC/PSC
Behandeling – alcoholische hepatitis
AIH/PBC/PSC Kennistest
•
Lab/ AST ↑ (<300IU/l), AST/ALT > 2, bilirubine ↑, IgA ↑, triglyceride ↑, leucocytose, trombocytopenie
Take home messages
6
Alcoholische cirrose Risicofactoren
Behandeling – alcoholische cirrhose
Inleiding
Inleiding
Virale hepatitis
Virale hepatitis
NAFLD
•
AFLD
– Europeanen > 10 jaar; Aziaten > 5 jaar – Hoeveelheid: man 80 gram (=8 E/dag), vrouw 60 gram (=6 E/dag) – Relatief risico al verhoogd bij > 2-3 E/dag!
AIH/PBC/PSC Kennistest Take home messages
Langdurig excessief alcoholgebruik
•
RR Gedistilleerde dranken > wijn
•
Alcoholgebruik buiten de maaltijden
•
Stop alcohol, echter geen bewezen effect op progressie of regressie van cirrose
•
Adequate voeding
•
Vitamine B1 (Thiamine 100 mg/dag)
•
Behandeling van complicaties: varices, ascites, encephalopathie, delier, Korsakoff syndroom
NAFLD AFLD AIH/PBC/PSC Kennistest Take home messages
Autoimmuunziekten van de lever Inleiding
Inleiding
Virale hepatitis
Virale hepatitis
NAFLD
NAFLD
AFLD
AFLD
AIH/PBC/PSC
AIH/PBC/PSC
•
Primair biliaire cirrose (PBC)
•
Primair scleroserende cholangitis (PSC)
•
Autoimmuun hepatitis (AIH)
•
Combinaties
AIH/PBC/PSC
Kennistest
Kennistest
Take home
Take home
messages
messages
Autoimmuun hepatitis (AIH) Inleiding Virale hepatitis
Inleiding
•
Meestal vrouwen: adolescentie en middelbare leeftijd
NAFLD
•
•
Symptomen: griepachtig, moe, gewrichtsklachten, menstruatiestoornissen, geelzucht
AFLD AIH/PBC/PSC
AIH/PBC/PSC
•
Laboratorium: verhoogd ALT, AST, IgG en gamma-globulines
•
Serologie: pos ANA en SMA
Onbehandeld: cirrose en leverfalen snel! Overlijden 40% < 6mnd
NAFLD
AFLD
Kennistest
Virale hepatitis
•
R/ immuunsuppressieve therapie (prednison/thiopurines)
•
Levenslange controles, ook als in remissie: relapse 80%
Kennistest Take home
Take home
messages
messages
7
Primair Biliaire Cirrose (PBC) Inleiding
Inleiding
•
Progressieve destructie van galgangen resulterend in cirrhose
Virale hepatitis NAFLD
Virale hepatitis
•
Vrouwen 40-50 jaar, oorzaak?
•
Prevalentie 7.5 /100.000
AFLD
AFLD AIH/PBC/PSC
AIH/PBC/PSC Kennistest Take home messages
•
Symptomen: jeuk, moeheid en icterus
•
Associatie met andere AIZ (Sjogren, RA)
•
Laboratorium: verhoogde AF, IgM en cholesterol
•
Serologie: pos AMA
•
R/ – UDCA (= natuurlijk galzout met anti-inflammatoire werking) – Anti-jeuk: colestyramine/rifampicine/naloxon
•
Prognose:
NAFLD
Kennistest Take home messages
asymptomatisch > 20 jaar icterus snellere progressie (Tx na gem 5 jaar)
Primair scleroserende cholangitis (PSC) Inleiding
Inleiding
• Virale hepatitis
Progressieve inflammatoire destructie en obliteratie van intra- en of extrahepatisch galgangen
NAFLD AFLD AIH/PBC/PSC
Virale hepatitis NAFLD
•
Oorzaak onbekend resulterend in chronische cholestase
•
Stricturen en dilataties (‘Kralensnoer”)
Kennistest
•
Prognose: altijd leidend tot fibrose en cirrhose
•
Uiteindelijk noodzaak tot levertransplantatie
•
Risico op ontwikkeling cholangiocarcinoom
•
R/ UDCA
AFLD AIH/PBC/PSC Kennistest
Associatie met IBD en verhoogd risico op coloncarcinoom
Take home
•
Take home
messages
messages Periductular fibrosis (onion skin) in PSC
Inleiding
Inleiding
Virale hepatitis
Virale hepatitis
NAFLD
NAFLD
AFLD
AFLD
AIH/PBC/PSC
Kennistest
Het merendeel van patiënten die geïnfecteerd raakt met hepatitis B wordt uiteindelijk chronisch
AIH/PBC/PSC
Kennistest
Kennistest
Take home
Take home
messages
messages
JA NEE
8
Inleiding
Inleiding
Virale hepatitis
Virale hepatitis
NAFLD
25% van patiënten met histologisch bewezen niet-alcoholische steatohepatitis (NASH) kan, indien onbehandeld, levercirrhose ontwikkelen
NAFLD
Het merendeel van patiënten die geïnfecteerd raakt met hepatitis B wordt uiteindelijk chronisch
AFLD
AFLD AIH/PBC/PSC
AIH/PBC/PSC Kennistest
Kennistest
Take home
Take home
messages
messages
JA NEE
NEE
Inleiding
Inleiding
Virale hepatitis
Virale hepatitis
25% van patiënten met histologisch bewezen niet-alcoholische steatohepatitis (NASH) kan, indien onbehandeld, levercirrhose ontwikkelen
NAFLD AFLD
NAFLD AFLD
AIH/PBC/PSC
AIH/PBC/PSC
Kennistest
Kennistest
Take home
JA
messages
Inleiding Virale hepatitis
•
Meerdere oorzaken voor chronische leverziekten waarbij NAFLD, naast HCV, de belangrijkste oorzaak is
•
Merendeel van HBV-geïnfecteerden kent een spontane genezing
•
NAFLD kent een sterke associatie met kenmerken van het metabool syndroom waarbij de behandeling hierop gericht dient te zijn (o.a. gewichtsreductie)
•
Alcoholabusus kan leiden tot ernstige leverschade waarbij verschillende risicofactoren bekend zijn (o.a. binge drinking, relatie met maaltijden en genetische aanleg)
•
Naast adequate voeding is volledige abstinentie de enige juiste behandeling
•
Autoimmuun leverziekten zijn zeldzaam. Behandeling van AIH leidt over het algemeen tot een goede respons
•
Patiënten met PBC en PSC kennen een slechtere prognose met frequent noodzaak tot levertransplantatie
Virale hepatitis NAFLD
AIH/PBC/PSC
AIH/PBC/PSC
messages
messages
AFLD
AFLD
Take home
Take home
Inleiding
NAFLD
Kennistest
Take home messages
Kennistest Take home messages
9
Vragen?
10