PROJEVY ÚČINKŮ LÉČIV

PROJEVY ÚČINKŮ LÉČIV

Účinek projev působení léčiva na biologický systém  léčivo (farmakon) je LL, směs LL či LP určený k aplikaci člověku či zvířeti za účelem terapeutickým, preventivním, diagnostickým či k úpravě fyziologických funkcí 

Účinek je výsledkem spolupůsobení léčiva, jeho dávky a organismu  pojem farmakon také ve významu jed 

1. PROJEVY ÚČINKŮ FARMAK

Tyto projevy je možno pro přehlednost dělit podle několika hledisek:

1.1 Podle místa účinku 

účinek místní, lokální – Jde o působení výrazné na místě aplikace – Především různé masti, krémy, gely, lotia, roztoky,

kapky apod. – Léčba kožních onemocnění, očních a ušních zánětů, zánětů mléčné žlázy, panaricií, ektoparazitóz apod. – Užívány zevně, ale především lokální účinek mohou mít i některé látky podávané enterálně, a to vzhledem k nízké vstřebatelnosti (bacitracin, antikokcidika, stomachika) a lokálnímu působení v zažívacím traktu – Účinné látky: antibiotika, chemoterapeutika, dezinficia, antiflogistika, ektoparazitika, kokcidiostatika, fytofarmaka, minerální a stopové prvky aj.

1.1 Podle místa účinku 

účinek celkový – rezorpční – Projevuje se na různých funkcích a orgánech po

vstřebání farmaka do oběhu a tkání – Téměř všechny injekční formy (s výjimkou lokálních anestetik, příp. jiných látek aplikovaných za účelem lokálního působení – kloubní dutiny apod.), ale i řada látek aplikovaných enterálně ve formě tablet, prášků, premixů atd., které se po vstřebání dostávají do různých tělových systémů – Mnohé mají afinitu k určitým orgánům, v nichž jsou v nejvyšších koncentracích (cílové orgány) – Mezi nejvýznamnější patří antibiotika, hormony, látky ovlivňující CNS či VNS, vitamíny aj.

1.2 Podle povahy účinku Změny fukční, tj. změny v činnosti orgánů (orgánových systémů) 

účinek stimulační – stimulace, povzbuzení funkce, oživení, podnícení

(užívá se pro všechny orgány) – nejčastěji využíván k podpoře oběhového systému, zejména srdeční činnosti – kardiaka  

používána především při srdečním selhání u psů podávána většinou perorálně ve formě tablet, kapslí a roztoků

1.2 Podle povahy účinku – respiratorní stimulancia 



stimulační účinek často požadován i při podpoře dýchacích cest (zejména u koní) působí příznivě především svým mukolytickým a bronchodilatačním účinkem při zánětlivých onemocněních dýchacího aparátu (bronchitidy, poruchy tvorby sekretu, spastické stavy průdušek)

– uterotonika  

 

působí stimulačně na cílené orgány při protrahovaných porodech, k urychlení involuce dělohy, při MMA syndromu prasnic, zadržení lůžka apod. prakticky všechny druhy zvířat injekční aplikace

1.2 Podle povahy účinku – stomachika a ruminatoria 





stimulační efekt na zažívací aparát podporou sekreční činnosti, příznivě ovlivňující jeho funkci, a úpravou prostředí v zažívacích cestách jak injekční formy (působí především prostřednictvím ovlivnění tvorby žluče a funkce pankreatu), tak formy perorální s převážně lokálním působením široké uplatnění u přežvýkavců (dysfunkce předžaludků, acetonemie, intoxikace, tůzné formy indigescí atd.), ale i u jiných druhů zvířat (prasat, koně, psi)

1.2 Podle povahy účinku 

účinek analeptický – zesílení funkce (užívá se hlavně pro dýchání, oběh a

nervstvo, zvl. centrální) – u CNS potlačuje tlumivé účinky látek používaných k sedaci a analgesii u zvířat (skot, koně, psi, kočky) – u ostatních orgánů nemusí být hranice mezi účinkem analeptickým a stimulačním jasně vymezena 

účinek excitační – podráždění (užívá se hlavně pro nervstvo, méně pro

dýchání a srdce, ne pro označení změny funkce trávicího systému)

1.2 Podle povahy účinku 

účinek tlumivý – látky potlačující vnímavost a reakci na vnější podněty,

tj. anestetika, analgetika, sedativa, hypnotika a narkotika – využívány jak při potlačování bolestivých stavů (koliky, spastické stavy, zánětlivé procesy různých orgánů), tak při ovnivnění psychiky (neklid, stres apod.) – aplikovány převážně injekční formou, ale i perorálně – příklady využití:  

deprese je částečný útlum zastavením činnosti paresa, obrna, je to neúplné ochrnutí

1.2 Podle povahy účinku  



paralysa, úplné zastavení funkce inhibice – útlum, zábrana (používá se v širokém smyslu, např. inhibice růstu, aktivity enzymů apod.) kompetitivní inhibice – k útlumu dochází v důsledku náhrady – např. nahrazením kys. Paraaminobenzoové (vit. H´) sulfonamidem dojde k omezení růstu mikrobů, pro které je vit. H´ růstovým faktorem

– u farmak působících na vegetativní nervový systém se

užívají přípony -mimeticum (stimulace) a -lyticum (snižuje až blokuje či ruší) či -plegicum (tlumení)

Změny morfologické, tj. změny struktury (rozrušení tkáně leptadly, látkami vyvolaná degenerace jater apod.)

1.3 Podle trvání účinku 



reverzibilní – účinek zmizí a nastává status quo ante, restitutio ad integrum; déletrvající účinek se označuje jako protrahovaný i jako depotní, zejména vytvoří-li se např. v podkoží skutečné depo (implantovaná tableta) irreverzibilní – po účinku zůstávají trvalé změny, způsobené žádaným působením léčiva (např. jizvy po leptadlech); trvalé změny v důsledku poškození tkáně např. při injekční aplikaci je třeba pokládat za účinky vedlejší (viz dále).

1.4 Z hlediska léčby účinek terapeutický – léčebný; odstraňuje chorobné poruchy,  účinek vedlejší – zpravidla jde o účinek nežádoucí, který nemá význam pro léčbu, někdy mírně škodí. Téměř u všech léčiv se vyskytuje, provází účinek léčebný.  účinek pozdní – následný; ke změnám funkcí dochází až po vyloučení léčiva z těla (např. srdeční a jaterní poruchy po chloroformu),  účinek toxický – je to otravný účinek, který přímo poškozuje organismus,  účinek letální – smrtný; způsobuje smrt, uhynutí, exitus letalis 



účinek placebový – se uplatňuje především v humánní medicíně. Účinek každého léku podaného člověku je totiž ovlivňován mj. i důvěrou nemocného v lék a léčbu vůbec. Jestliže se tedy nemocnému léčení „líbí“ (placere), zesiluje se účinnost léčiva, takže se mohou projevit žádoucí účinky i po podání inertní substance (placebo). Obdobně se při nedůvěře pacienta mohou objevit i objektivně škodlivé účinky (nocere; nocebo). U zvířat se placebovému účinku nepřikládá větší význam, alespoň ne v tomtéž smyslu jako u člověka. Z experimentů je však známo, že samotná procedura aplikace lékové formy bez obsahu léčiva může u části zvířat vyvolat odpověď jako u skutečně léčených. Je tedy třeba, zvl. při zavádění nových přípravků počítat i s takovýmto účinkem.

Účinky léku ve veterinární terapii, tak jako v humánní, ovlivňuje kladné nebo záporné emotivní zabarvení lékaře k danému léku – tzv. bias. To je ovlivňováno řadou faktorů, které nemusí vždy přímo souviset s faktickou účinností léku, jako např. stupeň informovanosti o přípravku, důvěry nebo nedůvěry ve výrobce přípravku, úprava balení, zkušenosti kolegů apod. Při výzkumu nových léčiv se do biologických pokusů zařazuje skupina kontrolní, která nedostává zkoušený lék, nýbrž placebo (ve stejné úpravě) – pokud je to ovšem možné – negativní kontrola. V klinických pokusech na lidech nelze zpravidla z etických důvodů skupinu neléčených do zkoumání zařazovat. V samotné medicínské praxi je možno např. podávat po určitou dobu placebo místo hypnotika, nelze však podávat placebo např. místo antibiotika. V těchto případech se pak do ověřování zařazuje skupina, která je ošetřena léčivem (přípravkem), který až do té doby je pokládán za nejlepší (pozitivní kontrola).

Takto se postupuje i při ověřování léčiv na užitkových zvířatech, protože ani u těchto není vždy možno zařazovat negativní kontrolu. Výběru pacientů pro takovéto srovnávací studie je nutno věnovat velikou pozornost, aby vytvořené skupiny byly rovnocenné a náhodně sestavené; lékař, který srovnávání provádí, musí být seznámen se známými účinky srovnávacích látek, nesmí však vědět, kterou z nich které skupině podává. Jedině tak je možno vyloučit bias a tedy ovlivnění výsledků jedním směrem a získat přesné výsledky pro objektivní zhodnocení nového léčiva (přípravku).

Klinické hodnocení Klinické hodnocení humánních a veterinárních přípravků je založeno na stejných principech, tj. dodržení zásad správné klinické praxe. V obou případech jsou účastníci klinického hodnocení stejní, tj. zkoušející, zadavatel, monitor a rovněž jejich úkoly a povinnosti jsou obdobné. V obou případech je základním dokumentem protokol klinického hodnocení včetně příslušných záznamových listů. Hlavním rozdílem u těchto hodnocení je nutnost ustavení a vlastní funkce etické komise u humánních přípravků, jejíž hlavním úkolem je chránit práva, bezpečnost a zdraví subjektů hodnocení.

Klinické hodnocení U klinického hodnocení veterinárních léčivých přípravků tuto funkci plní Komise na ochranu zvířat, jejíž souhlas (stejně jako u etické komise) je nezbytnou podmínkou povolení klinického hodnocení. Úkolem této komise je především zabezpečit „welfare“ zvířat zařazených do hodnocení, kde na rozdíl od humánní oblasti může jít o řadu různých druhů zvířat se značně odlišným metabolismem. Souhlas subjektu hodnocení je v těchto případech nahrazen souhlasem majitele, resp. chovatele.

Klinické hodnocení Dodržení zásad správné klinické praxe je v obou případech garantováno posouzením a příp. připomínkováním předloženého protokolu a kontrolou jeho dodržování, včetně úplnosti vyplňování jeho záznamových archů. Obdobné jsou i požadavky na zpracování souhrnné zprávy o klinickém hodnocení včetně nezbytného statistického zhodnocení dosažených výsledků. Společné principy klinického hodnocení humánních i veterinárních léčivých přípravků jsou zakotveny i ve společné legislativě (zákony, vyhláška).

Za účinky z hlediska léčby a bezpečnosti léčiv zvláště významné je třeba pokládat:

• účinek teratogenní – který se uplatňuje u látek teratogenních, jejichž podávání v období gravidity může vést k malformacím vyvíjejícího se embrya. U většiny dnes známých takovýchto látek dochází pouze ke změnám fenotypickým a tedy nedědičným. Jen za podmínek zcela výjimečných byly popsány chemické zásahy mutagenní se změnami genotypu, tedy vyvolání dědičných změn.

• účinek karcinogenní – účinek vedoucí ke vzniku nádorového bujení. Mechanismus tohoto působení látek není dosud zcela objasněný. Je však známa již řada látek z různých větších skupin, takže podle chemické struktury lze dokonce často možnost karcinogenního účinku předvídat. Je proto snaha používání takovýchto látek obecně, a zvláště v lékařství, omezit na minimum při důkladném zvážení poměru mezi přínosem jejich používání a nebezpečím, které je s tím spojeno.

„Definice“ TOXICITA

Toxicita Termín vztahující se k míře schopnosti chemické látky být jedovatou, tzn. působit škodlivě na živý organismus. Toxicitu lze klasifikovat z různých hledisek. Okamžitá toxicita je taková, která se objevuje rychle po jednorázovém podání látky, zatímco pozdní toxicita se objeví s určitou časovou latencí, jako jsou např. projevy genotoxicity. Reverzibilní toxicita látky se projevuje reverzibilním poškozením organismu, což do jisté míry souvisí s regenerační schopností jeho tkání. Nízkou regenerační schopnost má např. CNS, takže postižení tohoto systému bývá často ireverzibilní. Projevy lokální toxicity se týkají místa kontaktu látky s biologickým systémem, např. dráždivých látek s kůží či sliznicemi.

K dosažení systémové toxicity se látka musí vstřebat a distribuovat k cílovému místu působení. Pro řadu látek je typický orgán jejich působení, hovoří se o cílovém orgánu toxicity. To však vůbec nemusí znamenat, že právě v cílovém orgánu toxicity jsou nezbytně dosaženy nejvyšší koncentrace. Selektivní toxicitou se rozumí škodlivé působení látky vůči určitému druhu živého organismu, aniž by docházelo k toxickým projevům u jiných živočichů. Příkladem mohou být některá antibiotika, např. peniciliny, které působí baktericidně vůči vnímavým mikrobům a přitom jejich toxicita vůči makroorganismu je prakticky zanedbatelná.

K preklinickému zkoušení léků na laboratorních zvířatech se vztahují pojmy jako jsou akutní, subakutní, subchronická a chronická toxicita. Vývojová toxicita se týká škodlivého působení látky během vývoje organismu, tj. od prenatálního období až do puberty. Poškození vzniklá během prenatálního vývoje (tj. od početí do porodu) studuje teratologie (teratogeneze). Reprodukční toxicita se vztahuje k toxickým projevům na mužských či ženských reprodukčních orgánech. Klasifikace a popis mechanismů vedoucích k toxickým projevům je velmi obtížná.

Bezpečnostní záruky léčiva S cílem otestovat nadějnou látku z hlediska možných rizik jsou prováděny předklinické toxikologické studie, které zahrnují:  toxicitu po jednorázovém podání (akutní toxicita)

 toxicitu po opakovaném podávání (subakutní, subchronická, chronická toxicita)  speciální toxicitu (místní dráždivost, účinky mutagenní, karcinogenní, teratogenní)

Stanovení akutní toxicity Zkouška na stanovení akutní toxicity představuje úvodní toxikologickou studii, jejímž výsledkem je zjištění „střední smrtné (letální) dávky“ (LD50), tj. dávky, která způsobí uhynutí u 50% jedinců v pokusném souboru zvířat. Vyjadřuje se obvykle v mg/kg tělesné hmotnosti. Testování se má provádět nejméně na dvou druzích zdravých dospělých zvířat obojího pohlaví (obvykle se používají laboratorní myši a potkani). Zkoušená látka se podává jednorázově určitým zvoleným způsobem podání (nejčastěji intravenózně, perorálně).

K určení hodnoty LD50 se použije několik odstupňovaných dávek (nejčastěji pět), které jsou zvoleny po předchozích orientačních pokusech tak, aby nejnižší dávka vyvolala cca 10%ní úhyn a po nejvyšší dávce nedošlo k 100% uhynutí. Zaznamenává se počet uhynulých zvířat (v %) v závislosti na dávce testované látky (během prvních několika dnů) a dále se 14 dní sleduje zdravotní stav přežívajících zvířat (změny v chování a změny fyziologických funkcí). Stanovení hodnoty LD50 je kvantální zkouškou, při které se určuje počet jedinců reagujících letálně na podanou dávku. Kromě letální dávky se takto zjišťují například dávky účinné (dosis effectiva) a toxické (dosis toxica).

Stanovení toxicity po opakovaném podávání Dalším postupným krokem jsou toxikologické studie po opakovaném podávání. Ty lépe odpovídají režimu podávání léku v budoucí terapeutické praxi. Délka opakovaného denního podávání testované látky je doporučována v závislosti na zamýšleném podání u člověka.

Doporučené délky toxicitních studií Podání u člověka

Podání u zvířete

Zkouška toxicity

1 týden

Jednoměsíční

Subakutní

1 měsíc

Tříměsíční

Subchronická

Déle než 1 měsíc

Šestiměsíční

Chronická

Zkoušky se provádějí nejméně na dvou druzích zdravých dospělých zvířat obojího pohlaví. Testovaná látka se podává nejméně ve třech odstupňovaných dávkách zvolenými aplikačními způsoby. V průběhu opakovaného podávání zkoušené látky se provádí řada vyšetření: kontrola tělesné hmotnosti, hematologické parametry (krevní obraz, stanovení srážlivosti), patobiochemické parametry (např. glykémie, jaterní a ledvinové funkční testy), kontrola příjmu vody a potravy, pohybová aktivita, změna chování. Po skončení pokusu jsou zvířata podrobena makroskopické obdukci a histopatologickému vyšetření.

Speciální toxikologické testy Ve zvláštních zkouškách se hodnotí:

 mutagenita  karcinogenita  ovlivnění reprodukce

 místní dráždivost

Testy na mutagenitu Mutagenní účinek nových látek se zkouší na mikroorganismech, rostlinách, savcích nebo savčích tkáňových kulturách. Mezi nejčastěji prováděné screeningové zkoušky v této oblasti patří tzv. „Amesův test“ (test reverzibility na bakteriích), který se používá i při testování karcinogenity. Je založen na tom, že vyšlechtěné mutanty bakterií (např. Salmonella typhimurium) jsou závislé na přítomnosti aminokyseliny histidinu v živné půdě.

V přítomnosti mutagenu probíhá zpětná mutace na původní kmen bakterií, který opět histidin syntetizuje.

Mutageneze Mutagenezí se rozumí tvorba mutací, tj. změn v genomu buňky v důsledku kovalentní modifikace DNA. I když se spontánní mutace rovněž vyskytují, jejich pravděpodobnost stoupá vlivem ionizujícího záření či působením řady chemických látek včetně léčiv. Následky mutací jsou různorodé, již změna jediné báze v DNA může mít za následek smrt buňky. Některé typy mutací předcházejí karcinogenezu. Nejpravděpodobnější zásah chemické látky do DNA je během její replikace, tj. během buněčného dělení.

Jelikož schopnost látky, především potenciálního léčiva, může vést k mutacím s vážnými následky v podobě karcinogenního či teratogenního působení, jsou nová léčiva během preklinického zkoušení léků na tuto schopnost testována.

Testy mutagenity lze rozdělit na dva základní typy: jednak in vitro testy (od použití kmenů bakterií – Amesův test, až po použití tkáňových kultur), a jednak in vivo testy na celém zvířeti (nejčastěji myších) se zjišťováním chromosomálních aberací v lymfocytech, buňkách kostní dřeně nebo zárodečných buňkách.

Testy na kancerogenitu Zkoušky na kancerogenitu jsou vyžadovány, jestliže je léčivo určeno pro dlouhodobé podávání.

Prvním kritériem jsou výsledky chronické toxicity, kdy se zjišťuje eventuální výskyt nádorů ve sledovaném souboru. Dále se používají krátkodobé (většinou screeningové) metodiky „in vitro“, které využívají průkazu mutagenity nebo změnu vlastností buněk v kulturách vlivem karcinogenu. Dalším testem jsou dlouhodobější biologické zkoušky „in vivo“, kdy se u specificky citlivého kmene pokusných zvířat navodí nádorové onemocnění a sleduje se jeho průběh pod vlivem testované látky.

Karcinogeneze Proces, při kterém dochází k maligní transformaci buněk a ke vzniku zhoubného nádorového bujení. Tento proces má mnoho kroků, určitě prvních z nich je poškození DNA. Další kroky však nejsou dokonale prozkoumány, ale jsou nezbytné pro rozvoj karcinogeneze. Všechny nové látky musí být testovány na karcinogenitu. Existují testy na genotoxickou karcinogenitu (např. Amesův test využívající bakteriální kulturu Salmonella typhimurium), avšak spolehlivé testy na epigenetický typ karcinogenity neexistují.

Karcinogeny (chemické) Karcinogeny jsou chemické sloučeniny schopné vyvolat nádorové bujení u experimentálních zvířat a také u člověka. Obvykle jde o látky, které mají mutagenní vlastnosti, tj. jsou schopné vyvolat změnu DNA. Chemické karcinogeny lze rozdělit do dvou skupin podle toho, zda působí či nikoliv, genotoxickým způsobem: 1.Genotoxické karcinogeny (neboli iniciátory) jsou látky, které alterují DNA buď přímo (primární karcinogeny), anebo po konverzi na reaktivní metabolity (sekundární karcinogeny). 2.Epigenetické karcinogeny jsou sloučeniny, jejichž mechanismus účinku nezahrnuje přímou interakci s genetickým materiálem. K tomuto typu karcinogenů patří tzv. promotory, které zvyšují riziko karcinogeneze, jsou-li podány s mutagenem. Lze sem zařadit i hormony, neboť některé nádory jsou hormonálně závislé, např. rakovina prsu závislá na estrogenech.

Testy na ovlivnění reprodukce Reprodukční studie zahrnují tři typy zkoušek podle jednotlivých fází reprodukce: a) studie fertility, b) teratologické studie,

c) perinatální a postnatální studie.

ad a) Studie fertility se provádějí nejčastěji na potkaních samicích, kterým se 2-3 měsíce podává testovaná látka. Po zabřeznutí se v polovině gravidity u části samic hodnotí v děložních rozích celkový počet embryí, včetně rezorbovaných. Zbytek samic dostává testovanou látku až po porodu. U narozených mláďat se hodnotí morfologické abnormality.

ad b) Teratologické studie se provádějí alespoň na dvou živočišných druzích (jak hlodavcích, tak nehlodavcích). Testovaný vzorek se podává v průběhu gravidity až do stadia vzniku orgánů. Plody se vyjmou po provedení císařského řezu a hodnotí se jejich počet, popřípadě vzniklé anomálie.

ad c) Při perinatální a postnatální studii se testovaná látka podává pokusnému zvířeti po celou dobu gravidity. Sleduje se průběh porodu, laktace a stav novorozeňat.

Teratogeneze, teratogeny Vznik velkých anatomických malformací během fetálního vývoje. Podle různých odhadů je 1-5 % malformací plodu způsobeno léky podávanými matce během gravidity.

Velké malformace vznikají pouze tehdy, působí-li látka – teratogen, která je vyvolává, během organogeneze, tj. od 17. do (přibližně) 60. dne těhotenství. V období blastogeneze (do 17. dne) a v období fetálního vývoje a v perinatálním období (po 60. dnu až do porodu) je vznik velkých malformací nepravděpodobný. Mechanismus působení teratogenů není zcela jasný, předpokládá se poškození DNA. Ke známým teratogenům patří ethanol, který u dětí žen – alkoholiček, vyvolává tzv. fetální alkoholový syndrom, dále se k teratogenům řadí androgeny, cytostatika, fenytoin, karbimazol(thyreostatikum), vysoké dávky glukokortikoidů, diethylstilbestrol, tetracykliny, kyselina valproová, analogy vitamínu A (retinoidy), warfarin. K tzv. potenciálním teratogenům, tj. látkám s vysokou pravděpodobností možnosti vyvolání malformací plodu, patří amiodaron, chlorochin(antimalarikum) a lithium.

Kromě toho existují látky, u nichž je pouze teoretické riziko vyvolání malformací (odvozené od pokusů na zvířatech), přesto je ale vhodné se jim v těhotenství vyhnout, jde např. o inhibitory angiotensinkonvertujícího enzymu, antagonisty vápníkového kanálu, fibráty, azoly, 4-chinolony, deriváty sulfonylmočoviny, cotrimoxazol(trimetoprim a sulfametoxazol), aj. Jiným látkám je vhodné se vyhnout i v pozdějších fázích gravidity nikoliv z důvodu možného vzniku malformací plodu, ale jiných NÚ. Např. aspirin může vést k hemoragii u plodu, aminoglykosidy mohou poškodit n. VIII, tyreostatika a jodidy působit strumigenně, analgetika morfinového typu mohou utlumit respiraci po narození plodu, orální hypoglykemické látky vyvolat hypoglykémii, aj. Naopak k relativně bezpečným látkám, které lze v těhotenství používat, patří peniciliny (nejsou-li ovšem projevy hypersenzitivity), železo, paracetamol, aj.

Testy na místní dráždivost „Irritační“ testy věřují eventuální dráždivostí vlastnosti látky, a to většinou v rámci vývoje lékové formy (testy „in vitro“, testy kožní nebo slizniční anebo oční dráždivosti).

Genotoxicita Toxicita vůči genetickému materiálu – DNA projevující se možným rozvojem mutageneze, karcinogeneze, popř. teratogeneze.