JMS Vol. 2 No. 2, hal. 47 - 56, Oktober 1997
Profil Farmakokinetik dan Ketersediaan Hayati Tiga Sediaan Tablet Natrium Diklofenak Salut Enterik Yeyet C. Sumirtapura1), Herwanto Suhalim2) dan Weda Wibawati2) 1) Jurusan Farmasi Fakultas MIPA – ITB, Bandung 2) Bagian Penelitian & Pengembangan P.T. Sanbe Farma, Bandung Diterima tanggal 20 April 1997, disetujui untuk dipublikasikan 27 September 1997
Abstrak Telah diteliti profil ketersediaan hayati tiga macam tablet natrium diklofenak salut enterik (DR-50, FR-50, dan VN-50) pada 6 sukarelawan sehat Indonesia dengan disain percobaan cara silang lengkap ("three-way crossover design"). Hasil yang teramati menunjukkan adanya perbedaan kecepatan dan efisiensi absorpsi yang diberikan oleh masing-masing sediaan. Lag-time yang dihasilkan oleh masing-masing sediaan bervariasi dari 1-2 jam untuk DR-50, 0,5-2 jam untuk FR-50, dan 1,5-2 jam untuk VN-50. Kadar puncak dalam plasma 1,16 + 0,59, 2,06 + 1,03 dan 0,68 + 0,3 µg/ml dicapai dalam waktu 3,3 + 1,4, 1,9 + 0,9, dan 3,8 + 1,2 jam setelah pemberian DR-50, FR-50 dan VN-50. Luas di bawah kurva kinetik adalah 3,81 + 1,60 µg/ml.jam untuk DR-50, 3,87 + 0,89 µg/ml.jam untuk FR-50, dan 3,13 +1,33 µg/ml.jam untuk VN-50. Waktu paro eliminasi natrium diklofenak yang teramati bervariasi dari 2,1 - 6,9 jam dengan rataan 3,7 + 1,5 jam. Abstract Pharmacokinetic and bioavailability studies of three enteric coated 50-mg sodium diclofenac tablets marketed in Indonesia (DR-50, FR-50 and VN-50) have been carried out in six healthy Indonesian volunteers with three-way crossover design. The results obtained showed that there were significant differences in the bioavailability parameters of the three products tested. The lag-time observed varied from 1 to 2 hours for DR-50, 0.5 to 2 hours for FR-50, and 1.5-2 hours for VN-50. Peak plasma levels of 1.16 + 0.59, 2.06 + 1.03, and 0.68 + 0.3 µg/ml were reached in 3.3 + 1.4, 1.9 + 0.9, and 3.8 + 1.2 hours following administration of DR-50, FR-50 and VN-50, respectively. The area under the curve given by each product were 3.81 + 1.60 µg/ml.hr for DR-50, 3.87 + 0.89 µg/ml.hr.for FR-50, and 3.13 + 1.33 µg/ml.hr for VN-50. The elimination half life of diclofenac observed varied from 2.1 to 6.9 hours with a mean value of 3.7 + 1.5 hours. 1. Pendahuluan Natrium diklofenak adalah suatu senyawa anti-inflamasi non-steroid yang bekerja sebagai analgesik, antipiretik dan antiinflamasi. Senyawa ini sangat merangsang lambung sehingga untuk mencegah efek samping ini bentuk sediaan oral (tablet) natrium diklofenak disalut enterik1,2). 47
48
JMS Vol. 2 No. 2, Oktober 1997
Efektivitas suatu senyawa obat pada pemakaian klinik berhubungan dengan farmakokinetiknya, dan farmakokinetik suatu senyawa dari suatu bentuk sediaan ditentukan oleh ketersediaan hayatinya (bioavailabilitasnya). Bioavailabilitas suatu senyawa obat dari sediaannya ditentukan/dipengaruhi oleh berbagai macam faktor seperti: kualitas dan sifat fisiko-kimia bahan baku zat aktif yang dipakai, jenis dan komposisi bahan pembantu, teknik pembuatan, dll.3,4). Dengan demikian, sediaan-sediaan obat yang mengandung zat aktif yang sama dalam bentuk sediaan yang sama ("pharmaceutical equivalent") tetapi diproduksi oleh pabrik yang berbeda bisa menghasilkan efektivitas klinik yang berbeda. Dengan demikian maka pengujian ketersediaan hayati obat-obatan, khususnya yang berupa sediaan padat dan digunakan secara sistemik, menjadi penting untuk dilakukan untuk menjamin efektivitas obat yang bersangkutan. Apa lagi untuk suatu tablet salut enterik, karena barier yang ada untuk terjadinya absorpsi obat menjadi lebih kompleks. Sehubungan dengan hal-hal tersebut di atas, dalam penelitian ini telah dilakukan suatu penelitian profil ketersediaan hayati dari tiga sediaan tablet natrium diklofenak salut enterik yang beredar dalam perdagangan di Indonesia.
2. Bahan dan Metode 2.1 Produk uji Tablet natrium diklofenak yang dicoba adalah tiga sediaan tablet natrium diklofenak 50 mg salut enterik sbb.: DR-50 (no. batch 221002), FR-50 (no. batch 0391368), dan VR-50 (no batch 133920). Semua produk yang diuji terlebih dahulu diperiksa mutunya berdasarkan persyaratan yang ada, terutama yang menyangkut persyaratan tablet salut enterik6-7) dan semuanya memenuhi persyaratan.
2.2 Subyek Subyek yang diikutsertakan dalam penelitian ini terdiri dari 6 orang sukarelawan sehat Indonesia yang berumur antara 20 s/d 33 tahun, bobot badan antara 46 s/d 57 kg), dengan tinggi badan yang bervariasi antara 154-166 cm, seperti dapat dilihat pada tabel 1.
JMS Vol. 2 No 2, Oktober 1997
49
Tabel 1. Karakteristik Sukarelawan
Umur
Bobot badan
Tinggi Badan
Subyek No.
(tahun)
(kg)
(cm)
1
33
57
159
2
29
46
154
3
26
57
162
4
22
57
159
5
20
52
166
6
22
50
160
Rata-rata
25
53
160
S.D.
5
5
4
2.3 Pemberian obat Obat diberikan sekitar pukul 7.30 pagi dengan segelas air putih setelah sukarelawan berpuasa selama satu malam. Sukarelawan tidak minum obat lain selama minimal satu minggu sebelum percobaan dimulai dan selama percobaan berlangsung. Setiap sukarelawan menerima masing-masing obat dalam dosis tunggal (satu tablet 50 mg) dengan jarak pemberian 2 minggu dan diatur secara cross-over (three-way crossover design).
2.4 Sampling Sampel darah diambil beberapa menit sebelum pemberian obat dan dalam satu seri waktu sampai 8 jam setelah pemberian dengan memakai Venoject vacuum blood collector yang mengandung heparin. Plasma dipisahkan dan langsung dianalisis atau disimpan beku pada suhu -20°C sebelum dianalisis.
2.5 Penentuan kadar Kadar senyawa utuh asam diklofenak bebas dalam plasma ditentukan secara kromatografi cair kinerja tinggi (HPLC) setelah diekstraksi terlebih dahulu dengan pelarut organik. Kadar asam diklofenak dihitung sebagai natrium diklofenak.
50
JMS Vol. 2 No. 2, Oktober 1997
JMS Vol. 2 No 2, Oktober 1997
51
52
JMS Vol. 2 No. 2, Oktober 1997
1,4
Kadar zat dalam plasma (ug/ml)
1,2
1
0,8 FR-50 VN-50 DR-50
0,6
0,4
0,2
0 0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
4,5
5
5,5
6
6,5
7
7,5
8
Waktu (jam)
Gambar 1. Perkembangan kadar asam diklofenak dalam plasma (rata-rata pada 6 sukarelawan) setelah pemberian masing-masing sediaan.
2.6 Perhitungan parameter ketersediaan hayati Parameter ketersediaan hayati dan parameter farmakokinetik lain ditentukan berdasarkan data eksperimental (tanpa pemodelan farmakokinetik). Waktu paro eliminasi diestimasi dari fase eliminasi dengan cara regresi linier dengan memakai kinetika eliminasi orde satu.
3. Hasil Percobaan dan Pembahasan Perkembangan kadar asam diklofenak dalam plasma setelah pemberian masing-masing sediaan pada tiap sukarelawan dapat dilihat pada Tabel 2 dan Gambar 1, sedangkan parameter bioavailabilitas dan parameter farmakokinetik lainnya dapat dilihat pada Tabel 3. Dari tabel dan gambar tersebut terlihat bahwa semua tablet natrium diklofenak salut enterik yang dicoba memperlihatkan adanya lag-time, yang menunjukkan adanya hambatan pelepasan obat karena adanya salut enterik, tetapi kecepatan munculnya asam diklofenak
JMS Vol. 2 No 2, Oktober 1997
53
dalam plasma berlainan untuk tiap macam sediaan obat yang dicoba. Tablet FR-50 memberikan lag-time yang singkat (antara 0,5 sampai 1 jam) sedangkan untuk tablet DR-50 dan VR-50 lag-time yang teramati jauh lebih lambat (di atas 1 jam), dan yang paling lambat adalah yang diberikan oleh VR-50 (di atas 1,5 jam). Dilihat dari segi ketersediaan hayati, tablet VR-50 yang memiliki lag-time yang paling besar menghasilkan ketersediaan hayati yang paling kecil. Luas di bawah kurva (AUC) yang dihasilkan adalah 3,81 + 0,86, 3,87 + 0,89 dan 3,13 + 1,33, berturut-turut untuk DR-50, FR50 dan VR-50. Dibandingkan dengan lag-time yang dihasilkan oleh masing-masing sediaan, rendahnya ketersediaan hayati yang diberikan oleh VR-50 kemungkinan disebabkan oleh adanya keterlambatan absorpsi akibat adanya keterlambatan pelepasan obat. Hal ini dapat dilihat dengan jelas pada tabel 3 untuk sukarelawan 4 di mana tablet VR-50 yang absorpsinya sangat lambat memberikan luas di bawah kurva yang sangat rendah. Pada tabel 4 dapat dilihat ketersediaan hayati relatif antara masing-masing tablet pada setiap sukarelawan serta selang kepercayaan untuk α = 0,05. Jika memakai kriteria penerimaan bioekivalensi dengan selang kepercayaan ketersediaan hayati relatif antara 80% s/d 120%5), dari data tersebut dapat disimpulkan bahwa tablet DR dapat dinyatakan bioekivalen dengan tablet FR, sedangkan tablet VR belum dapat dinyatakan apakah bioekivalen atau tidak bioekivalen dengan tablet DR dan FR karena meskipun harga rata-rata nilai ketersediaan hayati relatifnya jauh di luar rentang 80%-120% (132,8% dan 137,5%), tetapi karena variasinya yang sangat besar maka dengan jumlah sukarelawan yang terbatas (6 sukarelawan) status bioekivalensi dari tablet VR terhadap 2 sediaan uji lainnya belum bisa dinyatakan secara tegas .
54
JMS Vol. 2 No. 2, Oktober 1997
Tabel 4. Ketersediaan hayati masing-masing sediaan relatif terhadap tablet VR-50 Ketersediaan Hayati Relatif (%) Subyek
DR vs. VR
FR vs. VR
DR vs. FR
1
140
112
125
2
113
123
92
3
97
90
108
4
216
246
88
5
102
112
91
6
129
142
91
Rata-rata
132,8
137,5
99,2
S.D.
43,8
55,8
14,5
Selang
86,8 – 176,6
78,9 – 193,3
84,0 – 114,4
kepercayaan (α = 0,05)
Analisis statistik setiap parameter ketersediaan hayati dengan memakai paired t-test, yang hasilnya diperlihatkan pada tabel 5, menunjukkan bahwa terdapat perbedaan dalam hal harga parameter ketersediaan hayati natrium diklofenak yang dihasilkan oleh ketiga sediaan tablet yang dicoba. Dengan hanya memperhitungkan parameter AUC yang merupakan parameter ketersediaan hayati utama, terlihat bahwa tablet DR-50 bioekivalen dengan tablet FR-50, sedangkan tablet VR-50 memiliki ketersediaan hayati yang relatif lebih rendah dibandingkan dengan kedua sediaan lainnya. Meskipun harga rataan AUC tablet VR-50 jauh lebih kecil dibandingkan harga AUC tablet DR-50 dan FR-50, secara statistik perbedaan tersebut tidak bermakna karena harga variasi yang ada cukup besar. Jika memperhatikan parameter lag-time dan Tmaks, tablet FR-50 memperlihatkan kerja yang lebih cepat dibandingkan dengan tablet DR-50, meskipun harga AUC keduanya sama. Untuk parameter Tmaks perbedaan yang ada cukup berarti (p<0,05).
JMS Vol. 2 No 2, Oktober 1997
55
Tabel 5. Hasil uji statistik "paired t-test" tiap parameter ketersediaan hayati antara tiap sediaan Sediaan yang dibandingkan Parameter
DR vs. FR
DR vs. VR
FR vs. VR
Cmaks
p = 0,0591
p = 0,0265
p = 0,0120
Tmaks
p = 0,0132
p = 0,2448
p = 0,0019
AUC0-∞
p = 0,3925
p = 0,0428
p = 0,0610
Lag-time
p = 0,1446
p = 0,2325
p = 0,0421
4. Kesimpulan Dari hasil-hasil yang diperoleh dalam penelitian ini dapat disimpulkan beberapa hal sebagai berikut : 1.
Ketiga sediaan yang dicoba memberikan lag-time di atas 0,5 jam, yang menunjukkan adanya hambatan pelepasan obat dari sediaannya akibat adanya salut enterik. Asam diklofenak diabsorpsi dengan cepat dari saluran cerna begitu lepas dari sediaan tabletnya.
2.
Terdapat perbedaan kecepatan dan efisiensi absorpsi asam diklofenak dari ketiga sediaan obat yang dicoba. Tablet DR-50 bioekivalen dengan tablet FR-50, tetapi asam diklofenak dapat diabsorpsi lebih cepat dari tablet FR-50. Tablet VR-50 dengan lag-time dan Tmaks paling lambat menghasilkan ketersediaan hayati yang relatif rendah.
3.
Penyalutan enterik dapat memberikan pengaruh keterlambatan absorpsi yang kemudian dapat menurunkan efisiensi absorpsi/ketersediaan hayati asam diklofenak dari sediaan tabletnya.
56
JMS Vol. 2 No. 2, Oktober 1997
Referensi : 1.
Reynolds, J.E.F. (Ed.), "Martindale The Extra Pharmacopoeia", 29th ed., The Pharmaceutical Press, London, 1989, p. 12.
2.
Loke, E. and Wee A. (Eds.), "Indonesia Index of Medical Specialities", MIMS Asia, Wanchai, Hongkong, 1996.
3.
Aiache, J.M., Devissaguet J.Ph., and Guyot-Hermann A.M. (Eds.), "Galenica 2. Biopharmacie", Technique et Documentation, Paris, 1978.
4.
Abdou, H., "Dissolution, Bioavailability and Bioequivalence", Mack Publ. Co., Easton, 1989.
5.
Steinijans, V.W. and Diletti E., "Statistical analysis of bioavailability studies: parametric and non-parametric confidence intervals", Eur. J. Clin. Pharmacol., 24, 1983, 127-136.
6.
United States Pharmacopeial Convention, "The United States Pharmacopeia", 22nd rev., United States Pharmacopeial Convention Inc., Rockville, 1990, p. 1795.
7.
Ditjen POM Depkes RI, "Farmakope Indonesia", ed. IV, Departemen Kesehatan RI, Jakarta, 1995, hlm. 1024.
