Jurnal Matematika dan Sains Vol. 7 No. 1, April 2002, hal 15 - 19
Farmakokinetik dan Ketersediaan Hayati Relatif Sediaan Kapsul, Tablet Salut Enterik dan Supositoria Ketoprofen Yeyet C. Sumirtapura, Badruzzaman Saungnage, dan Mamat Rachmat Departemen Farmasi Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam Institut Teknologi Bandung Jl. Ganesa 10 Bandung 40132 Indonesia e-mail:
[email protected] Diterima tanggal 11 Januari 2002, disetujui untuk dipublikasikan 15 Februari 2002
Abstrak Telah dilakukan penelitian farmakokinetik dan ketersediaan hayati relatif ketoprofen pad a pemberian sediaan kapsul, tablet salut enterik dan supositoria, dalam dosis tunggal 50 mg untuk kapsul dan tablet salut enterik, dan 100 mg untuk supositoria. Penelitian dilakukan pada 6 sukarelawan sehat Indonesia dengan disain percobaan silang lengkap (three-way crossover design) dengan menggunakan plasma sebagai sampel. Kadar ketoprofen dalam sampel ditentukan secara KLT-densitometri. Hasil yang diperoleh menunjukkan bahwa ketoprofen diabsorpsi dengan cepat dari saluran cerna setelah pemberian kapsul, dengan kadar puncak dalam plasma lebih kurang 3,7 µg/ml yang dicapai dalam waktu sekitar satu jam setelah pemberian. Kadar puncak lebih kurang 4,3 µg/ml dan 4,6 µg/ml dicapai dalam waktu yang relatif lambat, yaitu sekitar 2 jam dan 1,5 jam, masing-masing setelah pemberian tablet salut enterik dan supositoria. Ketoprofen dieliminasi cukup cepat oleh tubuh dengan waktu paro eliminasi rata -rata sekitar 2,5 jam. Efisiensi absorpsi tertinggi ditunjukkan oleh sediaan tablet salut enterik, selanjutnya sediaan kapsul dan yang terendah adalah sediaan supositoria. Kata-kata kunci : Ketoprofen, relatif bioavailability, pharmakokinetik. Abstract Pharmacokinetics and relative bioavailability of ketoprofen in capsule, enteric coated tablet and suppository, following si ngle dose administration (50 mg for capsule and tablet, and 100 mg for suppository), had been studied in six healthy Indonesian volunteers with three -way crossover design. The drug concentrations in the plasma samples were assayed by a TLC -densitometric method. The results showed that ketoprofen was rapidly absorbed from the gastro -intestinal tract after administration of capsule with peak plasma concentration of about 3.7 µg/ml, which was reached in about one hour following the drug administration. Mean peak plasma concentrations of about 4.3 and 4.6 µg/ml were attained in relatively delayed time, i.e. about 2 and 1.5 hours, respectively after administration of enteric coated tablet and suppository. Ketoprofen was eliminated rapidly from the body with an el imination half-life of about 2.5 hours. The highest absorption efficiency was showed by the enteric coated tablet, followed by the capsule and the suppository. Key words : Ketoprofen, relative bioavailability, pharmacokinetics. badan, keadaan fisiologis, dll.), rute pemberian , bentuk sediaan obat yang diberikan, dll3) . Dua faktor yang terakhir berkaitan dengan ketersediaan hayati yang dapat dihasilkan oleh masing-masing rute pemberian dan sediaan obat tersebut. Sehubungan dengan masalah ketersediaan hayati tersebut di atas, maka untuk mendapatkan efek terapeutik yang sama atau kadar obat dalam tubuh yang sama, dosis yang harus diberikan pada tiap rute dan bentuk sediaan obat harus disesuaikan. Khusus untuk sediaan -sediaan yang lepas segera, dosis atau kandungan ketoprofen
1. Pendahuluan Ketoprofen [2-(3-benzoyl phenyl) propionic acid] adalah senyawa obat turunan asam fenilalkanoat yang bekerja sebagai antiinflamasi, antipiretik dan analgesik1). Di Indonesia, ketoprofen tersedia dalam bentuk sediaan kapsul, tablet salut enterik, supositoria dan table t lepas lambat2). Kerja farmakologi senyawa obat berhubungan dengan kadar obat dalam tubuh yang ditentukan oleh berbagai macam faktor, antara lain: karakteristik individu (ras, bobot
15
16
JMS Vol. 7 No. 1, April 2002
pada tiap bentuk sediaan yan g dipakai adalah 50 mg untuk sediaan kapsul dan tablet salut enterik, dan 100 mg untuk sediaan supositoria. Berkaitan dengan masalah faktor ras, pada saat ini dosis obat yang dipakai di Indonesia disamakan dengan dosis obat yang dipakai pada orang-orang Barat (caucasoid ), padahal dosis yang sebenarnya dibutuhkan untuk orang Indonesia belum tentu sama dengan yang dibutuhkan oleh orang Barat. Dalam sejumlah penelitian pada orang Indonesia dan pada ras Melayu lain, karakteristik farmakokinetik senyawa obat pada orang Indonesia ada yang sama/berdekatan dengan yang dihasilkan pada orang Barat, tetapi untuk beberapa senyawa obat teramati ada yang berbeda4-8). Sejauh ini belum ditemukan data tentang farmakokinetik ketoprofen pada orang Indonesia. Penelitian ini bertujuan untuk mempelajari ketersediaan hayati relatif tiga bentuk sediaan ketoprofen yang ada dalam perdagangan (kapsul, tablet salut enterik dan supositoria), dan sekaligus untuk mempelajari karakteristik farmakokinetik ketoprofen pada orang Indonesia. 2. Bahan dan Metode 2.1 Produk Uji Produk yang diuji ada tiga macam, yaitu sediaan Kapsul Profenid 50 mg, Tablet Salut Enterik Profenid 50 mg dan Supositoria Profenid 100 mg. 2.2 Subyek dan disain percobaan Penelitian dilakukan pada 6 sukarelawan (pria) sehat Indonesia yang berumur antara 21 sampai 25 tahun, bobot badan antara 57 dan 72 kg, dengan tinggi badan antara 166 dan 170 cm (Tabel 1). Pengujian dilakukan menurut disain percobaan three-way crossover design dengan selang waktu pemberian dua minggu. Tabel 1. Karakteristik Sukarelawan Digunakan Dalam Percobaan Sukarelawan No. 1 2 3 4 5 6 Rata-rata S.D.
Umur
Yang
Tinggi Badan
(tahun)
Bobot Badan (kg)
22
66
170
23
64
169
72
168
62 57
166 168
58
170
63 5,5
169 2
21 25 23 21 23 1,5
(cm)
2.3 Sampling dan metode analisis Sampling darah dilakukan sebelum pemberian obat dan dalam satu set waktu (0,25 jam s/d 8 jam) setelah pemberian, dengan memakai Venoject non -heparinized vacuum blood collector. Serum dipisahkan dan disimpan beku pada suhu -20° sampai dianalisis. Metode analisis yang dipakai adalah cara kromatografi lapis tipis (KLT) dan spektrofotodensitometri. 2.4 Perhitungan parameter farmakokinetik dan ketersediaan hayati Perhitungan parameter farmakokinetik dilakukan dengan menggunakan model farmakokinetik satu kompartemen terbuka dengan persamaan: Ct = A.e-Ke.t – A.e -Ka.t Parameter ketersediaan hayati dihitung dengan cara -cara yang sudah lazim dipergunakan. Kadar maksimum yang dicapai (Cmaks) ditetapkan dengan mengambil kadar dalam plasma yang paling tinggi dari data eksperimental yang diperoleh, dan luas di bawah kurva kinetik total (AUC0-∞ ) dihitung dengan memakai metoda trapezium. 3. Hasil Penelitian dan Pembahasan Pada Tabel 2 dan Gambar 1 diperlihatkan perkembangan kadar rata-rata ketoprofen setelah pemberian masing-masing sediaan. Parameter farmakokinetik yang berkaitan dan parameter ketersediaan hayati disampaikan pada Tabel 3 dan 4. Seperti terlihat pada tabel-tabel dan gambar tersebut, ketoprofen diabsorpsi dengan cepat dari saluran cerna setela h pemberian sediaan kapsul dengan waktu pencapaian kadar maksimum lebih kurang satu jam. Setelah pemberian tablet salut enterik terlihat adanya waktu tunda l(ag time), tetapi dengan harga yang relatif kecil, yaitu sekitar setengah jam. Pada pemberian secara rektal dalam bentuk supositoria absorpsi ketoprofen berlangsung lebih lambat dengan waktu pencapaian kadar maksimum lebih kurang 1,5 jam. Hal ini sangat mungkin terjadi karena tablet salut enterik baru akan hancur dan melepaskan zat aktif saat masuk ke dalam usus, dan pada pemberian secara rektal fasilitas absorpsi jauh lebih terbatas dibandingkan pada pemberian secara oral.
JMS Vol. 7 No. 1, April 2002
17
Tabel 2. Perkembangan Kadar Rata-rata Ketoprofen Dalam Plasma (µg/ml) Setelah Pemberian Masing-masing Sediaan Dalam Dosis Tungg al
4 Kadar ketoprofen dalam plasma (ug/ml)
Waktu
4,5
Sediaan
(jam)
I
II
III
0,25
0.99 + 1,20
-
-
0,5
2,62 + 1,40
0,44 + 0,54
1,82 + 0,62
1
2,82 + 1,26
2,49 + 2,29
3,20 + 1,19
1,5
2,24 + 0,72
2,29 + 1,63
3,89 + 2,26
2
2,05 + 0,53
3,57 + 2,33
3,47 + 1,66
3
1,50 + 0,47
2,09 + 1,05
2,19 + 0,80
4
1,01 + 0,33
1,35 + 0,65
1,50 + 1,33
6
0,64 + 0,36
0,81 + 0,65
1,00 + 0,77
8
0,36 + 0,43
0,48 + 0,56
0,36 + 0,42
3,5 3 Kapsul Tablet Supositoria
2,5 2 1,5 1 0,5 0 0
1
2
3
4
5
6
7
Waktu (jam)
Gambar 1. Perkembangan kadar ketoprofen dalam plasma setelah pemberian masing-masing sediaan (rata-rata 6 sukarelawan)
I = Kapsul 50 mg ; II = Tablet Salut Enterik 50 mg ; III = Supositoria 100 mg
Tabel 3. Beberapa Parameter Farmakokinetik Ketoprofen Setelah Pemberian Masing-masing Sediaan Dalam Dosis Tunggal Subyek
Ka
Ke
T 1/2
AUC 0-∞
Lag time
(jam -1 )
(jam -1)
(jam)
(µg/ml.jam)
(jam)
No.
I
II
III
I
II
III
I
II
III
I
II
III
I
II
III
1
0,91
2,03
0,81
0,24
0,42
0,33
2,9
1,6
2,1
14,9
5,39
30,9
-
-
-
2
2,27
0,81
1,02
0,44
0,09
0,39
1,6
7,4
1,8
9,82
25,1
14,6
-
-
-
3
0,69
1,00
1,15
0,28
0,29
0,56
2,5
2,4
1,2
10,1
15,5
11,0
-
-
-
4
2,20
1,14
1,02
0,24
0,27
0,46
2,9
2,6
1,5
13,0
19,0
11,8
-
0,5
-
5
2,68
0,64
1,38
0,48
0,28
0,22
1,5
2,5
3,2
9,57
18,3
9,80
-
0,5
-
6
1,04
0,78
1,02
0,16
0,46
0,24
4,3
1,5
2,9
17,7
6,43
20,2
-
1,5
-
Rataan
1,63
1,06
1,07
0,31
0,30
0,36
2,61
3,0
2,1
12,5
14,9
16,4
-
0,42
-
S.D.
0,85
0,50
0,19
0,13
0,13
0,13
1,03
2,2
0,8
3,3
7,7
8,0
0,58
I = Kapsul 50 mg; II = Tablet Salut Enterik 50 mg ; III = Supositoria 100 mg; T1/2 = waktu paro eliminasi. (Simbol yang lainnya dijelaskan dalam naskah) Evaluasi harga luas di bawah kurva (AUC0-∞) setelah pemberian masing-masing sediaan memperlihatkan bahwa pemberian ketoprofen dalam bentuk sediaan tablet salut enterik memberikan ketersediaan hayati yang tinggi bahkan pada penelitian ini menghasilkan efisiensi absorpsi yang relatif lebih tinggi (ratarata sekitar 130%) dibandingkan dengan sediaan kapsul (Tabel 5). Ketersediaan hayati ketoprofen yang tinggi dari sediaan tablet sesuai dengan yang dilaporkan peneliti lain, yaitu bahwa ketersediaan
hayati s ediaan tablet ketoprofen memberikan ketersediaan hayati relatif sebesar 100% dibandingkan dengan sediaan injeksi intramuskular9) . Sementara itu sediaan supositoria menghasilkan ketersediaan hayati yang relatif lebih rendah dibandingkan dengan sediaan kapsul dengan nilai efisiensi absorpsi rata-rata sekitar 60%. Data ini membuktikan kerasionalan satuan dosis yang diberikan untuk masing-masing bentuk sediaan.
8
18
JMS Vol. 7 No. 1, April 2002
Tabel 4. Parameter Ketersediaan Hayati Ketoprofen Setelah Pemberian Masing-masing Sediaan Dalam Dosis Tunggal Subyek
Tmaks (jam)
Cmaks (µg/ml)
AUC0-∞ (µg/ml.jam)
No.
I
II
III
I
II
III
I
II
III
1
4,34
1,76
8,11
1
1,5
1,5
14,9
5,39
30,9
2
4,32
7,28
4,72
0,5
2
1,5
9,82
25,1
14,6
3
2,07
4,96
5,35
2
1
1
10,1
15,5
11,0
4
4,39
5,70
2,81
0,5
1
2
13,0
19,0
11,8
5
4,59
3,76
2,49
2
3
1
9,57
18,3
9,80
6
2,58
2,22
4,08
1,5
2
1
17,7
6,43
20,2
Rataan
3,72
4,28
4,59
1,25
1,75
1,5
12,5
14,9
16,4
S.D.
1,09
2,11
2,04
0,69
0,75
0,5
3,3
7,7
8,0
I = Kapsul ; II = Tablet salut enterik; III = Supositoria
Tabel 5. Efisiensi Absorpsi (F) Ketoprofen (%) setelah Pemberian Dalam Bentuk Tablet Salut Enterik dan Supositoria Relatif Terhadap Sediaan Kapsul Subyek
Sediaan
No
II
III
1
36
104
2
255
74
3
153
54
4
146
45
5
191
51
6
36
57
Rata-rata
136
64
S.D.
87
22
II = Tablet Salut Enterik ; III = Supositoria Pembandingan beberapa parameter farmakokinetik ketoprofen yang diperoleh dalam penelitian ini dengan yang pernah dihasilkan pada orang Barat (Caucasoid) menunjukkan bahwa untuk ketoprofen parameter farmakokinetik yang dihasilkan pada orang Indonesia sebanding dengan yang dihasilkan pada orang Barat9-10). Meskipun terlihat adanya perbedaan dalam nilai rataan parameter-parameter tersebut, namun dengan harga variasi yang cukup besar maka perbedaan tersebut menjadi tidak berarti.
Kesimpulan Dari hasil-hasil yang diperoleh dalam penelitian ini dapat disimpulkan beberapa hal sebagai berikut : 1. Ketoprofen diabsorpsi dengan cepat dari saluran cerna setelah pemberian kapsul, dengan kadar puncak dalam plasma lebih kurang 3,7 ug/ml yang dicapai dalam waktu sekitar satu jam setelah pemberian. Kadar puncak lebih kurang 4,3 µg/ml dan 4,6 µg/ml dicapai dalam waktu yang relatif lambat, yaitu sekitar 2 jam dan 1,5 jam, masingmasing setelah pemberian tablet salut enterik dan supositoria. Ketoprofen dieliminasi cukup cepat oleh tubuh dengan waktu paro eliminasi rata-rata sekitar 2,5 jam. 2. Sediaan tablet salut enterik memperlihatkan efisiensi absorpsi yang relatif lebih tinggi dibandingkan terhadap sediaan kapsul, sedangkan sediaan supositoria memperlihatkan hal yang sebaliknya. 3. Harga parameter farmakokinetik ketoprofen yang diperoleh dalam penelitian ini berdekatan dengan yang pernah dilaporkan pada orang Barat (Caucasoid).
JMS Vol. 7 No. 1, April 2002
Daftar Pustaka 1.
2. 3.
4.
5.
6.
Reynolds, J.E.F. et al. (Eds .), Martindale: The Extra Pharmacopoeia , 32nd ed., The Pharmaceutical Press, London, 1999, p.4849. Hor H. et al. (Eds.), MIMS Indonesia (IIMS), MIMS Asia , Wancai (Hongkong), 1997. Wagner, J.G., Fundamentals of Clinical Pharmacokinetics , 2nd ed., Drug In telligence Publications, Inc., Hamilton-Illinois, 1979. Rasyid, R. , Sumirtapura, Y.C. dan Fauzi, E.F., “Profil ekskresi uriner chlorprothixene dan dua metabolit utamanya setelah pemberian dalam dosis tunggal pada sukarelawan sehat Indonesia”, Acta Pharm. Ind., XIII (4), 163-174 (1988). Sumirtapura, Y.C., Rasyid, R. dan Herwina, W., “Profil ekskresi uriner beberapa antiinfeksi saluran urin pada sukarelawan sehat Indonesia”, ibid, XVII (4), 112-125 (1992). Sumirtapura, Y.C. dan Wibawati, W., “Profil farmakokinetik plasmatik dan uriner sefadroksil pada sukarelawan sehat Indonesia
19
setelah pemberian dalam dosis tunggal secara oral”, Prosiding Kongres Ilmiah VIII ISFI, Jakarta, 103 -109 (1991). 7. Setiabudy R. et al., “Dapsone N-acetylation, metoprolol alpha-hydroxylation,and Smephenytoin 4-hydroxylation polymorphisms in an Indonesian population: A cocktail and extended phenotyping assesment trial”, Clin. Phamacol. Ther., 56, 142-153 (1994). 8. Johnson, J.A., “Influence of race and ethnicity on pharmacokinetics of dru gs”, J. Pharm. Sci., 86 : 12, 1328 -1333 (1997). 9. Kokki, H., Tuomilehto, H. and Karniven, M., “Pharmacokinetics of ketoprofen following oral and intramuscular administration in young children”, Eur. J. Clin. Pharmacol., 57, 643-647 (2001). 10. Geisslinger, G. et al., “Pharmacokinetics of ketoprofen enantiomers after different doses of the racemate”, Br. J. Clin. Pharmacol., 40, 73-75 (1995).
20
JMS Vol. 7 No. 1, April 2002
