Ekuivalensi Farmakokinetik Dua Sediaan Kapsul Pregabalin 150 mg

research

Ekuivalensi Farmakokinetik Dua Sediaan Kapsul Pregabalin 150 mg Raymond R. Tjandrawinata1, Effi Setiawati2, Ratih Sofia Ika Putri2, Vincent Angga Gunawan2, Fenny Ong1, Liana W Susanto1, Dwi Nofiarny1 1

Dexa Laboratories of Biomolecular Sciences, Cikarang, West Java, Indonesia; 2PT Equilab International Bioavailability and Bioequivalence Laboratory, Jakarta, Indonesia

ABSTRACT PURPOSE This study was conducted to assess the pharmacokinetic equivalence of pregabalin 150 mg capsules manufactured by PT Dexa Medica against the reference product manufactured by Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH, Germany. METHODS This was a randomized, open-label, two-period, two-sequence, and crossover study under fasting condition with a 1-week washout period. Plasma concentrations of pregabalin from 20 subjects were measured by a validated liquid chromatography with tandem mass spectrometry detection (LC-MS/MS) method. Pharmacokinetic parameters evaluated in this study were area under plasma concentration-time curve from time zero to the last observed quantifiable concentration (AUC0-t), AUC from time zero to infinity (AUC0-∞), maximum plasma concentration (Cmax), time to maximum plasma concentration (tmax), and terminal half-life (t1/2). The 90% confidence intervals (CIs) for geometric mean ratios (GMRs) of test /reference formulations were calculated for AUC and Cmax parameters; while the differences of tmax and of t1/2 were analyzed between-group using Wilcoxon matched-pairs test and Student’s paired t-test, respectively. RESULTS The mean (SD) AUC0-t, AUC0-∞, Cmax, and t1/2 of pregabalin from test formulation were 27845.86 (4508.27) ng.h/mL, 28311.70 (4790.55) ng.h/mL, 3999.71 (801.52) ng/mL, and 5.66 (1.20) h, respectively; while the mean (SD) AUC0-t, AUC0-∞, Cmax, and t1/2 of pregabalin from reference formulation were 27398.12 (4266.28) ng.h/mL, 27904.24 (4507.31) ng.h/mL, 3849.50 (814.50) ng/mL, and 5.87 (1.25) h, respectively. The median (range) tmax of pregabalin from test formulation and reference formulation were 1.00 (0.67–2.00) h and 1.00 (0.67–3.00) h, respectively. The 90% CIs for GMRs of test /reference formulations of pregabalin were 101.54% (98.75%–104.41%) for AUC0-t, 101.35% (98.66%–104.11%) for AUC0-∞, and 104.19 (98.75%–109.93%) for Cmax. CONCLUSION The study demonstrated that the two formulations of pregabalin capsule studied were bioequivalent. Keywords: antiepileptic, anticonvulsant, bioavailability, bioequivalence, pregabalin

Vol. 28, No.1, Edition July 2015

MEDICINUS

15

RESEARCH

ABSTRAK Tujuan Penelitian ini bertujuan untuk menilai ekuivalensi farmakokinetik sediaan pregabalin kapsul 150 mg produksi PT Dexa Medica dengan produk pembanding produksi Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH, Germany. Metode Penelitian ini merupakan uji dengan desain terbuka, acak, dan menyilang, dalam kondisi puasa, dan terdiri dari 2 periode berturutan dengan interval (washout) 1 minggu. Kadar pregabalin dalam plasma dari 20 subjek ditentukan menggunakan metode kromatografi cair yang di-tandem dengan detektor spektroskopi masa (LC-MS/MS) yang tervalidasi. Parameter farmakokinetik yang dievaluasi dalam uji ini adalah: area-di-bawah-kurva konsentrasi plasma vs waktu pada waktu ke-0 sampai waktu terakhir dengan konsentrasi pregabalin yang masih dapat diamati secara kuantatif (AUC0-t), AUC pada waktu ke-0 sampai waktu tak terhingga (AUC0-∞), kadar puncak dalam plasma (Cmax), waktu untuk mencapai kadar puncak (tmax), dan waktu paruh (t1/2). Rasio rerata geometric (GMR) dari formulasi uji/ pembanding dengan tingkat kepercayaan 90% (CIs) parameter AUC dan Cmax, dihitung; sedangkan perbedaan tmax dan t1/2, masing-masing dianalisis antar-group menggunakan uji Wilcoxon matched-pairs, dan uji t- berpasangan. Hasil Penelitian Nilai rerata (standar deviasi [SD]) AUC0–t, AUC0–∞, Cmax, dan t1/2 pregabalin dari formulasi Uji berturut-turut adalah 27,845.86 (4,508.27) ng∙h/mL, 28,311.70 (4,790.55) ng∙h/mL, 3,999.71 (801.52) ng/mL, dan 5.66 (1.20) jam; sedangkan nilai rerata (SD) AUC0–t, AUC0–∞, Cmax, dan t1/2 pregabalin dari formulasi Pembanding berturut-turut adalah 27,398.12 (4,266.28) ng∙h/mL, 27,904.24 (4,507.31) ng∙h/mL, 3,849.50 (814.50) ng/mL, dan 5.87 (1.25) jam. Nilai median (rentang) tmax pregabalin dari formulasi Uji dan Pembanding, masing-masing adalah 1.00 (0.67–2.00) jam dan 1.00 (0.67–3.00) jam. Nilai GMR (90%CI) dari formulasi Uji/Pembanding pregabalin adalah 101.54% (98.75%–104.41%) untuk AUC0–t, 101.35% (98.66%–104.11%) untuk AUC0–∞, dan 104.19% (98.75%–109.93%) untuk Cmax. Kesimpulan Penelitian ini menunjukkan bahwa dua formulasi kapsul pregabalin (uji dan pembanding) bioekuivalen. Kata kunci: antiepilepsi, bioavaibilitas, bioekuivalen, produk generik

PENDAHULUAN Pregabalin memiliki sinonim (S)-3-(aminometil)5-asam metileksanoat dengan rumus molekul C8H17NO2 dan berat molekul 159.23 Da. Pregabalin sangat larut dan cepat terlarut dalam air, larutan asam atau basa encer, dan sangat permeabel.1 Struktur kimia dari pregabalin adalah sebagai berikut:

16

MEDICINUS


RESEARCH

Pregabalin digunakan dalam kombinasi dengan antikonvulsan lain untuk pengobatan kejang parsial. Pregabalin juga diindikasikan untuk nyeri neuropati, termasuk postherpetic neuralgia, juga untuk ansietas dan fibromyalgia. Pregabalin efektif pada rentang dosis 150–600 mg/ hari, yang diberikan dalam 2–3 dosis terbagi. Efek analgesik dan antikolvusan pregabalin terjadi melalui ikatan molekul obat tersebut dengan subunit α2-δ dari voltage-gated calcium channel sistem saraf pusat (SSP) dengan afinitas kuat. Pregabalin menghambat sekresi neurotransmiter yang bergantung kalsium dengan mengatur fungsi channel kalsium. Hal ini secara struktural berhubungan dengan penghambatan neurotransmitter SSP asam γ-aminobutirat (GABA), walaupun pregabalin tidak berikatan secara langsung dengan reseptor GABAA, GABAB, atau benzodiazepine, serta tidak meningkatkan respon GABAA , dan tidak mengubah konsentrasi GABA dalam otak atau mempengaruhi uptake atau degradasi GABA.2-4 Pregabalin memiliki farmakokinetik yang linear pada rentang dosis harian yang dianjurkan. Variasi farmakokinetik antar subjek yang rendah, dengan koefiesien variasi (CV) dibawah 15%.5 Pregabalin sangat cepat diabsorbsi setelah pemberian oral dan mencapai konsentrasi plasma maksimal (Cmax) dalam waktu sekitar 1,5 jam, dengan bioavaibilitas oral lebih dari 90% dan tidak bergantung dosis. Pemberian bersama makanan akan mengurangi dan menunda absorpsi pregabalin, menyebabkan sekitar 25% sampai 30% penurunan pada Cmax dan peningkatan tmax sekitar 3 jam, tetapi tidak signifikan secara klinis. Oleh karena itu, pregabalin tetap dapat diberikan bersama dengan atau tanpa makanan. Pregabalin tidak terikat pada protein plasma, dan uji pre-klinik menunjukkan bahwa molekul obat tersebut dapat melewati sawar darah otak maupun plasenta.6 Lebih dari 90% dosis yang diberikan diekskresi melalui urin dalam bentuk utuh, dengan waktu paruh (t1/2) 4.8–6.3 jam pada subjek dengan fungsi ginjal normal. Ras dan jenis kelamin tidak mempengaruhi farmakokinetik pregabalin se-


cara signifikan, tetapi dosisnya perlu disesuaikan dengan kreatinin klirens. Secara farmakokinetik, pregabalin tidak banyak berinteraksi dengan obat lain karena tidak dimetabolisme di hati oleh isoenzim sitokrom P-450.1,3,4 Berdasarkan penilaian World Health Organization (WHO), delapan dari seribu orang di dunia mengalami epilepsi.7 Prevalensi tersebut bahkan lebih tinggi lagi pada negara berkembang. Lebih dari separuh pasien epilepsi di dunia diperkirakan berada di Asia.8-10 Keadaan tersebut menimbulkan kebutuhan yang tinggi akan obat-obat antiepilepsi, seperti pregabalin. Ketersediaan obat yang terjangkau oleh pasien di lapangan merupakan salah satu masalah yang paling umum dalam penanganan penyakit.11 Oleh karena itu, produk generik sangatlah dibutuhkan untuk memenuhi kebutuhan pasien. Produk generik tidak hanya diperlukan untuk memenuhi ketersediaan obat di pasar dan menawarkan harga yang lebih kompetitif, produk generik juga harus menunjukkan ekuivalensi terapetik dengan produk pembanding (inovator). Ekuivalensi terapetik berarti bahwa manfaat dan efek samping antar kedua produk atau formulasi yang dibandingkan tersebut, sebanding (tidak berbeda), dan ini berarti kedua produk tersebut dapat saling menggantikan.12,13 Untuk memastikan ekuivalensi terapetik, uji ekuivalensi farmakokinetik dapat dilakukan. Sesuai dengan Pedoman uji bioekuivalensi BPOM RI (2004), dua produk obat disebut bioekuivalen jika keduanya mempunyai ekuivalensi farmaseutik atau merupakan alternative farmaseutik dan pada pemberian dengan dosis molar yagn sama akan menghasilkan bioavailabilitas yagn sebanding sehingga efeknya akan sama, dalam hal efikasi maupu keamanan.14 Tujuan dari uji ini adalah untuk mengetahui apakah formulasi Pregabalin kapsul 150 mg yang diproduksi PT Dexa Medica, Palembang, Indonesia bioekuivalen dengan formulasi Pregabalin produk pembanding (produksi Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH, Jerman).

MEDICINUS

17

RESEARCH

METODE PENELITIAN

Obat Penelitian

Subjek dan Desain Penelitian

Formulasi Uji, Leptica® (PT Dexa Medica), dan formulasi pembanding, Lyrica® (Pfizer Inc.), pada penelitian ini mengandung pregabalin 150 mg. Dalam uji dengan desain menyilang, setiap subjek diberikan formulasi uji dan pembanding secara acak berdasarkan kode randomisasi yang telah disiapkan sebelumnya menggunakan alokasi blok permutasi dan Tabel Nomor Acak Dixon dan Massey.18 Dengan desain terbuka, baik subjek maupun peneliti mengetahui apakah subjek diberikan obat formulasi uji atau pembanding.

Sebelum penelitian dimulai, protokol, lembar informasi dan formulir informed consent telah disetujui oleh Komite Etik Penelitian Kedokteran, Universitas Indonesia. Informed consent tertulis telah diperoleh dari masing-masing subjek penelitian sebelum skrining. Pelaksanaan penelitian memenuhi kaidah Deklarasi Helsinki,15 Cara Uji Klinik yang Baik (CUKB)/Good Clinical Practice (GCP),16 dan Good Laboratory Practice.17 Penelitian ini merupakan uji dengan desain terbuka (open-label), acak, dan menyilang, dalam kondisi puasa, dan terdiri dari 2 periode berturutan dengan interval (washout) 1 minggu, dan melibatkan 24 subjek. Kriteria inklusi penelitian adalah: pria atau wanita sehat yang berusia antara 18–55 tahun; rentang Body Mass Index (BMI) 18–25 kg/m2; tanda vital normal; bukan perokok atau merokok hanya kurang dari 10 batang sehari. Kriteria eksklusi: wanita hamil atau menyusui; diketahui memiliki kontraindikasi atau hipersensitif terhadap pregabalin; memiliki gangguan hati atau ginjal; hasil positif untuk antigen hepatitis B/ hepatitis B surface antigen (HBsAg), virus anti-hepatitis C/anti-hepatitis C virus (HCV), dan/atau anti–human immunodeficiency virus (anti-HIV); abnormalitas elektrokardiografi (EKG)/electrocardiography (ECG); penyakit kronis lainnya; penyakit gastrointestinal; riwayat anafilaksis; riwayat penyalahgunaan obat dan alkohol dalam waktu 12 bulan sebelum skrining; riwayat perdarahan, koagulasi, atau kelainan darah yang signifikan secara klinis lainnya; kelainan neurologi; konsumsi obat atau suplemen makanan, atau obat herbal dalam 14 hari sejak hari pertama obat uji diberikan; dan berpartisipasi dalam penelitian klinis lainnya dalam 90 hari terakhir. Pemeriksaan skrining dilakukan dalam waktu 14 hari sebelum hari pertama pemberian obat. Tes kehamilan, untuk subjek wanita, dilakukan saat skrining dan sebelum penerimaan obat pada setiap periode.

18

MEDICINUS

Fase Pengobatan dan Pengambilan darah Subjek diminta untuk berpuasa sekitar 10 jam sebelum pemberian obat. Sejumlah 10 ml darah diambil dari setiap subjek 1 jam sebelum pemberian obat. Setelah itu, subjek diberikan obat, dalam kondisi duduk. Obat uji atau pembanding diberikan dengan 200 ml air dan ditelan tanpa dikunyah. Kemudian, 5 ml darah diambil setelah 20 dan 40 menit, dan setelah 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 9, 12, 24, dan 36 jam pemberian obat. Sampel darah diambil dari vena lengan bawah, menggunakan jarum 22 G dan tabung vakum yang mengandung sitrat atau syringe sekali pakai. Sampel dikumpulkan dalam tabung polipropilen yang mengandung sitrat, sebelum sentrifugasi pada 1538 RCF selama 15 menit untuk memisahkan plasma. Semua sampel plasma dipindahkan pada tabung bersih dan kemudian disimpan dalam suhu −20°C±5°C hingga dilakukan pengujian. Selama waktu sampling, makan siang dan malam untuk subjek berturut-turut disediakan pada 4 jam dan 10 jam setelah pemberian obat. Makanan atau minuman mengandung xantin, dan jus buah tidak diperbolehkan untuk diminum dalam 24 jam sebelum dan selama waktu sampling. Makanan dan aktivitas fisik selama waktu sampling juga diseragamkan. Setelah 1 minggu periode washout, prosedur yang sama diulangi untuk formulasi alternate, yaitu : jika pada periode pertama, subjek mendapat


RESEARCH

produk Uji, maka pada periode kedua, subjek tersebut akan mendapat produk pembanding; dan sebaliknya. Analisa Kuantitatif Kadar Obat Dalam Darah Masing-masing sampel plasma disiapkan dalam tube yang sesuai, dan ditambahkan larutan gabapentin sebagai standar internal sebelum proses ekstraksi pengendapan protein.19,20 Ekstraksi dilakukan menggunakan asam trikloroasetat hingga dihasilkan supernatant, yang kemudian dianalisis menggunakan kromatografi cair kinerja-ultra yang ditandem dengan detektor spektrometri massa (UPLC-MS/MS) (Acquity® UPLC H-Class system with Xevo® TQD Detector; Waters Corp, Milford, MA, USA). Kolom kromatografi yang digunakan dalam penelitian ini adalah Acquity UPLC® C18 (1.7 μm, 2.1×50 mm; Waters Corp). Fase gerak yang digunakan adalah asam format 0.1% dalam air dan asam format 0.1% dalam methanol, dengan komposisi yang diatur dalam kondisi gradien, dan laju alir pada 0.3 mL/min. Sejumlah 2 µL sampel disuntikkan ke dalam sistem kromatografi. Sebelum digunakan untuk pemeriksaan kadar pregabalin dalam darah, sistem UPLC-MS/MS tersebut telah divalidasi dengan sensitivitas, spesifisitas, linieritas, akurasi dan presisi within and between days yang memadai. Data validasi ditunjukkan pada Tabel 1. Tabel 1 Data validasi metode analisis yang digunakan untuk penetapan pregabalin dalam plasma manusia menggunakan UPLC-MS/MS dengan gabapentin sebagai internal standar


MEDICINUS

19

RESEARCH

Analisis Farmakokinetik Berdasarkan analisis data kadar pregabalin dalam plasma terhadap waktu dihasilkan beberapa nilai parameter farmakokinetik. Nilai Cmax dan tmax didapatkan secara langsung dari data pengukuran kadar. Area dibawah kurva konsentrasi plasma vs waktu pada waktu ke-0 sampai waktu terakhir dimana konsentrasi dapat diamati secara kuantatif (AUC0-t) dihitung menggunakan metode trapezoidal. Area di bawah kurva antara konsentrasi plasma vs waktu pada waktu ke-0 sampai tak terhingga (AUC0-∞) dan t1/2 dihitung berdasarkan rumus pada pedoman Food and Drug Administration (US FDA) untuk industri (FDA Guidance for Industri. Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug).12 Analisis statistik untuk parameter farmakokinetik pregabalin dilakukan menggunakan analysis of variance (ANOVA) (Excel® 2010; Microsoft Corp, Redmond, WA, USA), terhadap data hasil transformasi logaritma. Tingkat kepercayaan (CIs) 90% dihitung setelah dilakukan transformasibalik dari hasil perhitungan data logaritma.21 Perbedaan tmax antar kelompok dianalisis menggunakan uji non-parametrik Wilcoxon pasangan-serasi (matched-pairs) terhadap data non-transformasi, sedangkan perbedaan t1/2 dianalisa menggunakan uji t-berpasangan. Power statistik penelitian ini adalah 80% pada α-0.05 (2-sided). Kriteria penerimaan bioekuivalensi adalah 90% CIs GMR (rasio rerata geometrik formulasi uji/formulasi pembanding) AUC maupun Cmax sebesar 0.80–1.25. HASIL PENELITIAN Sebanyak 24 subjek diikutsertakan dalam penelitian. Di antaranya, 4 subjek mengundurkan diri (withdrawn) selama periode pertama akibat muntah, sehingga terdapat 20 subjek yang dapat dilakukan analisis farmakokinetik. Semua subjek yang mengikuti penelitian adalah orang Indonesia sehat yang memiliki tanda vital dan parameter laboratorium dengan nilai normal. Subjek terdiri dari 15 pria dan 5 wanita, berusia

20 MEDICINUS

antara 19–45 tahun dengan BMI 18.56–24.91 kg/ m2. Sampel darah dianalisa untuk penetapan konsentrasi pregabalin dan parameter farmakokinetik setelah pemberian dosis tunggal oral formula uji atau pembanding. Data farmakokinetik dan 90% CI GMR formulasi uji/formulasi pembanding pregabalin ditunjukkan pada Tabel 2. Profil konsentrasai pregabalin vs waktu, dari 20 subjek setelah pemberian dosis tunggal oral formula uji atau pembanding dapat dilihat pada Gambar 2. Data tersebut menunjukkan bahwa kedua formula memiliki bioavailabilitas yang sebanding. Dari 24 subjek yang diikutsertakan dalam penelitian, sebanyak 13 subjek yang menerima formulasi uji dan 15 subjek yang menerima formulasi pembanding mengalami kejadian tidak diinginkan (adverse events); diantaranya yang paling sering terjadi adalah kepala terasa ringan (16 kejadian), pusing (12), mual (7), muntah (4), dan mengantuk (2). Keempat subjek dengan kejadian muntah pada periode pertama–tiga diantaranya menerima formulasi pembanding dan satu subjek menerima formulasi uji–mengundurkan diri dari penelitian. Pada penelitian ini dilaporkan tidak terdapat kejadian tidak diinginkan yang serius (serious adverse event), dan pada akhir penelitian semua kejadian telah teratasi dengan baik. DISKUSI Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengevaluasi apakah kapsul pregabalin 150 mg formulasi uji bioekuivalen dengan formulasi pembanding. Oleh karena jumlah pregabalin yang diabsorpsi ke dalam sirkulasi sistemik mencukupi untuk pengukuran konsentrasi obat dalam darah secara langsung dan absorpsi sistemik relevan dengan kerja obat, uji bioekuivalensi lebih disukai dibandingkan uji klinik berpembanding dengan endpoint klinis/farmakologis.21 Hasil penelitian dimaksudkan terutama untuk memenuhi persyaratan registrasi produk obat generik. Bioekuivalensi berarti menunjukkan bahwa obat generik ekuivalen secara terapetik dengan obat pembanding, sehingga tidak


RESEARCH


MEDICINUS

21

RESEARCH

diperlukan penelitian klinis berpembanding lainnya untuk membuktikan keamanan dan efikasi. Dengan demikian, pemilihan produk pembanding dalam suatu uji bioekuivalensi menjadi penting. Produk pembanding sebaiknya telah melalui uji preklinis dan klinis yang membuktikan keamanan dan efikasi-nya.22,23 Oleh karena hasil dari uji bioekuivalensi suatu produk generik tidak dapat digeneralisasi untuk obat generik lain yang mengandung zat aktif yang sama, maka studi ini tetap diperlukan meskipun telah terdapat beberapa publikasi uji bioekuivalensi terhadap formulasi kapsul pregabalin lainnya.20,24 Tujuan yang lebih luas dari suatu uji bioekuivalensi yang terpercaya adalah untuk menyediakan produk generik yang tidak hanya menawarkan harga lebih kompetitif, tetapi juga menunjukkan kesamaan kualitas dengan formulasi pembanding, terutama dalam hal keamanan dan efikasi. Penyediaan produk generik sangat mendukung aplikasi dari konsep farmakoekonomi. Menurut Arenas-Guzman et al,25 farmakoekonomi merupakan cabang dari ilmu ekonomi yang berkaitan dengan penggunaan paling efisien dan ekonomis dari zat farmasi untuk menghasilkan nilai maksimal pada pasien, asuransi kesehatan, dan masyarakat umum. Saat ini, praktisi kesehatan dianjurkan untuk membuat kebijakan dan keputusan klinis juga berdasarkan pertimbangan aspek ekonomi dan bukan hanya berdasarkan pertimbangan aspek klinis (clinical outcomes). Salah satu penilaian mendasar adalah taksiran biaya pengobatan langsung, diantaranya harga obat.26 Keberadaan produk generik dapat memberikan manfaat farmakoekonomi berdasarkan perspektif pasien dan penyedia layanan kesehatan karena memberikan mereka suatu alternatif produk ketika mereka perlu memilih pengobatan paling rasional. Uji bioekuivalensi ini dilakukan pada subjek sehat dengan tujuan untuk meminimalkan variasi farmakokinetik, yang dapat timbul jika dilakukan pada pasien dengan penyakit atau pengobatan lainnya (concomitant illness and medication). Jumlah subjek ditetapkan berdasarkan

22

MEDICINUS

Tabel Diletti et al.27 Variasi intrasubjek (Koefisein Variasi, CV) untuk parameter AUC0-t adalah 5.09%. Berdasarkan CV tersebut, sample size sebesar 20 subjek memberikan power statistik yang memadai bagi kesimpulan hasil penelitian. Dalam penelitian ini, obat uji diberikan sebagai sediaan dosis tunggal seperti yang dianjurkan dalam pedoman uji bioavaibilitas dan bioekuivalensi12 karena lebih sensitif (dibandingkan dosis berulang) dalam hal menilai pelepasan kandungan obat menuju sirkulasi sistemik. Untuk pengujian dosis tunggal, perhitungan total paparan formulasi uji akan mencakup AUC0–t dan AUC0–∞; sedangkan puncak paparan akan terdiri dari Cmax, yang diperoleh secara langsung dari data pengukuran konsentrasi obat dalam sirkulasi sistemik. Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa 90% CIs GMR dari AUC0–t , AUC0–∞, dan Cmax pregabalin termasuk dalam rentang penerimaan bioekuivalensi (80.00%–1 25.00%). Selain AUC dan Cmax, dalam penelitian ini juga dilaporkan nilai tmax dan t1/2 pregabalin. Median (rentang) dari tmax untuk formulasi uji dan pembanding pregabalin, masing-masing, adalah 1.00 (0.67–2.00) jam dan 1.00 (0.67–3.00) jam. Kedua nilai tersebut tidaklah signifikan secara statistik. Sementara itu, rerata (SD) dari t1/2 untuk formulasi uji dan pembanding pregabalin, masing-masing, adalah 5.66 (1.20) jam dan 5.87 (1.25) jam. Nilai tersebut sedikit lebih rendah dibandingkan dengan nilai yang terdapat pada literatur; tetapi keduanya tersebut tidak berbeda signifikan, yang berarti menunjukkan similaritas antara formulasi uji dan pembanding dalam hal eliminasi obat dari tubuh. KESIMPULAN Berdasarkan hasil penelitian dapat disimpulkan bahwa kapsul pregabalin 150 mg produksi PT Dexa Medica bioekuivalen dengan produk pembanding produksi Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH, Germany.

ACKNOWLEDGMENTS & DISCLOSURES


RESEARCH

Terimakasih dan penghargaan yang mendalam kami ucapkan kepada subjek yang telah berpartisipasi dalam penelitian ini. Kami juga mengucapkan terimakasih atas bantuan dr. Danang Agung Yunaido dalam hal penanganan subjek penelitian, dan kepada Indah Abdilah, Apt., dalam menyiapkan naskah. Naskah ini merupakan penulisan ulang dalam Bahasa Indonesia dari naskah kami untuk penelitian yang sama, yang sebelumnya telah dipublikasi dalam journal Clinical Pharmacology: Advances and Applications. 2015:7 69–75.

daftar pustaka 1. 2.

3. 4. 5. 6. 7.

8. 9. 10. 11. 12.

13.

14.

15.

16.

Sweetman SC, editor. Martindale: The Complete Drug Reference. 36th ed. London: Pharmaceutical Press (PhP); 2009. American Society of Health-System Pharmacists, McEvoy GK, Snow EK, eds. AHFS Drug Information 2013. Bethesda, Maryland: Board of the American Society of Health-System Pharmacists; 2013. Finnerup NB, Jensen TS. Clinical use of pregabalin in the management of central neuropathic pain. Neuropsychiatr Dis Treat. 2007;3(6): 885–891. Blommel ML, Blommel AL. Pregabalin: an antiepileptic agent useful for neuropathic pain. Am J Health Syst Pharm. 2007;64(14): 1475–1482. Bockbrader HN, Burger P, Knapp L, Corrigan BW. Population pharmacokinetics of pregabalin in healthy subjects and patients with chronic pain or partial seizures. Epilepsia. 2011;52(2):248–257. Ben-Menachem E. Pregabalin pharmacology and its relevance to clinical practice. Epilepsia. 2004;45(6):13–18. who.int [homepage on the Internet]. Epilepsy. Fact sheet number 999. World Health Organization; 2015 [cited September 12, 2014]. Available from: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/ fs999/en/. Accessed March 11, 2015. Commission on Tropical Diseases of the International League against Epilepsy. Relationship between epilepsy and tropical diseases. Epilepsia. 1994;35(1):89–93. Burneo JG, Tellez-Zenteno J, Wiebe S. Understanding the burden of epilepsy in Latin America: a systematic review of its prevalence and incidence. Epilepsy Res. 2005;66(1–3):63–74. Preux PM, Druet-Cabanac M. Epidemiology and aetiology of epilepsy in sub-Saharan Africa. Lancet Neurol. 2005;4(1):21–31. Mac TL, Tran DS, Quet F, Odermatt P, Preux PM, Tan CT. Epidemiology, aetiology, and clinical management of epilepsy in Asia: a systematic review. Lancet Neurol. 2007;6(6):533–543. Center for Drug Evaluation and Research. Guidance for Industry: Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products – General Considerations. Washington, DC: Food and Drug Administration, US Department of Health and Human Services; 2003. Available from: http://www.fda.gov/downloads/ Drugs/Guidances/ucm070124.pdf. Accessed September 12, 2014. Committee for Medicinal Products for Human Use. Guideline on the Investigation of Bioequivalence. London: European Medicines Agency; 2010. Available from: http://www.ema.europa.eu/ docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2010/01/ WC500070039.pdf. Accessed September 12, 2014. Badan Pengawas Obat dan Makanan Republik Indonesia (BPOM RI). Pedoman uji bioekuivalensi [Guideline for bioequivalence studies]. Jakarta: BPOM RI; 2004. Bahasa. Available from: http://jdih.pom.go.id/produk/PERATURANKEPALABPOM/PER KBPOM_NO.HK.00.05.3.1818 TH 2005_Tentang PEDOMANUJI BIOEKIV_2005.pdf. Accessed March 30, 2015. wma.net [homepage on the Internet]. World Medical Association Declaration of Helsinki. Ethical principles for medical research involving human subjects. World Medical Association; 2013 [cited September 12, 2014]. Available from: http://www.wma.net/ en/30publications/10policies/b3/. Accessed March 11, 2015. ICH Expert Working Group. Guideline for Good Clinical Practice – ICH Harmonised Tripartite Guideline. Geneva: International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registra-


17.

18. 19. 20. 21.

22.

23.

24.

25. 26.

27.

28.

tion of Pharmaceuticals for Human Use; 1996. Available from: http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/ Guidelines/Efficacy/E6/E6_R1_Guideline.pdf. Accessed September 12, 2014. Chemicals Group and Management Committee, Environment Directorate. OECD Series on Principles of Good Laboratory Practice and Compliance Monitoring, Number 1 – OECD Principles on Good Laboratory Practice. Paris: Organisation for Economic Cooperation and Development; 1998. Available from: http://www. oecd.org/officialdocuments/publicdisplaydocumentpdf/?cote =env/mc/chem(98)17&doclanguage=en. Accessed September 12, 2014. Dixon WJ, Massey FJ. Introduction to Statistical Analysis. 3rd ed. New York, NY: McGraw-Hill; 1969. Mandal U, Sarkar AK, Gowda KV, et al. Determination of pregabalin in human plasma using LC-MS/MS. Chromatographia. 2008;67(3–4): 237–243. Quiñones L, Sasso J, Tamayo E, et al. A comparative bioavailability study of two formulations of pregabalin in healthy Chilean volunteers. Ther Adv Chronic Dis. 2010;1(4):141–148. Kesselheim AS, Misono AS, Lee JL, et al. Clinical equivalence of generic and brand-name drugs used in cardiovascular disease: a systematic review and meta-analysis. JAMA. 2008;300(21):2514– 2526. Thiessen JJ. Chapter 8: Bioavailability and bioequivalence. In: du Souich P, Orme M, Erill S, editors. The IUPHAR Compendium of Basic Principles for Pharmacological Research in Humans. Kansas City, KS: International Union of Pharmacology (IUPHAR ); 2004:55–66. Available from: http://www.iuphar.org/pdf/hum_55. pdf. Accessed September 12, 2014. Jang KH, Seo JH, Yim SV, Lee KT. Rapid and simple method for the determination of pregabalin in human plasma using liquid chromatography-tandem mass spectrometry (LC-MS/MS): application to a bioequivalence study of Daewoong pregabalin capsule to Lyrica® capsule (pregabalin 150 mg). J Pharm Invest. 2011;41(4):255–262. Center for Veterinary Medicine. Guidance for industry: Bioequivalence Guidance. Washington, DC: Food and Drug Administration, US Department of Health and Human Services; 2006. Available from: http://www.fda.gov/downloads/AnimalVeterinary/GuidanceComplianceEnforcement/GuidanceforIndustr y/ ucm052363.pdf. Accessed September 12, 2014. Arenas-Guzman R, Tosti A, Hay R, Haneke E; National Institute for Clinical Excellence. Pharmacoeconomics – an aid to better decision-making. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2005;19 Suppl 1: S34–S39. Trask LS. Pharmacoeconomics: principles, methods, and applications. In: DiPiro JT, Talbert RL, Yee GC, Matzke GR, Wells BG, Posey M, editors. Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach. 8th ed. New York: McGraw-Hill Global Education Holdings. Available from: http://accesspharmacy.mhmedical.com/content.aspx?boo kid=462§ionid=41100767. Accessed February 26, 2015. Diletti E, Hauschke D, Steinijans VW. Sample size determination for bioequivalence assessment by means of confidence intervals. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol. 1991;29(1):1–8.

MEDICINUS

23

Ekuivalensi Farmakokinetik Dua Sediaan Kapsul Pregabalin 150 mg

Recommend Documents