Prof. Ottó Szabolcs

Focus Medicinae

FOCUS MEDICINAE Felelős szerkesztő: Dr. Szolnoky Miklós Főszerkesztő: Dr. Karabélyos Csaba Szerkesztőbizottság: Dr. Bencsik Krisztina Prof. Czirják László Prof. Horváth Örs Péter Dr. Kalmár Ágnes Dr. Mátrai Zoltán Dr. Nemes László Dr. Paál Mária Dr. Pál Katalin Prof. Zeher Margit Szerkesztőbizottság tanácsadó testülete: Prof. Fekete György Prof. Kiss Attila Prof. Kiss István Prof. Komoly Sámuel Prof. Lipták József Prof. Mándi Yvette Prof. Maródi László Prof. Medgyesi György Dr. Mészner Zsófia Dr. M. Tóth Antal Dr. Nagy Kálmán Prof. Pálóczi Katalin Prof. Perner Ferenc Prof. Pénzes István Prof. Péter Ferenc Prof. Romics Imre Prof. Rozgonyi Ferenc Prof. Sas Géza Prof. Schuler Dezső Dr. Siklós Pál Dr. Szita János Prof. Tekeres Miklós Prof. Tímár László Dr. Trestyánszky Zoltán Prof. Tulassay Tivadar Alapító: Biotest Hungaria Kft. Kiadja és a nyomdai munkáért felelős: Dursusz Bt. 1161 Budapest, Szepesi u. 24. Felelős vezető: Gyulay Mihály Szerkesztőség és levelezési cím: 2045 Törökbálint, Torbágy u. 15/A ISSN: 1419-0478 Megjelenik: évente négyszer Előfizetési díj: 2017. évre 2017,- Ft + 5% áfa

Tartalomjegyzék Bevezetés........................................................................................................................... 2 /Introduction/ Prof. Ottó Szabolcs A vastag- és végbélrákos betegek főbb epidemiológiai mutatói: a túlélés alakulása a civil ráktársaságok keretein belül .......................................... 3 /Main epidemiological outcomes of colorectal cancer patients: survival trends among members of patient organizations/ Dr. Orosz Enikő, Dr. Nagy András Péter, Prof. Kiss István, Dr. Kenessey István, Prof. Kásler Miklós, Prof. Ottó Szabolcs Képalkotók szerepe colorectalis daganatoknál, a vastag- és végbélrákos betegek követése ............................................................................................................. 9 /Role of imaging in colorectal cancer, posttreatment follow up of colorectal cancer patients/ Dr. Jederán Éva, Dr. Gődény Mária Kiterjedt RAS-mutációk értékelése colorectalis adenocarcinomában célzott, nagy átbocsátási képességű, költséghatékony módszer segítségével ................ 17 /Evaluating expanded RAS mutations in colorectal adenocarcinoma using a targeted, high throughput, cost-effective solution/ Dr. Bobbie Sutton, Dr. Darryl Irwin, Divya Neelam, Szérum TARC érték vizsgálata klasszikus Hodgkin-lymphomában ................. 21 /Investigation of the se-TARC value in classical Hodgkin-lymphoma/ Dr. Vincze Borbála, Dr. Molnár Zsuzsa, Dr. Kovács Judit, Dr. Kapuvári Bence, Dr. Kőhalmy Krisztina, Dr. Boldizsár Szandra, Dr. Schneider Tamás, Dr. Szaleczky Erika, Dr. Deák Beáta, Dr. Várady Erika, Dr. Varga Fatima, Dr. Rosta András, Prof. Ottó Szabolcs, Prof. Kásler Miklós Keringő epithelialis tumorsejtek a rákdiagnosztikában....................................... 25 /Circulating epithelial tumorcells in cancer diagnostics/ Prof. Katharina Pachmann, Dr. Stefan Schuster Az emlőrák korszerű sebészete .................................................................................. 30 /Modern surgery of breast cancer/ Dr. Pukancsik Dávid, Dr. Mátrai Tamás, Dr. Kelemen Péter, Dr. Sávolt Ákos, Dr. Újhelyi Mihály, Dr. Mátrai Zoltán

2016. XVIII. évfolyam 4. szám

Focus Medicinae

FOCUS MEDICINAE

Interdiszciplináris tudományos folyóirat

Tisztelt Olvasó! A Focus Medicinae jelen példánya kiemelt népegészségügyi fontosságú témakörből válogat. Ismeretes, hogy a hazai rákhelyzet (morbiditási és mortalitási adatokat egyaránt érintve) az EU-n belül kedvezőtlen képet mutat, annak ellenére, hogy mind a tervezési, mind a szervezési és finanszírozási területen jelentős fejlődésnek lehetünk tanúi az utóbbi években. Ebben a számban annak a törekvésnek szeretnénk hangot adni, hogy a korai diagnosztika, a korszerű gyógykezelés és a betegkövetés, a rehabilitáció egy olyan láncolatot alkot, amelyben a beteg „nem vész el”, és a betegutak megfelelő tervezése esetenként azonnali ellátást is tud biztosítani. Az onkológia világszerte kiemelt egészségügyi terület, úgynevezett „interdiszciplináris” jellegű, amely nem az egészségügy „magánügye”, hanem össztársadalmi kérdés. Ennek szellemében igyekeztünk rámutatni arra a megkerülhetetlen és nélkülözhetetlen áldozatos munkára is, amely a hivatalos fórumon kívül, a „civil szervezeteken” belül folyik, s amely szervesen kapcsolódik az egészségügyi szaktevékenységhez, mint ennek segítő és kiegészítő része. Ezen törekvésnek jelentős szerepe lehet az életminőség javításában és a túlélés előnyös alakításában is. A magyar onkológia részben már lezajlott, de napjainkban is egységes folyamatot alkotó szerkezetváltása, európai harmonizációja egy magasabb szintű, eredményesebb onkológiai ellátás zálogává vált, s annak minden területére kiterjed. Prof. Ottó Szabolcs

ÚTMUTATÓ SZERZŐINKNEK: A folyóiratban eredeti áttekintő jellegű közleményeket, valamint folyóiratreferátumokat jelentetünk meg.

Helyesírás: ahol lehet, magyar kifejezéseket és magyaros írásmódot használjunk.

A kézirattal kapcsolatos formai követelmények (eredeti és áttekintő /review/ jellegű közlemények) a következők:

Irodalomjegyzék: a hivatkozások száma ne haladja meg a 30-at, a szövegben az adott bekezdés végén levő, dőlt, zárójelbe tett szám jelezze a citált publikációt, az irodalomjegyzék első szerző szerinti ABC-rendben készüljön.

A kézirat sorrendje: • magyar nyelvű cím, szerzővel, intézettel együtt • magyar nyelvű absztrakt • magyar kulcsszavak • angol nyelvű absztrakt • angol kulcsszavak • szöveg (csak magyarul) • irodalomjegyzék (max. 30) • táblázat(ok) • ábrá(k), ábrajegyzék Cím: a szerzők a munkahelyük megjelölésével szerepeljenek a közlemény címét követően. Absztrakt: maximálisan 1 oldal terjedelmű legyen, az absztraktok esetén bekezdéseket ne használjunk, folyamatosan történjen a gépelés. Kulcsszavak: 5-10 jellemző kulcsszót emeljünk ki a szöveg elé, mindkét nyelven. Szöveg: (az itt felsorolt követelmények természetesen az absztraktra is vonatkoznak) 1 oldal: 27-30 sor – 1 sor: 70 leütés Betűtípus: Arial, normál 12-es méretű, (a szöveg, amennyiben lehetséges Windows XP vagy újabb változatban készüljön). Maximális oldalszám: 10 (esetenként ettől eltérés lehet a szerkesztőbizottság döntése alapján), kívánt oldalszám: 6-8 oldal (A/4).

2

Formai kérések: 1. Szerzők megjelölése dőlt betűvel (elől családnév, utána keresztnév első betűje ponttal zárva). 3-nál több szerző esetén az első három szerző után et al.: álljon. 2. A cikk teljes címe 3. A folyóirat hivatalos rövidítése (pl. N.Engl.J.Med.), kötetszáma és oldalszáma, majd legvégül az évszám (pl. 73(1), 278-281, 1986) Táblázat(ok): a táblázatok Windows XP vagy újabb verzióval készüljenek, és legyenek címmel ellátva. Ábrá(k): színes ábrákat és fotókat nem áll módunkban leközölni, az esetleges színes ábrák fekete-fehér kópiában jelennek meg. Folyóiratreferátumok: Ezek esetében csak a referáló nevét és a forrást kell feltüntetni, (felül magyarra fordított cím, alatta a forrás pontos adatai, alul a referáló neve). A folyóirat-referátum a két gépelt oldal terjedelmet ne haladja meg, az előbbiekben valamint az eredeti közleményeknél említett követelmények megtartása mellett. Kérjük a szerzőket, hogy a cikkeket E-mail-en adják le szerkesztőségünknek, és amennyiben mód van rá, kinyomtatott formában is juttassák el azt a Biotest Hungaria Kft. irodájába. Cím: 2045 Törökbálint, Torbágy u. 15/A E-mail: [email protected] vagy [email protected]


A vastag- és végbélrákos betegek főbb epidemiológiai mutatói...

A vastag- és végbélrákos betegek főbb epidemiológiai mutatói: a túlélés alakulása a civil ráktársaságok keretein belül Dr. Orosz Enikő1, Dr. Nagy András Péter2, Prof. Kiss István3, Dr. Kenessey István1, Prof. Kásler Miklós1, Prof. Ottó Szabolcs1 1

Országos Onkológiai Intézet, Központi Laboratórium, Budapest Semmelweis Kórház, Kiskunhalas 3 Pécsi Tudományegyetem, Orvosi Népegészségtani Intézet, Pécs 2

Összefoglalás: Ismeretes, hogy a vastag-, és végbélrák az USA-ban és Európában egyaránt az egyik vezető halálozási tényező, amely hazánkra kifejezetten vonatkozik, s népegészségügyi jelentősége kiemelkedő. A túlélési adatok javításának igényével szerzők a Magyar ILCO Szövetség tagjai között egy „6 pontos modell” segítségével önkéntes kérdőíves kutatást végeztek. A gyűjtött (kérdőíves) és a Nemzeti Rákregiszter teljes beteganyaga túlélési adatait statisztikailag elemezve és összevetve egyértelműen megállapítható, hogy a Nemzeti Rákregiszter 2001 és 2015 közötti túlélési mutatói, valamint az ILCO Szövetségbe tartózó betegek túlélési adatai között az utóbbiak javára szignifikáns túlélési előny mutatkozik (*: p < 0,05). Fentiekre tekintettel a felmérésből származó, nagyszámú értékelhető betegválaszból (1071) leszűrhető, hogy az ILCO klubokból nyert túlélési adatok még a legjobb nemzetközi adatokat is meghaladják, amely a közösség integráló, összetartó, segítő szerepére és erejére utal.

Summary: Colorectal cancer is one of the leading causes of death not only in the US and in Europe, but also in Hungary, and its impact on the country’s public health is significant. With the goal of improving survival rates the authors of this paper conducted a voluntary survey among members of the Hungarian ILCO Association using a „6 step model”. The survival outcomes collected from the questionnaires were statistically analyzed and compared against the entire patient outcome data set of the National Cancer Registry. The results clearly show that significantly better survival outcomes were achieved among the patients of the ILCO Association (*: p < 0.05) when compared to that of the National Cancer Registry between 2001 and 2015. Given the above, the patients’ answers in the large number of valid questionnaires (1071) may lead to the conclusion that the survival outcomes of the ILCO clubs’ patients even surpasses the best international outcomes, which implies the integrating and cohesive role and power of the group.

Kulcsszavak: civil rákszervezetek, túlélési adatok, betegkövetés, a közösség segítő szerepe

Keywords: cancer patient organizations, survival outcomes, patient follow-up, role of self-help groups

Bevezetés

mortalitási rátáját illetően, bár a (-7%) feltehetően csak egyes országokban érhető el, másokban azonban meg sem közelíthető (17,18,39). A nemzetközi irodalomban fellelhető 5 éves túlélési adatok igen változatosak, az átlagos értékek az USA-ban 65%-nak, míg Európában 55%-nak bizonyultak, de vannak ennél alacsonyabb és magasabb értékek is, az északi államok adatai kedvezőbb képet mutatnak (5,9,39). A németországi túlélési adatok 2002-2006 között nagyon kedvezően alakultak, s 60,6%-ról 65,0%-ra módosultak (18). Az Egyesült Királyságban (UK) az 1999-2004 között felfedezett CRC betegek 5 éves túlélése férfiaknál és nőknél 49,6%-os, illetve 50,8% -os volt, míg a 10 éves túlélést 2008-ban 45%-ra becsülték (17,27). Sajnálatos módon, az európai mortalitási statisztikában kiemelkedően rossz CRC-s adatokkal jelenik meg Csehország és Magyarország, mivel az európai országok mortalitási rátája általában 17-20/100.000 férfi, valamint 10-13/100.000 nő között mozog. A csehországi ráta ezzel szemben 35,77/100.000 férfit, illetve 17,94/100.000 nőt jelent, s ennek hazai megfelelője 34,56/100.000, illetve 18,20/100.000, amely arra utal, hogy nőknél az első, férfiaknál a második helyet foglaljuk el, bár az adatok között csak minimális különbséget lehet felfedezni (17). Hazánkban az évi bejelentett új esetszám (mindkét nem-

A vastag- és végbélrák (CRC) főbb epidemiológiai jellemzői Ismeretes, hogy a vastag- és végbélrák az Amerikai Egyesült Államokban és Európában egyaránt az egyik vezető haláloki tényező, s az összes daganat kb. 14-15%át képviseli. Számos szerző már korábban a nyugati világ „csapásaként” emlegette (1,9). Kétségtelen, azonban hogy az európai CRC mortalitás az utóbbi két évtizedben csökkenő tendenciát mutatott mindkét nem esetében. A csökkenés számos európai országot is érint, de pl. Romániát és az Orosz Föderációt nem, s Magyarországon is csak némi stagnálás mutatható ki, hullámzó jelleggel (24). A csökkenés 1997-2007 között általában 2% / év-re tehető, de országonként és korcsoportokként különböző mértékben, Japánban pl. a 65-85 éves korosztályban évi 1,3%-os csökkenést regisztráltak, mindkét nemben, az elmúlt 10 év során (41). Feltehető, hogy a korai diagnosztika és a korszerű kezelés is közrejátszott ezen eredmények elérésében, egyes országokban a hatékony szűrési programokkal egyetemben. Az európai „mortalitási predictio” 2012-re további csökkenést jósolt a vastag-és végbélrák standardizált

3


re) kb. 9.000-10.000, míg a halálozások száma évi 5.000 fő, hullámzó aránnyal, inkább stagnáló jelleggel (13). A Magyar Nemzeti Rákregiszter adatai alapján matematikai modell segítségével a férfi és női CRC-s betegek várható 5 éves túlélési aránya kb. 40%-os, s az összes daganatos halál fele már az első évben bekövetkezik (37). A Nemzeti Rákregiszter adatai és az Országos Tisztiorvosi Hivatal (OTH) becslése alapján (1) a férfi 5 éves túlélési arányszám 42%, míg a nőknél 50%. Műtéti anyagból azonban a kép még kedvezőtlenebb, a férfi-női túlélési átlag vastagbél esetén 40%-ot, míg végbélrákosoknál csak 22%-ot mutatott (3) amelynek a hátterében nagyrészt az elkésett hazai felismerés rejlik. A CRC népegészségügyi jelentősége tehát kiemelkedő, s mint általában jól operálható daganat, gyógyítása - korai felismerés esetén - igen eredményes lehet. A korai felismerés azonban nagyon sokszor késik, akár az egészségügyi rendszer „nehéz mozgása”, akár az orvos késlekedése, vagy pedig a kellő felvilágosítással nem rendelkező beteg „nemtörődöm” magatartása miatt (3,24). A késlekedés (vagy a gyors korai felismerés) létkérdés a CRC-s betegek túlélése szempontjából, mivel a korai rákok (Dukes’ A) 5 éves túlélése csaknem 90%-os, míg a késői (Dukes’ D) tumorok túlélési esélye csak 15%os lehet. Jelenleg azonban, a diagnózis időpontjában a betegek 20-25%-nál már áttétet lehet megfigyelni, s későbbi időpontban újabb 20-25%-nál jelennek meg áttétek, amelyek csökkentik a túlélési esélyt (2,7). Ezt a rendkívül lesújtó helyzetet (elsősorban a kedvezőtlen epidemiológiai mutatókkal rendelkező országokban) csak akkor lehet hosszútávú, kitartó munkával felszámolni, ha törlesztjük régi adósságunkat, egyrészt a hatásos, jól szervezett és tervezett szűrési program széleskörű elindításával, másrészt, a sikeresnek minősíthető műtét utáni betegkövetés megfelelő kivitelezésével. A szűrés és betegkövetés ugyanis a korai felismerés igényében találkozik egymással, mivel a szűrési munka csúcsa a korai stádiumú daganat felfedezése a tünetmentes egyénben, másrészt, az operált, ugyancsak tünetmentes, rendszeresen követett beteg életkilátásai és túlélési esélyei is javulnak a visszatérő daganat (vagy áttét) minél korábbi korszerű gyógykezelésével (2,7,21,22,24).

Hatékony követési stratégia létrehozásának igénye A betegkövetés megfelelő kereteit azonban meg kell találni, s ez nem kizárólag „szakmai” jellegű, hanem függ a betegtől s környezetétől is. A hatékony stratégia nemcsak az ajánlásokat és javaslatokat hanem, ezek különböző mértékű „betartását” is magában foglalja, érintve az orvosi gyakorlatot és szemléletmódot, valamint a beteg részvételi hajlandóságát egyaránt. Az Országos Onkológiai Intézet munkacsoportja csokorba szedett néhány stratégia jellegű ajánlást (21,22), de ennek hazai fogadtatásáról még adatok nincsenek. Kétségtelen, hogy országos jellegű, hivatalos hazai felmérésnek jelenleg nincs meg a feltétele, akár az 4


egészségügy jelenlegi helyzete, akár pedig a benne uralkodó szemléletmód miatt. Jelen munkánk során azonban lehetőségünk nyílott arra, hogy a betegek egy civil szervezetben tömörülő csoportját (Magyar ILCO Szövetség) önkéntes válaszadásra alapított kérdőív segítségével megkérdezzük, amelynek a betegkövetéssel, kontrollvizsgálatokkal kapcsolatos „6 pontos modellje” általánosabb jellegű következtetések levonására (pl. túlélés) is alkalmas lehet. Ehhez hasonló felméréssel az általunk elérhető irodalomban nem találkoztunk.

Betegválasztás és módszer A válaszadók csoportja – szövetségi keretek A Magyar ILCO szövetség tagsága olyan emberekből szerveződött, akiknél döntően daganatos betegségből következően, műtéti úton, a hasfalon végbélnyílást alakítottak ki. Önsegítő, „nonprofit” szerveződés, amelynek célja „a sztómás emberek rehabilitációjának támogatása, érdekvédelme és társadalmi visszailleszkedésének elősegítése”. Jelenleg kb. 3200 regisztrált tagot számlál, s 1985 óta a Nemzetközi Sztómás Szövetség tagja. A betegválasztás a Szövetség keretein belül működő klubok tagjai közül történt (31,35,36).

Az adatgyűjtés modellje Az önkéntes válaszadásra alapított kérdőívet a Szövetség vastag- és végbélrákkal operált sztómás tagja kapta, az alábbi kérdésekkel: KÉRDŐÍV 1. férfi, nő 2. születési év 3. mikor operálták (a sztómaképzés ideje)? 4. hova jár kontrollra (az intézmény neve, a város megjelölésével)? 5. milyen időközönként jár kontrollra? 6. mikor volt utoljára kontroll vizsgálaton?

A válaszadásban 23 klub 1650 tagja vett részt, amely nagyrészt lefedi az egész ország területét. A kérdőívet 1340-en küldték vissza (81,21%), amelyből 1071-et (64,90%) tartottunk értékelhetőnek, főleg az 5. pontra adott bizonytalan válaszok (rendszertelenül, alkalmanként, panaszok esetén, stb.) miatt.

Statisztikai elemzés A vizsgált populáció 5 és 10 éves túlélési adatai a teljes hazai vastag-, és végbélrákos beteganyag túlélésével kerültek összevetésre, melynek forrása a Nemzeti Rákregiszter és Biostatisztikai Központ 2001 és 2015 közötti adatbázisa volt. Ez utóbbi elemzése Kaplan-Meier görbék alapján történt, az 5 és 10 éves túlélési rátákat SAS Enterprise Guide 7.1 (SAS Institute Inc., Cary, NC, Egyesült Államok) szoftver segítségével határoztuk



meg. A gyűjtött és a teljes beteganyag túlélési arányait khi-négyzet teszttel hasonlítottuk össze, ehhez PAST version 1.86b szoftvert alkalmaztunk (11) a szignifikáns különbségnek a 0,5 alatti p-értékeket fogadtuk el.

350 300

Eredmények

250

Az értékelés kettős szempontrendszere Az első csoportban − A férfi-nő arányt − Az átlagéletkort − Az 5 és 10 éves túlélést, ugyancsak nemek szerinti bontásban (1. táblázat) vizsgáltuk A második csoportot a − Kontrollidő és a − Részvételi arány adatai alkotják (1. ábra)

A nemek szerinti adatok összevetése Az 1. táblázat adataiból egyértelműen kiderül, hogy a férfiak részvételi aránya magasabb, mint a nőké, az átlagéletkort tekintve azonban alig van eltérés. A túlélési adatok terén azonban már jelentős különbség figyelhető meg, a nőbetegek javára (5 éves túlélés: 68,64% és 75,05%; 10 éves túlélés 44,71% és 52,68%).

200 150 100 50 0

nem jár

havonta

3 havonta 6 havonta

évente

2 évente

3 évente 5 évente, probl.

1. ábra

mányban nem ismert, részletes „orvosi válaszadást” igényelne. A korábban hivatkozott irodalmi adatok és a hazai gyakorlat ismeretében azonban ennek feltételei jelenleg nem adottak. A 2 évente (11,9%) és 3 évente (3,08%) megjelenők esetében a korai felismerés esélye jóval kevesebb s az „5 évente, probléma esetén” hatékonysága pedig már nem is értékelhető. Ha figyelembe vesszük, hogy a daganat „visszatérése” nagyrészt (76%91%) 3 éven belül következik be (2,7,8), akkor az intenzív betegkövetés minimum 3 évig indokolt. A gyűjtött (kérdőíves) és a Nemzeti Rákregiszter teljes beteganyaga túlélési adatait statisztikailag elemezve és összevetve egyértelműen megállapítható, hogy a Nemzeti Rákregiszter 2001 és 2015 közötti túlélési mutatói, valamint az ILCO Szövetségbe tartózó betegek túlélési adatai (2. ábra) között az utóbbiak javára szignifikáns túlélési előny mutatkozik (*: p <0, 05). A kérdőíves és a teljes hazai vastag- és végbélrákos betegpopuláció túlélési adatai 80%

38,92%

Ha a hazai vastag- és végbélrákos gyakoriság kor szerinti megoszlását oszlopdiagrammal ábrázoljuk, akkor a férfiaknál szabályosabb, a nőknél kevésbé szabályos „Gauss-görbét” kapunk, amely jól szemlélteti a gyakoriság alakulását. A csúcs férfiaknál a 65-74 éves, míg a nőknél 70-79 éves korcsoportban jelentkezik, amely feltehetően az életkori eltolódásokra vezethető vissza (23,24), bár a túlélési különbségeket egyértelműen nem magyarázza. Az egyes kontroll vizsgálatok között eltelt időt és az annak megfelelő részvételi arányt figyelembe véve (1. ábra), kiderül, hogy a válaszadók 15,21%-a egyáltalán nem jár kontrollvizsgálatra, amely sajnálatos tény. Figyelemre méltó azonban, hogy a válaszadók 63,20%-a 3 hónap – 12 hónapon belül rendszeresen megjelent a műtétet követő ellenőrző vizsgálatokon. A „kontroll vizsgálatok” pontos meghatározása ebben a tanul-

40%

* 52,68%

*

60%

1. táblázat

75,05%

68,84% * 44,71%

*

42,91% 31,19%

25,73%

20% 0% férfiak 5 éves túlélés

férfiak 10 éves túlélés Kérdőív

nők 5 éves túlélés

nők 10 éves túlélés

NRR

2. ábra

Megbeszélés Gyógyító műtét – betegkövetés A gyógyító műtét utáni betegkövetés feltételezett előnyeit az alábbi szempontrendszer keretében érdemes vizsgálni (7): − A kiújulások minél koraibb felfedezése, amely a második gyógyító műtét hatékonyságát növelheti; − Egy esetleges második primer tumor kimutatása; − A beteg megnyugtatása, életminőségének javítása. 5


Azt, hogy a fenti feltételezések közül melyik (és mennyire) igaz, számos tényező befolyásolhatja, így pl. a primer tumor elhelyezkedése, stádiuma (a beteg első jelentkezésekor), a hozzáférhető terápia hatékonysága; a beteg alkalmassága és hajlandósága; olyan módszertani elemek megválasztása, amelyek optimális követési stratégia kialakítását teszik lehetővé (8). Sajnálatos módon, az optimális követést illetően, nincs konszenzus a szakirodalomban. Továbbá, az intenzív és kevésbé intenzív követést biztosító stratégiai elemek kiválasztása és társítása is jelentős különbséget mutathat (8,10,40), amely a hazai javaslatokra is vonatkozik (21,22,26,34,36). Az életminőséggel kapcsolatos klinikai vizsgálatok azonban fontossá váltak az utóbbi években, melyeknek jelentős tényezője a célcsoportok betegeinek visszajelzése (10,33). A betegek egy része ugyanis „visszajelez”, ha megkérdezik őket. Ezek a visszajelzések azonban igen változatosak, jelentős számban elégedetlenséget tükröznek. Állhatnak etnikai alapon, a gazdasági státusztól, biztosítási rendszertől, vagy a pszichoszociális tényezőktől függve (4,5,6,10).

A betegvélemények főbb tanulságai Kifejezetten kedvezőtlen a vélemény (kérdőíves módszernél kb. 50%-ban) a lelki és szociális problémákat illetően, de a szakmai stratégia különböző komponenseivel (pl. ki kövesse, sebész, háziorvos, stb.) szemben is több kifogás merült fel, az egészségügyi fogadókészséget is beleértve (40). A vastag- és végbélrákos betegek körében egyéb kérdőíves felmérések a nemzetközi és a hazai irodalomból egyaránt ismertek (32,38), amelyek elsősorban sztómaterápiás és életmódbeli kérdésekkel, betegtájékoztatással foglalkoztak, de nem szolgáltattak elég információt egy túléléssel kapcsolatos hatékony követési terv kidolgozásához. Egy terjedelmes elsősorban pszichoszociális kérdéseket érintő összefoglaló jellegű referátum (30) betegek összegyűjtött véleményei alapján arról tájékoztat, hogy több törődést igényelnek, valósághű tájékoztatást, amely a „megküzdés” erejét fokozza, elsősorban a sztómás betegek csoportjában – a civil társulások, klubok- keretein belül. Hasonló kérdésekkel hazai szerzők is foglalkoznak, hangsúlyozva a pszichoszociális ellátás fontosságát, az orvos-beteg kapcsolat új alapokra helyezését (10,15,19,20,25,29). A civil szervezetek tanácsadó, patronáló orvosainak a szerepe külön fejezetet érdemelne. Felvilágosító, szűréseket szervező, tartást és bizalmat sugárzó magatartásuk nem nélkülözhető (12,31,34).

Célcsoport választás – civil bázisok Mivel egy hatékony stratégia hazai kialakítása nemcsak szakmai, hanem népegészségügyi, társadalmi kereteket is igényel, a betegkövetés terén a Magyar ILCO Szövetség klubjait céloztuk meg, mivel magasabb arányú válaszadásra lehetett számítani, mint a szervezetet 6


nem látogató betegek között. A Szövetség működését ismerve, egyrészt orvos patrónusokkal is rendelkezik, másrészt pedig, a szervezett tagság jóval tájékozottabb, mint a nem klubtag betegek, ezért feltételezhető a tömegesebb és reálisabb közreműködés. Fentiek alapján, az országban fellelhető CRC-s betegek „egészére” nézve felmérésünket nem tartjuk reprezentatívnak, de mint „nagyminta” feltétlenül figyelemre méltó, akkor is, ha az országos szintű helyzetkép vigasztalanabb lehet. Feltehető, hogy az egészségpolitika, az orvos és beteg felelőssége egyaránt fennáll ebben a kérdésben, csaknem azonos mértékben.

A túlélési adatok összehasonlító vizsgálata A különbségek lehetséges okai A válaszadók számát tekintve, jelentős különbség adódik a nemek szerinti bontásban: 606 a férfiak, míg 465 a nők száma. A résztvevők átlagéletkorát tekintve, a férfiak-nők közötti különbség (69,71 év, 68,15 év) minimális. A nemek szerinti túlélési arányokat tekintve, már jelentős eltérés mutatkozik, egyrészt az országosan nyilvántartott vastag- és végbélrákos betegek túlélési adatai és a Szövetség válaszadó tagjai, másrészt, a Szövetségen belüli férfiak-nők viszonylatában is, amely a nők javára kifejezett eltérést mutat (5 éves túlélés: 68,64%, 75,05%. 10 éves túlélés: 44,71%, 52,68%). Ennek okát pontosan nem ismerjük. Kétségtelenül szerepet játszhat az ismert életkori eltolódás is, de önmagában a különbségeket nem magyarázza, mivel a férfi-női válaszadók átlagéletkorában alig van különbség (69,71 év, 68,15 év). Feltétlenül figyelmet érdemel azonban az a megfigyelés, hogy a CRC-szűréseken a női részvétel duplája, mint a férfiaknál (38), s a nők „egészségtudatosabb” életmódja sem ismeretlen jelenség. Ha összehasonlítjuk a Szövetségen belüli adatokat az általános népegészségügyi adatokkal, igen jelentős a különbség a szövetségi mutatók javára, amely akkor is felveti a klubtevékenységre alapozott szervezeti keretek előnyét és jótékony hatását, ha „egy az egyben” nem tekinthető hiteles összehasonlítási alapnak. Az idevágó legjobb nemzetközi túlélési adatok alapján, az USA és Németország 5 éves CRC-túlélése mindkét nemre 65%, míg az EU-s átlag 55% (2,9,39). Az Egyesült Királyság (UK) 5 éves férfi túlélése 49,6%-os, míg a női 50,8%-osnak bizonyult, mindkét nemre 45%-os 10 éves túléléssel (27). A korábban hivatkozott, hazai CRC-s betegekre általában vonatkozó 5 éves túlélési adatok három közölt tanulmány alapján az alábbiak szerint alakultak: férfiakra és nőkre vonatkoztatva 40%-os, 42%-os férfi és 50%-os női, továbbá, műtéti anyagból származó férfi és női együttes adat 40%-os (vastagbél), és mindössze 22%-os végbél, amely különösen elszomorító (1,3,37)! Fentiekre tekintettel, a felmérésünkből származó, nagyszámú értékelhető betegválaszból (1071) leszűrhető, hogy az ILCO klubokból nyert túlélési adatok még a legjobb nemzetközi adatokat is meghaladják, amely a közösség integráló, összetartó, segítő szerepére és erejére utal.


A szűkebb kis közösségek szerepét vizsgálva, az „evolúciós pszichológia” eszköztárába is betekinthetnénk, amely azonban jelen tanulmány kereteit meghaladná. Említésre méltó azonban (és meg sem kerülhető), hogy a kihívásokra adott válasz, a sikeres küzdeni tudás az életminőség javításához vezet. A kisközösség „lelki békét”, kellemes közérzetet teremthet, amelyet szeretnénk fenntartani, s amely a túlélésünk szempontjából hasznos lehet (16). Fentieket támasztják alá a statisztikai elemzés eredményei, amelyek szerint a Nemzeti Rákregiszterből származó túlélési adatok lényegesen rosszabbak, mint a kérdőíves felmérés alapján számított százalékok. A két adatrendszer közötti különbségek szignifikánsnak adódtak. A statisztikai elemzés során felhasznált rákregiszteri adatok a jelen helyzetre inkább jellemzőek, mint a korábban közölt túlélési mutatók, ezért az összehasonlítás számára is hitelesebbek (1,3,14,23,37).

Köszönetnyilvánítás Hálás köszönetet mondunk az adatgyűjtésben nyújtott segítségért a Magyar ILCO Szövetség titkárnőjének, Dittrich Katalinnak, valamint a szerkesztésért és gépelésért Balázs Ibolyának, az Országos Onkológiai Intézet munkatársának. Irodalomjegyzék

1. Az Egészségügyi Miniszter 2838-1/2208-0003EGP számú utasítása nyomán készült tanulmány. A vastag-, és végbéldaganatok szűrésének vitatott kérdései. Vezetői válogatás, 2008 2. Baca B., Beart R.W., Etzioni D.A.: Surveillance after colorectal cancer resection: A systematic review. Dis. Colon Rectum, 54, 1036-1048, 2011 3. Balogh Á.: A sebészi daganatgyógyításról a harmadik évezred küszöbén. Magyar Onkol., 54, 101-115, 2010 4. Brawarsky P., Neville B.A., Garrett M. et al.: Surveillance after resection for colorectal cancer. Cancer, 119, 1235-1242, 2013 5. Cavalli-Björkman N., Lambe M., Eaker S. et al.: Differences according to aducational level is the management and survival of colorectal cancer in Sweden. Eur. J. Cancer, 47,1398-1406, 2011 6. Coleman M.P.: Cancer survival: global surveillance will stimulate health policy and improve equity. Lancet, 383, 564-573, 2014 7. Fahy B.N.: Folow-up after curative resection of colorectal cancer. Ann. Surg. Oncol., 21, 738-746, 2014 8. Fahy B.N.: Follow-up after curative surgery: understanding costs and benefits. Ann. Surg. Oncol., 21, 731-732, 2014 9. Ferlay J., Autier P., Boniol M. et al.: Estimates of the cancer incidence and mortality in Europe in 2006. Ann. Oncol., 18, 581-592, 2007 10. Furman M.J., Lambert A.L., Sullivan M.E. et al.: Rational follow-up after curative cancer resection. J. Clin. Oncol., 31, 1130-1133, 2013


11. Hammer O., Harper D.A.T., Ryan P.D.: PAST: Paleontological statistics software package for education and data analysis. Palaeontol. Electron, 4, 1-9, 2001 12. Horváth Zs.: Rákból gyógyult betegek követése. Kommentár. Orvostov. Szle., 22, 26-27, 2015 13. Kásler M, Ottó Sz: Európai és hazai kihívások az onkológiában. Magy. Onkol., 52, 21-33, 2008 14. Kásler M., Ottó Sz., Sólyom O.: Nemzeti Rákregiszter. A hiteles adatok gyűjtésének a jelentősége a hazai onkológiai ellátás szükségszerű szerkezetváltásában. Orv. Hetil., 155, 1451-1420, 2014 15. Kegye A.: A pszichoszociális támogatás helye a komplex onkológiai ellátásban. (In: A Nemzetközi ILCO Konferencia 2010-es válogatott, lektorált tanulmányai (szerk. Gy. Kiss E., Polyák L.). A Magyar ILCO Szövetség kiadványa, Kaposvár, 34-45, 2010, www.magyarilcoszovetseg.hu 16. Kopp M., Skrabski Á.: Magyar lelkiállapot az ezeredforduló után. http://tavlatok.hu/86/kopp_skrabski. pdf 17. La Vecchia C., Bosetti C., Lucchini F. et al.: Cancer mortality in Europe, 2000-2004, and overview of trends since 1975. Ann. Oncol., 21, 1323-1360, 2010 18. Majek O., Gondos A., Jansen L. et al.: Survival from colorectal cancer in Germany in the early 21st century. Br. J. Cancer, 106, 1875-1880, 2012 19. Menyhért M., Csikós Á., Radványi I. et al.: A pszichoszociális ellátás fontosságáról. Orv. Hetil., 155, 1485-1492, 2014 20. Muszbek K., Gaal I.: az orvos-beteg kommunikáció csapdái daganatos betegség esetén. Orv. Hetil., 157, 649-653, 2016 21. Orosz E., Ember I., Gombos K. et al.: Alternatives for the intensive follow-up after curative resection of colorectal cancer. Potential novel biomarkers for the recommendations. Pathol. Oncol. Res., 19, 619629, 2013 22. Orosz E., Ember I., Gombos K. et al.: Új követési stratégia kidolgozásának szükségessége a vastag-, és végbélrákos betegek követésére; a miRNS-ek (miRNS) mint a korai felismerés lehetséges új biomarkerei. Magy. Oncol., 56, 93-102, 2012 23. Ottó Sz.: A magyarországi epidemiológiai adatok szerepe a colorectális daganatok szűrésében. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol., (magyar kiadás), 7, 209213, 2003 24. Ottó Sz.: Cancer epidemiology in Hungary and the Béla Johan National Program for the decade of health. Pathol. Oncol. Res., 2, 126-130, 2003 25. Paksi E.: Az egészségpszichológiai szemlélet megszületése és fő irányelvei. (In: A Nemzetközi ILCO Konferencia 2010-es válogatott, lektorált tanulmányai (szerk. Gy. Kiss E.,Polyák L). A Magyar ILCO Szövetség kiadványa, Kaposvár, 12-34, 2010 www. magyarilcoszovetseg.hu 26. Pikó B., Rahóty P., Krémer I. et al.: Többszörös vastag-, és végbéldaganatok felismerése a kivizsgálás, kezelés és gondozás során. Magyar Onkol., 55, 244249, 2011 7



27. Rachet B., Woods L.M., Mitry E. et al.: Cancer survival in England and Wales at the end of the 20th century. Br. J. Cancer, 99, S2-S10, 2008 28. Riskó Á.: Az onkopszichológia első 25 éve az Országos Onkológiai Intézetben: előzmények és események (1988-2013). Magy. Onkol., 59, 241-250, 2015 29. Rohánszky M., Katonai R., Konkoly Thege B.: Magyar daganatos betegek pszichoszociális állapota. Orv. Hetil., 155, 024-1032, 2014 30. Sales P.M.G., Carvalho A.F., McIntyre R.S. et al.: Psychosocial predictors of health outcomes in colorectal cancer: A comprehensive review. Cancer Treat. Rev., 40, 800-809, 2014 31. Schmidt L.: Hol a tanácsadó orvos helye az ILCO mozgalomban? (In: A Nemzetközi ILCO Konferencia 2010-es válogatott, lektorált tanulmányai (szerk. Gy. Kiss E., Polyák L.). A Magyar ILCO Szövetség kiadványa, Kaposvár, 152-157, 2010, www.magyarilcoszovetseg.hu 32. Sinha G.: Colorectal cancer survivors need better follow-up care. J. Natl. Cancer Inst., (News) 106, 1-2, 2014 33. Sloan J.A., Berk L., Roscoe J. et al.: Integrating patient-reported outcomes into cancer symptom management clinical trials supported by the National Cancer Institute-sponsored trials networks. J. Clin. Oncol., 25, 5070-5077, 2007 34. Szaszkó J-né, Nagy A.P.: Colorectalis szűrés Kiskunhalason. (In: A Nemzetközi ILCO Konferencia 2008as válogatott, lektorált tanulmányai (szerk. Schmidt

35.

36.

37.

38.

39.

40.

41.

L., Varga A.). A Magyar ILCO Szövetség kiadványa, Kaposvár, 12-15, 2008, www.magyarilcoszovetseg.hu Szentpétery F.: Az ILCO szerepe a stomások rehabilitációjában. (In: A Nemzetközi ILCO Konferencia 2010-es válogatott, lektorált tanulmányai (szerk. Gy. Kiss E., Polyák L.). A Magyar ILCO Szövetség kiadványa, Kaposvár, 144-151, 2010, www.magyarilcoszovetseg.hu Szentpétery F.: Miért érdemes rendszeresen ellenőrizni az operált végbél daganatos betegeket?(In: A Nemzetközi ILCO Konferencia 2009-es válogatott, lektorált tanulmányai (szerk. Nagy A.P., Schmidt L.). A Magyar ILCO Szövetség kiadványa, Kaposvár, 95-102, 2009, www.magyarilcoszovetseg.hu Tusnády G., Gaudi I., Rejtő L. et al.: A magyar daganatos betegek túlélési esélye a Nemzeti Rákregiszter adatai alapján. Magy. Onkol., 52, 339-349, 2008 Tusóczki E., Németh A.: colorectalis carcinoma betegek betegség felismerésének körülményei, tájékoztatása, sztóma terápiára való felkészítése. Nővér, 29, 3-10, 2016 Verdecchia A., Francisci S., Brenner H. et al.: Recent cancer survival in Europe: A 2000-02 period analysis of EUROCARE-4 data. Lancet Oncol., 8, 784-796, 2007 Wind J., Duineveld L.A., van der Heijden R.P. et al.: Follow-up after colon cancer treatment in the Netherlands; a survery of patients, GPs, and colorectal surgeons. EJSO, 39, 837-843, 2013 Yang L., Fujimoto J., Qiu D. et al.: Trends in cancer mortality in the elderly in Japan, 1970-2007. Ann. Oncol., 21, 389-396, 2010

Megrendelőlap (Focus Medicinae)

Alulírott, postai úton megrendelem a Focus Medicinae című kiadványt 2017. évre, ............ példányban. A folyóirat éves előfizetési díja: 2017,- Ft + 5% Áfa. Megrendelő neve: Címe:

Megrendelését az alábbi címre kérjük elküldeni: Dursusz Bt. 1161 Budapest, Szepesi u. 24. Fax: (1) 262-8688 E-mail: [email protected]

8


Képalkotók szerepe colorectalis daganatoknál...

Képalkotók szerepe colorectalis daganatoknál, a vastag- és végbélrákos betegek követése Dr. Jederán Éva, Dr. Gődény Mária Országos Onkológiai Intézet, Radiológiai Osztály, Budapest Összefoglalás: A colorectalis carcinoma (CRC) kezelési stratégiájának pontos kivitelezéséhez pontos diagnosztika szükséges. A kezelési stratégia a lokális recidíva rizikócsoportjainak meghatározásán alapul. A képalkotók fontos szerepe, hogy pontos információt nyújtson a helyi recidíva rizikó faktorairól, annak érdekében, hogy a betegnél optimális (kuratív) terápiát választhassanak. A tumor lokális terjedése (T-stádium) és nyirokcsomó érintettség (N-stádium) a helyi recidíva fontos rizikó faktorai, melyeket a képalkotó vizsgáló módszerekkel fel lehet mérni. Az alacsony rizikójú betegek kiemelésére az endorectalis ultrahang (ERUH) a legjobb vizsgálati módszer. Előrehaladott tumor stádiumban, ahol a neoadjuváns kezeléstől előnyök remélhetők, mágneses rezonancia vizsgálat (MRI) a javasolt képalkotó technika. CRC-ban a komputer tomográfiát (CT) rutinszerűen a távoli szóródás stádiumának meghatározására alkalmazzuk. A radiológus fontos szerepet játszik a CRC poszt-terápiás státusának felmérésében is. Fontos tényező, hogy a helyi recidívát hamar felfedezzük és elkülönítsük a nem-daganatos, terápia utáni elváltozásoktól. Az MRI, főleg az új, funkcionális információval szolgáló diffúzió súlyozott (DW-MRI) és dinamikus kontrasztos (DCE-MRI) mérésmódok, valamint a pozitron emissziós tomográfia CT (PET/CT) alkalmazásával lehet legjobban elkülöníteni a recidív daganatot a poszt-terápiás elváltozástól.

Summary: Accurate diagnostic assessment of colo-rectal cancer (CRC) is essential for the accurate management in the treatment strategies. Treatment strategies are based on selection of different risk groups for local recurrence. The main goal of imaging is to provide accurate information about the risk factors for local recurrence, in order to choose the most optimal (curative) treatment strategy for the patients. The local extent of the tumour (T-stage), and the nodal involvement (N-stage) are important risk factors for local recurrence that can be assessed by imaging methods. For the selection of low-risk patients (T1–2N0) endorectal ultrasound remains the best imaging technique. For the assessment of larger (T3–4) tumours that will benefit from neoadjuvant treatment, MRI is the preferred imaging technique. CT is routinely used for distant staging. The radiologist has important role also in the evaluation of posttherapeutic status in the CRC. It is also important to identify local recurrences as early as possible and to differentiate recurrant tumour from the non tumorous post-treatment changes. MRI, exspecially the new functional examinations, such as diffusion MRI (DW-MRI) and dynamic contrast enhanced MRI (DCE-MRI) or PET/ CT can differentiate better the tumour recurrences from the posttherapeutic changes.

Kulcsszavak: colorectalis carcinoma, betegkövetés, computer tomográfia, mágneses rezonanciás vizsgálat, funkcionális képalkotás

Keywords: colorectal carcinoma, patient follow up, computed tomography, magnetic resonance imaging, functional imaging

Bevezetés

lon belüli, korai tumort a páciensek mindössze 24%-nál találtak, 66%-nál a tumor a bélfalat áttörte (T3 stádium) és 10%-uknál már a környező szerveket is infiltrálta (T4 tumor stádium)(16).

A colorectalis carcinoma (CRC) epidemiológiai, társadalmi jelentősége nagy, világszerte az egyik leggyakoribb rosszindulatú daganatos megbetegedés mind a férfiaknál, mind a nőknél. A nemzetközi irodalomban fellelhető 5 éves túlélési adatok igen változatosak, az USA-ban átlagosan 65%, Európában 55%. A CRC halálozás az európai statisztikában a 2. helyet foglalja el, a tüdőrák mögött (11,14,28). Magyarországon évente mintegy 9.500 új esetet regisztrálnak és kb. 5.000 beteg hal meg vastag- és végbélrákban. A hazai statisztika alapján a női daganatos halálozás sorrendjében a tüdőés az emlőrák után a harmadik, a férfiaknál a szájüregi daganatok előtt, a tüdőrák után a második helyet foglalja el (9,11,14,15). A betegség korai felismerése, a korszerű diagnosztika és tumor stádiumára, a beteg egyéni kondíciójára szabott korszerű terápia megfelelő alkalmazása jelentősen javítja a beteg túlélési esélyeit. Az Országos Onkológiai Intézetben készült tanulmány szerint, 5 év rectum carcinomás (RC) beteganyagát áttekintve bélfa-

Onkoterápia A CRC-s betegek korábban csak sebészi kezelésen alapuló ellátását felváltotta a komplex, egyénre szabott multidiszciplináris onkoterápia. A tumor elhelyezkedése és stádiuma határozza meg a sebészi és az onkológiai teendőket. A tumor stádiumának ismerete alapvető a prognózis meghatározásához és a daganatellenes terápia tervezéséhez. Nagyszámú prognosztikus faktor ismert a CRC-k esetében, s ezek közül számos, képalkotókkal is meghatározható (1. táblázat). A gyógyulást továbbra is elsődlegesen a radikális sebészi eltávolítás biztosítja, amely colon carcinomáknál (CC) és sigma valamint felső harmadi RC-nál elsődlegesen resectio (segmentalis resectio, hemicolectomia). Az alsó kétharmadi, teljes falat infiltráló, illetve áttörő 9



betegség prognózisának meghatározásában fontos tényezők lettek, ezeket a modern képalkotók segítségével lehet felmérni (14,15,16,17). A műtét előtti chemoirradiatioval stádiumredukció (down-staging) érhető el, ennek eredményeként kedvezőbb sebészi megoldást lehet választani, amely a beteg életminőségét javítja anélkül, hogy az életkilátását rontaná, és a betegek kb. 1/5-énél komplett tumor regresszió érhető el (3,15). A szöveti differenciálás lehetőségei is tökéletesedtek, új immunhisztokémiai eljárások jelentek meg, általánossá vált a műtétenként több, mint 12 nyirokcsomó részletes patológiai vizsgálata. Napjainkban sokrétű és sikeres a CRC máj metasztázisainak kezelése is, amely lehet sebészi, vagy szisztémás kemoterápia, illetve a betegség státusától függően lokális tumorablatio (RFTA), chemoembolisatio, chemoperfusio. Az utóbbi kb. tizenöt évben kialakult májsebészeti technikák a kemo-biológiai kezelésekkel karöltve a májmetasztázisok komplex, akár többlépcsős ellátását tette lehetővé, javítva a túlélést (14,15,17). A betegség stádiuma és a túlélés, valamint a relapsus kialakulásának valószínűsége között szoros összefüggés van (2. táblázat). A colorectalis daganatok 25-40%-a a kuratív terápia ellenére kiújul. A recidívák túlnyomó többsége az első öt éven belül fordul elő, kb. fele az első évben jelentkezik. A kiújulás lehet lokális, a korábbi tumor régiójában, illetve távoli, amely a CRC-s betegeknél elsősorban a májban és a tüdőben fordul elő. A RC–ra elsősorban lokális recidíva, a colon többi szakaszán jelentkező carcinomákra a szisztémás relapsus a jellemzőbb (1,2,18). A korai stádiumú, recidívára alacsony rizikójú CRC beteg túlélési esélye 90%. Előrehaladott daganatnál a daganat visszatérésének rizikója magas, a páciensek mindössze harmada él a betegség jelentkezésétől számított öt év múlva. A nyirokcsomók metasztázisai a betegség prognózisát jelentősen rontják, a beteg túlélési esélyét csaknem a felére csökkentik (1,24,25).

Képalkotó prognosztikus faktorok Tumor stádium Nyirokcsomó stádium Circumferential resection margin (CRM) Tumor deposit Vénás invasio Peritonealis infiltratio Obstructio/perforatio Mucinosus komponens Tumor regression grade Távoli metasztázis 1. táblázat

RC-nál napjainkban elvárt műtéti módszer a totális mesorectalis excisio (TME). Ennek alkalmával a végbelet az elsődleges nyirokszűrővel, a perirectalis nyirokcsomókat tartalmazó mesorectalis zsírszövettel és az azt körbefogó mesorectalis fasciával (fascia propria recti) együtt, annak integritását megtartva, a pelvicus splanchnicus beidegzés megóvásával távolítják el. Ez a sebészi technika egymagában a lokális recidívák arányát 32%-ról 10% alá csökkentette. Ha a resectio feltételei akár onkológiai, akár technikai okból nincsenek meg, rectum exstirpatiot végeznek. Korai stádiumú, in situ (Tis) rák esetén endoszkópos polypectomia vagy mucosectomia történik (14,15,17). Az utóbbi másfél évtizedben a rectumcarcinomák kezelésében az új kemoterápiás módszerek és a sugárkezelés jelentős mértékű fejlődésével, az új sebészi ellátás standardizálásával paradigmaváltás történt, melyet a modern képalkotók elterjedése, a multidetektoros komputer tomográfia (MDCT), a mágneses rezonancia vizsgálat (MRI), az endorectalis ultrahang vizsgálat (ERUH) segített. A neoadjuváns, azaz a műtét előtti kezelés alapvetővé vált. A daganat és a circumferenciás rezekciós szél (CRM) viszonya, valamint nyirokcsomó státus RC-nál a neoadjuváns kezelés eldöntésében és a Relapsus rizikó Alacsony

Közepes

Mérsékelten magas

Magas

Stádium

Túlélés, 5 éves

Relapsus

Stádium

TN

MAC

OS (%)

DFS (%)

Lokális (%)

Távoli (%)

Dukes

TNM

T1N0

A

90

90

≤5

10

A

I

T2N0

B1

90

90

≤5

10

A

II

T1-2N1

C1

81

74

6

15

C

IIIA

T3N0

B2

74

66

8

19

B

II

T1-2N2

C1

69

62

8

26

B

IIIC

T4N0

B3

65

54

15

28

C

IIB

T3N1

C2

61

50

11

34

C

IIIB

T3N2

C2

48

39

15

45

C

IIIC

T4N1

C3

33

30

22

39

C

IIIB

T4N2

C3

38

30

19

50

C

IIIC

2. táblázat: Túlélés és recidíva rizikó TN: tumor nodus, MAC: Modified Astler Coller klasszifikáció, TNM: tumor nodus metastasis, OS (%): overall survival, DFS (%): disease free survival

10


A CRC ellátásában alkalmazott képalkotó módszerek A lokális tumor stádium meghatározását CC-nál a CT-vizsgálat, RC-nál az TRUH- és a nagy felbontású MR-vizsgálat (high-resolution MR, HRMR) támogatja. A TRUH a fali viszonyok megítélésére, közeli tumoros gócok, nyirokcsomók kimutatására alkalmas. A módszer elsősorban a korai, bélfalat meg nem haladó tumorok esetén eredményes, pontossága a korai daganatok T stádiumának meghatározásában 70-97%, az N stádiumra számított általános pontossága 60-70%. Az MDCT falon belüli daganatok lokális státusának megítélésére nem alkalmas, de a daganatok falon túli terjedését, az előrehaladott T stádiumot megbízhatóan határozza meg. MDCT-vel a T stádium pontosságát 83-86%-ban adja meg az irodalom. A lokális nyirokcsomóstátusz felmérésére CC esetén az MDCT, RC esetében az MRI a legalkalmasabb (14,16,17).


A hasi parenchymás szervek, nyirokcsomók vizsgálatára, az M stádium meghatározására a hasi ultrahangvizsgálat és a mellkas-röntgenfelvétel csak általános tájékozódásra szolgál. Az áttétek pontos meghatározására MDCT- és MRI, illetve PET/CT szükséges. A kontrasztanyaggal, megfelelő protokoll szerint készült mellkas-, hasés kismedence CT vizsgálat mind a primer tumorról, mind a metasztázis képzés helyeiről tájékoztat. CT segítségével vezérelt mintavételre is módunk van (14,16,17). Az MDCT a lokális kiújulás és távoli disseminatio, valamint metachron-, esetleges második primer tumor kimutatásában is jelentős szerepet játszik (1., 2. kép). Amennyiben a követés CT vizsgálattal történik, és az nem vezet eredményre, a heg és recidíva közötti differenciálásra, valamint a máj pontosabb megítélésére MRI vagy PET/CT vizsgálat adhat többletinformációt (3., 4. kép) (6,14,16,17). Az MR-vizsgálat a legjobb lágyrész-felbontást nyújtó képalkotó módszer, amely megfelelő technikai feltételek mellett a rectumcarcinoma legpontosabb loká-

1. kép: Colon flexura lienalis tumor (pT4pN1bM0) miatt bal oldali hemicolectomián átesett beteg a) posztoperatív base-line CT vizsgálata (coronalis síkú, tüdőablakos felvétel) b) 12 hónappal a műtétet követően készült követéses CT vizsgálaton a jobb tüdőcsúcsban 8 mm-es nodulus jelent meg, amely metasztázisra suspect, a szövettani vizsgálat a CRC metasztázisát igazolta (coronalis síkú, tüdőablakos kép)

2. kép: Sigma tumor (pT4 pN0 M0) miatt operált páciens a) posztoperatív státuszrögzítő CT vizsgálata, posztkontrasztos coronalis síkú kép; b) A műtétet követő 13 hónappal, az adjuváns kemoterápia befejezését követően 3 hónappal készült követéses vizsgálaton a mesenteriumban 15 mm-es képlet vált láthatóvá (fehér nyíl), amely eltávolításra került, a szövettani vizsgálat metasztatikus nyirokcsomót igazolt

11



3. kép: Rectum tumor műtét után státuszrögzítő alapvizsgálat, CT, felhasi régió (a, b) a) axialis síkú metszet; b) coronalis síkú metszet. A műtét után 1 évvel készült kontroll CT vizsgálaton (c,d) az epehólyag szomszédságában halvány hypodensitás (fehér nyíl) sejthető az axiális síkú képeken, amely felveti metasztázis lehetőségét c) axiális síkú CT kép d) coronalis síkú CT kép Májmetasztázis gyanúja miatt a CT-t követően készült MR vizsgálaton (e, f) gyűrűszerű, legkifejezettebben a vénás fázisban kontraszterősítést mutató góc (fekete nyíl) CRC májmetasztázisára típusos megjelenésű e) MR vizsgálat (axiális síkú posztkontrasztos sorozat, portocavalis fázis, f) MR vizsgálat (coronalis síkú posztkontrasztos mérés) 4. kép: Colon descendens tumor miatt rezekción átesett beteg követése során a műtétet követően 48 hónappal készült követéses CT vizsgálaton a) coronalis síkú kép, a jobb colonfélben, 2,5 cm-es kóros lágyrész ábrázolódott, amely malinitásra gyanús, b) PET/CT vizsgálaton a képlet kifejezett FDG-aviditást mutatott (nyíl), egyebütt disseminatio nem volt, a szövettani vizsgálat high-grade displasiát mutató tubularis adenomában egy 1 mm-es invazív adenocarcinomát igazolt

lis állapotfelmérője (5. kép), valamint a kismedencében jelentkező metasztázisok, illetve második primer tumor (prostata, uterus, ovariumok) kimutatására is a legmegbízhatóbb modalitás (6. kép). A hasi MR-diagnosztika a jó térbeli felbontást biztosító felületi tekercsek, a légzés visszatartott-, légzés vezérelt-, a funkcionális információt nyújtó mérések, valamint a különböző, extracellularis- és szövetspecifikus információt is nyújtó kontrasztanyagok alkalmazásával a hasi képalkotó technikák között kiemelkedő 12

jelentőségűvé vált. RC esetében a HR-MRI T stádiumot meghatározó pontosságát 88-94%-ban, N stádium tekintetében pontosságát 84%-ban, a peritonealis érintettség kimutatását 77%-ban adja meg az irodalom (14,16,17). A CRC májmetasztázis kimutatására a multiparametrikus MRI szenzitivitása, specificitása és pontossága jobb, mint az MDCT-é, 90% fölött van. Az MR-berendezések fejlődésével lehetővé vált a teljes test vizsgálata, mely a távoli tumorszóródásról informál (14,16,17).



5. kép (a,b,c,d): Rectum tumor miatt neoadjuváns radiokemoterápiát követően abdominoperinealis rectum exstirpation átesett beteg posztoperatív base-line MR vizsgálata a műtét utáni status rögzítésére a) magas felbontású (high resolution, HR) axiális síkú, natív T2 súlyozott mérés; b) diffúzió súlyozott mérés(DWI); c) ADC mérés; d) axiális síkú, posztkontrasztos T1 súlyozott, zsírelnyomásos (T1FS) mérés

5. kép (e,f,g,h): Műtétet követően 18 hónappal készült követéses MR vizsgálaton, baloldalon, a prosztata mögött, a vesicula és medencefal között kóros jelű, kontraszterősítést és diffúziógátlást mutató térfoglaló elváltozás jelent meg, amely recidívára utal e) axialis síkú, magas felbontású natív T2 súlyozott mérés; f) diffúzió súlyozott mérésen (DW-MRI) a kóros folyamat magas jellel ábrázolódik, g) ADC mérés, a kóros terület jelszegényen mutatkozik; h) axialis síkú, posztkontrasztos T1 súlyozott, zsírelnyomásos (T1FS) mérésen a bal oldali térfoglalás mérsékelt kontraszterősítése figyelhető meg. 6. kép: Alsó harmadi rectumtumor miatt neoadjuváns radiokemoterápia után abdominoperinealis rectumexstirpation átesett nőbeteg a) base-line MR vizsgálat, sagittalis síkú, T2 súlyozott mérés b) A műtétet követően 16 hónappal készült követéses MR vizsgálaton lokális recidíva nem mutatkozott, azonban az uterusban kóros folyamat, második primer tumor jelent meg (fehér nyilak)

A képalkotói stádium meghatározás jelenleg még döntően a pato-anatómiai morfológiai kritériumokon alapszik. A funkcionális és molekuláris képalkotás új módszereivel az anatómiai jellegzetességeken túl molekuláris, biokémiai és anyagcsere információkhoz is juthatunk, funkcionális adatokat is nyerünk és az újabb képalkotói biomarkerek a státus még pontosabb meghatározását teszik lehetővé. A diffúzió súlyozott MRI (DW-MRI), a kontrasztanyag dinamikus alkalmazásával készülő MRI (DCE-MRI), a pozitron emissziós tomográfia CT (PET/CT) és a legújabb PET/MRI ké-

palkotói biomarkerek, a kvalitatív információ mellett szemikvantitatív és kvantitatív adatokkal szolgálnak a CRC jellegzetességeiről és döntő hatással vannak a beteg kezelésére. Az anatómiai és funkcionális méréseket tartalmazó multiparametrikus MRI (MP-MRI) fontos mérése a DW-MRI, mely a szövetek sejtsűrűségéről, sejt integritásáról nyújt qualitatív és quantitatív adatokat, a daganat – nem daganat elkülönítésével növeli a vizsgálat diagnosztikus értékét (17). A DW-MRI a standard T2-súlyozott szekvenciákkal kombinálva a rectumcarcinoma kimutatásának szenzitivitását 8213



84%-ról 93-95%-ra, specificitását 85-90%-ról 95-100%-ra növeli, a pozitív prediktív értéket 92-95%-ról 97-100%-ra, a negatív prediktív értéket 68-72%-ról 86-91%-ra javítja (17). Az apparent diffusion coefficiens (ADC) kvantitatív paraméter, mely a diffúzió-gátlás mértékét 10-3 mm2/sec egységben fejezi ki. A diffúziógátlás mértékét számokban kifejező ADC-érték daganatnál a nagy sejtsűrűség miatt alacsonyabb, mint gyulladásnál. A tumoron belüli ADC-értékek különbsége a lézió szerkezetének inhomogenitását jelzi (16) (5. kép). A követéses vizsgálatok alapjául a státuszrögzítő alapvizsgálat (base-line vizsgálat) szolgál, amely az alkalmazott terápia után három hónappal, standard technikával, MDCT- vagy MRI-vel készül, rögzíti az új viszonyokat, a további kontroll vizsgálatok alapjául szolgál. A kontroll vizsgálatok gyakoriságát a daganat primer stádiuma, a szövettani vizsgálat eredménye, a prognosztikus faktorok, az alkalmazott kezelés, a beteg tünetei egyaránt befolyásolják (24,25). Kiújulás esetén a képalkotóval egyértelmű esetekben is CT vezérelt biopszia szükséges a recidíva hisztológiai bizonyításához.

A vastag- és végbélrákos betegek követése – nemzetközi ajánlások A kuratív célzattal operált betegek követésénél az a célunk, hogy a recidív daganatot, az esetleges szóródást minél korábban felismerjük, annak érdekében, hogy újabb, hatékony terápiát választhassunk. Jelenleg több ajánlás létezik a páciens követésére, a követés intenzitására és az alkalmazandó módszerekre. A guideline-ok sokszínűek, a legutóbbi ajánlások evidencialapú megállapításra törekednek, kontrollált, randomizált klinikai vizsgálatokon és meta-analíziseken alapulnak. A képalASCO

NCCN

kotó kontroll vizsgálatok valamennyi ajánlásnak szerves részét képezik (3. táblázat) (5,6,7,23,24,25,33,37). 1995 óta 11 db kontrollált, randomizált klinikai vizsgálat és 7 darab meta-analízis foglalkozott az operált colorectalis daganatos betegek követésével. Az intenzív, illetve a rizikóalapú követéses vizsgálatok egy részében túlélési előny mutatkozott. Három randomizált kontrollált vizsgálat intenzív követés esetében a jobb túlélés mellett a recidívák rezekálhatóságának nagyobb arányáról is beszámolt (2,4,10,12,13,19,20,22,27,29,30,31,32,34,35, 36,38,39,40,41). Jól ismert, hogy a colorectalis carcinomák szisztémás kiújulásának leggyakoribb előfordulási helye a máj és a tüdő. Az utóbbi húsz évben 7 randomizált vizsgálat foglalkozott a máj képalkotásának szerepével a betegek túlélésében és a daganat kiújulásban. Bár a májmetasztázisok kiújulásában nem mutatkozott különbség, de a kuratív reoperációk aránya összefüggést mutatott a máj képalkotó vizsgálatok (CT, illetve MRI) végzésének gyakoriságával (21,26,32,39). Míg korábban számos guideline a máj vizsgálatára az UH-t javasolta, a jelenleg érvényben lévő NCCN, ASCO, ASCRS és ESMO ajánlások követésre rendszeres, évenkénti CT vizsgálatot javasolnak (3. táblázat) (6,7,8, 18,23,24,25,30,37). A mai napig nem indult vizsgálat a máj képalkotás optimális gyakoriságának megállapítására. Túlélési előnyt figyeltek meg számos randomizált kontrollált trialban (RCT) 3-6 hónapos gyakorisággal végzett hasi UH vagy kontrasztanyagos CT vizsgálattal, azonban ritkább vizsgálatot alkalmazó protokollal nem történt összehasonlítás. Nem készült olyan vizsgálat sem, mely közvetlenül hasonlította volna össze a 6, illetve a 12 havonta végzett máj képalkotó vizsgálatok túlélésre gyakorolt hatását. Mérsékelt fokú evidencia létezik a ESMO

ASCRS

Kontroll, fizikális vizsgálat

5 évig 3-6 havonta

az első 2 évben 3-6 havonta, majd az 5. évig 6 havonta

az első 3 évben 3 havonta, majd további 2 évig 6 havonta

első 2 évben 3-6 havonta, majd az 5. évig minden évben kétszer

CEA

5 évig 3-6 havonta

az első 2 évben 3-6 havonta, majd az 5. évig 6 havonta

az első 3 évben 3 havonta, majd további 2 évig 6 havonta

első 2 évben 3-6 havonta, majd az 5. évig minden évben kétszer

Colonoscopia

5 évig 3-6 havonta

1. évben egyszer, ha negatív, 3 évente, majd 5 évente

minden 5 évben egyszer (amennyiben a vizsgálat negatív)

az első évben egyszer, majd 3-5 évente

Mellkasi/hasi/ kismedencei CT

3 évig évente,

5 évig 6-12 havonta, magas kockázatú betegeknél

6-12 havonta, magas kockázatú betegeknél + 3-6 havonta a máj vizsgálatára hasi UH/CEUS/CT

5 évig évente, igen magas kockázatú betegeknél 6 havonta májvizsgálat (CT vagy MR) javasolt

RC esetén proctoscopia (TRUH vagy MR), illetve proctosigmoidoscopia

proctosigmoidoscopia 2-5 évig 6 havonta olyan pácienseknél, akiknél nem történt kismedencei irradiáció

proctoscopia az első két évben 3-6 havonta, majd az 5. évig 6 havonta

proctosigmiodoscopia lokális kimetszés esetén 3-6 havonta, RDV-vel

proctosigmiodoscopia, TRUH-val, illetve anélkül 6-12 havonta, magas lokális kiújulási kockázatú betegeknél

PET-CT

rutinszerűen nem ajánlott


fokozott kockázat esetén 6-12 havonta

3-5 évig 6 havonta

3. táblázat: Kuratívan operált, I., II., III. tumor stádiumú CRC-betegek követése – nemzetközi ajánlások szerint

14



korábban májáttét miatt resection átesett páciensek 6 havonkénti máj képalkotó kontroll előnyére vonatkozóan. A PET/CT a daganat szóródásának pontosítására, reziduális-, recidív daganat kimutatására, terápia hatékonyságának vizsgálatára javasolt, valamint a jóindulatú és rosszindulatú elváltozások közti differenciálásra (39). A PET/CT képalkotásra vonatkozó evidenciák sem elegendőek arra, hogy az ajánlások ennek használatát javasolják a hagyományos CT vizsgálat helyett.

Összefoglalva A CRC epidemiológiai, társadalmi jelentősége nagy. A betegség korai felismerése, a korszerű diagnosztika, a komplex terápia megfelelő alkalmazása és a páciensek kezelést követő rendszeres kontrollja jelentősen javítja a beteg túlélési esélyeit. A daganatos betegellátás multidiszciplináris feladattá vált, amelyben a sebész, a radioterapeuta, az onkológus és a patológus mellett jelentős szerepe van a képalkotóknak is. Az elmúlt évtizedben bekövetkezett szemléletváltás, a morfológiai, funkcionális képalkotás fejlődése, a multidiszciplináris együttműködésen alapuló, multimodális diagnosztika, valamint az új terápiás lehetőségek, az egyénre szabott kezelés elterjedése a colorectalis carcinoma ellátásában is növelte a képalkotók felé az elvárásokat. Különösen az MRI, az MDCT és a PET/CT jelentősége nőtt meg a CRC ellátásában, a daganat kimutatásában, stádiumuk meghatározásában, a terápia hatékonyságának vizsgálatában és a betegkövetésben is. A betegség kiújulásának minél korábbi kimutatását, a heg és a recidíva elkülönítését, az esetleges metachron tumor felismerését a műtét után három hónappal készült, státust rögzítő (base line) CT- vagy MR-vizsgálat segíti, amely a követésnél az összehasonlítás alapjául szolgál. A CRC terápia utáni követésekor, CT-vel és MR-rel már akkor megtalálhatjuk a recidívát, amikor a beteg még tünetmentes. A regionális és a távoli áttétek keresésében, recidíva vizsgálatában a CT-, MR-vizsgálat mellett indokolt esetben PET-CT is alkalmazható. Figyelembe véve a CRC lefolyásának-, kiújulásának jellegzetességeit, valamint a randomizált, kontrollált vizsgálatok alkalmával használt protokollokat, 5 évig évente javasolt mellkasi, hasi, kismedencei CT vizsgálat, mely RC-nál a távoli kiújulás felmérését, CC-nál a lokális és távoli kontrollt egyaránt biztosítja. RC követése esetén a lokális státusz kontrolljára MRI vizsgálat alkalmasabb. A vizsgálatok gyakoriságát a daganat primer stádiuma, a metasztázis megléte, a szövettani vizsgálat eredménye, az egyéb prognosztikus faktorok, az alkalmazott kezelés és a beteg tünetei egyaránt módosíthatják.


2.

3.

4.

5.

6.

7.

8. 9.

10.

11.

12.

13.

Irodalomjegyzék

14. 1. American Cancer Society: Colorectal Cancer Facts & Figures: 2011-2013. Atlanta, GA: American Cancer

Society, 2011, http://www.cancer.org/acs/groups/ content/ @epidemiologysurveilance/documents/ document/ acspc-028312.pdf. Accessed April 29, 2014 Anthony T., Simmang C., Hyman N. et al.: Standards Practice Task Force, The American Society of Colon and Rectal Surgeons. Practice parameters for the surveillance and followup of patients with colon and rectal cancer. Dis Colon Rectum, 47, 807-817, 2004 Bruinvels D.J., Stiggelbout A.M., Kievit J. et al.: Follow-up of patients with colorectal cancer: a metaanalysis. Ann. Surg., 219, 174-182, 1994 COLOFOL: Study protocol. A pragmatic study to assess the frequency of surveillance tests after curative resection in patients with stage II and III colorectal cancer – a randomised multicentre trial. Available at: www.colofol.com/html/download/ COLOFOL _7-5.pdf. Accessed February 2014 Desch C.E., Benson A.B. 3rd, Somerfield M.R. et al.: American Society of Clinical Oncology. Colorectal cancer surveillance: 2005 update of an American Society of Clinical Oncology practice guideline. J. Clin. Oncol., 23, 8512-8519, 2005 Earle C., Annis R., Sussman J. et al.: Follow-up care, surveillance protocol, and secondary prevention measures for survivors of colorectal cancer. A quality initiative of the program in evidence based care (PEBC), Cancer Care Ontario (CCO). February 3, 2012 https://www.cancercare.on.ca/common/pages/ UserFile.aspx?fileId=124837. Accessed April 29, 2014 Figueredo A., Rumble R.B., Maroun J. et al.: Gastrointestinal Cancer Disease Site Group of Cancer Care Ontario’s Program in Evidence-Based Care. Follow-up of patients with curatively resected colorectal cancer: a practice guideline. BMC Cancer, 3, 26, 2003 Frankel T.L., D’Angelica M.I.: Hepatic resection for colorectal metastases. J. Surg. Oncol.,109, 2-7, 2014 Fuszek P., Horváth H., Speer G. et al.: A colorectalis rákok lokalizációjának változása Magyarországon 1993 és 2004 között. Orv. Hetil., 147, 741-746, 2006 GILDA (Gruppo Italiano di Lavoro per la Diagnosi Anticipata): A multicentre randomized trial of intensive versus minimalist strategy in the follow-up of patients with resected Dukes B-C colorectal carcinoma (trial protocol). http://crc.marionegri. it/protocols/protocol.pdf. Accessed February 2014 Gődény M.: Evidenciákon alapuló multimodális képalkotói diagnosztika főbb daganat csoportokban. IME, VIII (különszám), 38-42, 2009 Grossmann E.M., Johnson F.E., Virgo K.S. et al.: Follow-up of colorectal cancer patients after resection with curative intent-the GILDA trial. Surg. Oncol., 13, 119-124, 2004 Hammond K., Margolin D.A.: The Role of Postoperative Surveillance in Colorectal Cancer. Clin. Colon Rectal. Surg., 20, 249-254, 2007 Jederán É., Gődény M.: A képalkotó vizsgálómódszerek szerepe a colorectalis daganatok ellátásában. Magy. Radiol., 83(3), 153-163, 2009 15


15. Jederán É., Gődény M.: Technikai újdonságok, legújabb diagnosztikus lehetőségek a colorectalis daganatok MR és CT diagnosztikájában, Magy. Onkol., 59(3), 184-192, 2015 16. Jederán É., Horváth K., Gődény M.: The accuracy of High Resolution Magnetic Resonance in local staging of rectal cancer. Acta Med. Marisien., 56 (2), 84-86, 2010 17. Jederán É., Mátrai Z., Tóth L. et al.: Az MR vizsgálat szerepe a rectum carcinomák terápiájának meghatározásában. Magy. Onkol., 56(3), 179-186, 2012 18. Jeffery G.M., Hickey B.E., Hider P.: Follow-up strategies for patient treated for non-metastatic colorectal cancer. Cochrane Database Syst. Rev., 2002(1), CD002200. 19. Kjeldsen B.J., Kronborg O., Fenger C. et al.: A prospective randomized study of follow-up after radical surgery for colorectal cancer. Br. J. Surg., 84, 666669, 1997 20. Kjeldsen B.J., Thorsen H., Whalley D. et al.: Influence of follow-up on health-related quality of life after radical surgery for colorectal cancer. Scand. J. Gastroenterol., 34, 509-515, 1999 21. Kopetz S., Chang G.J., Overman M.J. et al.: Improved survival in metastatic colorectal cancer is associated with adoption of hepatic resection and improved chemotherapy. J. Clin. Oncol., 27, 3677-3683, 2009 22. Makela J.T., Seppo O.L., Kairaluoma M.I.: Five-year followup after radical surgery for colorectal cancer. Arch. Surg., 130, 1062-1067, 1995 23. Meyerhardt J.A., Mangu PB, Flynn PJ, et al; American Society of Clinical Oncology. Follow-up care, surveillance protocol, and secondary prevention measures for survivors of colorectal cancer: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline endorsement. J. Clin. Oncol., 31, 4465-4470, 2013 24. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines): Colon Cancer. Version 3.2014, January 27, 2014 http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/ PDF/colon.pdf. Accessed April 29, 2014 25. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines): Rectal Cancer. Version 3.2014, January 27, 2014 http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/ PDF/rectal.pdf. Accessed April 29, 2014 26. Neeff H., Hörth W., Makowiec F. et al.: Outcome after resection of hepatic and pulmonary metastases of colorectal cancer. J. Gastroint. Surg., 13, 1813-1820, 2009 27. Ohlsson B., Breland U., Ekberg H. et al.: Follow-up after curative surgery for colorectal carcinoma. Dis. Colon Rectum, 38, 619-626, 1995 28. Orosz E., Ember I., Gombos K. et al.: Új követési stratégia kidolgozásának szükségessége a vastag- és végbélrákos betegek követésére; a mikroRNS-ek (miRNS), mint a korai felismerés lehetséges új biomarkerei. Magy. Onkol., 56, 93-102, 2012

16


29. Pietra N., Sarli L., Costi R. et al.: Role of follow-up in management of local recurrences of colorectal cancer. Dis. Colon Rectum, 41, 1127-1133, 1998 30. Poston G.J., Tait D., O’Connell S. et al.: Diagnosis and management of colorectal cancer: summary of NICE guidance. BMJ, 343, 1-4, 2011 31. Primrose J.N., Perera R., Gray A. et al.: Effect of 3 to 5 years of scheduled CEA and CT follow-up to detect recurrence of colorectal cancer: the FA CS randomized clinical trial. JAMA, 311, 263-270, 2014 32. Renehan A.G., Egger M., Saunders M.P. et al.: Impact on survival of intensive follow up after curative resection for colorectal cancer: systematic review and meta-analysis of randomised trials. BMJ, 324, 813, 2002 33. Rex D.K., Kahi C.J., Levin B. et al.: American Cancer Society; US Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer. Guidelines for colonoscopy surveillance after cancer resection: a consensus update by the American Cancer Society and the US Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer. Gastroenterol., 130, 1865-1871, 2006 34. Rodríguez-Moranta F., Saló J., Arcusa A. et al.: Postoperative surveillance in patients with colorectal cancer who have undergone curative resection: a prospective, multicenter, randomized, controlled trial. J. Clin. Oncol., 24, 386-393, 2006 35. Rosen M., Chan L., Beart R.W. Jr. et al.: Followup of colorectal cancer: a meta-analysis. Dis. Colon Rectum, 41, 1116-1126, 1998 36. Schoemaker D., Black R., Giles L. et al.: Yearly colonoscopy, liver CT, and chest radiography do not influence 5-year survival of colorectal cancer patients. Gastroenterol., 114, 7-14, 1998 37. Scholl H.J., VanCutsem E., Stein A. et al.: ESMO Consensus guidelines for the management of patients with colon and rectal cancer: a personalized approach to clinical decision making. Ann. Oncol., 23, 2479-2516, 2012 38. Secco G.B., Fardelli R., Gianquinto D. et al.: Efficacy and cost of risk-adapted follow-up in patients after colorectal cancer surgery: a prospective, randomized and controlled trial. Eur. J. Surg. Oncol., 28, 418-423, 2002 39. Steele S.R., Chang G.J., Hendren S. et al.: Practice Guideline for the Surveillance of Patients After Curative Treatment of Colon and Rectal Cancer. Dis. Colon Rectum, 58(8), 713-725, 2015 40. Tjandra J.J., Chan M.K.: Follow-up after curative resection of colorectal cancer: a meta-analysis. Dis. Colon Rectum, 50, 1783-1799, 2007 41. Wattchow D.A., Weller D.P., Esterman A. et al.: General practice vs. follow-up for patients with colon cancer: randomized controlled trial. Br. J. Cancer, 94, 1116-1121, 2006


Kiterjedt RAS-mutációk értékelése colorectalis adenocarcinomában ...

Kiterjedt RAS-mutációk értékelése colorectalis adenocarcinomában célzott, nagy átbocsátási képességű, költséghatékony módszer segítségével Dr. Bobbie Sutton1, Dr. Darryl Irwin2, Divya Neelam2 1 2

The Medical Foundation, South Bend, IN Agena Bioscience, San Diego, CA

Összefoglalás: Az Agena Bioscience OncoFOCUS 1-es verziójú panelje előzetesen validált tesztekből álló készlet, amely tüdő- és colorectalis daganatokban, valamint metasztatikus melanomában előforduló négy fő onkogént érintő több mint 200 mutáció kimutatására alkalmas. A panelt szignifikáns irányító (driver) EGFR-, KRAS-, NRAS- és BRAF-mutációk detektálása céljából hozták létre. A teszt alkalmas a 19-es és 20-as EGFR-exon inzercióinak és delécióinak széles körű kimutatására. Az AbA OncoFOCUS+KIT 2-es verziójú panel a c-KIT onkogének mutációira is kiterjed a melanómákkal kapcsolatos további mutációk lefedése céljából. Az AbA OncoFOCUS 3-as verziójú panelt az mCRC mintákban esetlegesen jelen lévő további RAS-mutációk kimutatása céljából fejlesztették ki. Az AbA OncoFOCUS 3-as verziójú panel gyors, költséghatékony és átfogó módszer a RAF-, EGFR-, és a kiterjedt RAS-mutációk kimutatására.

Summary: Agena Bioscience’s OncoFOCUS Panel v1 is a set of pre-validated assays covering 200+ somatic mutations in four key oncogenes observed in lung, colorectal, and metastatic melanoma tumors. The panel was designed to detect significant driver mutations in EGFR, KRAS, NRAS and BRAF with extensive coverage of EGFR exon 19 and 20 insertions and deletions. The AbA OncoFOCUS+KIT Panel v2 was developed to include mutations in the c-KIT oncogene for additional coverage of melanomas. The AbA OncoFOCUS Panel v3 was developed for the identification of extended RAS mutations, that may be present in mCRC samples.

Kulcsszavak: colorectalis adenocarcinoma, EGFR, prediktív érték, exon-mutációk, MassARRAY MALDI-TOF

Keywords: colorectal adenocarcinoma, EGFR, predictíve value, exon-mutatitons, MassARRAY MALDI-TOF

Bevezetés

több mint 200 mutáció kimutatására alkalmas. A panelt szignifikáns irányító (driver) EGFR-, KRAS-, NRAS- és BRAF-mutációk detektálása céljából hozták létre. A teszt alkalmas a 19-es és 20-as EGFR-exon inszercióinak és delécióinak széles körű kimutatására. Az AbA OncoFOCUS+KIT 2-es verziójú panel a c-KIT onkogének mutációira is kiterjed a melanómákkal kapcsolatos további mutációk lefedése céljából. Az 1. táblázatban a fent említett két panel által lefedett mutációkat foglaltuk össze.

Néhány éve ismeretes, hogy a Kirsten patkány szarkóma virális onkogén homológ (KRAS) gén 2-es exonján aktiváló mutációt hordozó, metasztatikus colorectalis adenocarcinomában (mCRC) szenvedő betegeknek nem származik előnye az epidermalis növekedési faktor receptor (EGFR) ellenes, célzott monoclonalis antitestekkel (mAbs) végzett kezelésből. Az anti-EGFR monoclonalis antitesteket értékelő legfrissebb kutatások arra utalnak, hogy a vad KRAS (2-es exon) típusú tumorok akár 20%-a is tartalmazhat más RAS-mutációkat, amelyek hasonlóképpen prediktív értékűek lehetnek a gyógyszer-rezisztencia tekintetében (1,2). A jelenleg használatos szokásos KRAS vizsgálati módszerek csak a 2-es exon 12/13-as kodonjait, és néha a 3-as exon 61-es kodonját vizsgálják. Ebben a közleményben az archivált CRC-minták retrospektív tesztelésére szolgáló, az Agena cég által kifejlesztett (AbA) OncoFOCUS 3-as verziójú paneljét ismertetjük. A MassARRAY® rendszerrel használható kibővített panel a KRAS- és NRAS-mutációk nagyobb mértékű lefedettségét biztosítja.

Gének Lefedettség

BRAF

EGFR

KRAS

Az assay kialakítása

NRAS

Az Agena Bioscience OncoFOCUS 1-es verziójú panelje előzetesen validált tesztekből álló készlet, amely tüdő- és colorectalis daganatokban, valamint metasztatikus melanomában előforduló négy fő onkogént érintő

KIT

Mutációk száma

A 11-es exon 469-es kodonja; a 15-ös exon 594-es, 597-es és 600-as kodonjai. A ritka V600E mutáció (c.1799_1800TG>AA), szubsztitúciók és deléciók a 15-ös exon 601-es kodonjában. A 18-as, 19-es, 20-as és 21-es exonokban előforduló szubsztitúciók, inszerciók és deléciók. Olyan fő mutációkra is kiterjed mint az L858R, L861Q és T790M. A 2-es exon 12-es, 13-as kodonja; a 3-as exon 61-es kodonja; a 4-es exon 146-os kodonja. A 2-es exon 12-es, 13-as kodonja és a 3-as exon 61-es kodonja. Szubsztitúciós mutációk a 11-es, 13-as és 17-es exonon.

20 (5)

125

37 20 6

1. táblázat: Az OncoFOCUS™ 1-es verziójú panel és az AbA OncoFOCUS+KIT 2-es verziójú panel tartalma. Az AbA OncoFOCUS+KIT

2-es verziójú panel kiegészítő tartalmát dőlt betűkkel írtuk.

17



RAS-mutációk lefedettsége az OncoFOCUS™ panelekben Detektált KRAS-mutációk

2-ES EXON, 12-ES KODON

Aminosav-módosulás

Nukleotid-módosulás

Aminosav-módosulás

Nukleotid-módosulás

p.G12S p.G12R p.G12T p.G12V p.G12F p.G12P p.G12R p.G12A p.G12C p.G12C p.G12W p.G12D p.G12N p.G12I p.G12L p.G12Y p.G12E p.G12E

p.G12S/N p.G12R/P p.G12C/Y p.G12D/E p.G12A p.G12V

c.34G>A/c.34-35GG>AA c.34G>C/c.34-35GG>CC c.34G>T/c.34-35GG>TA c.35G>A/c.35-36GT>AG c.35G>C c.35G>T

p.G13C p.G13S p.G13A p.G13V/I p.G13D/N p.G13R p.A59T p.A59G p.A59E p.Q61K p.Q61E p.Q61L p.Q61R p.Q61P p.Q61H p.Q61H

c.34G>A c.34-36GGT>AGA c.34-35GG>AC c.35G>T c.34-35GG>TT c.34-35GG>CC c.34G>C c.35G>C c.34G>T c.34-36GGT>TGC c.34-36GGT>TGG c.35G>A c.34-35GG>AA c.34-35GG>AT c.34-35GG>CT c.34-35GG>TA c.35-36GT>AA c.35-36GT>AG c.35-36GT>AC/ c.3536GT>TC c.37G>T c.37G>A c.38G>C c.38G>T/c.37-38GG>AT c.38G>A/c.37-38GG>AA c.37G>C c.175G>A c.176C>G c.176C>A c.181C>A c.181C>G c.182A>T c.182A>G c.182A>C c.183A>C c.183A>T

p.G13S/N p.G13R/P p.G13C/Y p.G13D/E p.G13A p.G13V p.A59T p.A59G

c.37G>A/c.37-38GG>AA c.37G>C c.37G>T/c.37-38GG>TA c.38G>A c.38G>C c.38G>T/c.38-39GT>TC c.175G>A c.176C>G

p.K117E p.K117N p.K117R p.K117R p.A146T p.A146P p.A146G p.A146V

c.349A>G c.351A>T c.350A>G c.351A>C c.436G>A c.436G>C c.437C>G c.437C>T

p.Q61H p.Q61H p.Q61L p.Q61L p.Q61R p.Q61R p.Q61P p.Q61K p.Q61E p.Q61Q/K p.K117E p.K117N p.K117N p.K117R p.A146T p.A146P p.A146S p.A146V p.A146G

c.183A>C c.183A>T c.182A>T c.182-183AA>TG c.182A>G c.182-183AA>GG c.182A>C c.181C>A c.181C>G c.183A>G/c.181-183CAA>AAG c.349A>G c.351G>C c.351G>T c.350A>G c.436G>A c.436G>C c.436G>T c.437C>T c.437C>G

p.G12D/V

2-ES EXON, 13-AS KODON

3-AS EXON, 59-ES KODON

3-AS EXON, 61-ES KODON

4-ES EXON, 117-ES KODON

4-ES EXON, COLON 146

Detektált NRAS-mutációk

2. táblázat: Az AbA OncoFOCUS 3-as verziójú panelhez hozzáadott további RAS-mutációkat szürke alapon tüntettük fel. A többi mutációt az OncoFOCUS panel és az AbA OncoFOCUS+KIT 2-es verziójú panel egyaránt lefedi.

18



A MassARRAY rendszer rugalmassága lehetővé teszi a létező panelek egyszerű testre szabását. Ehhez a vizsgálathoz, a KRAS és NRAS 2-es és 3-as exonjain előforduló további mutációk, valamint a 4-es exon mutációinak kimutatására szolgáló cellákat adtak hozzá az AbA OncoFOCUS+KIT 2-es verziójú panel meglévő multiplexelt celláihoz. A 2. táblázatban részletezzük az AbA OncoFOCUS panel 3-as verziója által detektált további RAS-mutációkat.

Anyagok és módszerek A South Bend Medical Foundation az Egyesült Államok Közép-Nyugati populációjában gyűjtött, 266 archivált, formalinban fixált, paraffinba ágyazott szövetmintákból származó DNS-t küldött, amelyek szövettanilag igazolt CRC esetek voltak. A mintákban lévő DNS-t előzőleg megvizsgálták RAS-mutációk tekintetében az Agena Bioscience AbA OncoFOCUS+KIT 2-es verziójú paneljével a MassARRAY rendszeren, vagy az Asuragen® Signature® KRAS-mutációs készlettel a Luminex® 100™ rendszeren. A DNS extrakciójához a QIAamp® DNA FFPE Tissue készletet használták, az integritás vizsgálatát pedig az Agena Bioscience iPLEX® Pro Sample ID paneljével végezték. Ezt követően csak azokat a mintákat használták fel a kibővített RAS-panellel (az AbA OncoFOCUS 3-as verziójú panelével) végzett vizsgálatokhoz, amelyek elegendő számú amplifikálható DNS-kópiát tartalmaztak. A Roche Diagnostics LightCycler® 480-as platformján alkalmazott EntroGen RAS-mutációt elemző készletet használták, azon válogatott mutációk megerősítésére, amelyeket kizárólag az AbA OncoFOCUS 3-as verziójú panellel azonosítottak. Az AbA OncoFOCUS 3-as verziójú panel két multiplexelt PCR reakciót tartalmaz, és mintánként csupán 20 ng DNS jelenlétére van szüksége. A KRAS- és NRAS-tesztek két különálló cellába vannak elkülönítve, így elkerülhető a pszeudogének amplifikációja. A célrégió amplifikációja után a mutációs helyre történő egybázisú kiterjesztés következik, amit az iPLEX Pro biokémiai módszer segítségével végeznek. A kiterjesztett termékek sómentesítése, majd felvitele következik egy SpectroCHIP® készletre. Ezután történik a detektálás MassARRAY MALDI-TOF tömegspektrometriával.

Eredmények A vizsgált 266 minta közül 58% vad típusú volt, 38%-ban KRAS-mutáció és 4%-ban NRAS-mutáció volt jelen. Az 1. ábrán bemutatjuk a különböző exonokban kimutatott 115 RAS-mutáció eloszlását. Ezeket a mutációkat 110 mintában detektáltuk, amelyek közül öt minta két külön mutációt tartalmazott. Három mintában a 2-es exon 12-es kodonjában volt kimutatható KRAS-mutáció, plusz egy második KRAS-mutáció is: A59T, G13D/N, illetve K117N. Két minta BRAF-mutációt (D594G, c.1781A>G) hordozott, plusz egy második

4,3%

4,3%

KRAS 2-es exon, 12-es kodon KRAS 2-es exon, 13-as kodon

0,9% 3,5% 0,9%

KRAS 3-as exon, 59-es kodon

10,4%

KRAS 3-as exon, 61-es kodon KRAS 4-es exon, 117-es kodon

10,4% 65,2%

KRAS 4-es exon, 146-os kodon NRAS 2-es exon, 12-es kodon NRAS 3-as exon, 61-es kodon

1. ábra: a detektált RAS-mutációk eloszlása

RAS-mutációt: egyet a KRAS (A146T) onkogénen és egyet az NRAS (G12C/Y) onkogénen. Egy 80 mintából álló alcsoportot előzetesen csak a Signature KRAS-készlettel vizsgálták, és a KRAS 12es valamint 13-as kodonjain mutattak ki mutációkat. Az AbA OncoFOCUS 3-as verziójú panellel további RAS-mutációkat mutattak ki a minták 15%-ában (2. ábra). Ezek a további mutációk a KRAS onkogén 3-as és 4-es exonjain, illetve az NRAS onkogén 2-es és 3-as exonjain voltak jelen (3. ábra).

2. ábra: A RAS-mutációk detektálásának összehasonlítása (n = 80)

3. ábra: Az AbA OncoFOCUS™ 3-as verziójú panellel detektált további RAS-mutációk

Összefoglalás Az AbA OncoFOCUS 3-as verziójú panelt az mCRC mintákban esetlegesen jelenlévő további RAS-mutációk kimutatása céljából fejlesztették ki. Ebben a vizsgálatban kimutatták, hogy az FFPE minták 42%-ában voltak jelen további RAS-mutációk. A KRAS onkogén 4-es exon 146-os kodonjának és az NRAS 2-es exon 12-es

Kizárólag kutatási célokra. Diagnosztikai eljárásokra nem alkalmazhatók.

19



kodonjának mutációi fordultak elő a leggyakrabban a szokásos KRAS 2-es exon 12-es és 13-as kodonok mutációi mellett. Az eredmények alapján elmondható, hogy a KRAS 2-es exonjának kizárólagos vizsgálata esetén előfordulhat, hogy elszalasztjuk olyan RAS-mutációk akár 15%-ának kimutatását is, amelyeket manapság jelentősnek tekintünk a metasztatikus colorectalis carcinoma (CRC) szempontjából. A legfrissebb kutatások kimutatták, hogy a kiterjedt RAS-mutációk jelenléte az anti-EGFR monoklonális antitesttel végzett kezeléssel szembeni rezisztenciát jelzi, és felhasználható a kezelési rétegzés javítására. Az AbA OncoFOCUS 3-as verziójú

20

panel gyors, költséghatékony és átfogó módszer a RAF-, EGFR-, és a kiterjedt RAS-mutációk kimutatására. Irodalomjegyzék

1. Atreya C.E., Corcoran R.B., Kopetz S.J.: Expanded RAS: refining the patient population. J. Clin. Oncol. 33(7), 682-685, 2015, doi: 10.1200/JCO.2014.58.9325 2. Sorich M.J., Wiese M.D., Rowland A. et al.: Extended RAS mutations and anti-EGFR monoclonal antibody survival benefit in metastatic colorectal cancer: a metaanalysis of randomized controlled trials. Ann. Oncol., 26(1) 13-21, 2015, doi:10.1093/annonc/mdu378


Szérum TARC érték vizsgálata klasszikus Hodgkin-lymphomában

Szérum TARC érték vizsgálata klasszikus Hodgkin-lymphomában Dr. Vincze Borbála1, Dr. Molnár Zsuzsa2, Dr. Kovács Judit1, Dr. Kapuvári Bence1, Dr. Kőhalmy Krisztina1, Dr. Boldizsár Szandra2, Dr. Schneider Tamás2, Dr. Szaleczky Erika2, Dr. Deák Beáta2, Dr. Várady Erika2, Dr. Varga Fatima2, Dr. Rosta András2, Prof. Ottó Szabolcs3, Prof. Kásler Miklós4 1

Országos Onkológiai Intézet, Biokémiai Osztály, Budapest Országos Onkológiai Intézet, „A” Belgyógyászati Onkológiai és Hematológiai Osztály, Budapest 3 Országos Onkológiai Intézet, Klinikai Központi Laboratórium, Budapest 4 Országos Onkológiai Intézet, Főigazgató főorvos, Budapest 2

Összefoglalás: A „thymus- and activation-regulated chemokine” (TARC), a klasszikus Hodgkin-lymphoma (kHL) tumormarkere, melyet a Hodgkin és Reed-Sternberg sejtek fokozottan expresszálnak. Az Országos Onkológiai Intézetben 2011-2015 között 613 szövettanilag igazolt kHL-s beteg szérum TARC szint meghatározását végeztük el, humán TARC antigén ellen termelt antitestet tartalmazó ELISA kit alkalmazásával. 241 betegnél a kezelések megkezdése előtt is lehetőségünk volt a szérum TARC szint meghatározására. A diagnózis felállítását követően az első három évben 3 havonta, majd félévente mértük a szérum TARC koncentrációt. Az adott időszakban 2015 vizsgálatot végeztünk. A kontroll személyek (n=168) vs. kezelésben még nem részesülő aktív betegek (n=241) Receiver Operating Characteristic (ROC) görbe analízise alapján a 90,9% szenzitivitáshoz és a 98,2% specificitáshoz tartozó küszöbérték koncentráció 637 pg/ml. A kezelés előtti aktív állapotban és progresszióban (esetszám: 409), valamint a komplett remisszióban (esetszám: 1438) lévő betegek TARC koncentrációjának medián értéke 14350 pg/ml, illetve 401 pg/ml. A betegek követése során szignifikáns különbséget találtunk a progrediáló és a remisszióban lévő esetek értékei között. A ROC görbe analízis során kapott magas szenzitivitás (85,6%) és specificitás (93,7%) értékek igazolják, hogy a szérum TARC, mint tumormarker alkalmas a betegek monitorozására (küszöbérték koncentráció 936 pg/ml). Eredményeink alapján a szérum TARC szint változása szoros összefüggést mutat az alkalmazott terápia hatékonyságával és jelezheti a relapszus megjelenését. Összefoglalva elmondható, hogy kHL-s betegek diagnosztizálásakor és követése során ajánlott a magas szenzitivitású és költséghatékony szérum TARC vizsgálat elvégzése.

Summary: Thymus- and activation-regulated chemokine (TARC) can be a good tumour marker for classical Hodgkin-lymphoma (cHL). TARC is highly expressed by malignant Hodgkin and Reed-Sternberg cells and secreted into the serum. We enrolled 613 patients diagnosed with cHL and treated in National Institute of Oncology, Hungary between 2011 and 2015. Serum TARC levels were measured with ELISA kit contains human recombinant TARC antigen and antibodies raised against the recombinant factor. In 241 cases, serum TARC concentration was determined before therapy, as well. We performed 2015 examinations. Measurements were carried out in periods of 3 months following diagnosis and of 6 months after 3 years. During comparison of healthy controls (n=168) and patients with active disease status before treatment (n=241) Receiver Operating Characteristics (ROC) curve analysis was performed. The cut-off value was 637 pg/ ml with 90.9% sensitivity and 98.2% specificity. During follow-up the median value of serum TARC concentrations was 14350 pg/ml in patients with active disease status (active) (number of measurements: 409) and in case of complete remission (CR) (number of measurements: 1438) it was 401 pg/ml. ROC curve analysis of active vs. CR groups showed a high, 85.6% sensitivity and 93.7% specificity with the cut-off value 936 pg/ml. These data confirmed the usefulness of TARC determination in the course of follow up. TARC might be a potential marker for early response assessment and might be able to predict relapse of the disease. It has to be noted that the determination of serum TARC concentration with high sensitivity and cost-efficacy is highly recommended for monitoring and at diagnosis of cHL patients.

Kulcsszavak: klasszikus Hodgkin-lymphoma (kHL), thymusand activation-regulated chemokine (TARC), küszöbérték koncentráció, monitorozás, terápia hatékonyság

Key words: classical Hodgkin-lymphoma (cHL), thymusand activation-regulated chemokine (TARC), cut-off value, monitoring, efficacy of therapy

Bevezetés

szerepet töltenek be a malignus sejtek proliferációjában és túlélésében. A tumor sejtek fokozott kemokin szekréciója befolyásolja a tumor mikrokörnyezetében jelenlévő nem malignus sejtek biológiai aktivitását is, mely abnormális immunválaszt és gyulladást eredményez (5,9,13). A kHL egyik biomarkere a kemokinek családjába tartozó „thymus- and activation-regulated chemokine” (TARC), melyet a H és RS sejtek fokozottan expresszálnak. A TARC a malignus sejtek, a Th2 sejtek és a regulátor T sejtek felszí-

A klasszikus Hodgkin lymphoma (kHL) a nyirokrendszer jellegzetes szöveti képpel járó daganatos megbetegedése. A kHL-ra jellemzőek a malignus Hodgkin (H) és Reed-Sternberg (RS) sejtek, melyek aránya az érintett szövetben mindössze 1-5% (6). A tumor szöveti hátterében számos reaktív, nem malignus sejttípus is jelen van (lymphocyták, makrofágok, eozinofilek, stb.), melyek fontos

21


nén jelenlévő CC4 kemokin receptorhoz kötődve aktiválja a JAK-STAT jelátviteli-útvonalat, mely a proliferáció és sejttúlélés szempontjából fontos célgének fokozott expresszióját indítja be (1,3,8,12,14). Irodalmi adatok alapján az újonnan diagnosztizált kHL-s betegek szérumában – az egészséges kontrollokhoz viszonyítva – magas TARC szint mérhető a betegség aktivitása esetén (8,10,14). A kezelés alatt változó szérum TARC koncentráció alkalmas lehet a terápia hatékonyságának monitorozására (4,10). Megfelelő kemo- és radioterápia megválasztásával a kHL-s betegek 70-80%-nál teljes és végleges gyógyulás érhető el. A klinikus számára fontos problémát jelent az alul- és túlkezelés veszélye. Alulkezelés során fennáll a progresszió és a relapszus lehetősége, míg túlkezelés esetén számolnunk kell a mellékhatások és szövődmények (pl. szöveti károsodás) súlyosbodásával. A terápia befejezésekor az esetek mintegy 60%-ban reziduális elváltozás mutatható ki. Sok esetben a remisszió fokának megítélése, az aktív betegség, inaktív hegszövet elkülönítése nehézkes. A PET/CT egyidejű anatómiai és funkcionális képalkotó vizsgálatként számos többlet információt nyújthat a kHL kivizsgálása és kezelése során a hagyományos képalkotó módszerekhez viszonyítva (7). Mindemellett a klinikum részéről egyre nagyobb igény van olyan szérum biomarkerekre, melyek alkalmasak lehetnek a terápia hatékonyságának monitorozására és a relapszus gyanújának felvetésére. Munkánk során célul tűztük ki a szérum TARC specificitásának és szenzitivitásának meghatározását az Országos Onkológiai Intézet „A” Belgyógyászati, Onkológiai és Hematológiai Osztályán kezelt kHL-s betegek esetében. Vizsgáltuk továbbá, hogy a szérum TARC koncentráció változása mutat-e összefüggést a betegség státuszával (remisszió vagy aktív betegség).

Beteganyag Az Országos Onkológiai Intézet Biokémiai Osztályán az „A” Belgyógyászati, Onkológiai és Hematológiai Osztállyal együttműködve 2011-2015 között 2015 szérum TARC meghatározás történt, 613 kHL-s beteg vérmintájából. A 613 kHL betegből 241 esetben a terápia megkezdése előtt is meghatároztuk a szérum TARC koncentrációt (ún. kezelés előtti aktív állapot). A diagnózis felállítását követően az első három évben 3 havonta, majd félévente mértük a szérum TARC szinteket a kezelések alatt, illetve a komplett remisszió elérésekor is. A kezeléseket követően a betegek klinikai státuszát: komplett remisszió és aktív betegség a Lugano klasszifikációnak megfelelően határoztuk meg (2). A kontroll csoportba 168 egészséges önkéntest vontunk be.

Anyagok és módszerek A betegek és a kontrollok teljes vérmintáiból előírt protokoll szerint szérumot szeparáltunk és további feldolgozásig (4 héten belül) a mintákat -20oC-on tároltuk (11). A szérum TARC koncentrációt szilárd fázisú, kvantitatív szendvics enzim immunoassay kit alkalmazásával mértük, mely humán TARC antigén ellen termelt antites22


tet tartalmaz (human CCL17/TARC, Quantikine ELISA kit, R&D Systems, Minneapolis, Egyesült Államok). Az alkalmazott kit analitikai érzékenysége 7 pg/ml, mérési tartománya 10-2000 pg/ml, intra-assay variációs koefficiense 4,0%, inter-assay variációs koefficiense pedig 8,3%. A >2000 pg/ml szérum TARC érték esetében a pontos koncentrációt hígított mintából határoztuk meg.

Statisztikai kiértékelés A statisztikai kiértékelést MedCalc ® 12.1.3-as verziójú orvosi statisztikai programmal (Ostend, Belgium) és GraphPad Prism 4.02-es verziójú szoftverrel (La Jolla, Kalifornia, Egyesült Államok) végeztük. Kolmogorov-Smirnov-próba alapján a vizsgálni kívánt adathalmaz nem normál eloszlású, ezért a csoportok közti különbségeket Mann-Whitney nem-paraméteres U teszt használatával analizáltuk. A szignifikancia szint p<0,05. A szérum TARC küszöbérték koncentrációjának meghatározásához – a legmagasabb szenzitivitás és specificitás mellett – Receiver Operating Characteristics (ROC) görbe analízist végeztünk.

Eredmények Az egészséges kontroll csoport (n=168) életkorának medián értéke 36 év (18-69), nemek szerinti megoszlása 42,3% férfi (n=71) és 57,7% nő (n=97). Szérum TARC koncentrációjának medián értéke 273 pg/ml (38-695 pg/ ml). A diagnózis felállításakor, a terápia megkezdése előtt 241 beteg esetében volt lehetőségünk a szérum TARC értékek mérésére, a betegek klinikopatológiai jellemzőit az 1. táblázat tartalmazza. A vizsgált 241 beteg kormegoszlása alapján a kHL előfordulási gyakorisága az irodalmi adatoknak megfelelően bimodális eloszlást mutat, a 21-40 és 61-70 éves korosztálynál emelkedik. A betegek 71,8 %-a a 18-45 éves korcsoportba tartozik (n=173), az arány férfiak esetében 70,6%, míg nők esetében 73,0%. A 18-45 évesek csoportjában a mért szérum TARC koncentrációk medián értéke 31.485 pg/ml (56229.200 pg/ml) szignifikánsan magasabb (p<0,0001) a 61 év feletti (n=38) korcsoport medián értékéhez 2.475 pg/ml (98-198.467 pg/ml) viszonyítva, mely nagy valószínűséggel az immunrendszer működésével hozható összefüggésbe. A 241 beteg kezelés előtti TARC értékeit szövettani altípus szerint csoportosítottuk (1. táblázat). A legmagasabb medián értéket a nodularis sclerosis altípusban mértük. A TARC-szint a kontroll csoporthoz viszonyítva mindhárom szövettani alcsoportban szignifikáns (p<0,0001) emelkedést mutatott. A stádiumok I-II vs. III-IV összehasonlítása során szignifikáns (p<0,0194) különbséget tapasztaltunk (1. táblázat). A tünetcsoportok közül a „nincs szisztémás tünet” vs. B-tünet, valamint a „nincs szisztémás tünet” vs. bulky összehasonlításakor a különbség nem volt szignifikáns, míg a „nincs szisztémás tünet” vs. „B-tünetek+bulky” szignifikáns (p<0,0219) eltérést mutatott (1. táblázat). Eredményeink valószínűsítik, hogy a TARC-szint öszszefüggésbe hozható a tumor tömegével. A kontroll

2016. XVIII. évfolyam 4. szám összes beteg (n=241)


életkor (év)

medián minimum maximum

szérum TARC koncentráció (pg/ml) medián 22.850 (56-230.200)

36 18 90 betegek száma szérum TARC n koncentráció (pg/ml) medián

betegek neme férfi nő hisztológiai besorolás nodularis sclerosis (NS) kevert sejtes (MC) meghatározhatatlan stádium I-II III-IV nincs adat tünetek nincs szisztémás tünet B-tünetek bulky B-tünetek+bulky nincs adat

119 (49,4%) 122 (50,6%)

19.750 (87-207.500) 30.256 (56-230.200)

189 (78,4%) 36 (14,9%) 16 (6,7%)

31.418 (56-230.200) 4.310 (98-122.333) 21.081 (117-112.350)

153 (63,5%) 83 (34,4%) 5 (2,1%)

17.950 (56-229.200) 35.150 (87-230.200) 60.500 (163-207.100)

125 (51,9%) 59 (24,5%) 40 (16,6%) 13 (5,3%) 4 (1,7%)

15.763 (56-229.200) 29.647 (87-230.200) 34.600 (195-198.467) 52.000 (249-212.300) 129.000 (1222-207.100)

1. táblázat: A kezelésben még nem részesülő aktív betegek (n=241) klinikopatológiai jellemzői (Magyarázat: bulky=10 cm-t meghaladó egybefüggő tumor-konglomerátum)

személyek (n=168) és a kezelés előtti aktív állapotú betegek (n=241) adatainak ROC-görbe analízise alapján (1. ábra) a 90,9% szenzitivitáshoz és 98,2% specificitáshoz tartozó küszöbérték koncentráció 637 pg/ml. A monitorozás során a betegek 16,2%-a (n=39) progrediált,

83,8%-a (n=202) jól reagált az alkalmazott kezelésekre. Az aktív állapotban lévő betegek kezelés előtti és progresszió során mért TARC koncentrációjának (esetszám: 409) medián értéke 14.350 pg/ml (56-230.200 pg/ml). Komplett remisszióban lévő betegek (esetszám: 1.438) TARC-szintjének medián értéke 401 pg/mL (27-1.972 pg/ml). Az eltérés szignifikáns (p<0,0001). Kezelést követően (re-staging vizsgálat) a TARC-szintek változása hozzájárulhat a terápia hatékonyságának megítéléséhez. Az adatok ROC görbe analízise során (2. ábra) a 85,6% szenzitivitáshoz és 93,7% specificitáshoz tartozó küszöbérték koncentráció 936 pg/ml.

Összefoglalás Számos tanulmány igazolta, hogy a kHL egyedi citokin profillal rendelkező malignus megbetegedés. A kemokinek és citokinek befolyásolják az RS sejtek növekedését és túlélését (5,13). Irodalmi adatok alapján a szérum TARC a kHL egyik potenciális biomarkere. Az Országos Onkológiai Intézet Biokémiai Osztályán az „A”-Belgyógyászati, Onkológiai és Haematológiai Osztállyal együttműködve Magyarországon elsőként mértük a kHL-s betegek szérum TARC szintjét. 2011-2015 között 2015 vizsgálatot végeztünk, mely lehetővé tette, hogy az Intézeti beteganyagon meghatározzuk a szérum TARC küszöbérték koncentrációját. A kontroll vs. aktív illetve, a komplett remisszió vs. aktív csoportok összehasonlítása során arra a következtetésre jutottunk, hogy a szérum TARC mérés – magas szenzitivitása és specificitása miatt – kiválóan alkalmas a kHL-s betegek monitorozására. A kezelést követően szignifikáns különbséget találtunk a progrediáló és a remisszióba kerülő betegek szérum TARC értékei között. Irodalmi adatok alapján (10) a terápia első ciklusát követően a szint változása a kezelés eredményességének korai markere lehet, melyet az adatok retrospekTARC

1000000

TARC 100 80 Szenzitivitás %

100000

Szenzitivitás: 90,9% Specificitás: 98,2% Küszöbérték: >637 pg/ml

10000

60 40

1000

>637 pg/ml Szenz: 90,9% Spec: 98,2%

20 100 0 0

20

40 60 Specificitás %

80

100 10 Kontroll n=168

Aktív n=241

1. ábra: Szérum TARC küszöbérték koncentráció meghatározása Receiver Operating Characteristic (ROC)-görbe analízissel Kontroll személyek (n=168) vs. kezelésben még nem részesült aktív betegek (n=241) összehasonlítása. Küszöbérték koncentráció: 637 pg/ml. Szenzitivitás: 90,9%, specificitás: 98,2%, pozitív prediktív érték (PPÉ): 98,6%, negatív prediktív érték (NPÉ): 88,2%.

23


Szérum TARC érték vizsgálata klasszikus Hodgkin-lymphomában TARC 1000000

TARC 100

100000 Szenzitivitás: 90,9% Specificitás: 98,2% Küszöbérték: >637 pg/ml

Szenzitivitás %

80

10000

60 40

>936 pg/ml Szenz: 85,6% Spec: 93,7%

1000

20 0

100 0

20

40

60

Specificitás %

80

100 10 Komplett remisszió esetszám n=1438

Aktív esetszám n=409

2. ábra: Szérum TARC küszöbérték koncentráció meghatározása Receiver Operating Characteristic (ROC)-görbe analízissel Monitorozás során a komplett remisszióban (esetszám: 1.438) vs. kezelésben még nem részesült és kezelés során progrediáló aktív (esetszám: 409) betegek összehasonlítása. Küszöbérték koncentráció: 936 pg/ml. Szenzitivitás: 85,6%, specificitás: 93,7%, pozitív prediktív érték (PPÉ): 79,4%, negatív prediktív érték (NPÉ): 95,8%.

tív feldolgozása során vizsgálni kívánunk. Eredményeink az irodalommal összhangban (12) alátámasztják azt a feltételezést, hogy a TARC-szint változása szoros összefüggést mutat az alkalmazott terápia hatékonyságával, és hozzájárulhat a remisszió fokának megítéléséhez. A mérés rendszeres ismétlése során a TARC koncentráció emelkedése korán jelezheti a relapszust. Összefoglalva elmondható, hogy kHL-s betegek monitorozása esetén ajánlott a magas szenzitivitású és költséghatékony szérum TARC vizsgálat elvégzése. A mérés megbízható, jól reprodukálható, könnyen kivitelezhető és nem terheli a beteget.

Köszönetnyilvánítás A szerzők köszönetet mondanak Susztrik Beatrixnak, Vukovics Andrásnénak, Akacs Beátának és Képiró Évanak a mérések során nyújtott segítségéért. Irodalomjegyzék

1. Aldinucci D., Gloghini A., Pinto A. et al.: The classical Hodgkin’s lymphoma microenvironment and its role in promoting tumour growth and immune escape. J. Pathol., 221(3), 248-263, 2010 2. Cheson B.D.: Staging and response assessment in lymphomas: the new Lugano classification. Chin. Clin. Oncol., 4(5), 1-9, 2015 3. Cuccaro A., Annunziata S., Cupelli E. et al: CD68+ cell count, early evaluation with PET and plasma TARC levels predict response in Hodgkin lymphoma. Cancer Med., 5(3), 398-406, 2016 4. Jones K., Vari F., Keane C. et al.: Serum CD163 and TARC as disease response biomarkers in classical Hodgkin lymphoma. Clin. Cancer Res., 19(3), 731-742, 2013 24

5. Marri P.R., Hodge L.S., Maurer M.J. et al.: Prognostic significance of pretreatment serum cytokines in classical Hodgkin lymphoma. Clin. Cancer Res., 19(24), 6812-6819, 2013 6. Matolcsy A., Udvardy M., Kopper L.: Hematológiai betegségek atlasza. Medicina Könyvkiadó Rt., Budapest, 337-346, 2006 7. Molnár Zs., Kapuvári B., Kovács J. et al.: PET/CT és TARC alkalmazása Hodgkin-lymphomában. Magy. Onkol., 57, 1. szuppl., 63, 2013 8. Niens M., Visser L., Nolte I.M. et al.: Serum chemokine levels in Hodgkin lymphoma patients: highly increased levels of CCL17 and CCL22. Br. J. Haematol., 140(5), 527-536, 2008 9. Pileri S.A., Ascani S., Leoncini L. et al.: Hodgkin’s lymphoma: the pathologist’s viewpoint. J. Clin. Pathol., 55(3), 162-176, 2002 10. Plattel W.J., van den Berg A., Visser L. et al.: Plasma thymus and activation-regulated chemokine as an early response marker in classical Hodgkin’s lymphoma. Haematologica, 97(3), 410-415, 2012 11. Protocols for the preparation of blood plasma and serum. ProImmune Limited, Oxford, UK https://www. proimmune.com/ecommerce/pdf_files/PR31.pdf 12. Sauer M., Plütschow A., Jachimowicz R.D. et al.: Baseline serum TARC levels predict therapy outcome in patients with Hodgkin lymphoma. Am. J. Hematol., 88(2), 113-115, 2013 13. Skinnider B.F., Mak T.W.: The role of cytokines in classical Hodgkin lymphoma. Blood, 99(12), 4283-4297, 2002 14. Weihrauch M.R., Manzke O., Beyer M. et al.: Elevated serum levels of CC thymus and activation-related chemokine (TARC) in primary Hodgkin’s disease: potential for a prognostic factor. Cancer Res., 65(13), 5516-5519, 2005


Keringő epithelialis tumorsejtek a rákdiagnosztikában

Keringő epithelialis tumorsejtek a rákdiagnosztikában Prof. Katharina Pachmann, Dr. Stefan Schuster Bayreuth, Kurpromenade 2, Németország Összefoglalás: A szolid tumorból felszabaduló sejtek a nyirokutakon vagy a véráram útján érik el a távolabbi területeket és képezhetnek metasztázisokat. Ezen keringő daganatos sejtek a maintrac® C(E)TC vizsgálat segítségével már az elsődleges daganat megjelenésekor kimutathatóak vérmintából.

Summary: The cells released from solid tumors can reach the far regions through lymphatic ways and blood circulation, and thus the are able to form metastases. These circulating tumorcells can be detected at the onset of the primary tumor by the help of maintrac® C(E)TC analysis from blood sample.

Kulcsszavak: keringő epithelialis tumorsejtek, utánkövetés, metasztázisok megjelenése, fluoreszkáló felületi antitestek, adjuváns kemoterápia, prediktiv marker

Keywords: circulating epithelial tumorcells, monitoring, appearance of metastases, fluorescent surface antibodies, adjuvant chemothrapy, predictive marker

Bevezetés

EpCAM molekulákat a sejtfelszínen. Az EpCAM maga az egyik leggyakrabban alkalmazott marker a keringő tumorsejtek vérben való azonosítására. A keringő tumorsejtek feltehetően már a betegség viszonylag korai stádiumában jelen vannak a keringésben, elvileg amint kialakult a tumor vascularisatioja. Szenzitív módszerekkel már az ilyen daganatméretnél is egyre több keringő tumorsejt kimutatható, míg más módszerek csak sokkal később képesek először felismerni a daganatot, illetve a recidívát. Kimutatták, hogy a keringő tumorsejtek száma nő a daganat méretével, a méret azonban nem feltétlenül függ össze a keringő tumorsejtek számával, hanem magától a betegtől függ (7). Ezért az egyszeri meghatározásnak nincs sok értelme, csak a keringő tumorsejteket érintő változások képesek információkat nyújtani a tumoraktivitásról. Műtét után a vérbe kerülő epithelialis sejtek átlagos felezési ideje 2–3 órára becsülhető, mivel ezek a sejtek feltehetően a környező szövetekből származnak, eleve apoptoticusak, ezért elpusztulnak, vagy az immunrendszer felismeri és eltávolítja őket. Másrészt az inaktív („alvó”) tumorsejtek évekig túlélhetnek, és sem az immunrendszer, sem pedig a legtöbb citosztatikum nem képes eltávolítani őket a szervezetből (5). Az ilyen tumorsejtek, amelyek műtét vagy kemoterápia után a szövetekben maradnak, vagy a vérben keringenek, akár évtizedekkel később is képesek a betegség újabb kitöréséhez vezetni. Amint azt fentebb említettük, az epithelialis sejtek nemcsak a daganatból juthatnak be a keringésbe, hanem különféle más események következtében is. A mechanikus és égési sérüléseken túl a gyulladásos betegségek és műtétek is felelősek lehetnek ezért. Ezeket a sejteket a szervezet azonban rendszerint néhány héten belül eltávolítja a keringésből. Malignus betegség diagnosztizálásakor, a pontos anamnézis-felvétel elengedhetetlen, hogy az epithelialis sejtek jelenlétéből ne következtessünk tévesen a tumoraktivitásra. Egyes módszerekkel az élő keringő tumorsejtek dúsítási lépés nélkül is kimutathatók (7). Az ilyen módszerekkel a sejtek közvetlenül a vérben azonosíthatók

Több, mint 100 éve ismert tény, hogy a szolid daganatok a tumorból felszabaduló sejtekből képeznek metasztázisokat. Ezek a sejtek a nyirokutakon vagy a véráram útján érhetik el a távolabbi szerveket (1). A szolid tumorok keringő (epithelialis) tumorsejtjeivel (C[E]TC) kapcsolatosan több, mint 20 éve folynak részletes kutatások. A keringő tumorsejtek és a távoli metasztázisképződés közötti összefüggés időközben egyértelművé vált (4). Klinikai vizsgálatokban ezek előnyeit is kimutatták, például a kemoterápia, illetve a hosszú távú utánkövetés alatti tumoraktivitás meghatározásában (6,8). Ezen kívül a keringő tumorsejtek (CTC) jellemzőinek feltérképezése segít megtalálni a megfelelő egyéni rákellenes terápiát a betegek számára. Mindezek ellenére a keringő tumorsejteket még nem használják fel széles körben a rákdiagnosztikában. A klinikai rutinban diagnosztikai eszközként való korlátozott alkalmazás oka többek között az alkalmazott rendszerekben és azok érzékenységében rejlik. A módszerek a keringő tumorsejtek kimutatásában és azonosításában alkalmazott eljárások tekintetében különböznek. Miközben a legtöbb rendszer először általában a metasztázis kialakulása után képes kimutatni a keringő tumorsejteket a vérmintákban, a maintrac® C[E]TC segítségével már az elsődleges daganat megjelenésekor kimutathatók a keringő tumorsejtek, még a metasztázisok megjelenése előtt és a tumoraktivitás minden időpontban meghatározható (6,9,10).

Alapok A legtöbb rákos megbetegedése esetében (emlőrák, tüdőrák, bélrák, stb.) carcinomáról van szó. A carcinomák úgynevezett epithelialis szövetekből fejlődnek ki. Az ilyen szövetek sejtjeinek felszíne bizonyos jellemzőkkel rendelkezik, amelyek révén megkülönböztethetők például a vérsejtektől. Az egyik ilyen felszíni jellemző többek között az EpCAM (epithelialis sejtadhéziós molekula), amelyeket megfelelően festett antitestekkel lehet láthatóvá tenni. A carcinomasejtek 96%-a hordoz

25


fluoreszkáló felületi antitestek segítségével, mikroszkópos elemzési módszerrel (1. ábra, 2. ábra).

1. ábra: Zölden fluoreszkáló EpCAM ellenes antitestekkel megfestett élő EpCAM-pozitív sejtek. (A színes ábra az eredeti közleményben található.)


válasz megfelelő, akkor a keringő tumorsejtek száma 1–3 héten belül csökken. Ezáltal rövid távú terápiás döntések hozhatók. Különböző vizsgálatokban igazolták, hogy az adjuváns kemoterápia jelentősen javította a túlélést. Az adjuváns kemoterápia célja, hogy megelőzze a metasztázisok kialakulását a műtét után a szervezetben visszamaradó tumorsejtek eliminációja révén. Ilyen esetekben a reziduális tumorterhelés viszonylag kevés sejtnek, valószínűleg leginkább a vérben keringő, illetve a kiterjedt kapilláris rendszerrel rendelkező szervekben (máj, tüdő, csontvelő) fennmaradó sejteknek tulajdonítható. A beteg potenciálisan gyógyítható betegségstádiumban van. Adjuváns kemoterápián áteső 88 emlőrákos beteggel végzett klinikai vizsgálatban kimutatták, hogy a sejtszám-dinamika szorosan összefügg a tumorok és a metasztázisok növekedésével (6). Azoknál a betegeknél, akiknél a keringőtumorsejt-szám kifejezetten csökkent vagy a sejteket sikerült teljesen eliminálni a szervezetből, a betegség ritkán recidivált (3. ábra). Jó terápiás válasz esetén már az első terápiás ciklus után megfigyelhető volt a keringőtumorsejt-szám csökkenése. A kezdeti terápiás válasz után is előfordulhat azonban, hogy a sejtek száma ismét elkezd növekedni a további kezelés alatt. Ez arra utal, hogy a szervezetben még vannak aktív tumormaradványok vagy arra, hogy metasztázisok alakultak ki. A keringő tumorsejtek viselkedése ezáltal nagyobb jelentőséggel bírt, mint a nyirokcsomóstátusz, illetve a daganatméret (6). 1,0

(1) csökkenés > 10-szeres (2) emelkedés > 10-szeres (3) enyhe változás

2. ábra: Propídium-jodiddal megfestett elhalt EpCAM-pozitív sejtek A károsodott sejtmembrán miatt a sejtmag vörösen fluoreszkálóvá válik. (A színes ábra az eredeti közleményben található.)

A felületi antigének expressziója nagyfokú variabilitást mutathat. A keringő tumorsejtek veszteségmentes mennyiségi meghatározása révén lehet csupán nyilatkozni a tumoraktivitásról a keringő tumorsejtek dinamikája alapján. A kiegészítő mikroszkópos morfológiai vizsgálattal további ellenőrzések végezhetők, ami elősegíti a specifikusabb meghatározást. A kvantitatív meghatározás után az élő sejtek rendelkezésre állnak további in vitro vizsgálatokra.

Felhasználási lehetőségek A rákellenes kezelés sikerességének ellenőrzése A keringő tumorsejtek segítségével a különböző kezelésekre adott válasz valós időben vizsgálható, mivel a sejtszám dinamikája szorosan összefügg a tumor és a metasztázisok növekedésével. A kezelés alatt bekövetkező sejtszám-emelkedés arra utalhat, hogy a daganat ismét növekszik vagy, hogy a kezelés ellenére metasztázisokat adott. Ha a (kemo)terápiára adott 26

Recidívamentes túlélés

(1) 0,8

(3)

0,6 0,4 (2)

Logrank: p< 0,001

0,2

88 beteggel végzett vizsgálat

0,0 0

300

600

900 nap

1.200

1.500

3. ábra: Emelkedő, csökkenő és változatlan keringőtumorsejt-szám adjuváns kemoterápián áteső emlőrákos betegeknél, és a recidívamentes túléléssel való összefüggés

Érdekes megfigyelés, hogy egyes betegeknél a kemoterápia első ciklusai alatt a keringőtumorsejt-szám jelentősen csökkent, viszont a további kezelés alatt a sejtek száma ismét emelkedett (4. ábra). Nem tisztázott, hogy ez a növekedés minek tulajdonítható. Nehezen megválaszolható kérdés, hogy a sejtek váltak-e rezisztenssé a kezelésre, vagy a terápiarezisztens sejtek mosódtak-e ki a szövetekből a véráramba. Azoknál a betegeknél azonban, akiknél ez a fajta sejtdinamika volt megfigyelhető, leggyakrabban recidíva alakult ki. Hasonló volt megfigyelhető neoadjuváns kemoterápia mellett is (nem publikált adatok). A keringő tumorsejtek számának megemelkedése szignifikánsan magasabb recidívaarányhoz vezetett. A daganat jelenléte azonban a



EoC

1.Z.

1.Z.

1.Z.

1.Z.

1.Z.

1.Z.

OP

Egy emlőrákos beteg esete Recidíva 2 év után

100.000

CETC / ml vér

10.000

1.000 FEC 100

10 0

50

100

150

200

250

nap

4. ábra: Adjuváns kezelésen áteső emlőrákos betegek, növekedő sejtszámmal és 2 év után bekövetkező recidívával.

OP

keringő tumorsejtek ismételt kiáramlásához is vezethet (5. ábra) (2). Ez a daganatsejtek kezelés által kiváltott szétesésével magyarázható. A keringőtumorsejt-szám csökkenéséig neoadjuváns kezelést kell alkalmazni.

koncentrációjára a daganatnál illetve a daganatban. A parenterálisan alkalmazott készítmények könnyebben vizsgálhatók, mivel esetükben nincs úgynevezett „first pass” hatás (az anyag májban történő metabolizálódása és kiürülése), illetve nem fordulhatnak elő szolubilitási problémák, mint a per os alkalmazott gyógyszerek esetében. Először 2013-ban publikáltak egy klinikai vizsgálatot, amelyben a gyógyszerek keringő tumorsejtek esetében kifejtett hatásosságát értékelték (11). Az in vitro eredmények szoros korrelációban álltak a klinikai szituációval. Ha a petefészekrákban szenvedő betegeknél a keringő tumorsejtek in vitro rezisztensnek bizonyultak a kemoterápiás gyógyszerrel szemben, a recidíva valószínűsége szignifikáns mértékben nőtt. Azoknál a betegeknél viszont, akik in vitro érzékenyen reagáltak az alkalmazott gyógyszerre, a kezelés előnyösnek bizonyult. Átlagosan egy évig élhettek recidívamentesen (6. ábra). érzékeny rezisztens


100.000

Keringő tumorsejtek / ml vér

10.000

1.000 EC

DO

CA

100

Logrank: p ≤ 0,007 39 beteggel végzett vizsgálat

10 0

100

200

300

nap

0

1

2

3

4

év

5. ábra: Emlőrák típusos lefolyása neoadjuváns kezelés mellett. A 3,5 éves hormonkezelés után a betegnél recidíva alakult ki.

Ezek az elvek pillanatnyilag nehezen ültethetők át a gyakorlatba. Az irányelvek nem adnak lehetőséget a gyógyszerváltásra a keringő tumorsejtek miatt bekövetkező terápiás válasz hiánya esetén. Mindemellett a keringő tumorsejtek monitorozása olyan esetben előnyös lehet, amikor a rendelkezésre álló adatok nem egyértelműek, vagy amikor a beteget egyedi módon kezelik.

A keringő epithelialis tumorsejtek mint prediktív tényező Az élő keringő tumorsejtek segítségével lehetőség nyílik a terápiás válasz in vitro vizsgálatára. A módszer előnye, hogy lehetővé teszi a megfelelő, mellékhatás nélküli kezelés gyors kiválasztását a beteg számára. Az élő keringő tumorsejteket a tesztelt anyag napi adagon alapuló különböző koncentrációinak teszik ki. A keringő tumorsejteket különböző időpontokban elemzik, és ez alapján kiszámítják a sejtpusztulás arányát. Ezáltal megtalálható a potenciálisan legnagyobb hatékonyságú, egyénileg leghatásosabb készítmény. Mindemellett két szempontot kell figyelembe venni: csak a citotoxikus hatású gyógyszerek vizsgálhatók érdemben, és nem lehet következtetni a gyógyszer in vivo

6. ábra: Olyan petefészekrákos betegek Kaplan-Meier görbéje, akiknél a kemoterápia előtt megvizsgálták a keringő tumorsejtek érzékenységét vagy rezisztenciáját.

A 7. ábrán bemutatjuk a betegséglefolyást egy petefészekrákos betegnél, és a hatóanyaggal kapcsolatos egyidejű méréseket. A petefészekrákos beteg először Carboplatinból és Paclitaxelből álló standardkezelést kapott, és egyidejűleg a Doxorubicint is vizsgálták. Valamennyi vizsgálat során a Doxorubicin bizonyult a leghatásosabbnak, miközben a Paclitaxel egyáltalán nem hatott a keringő tumorsejtekre, a Carboplatin pedig mérsékelt hatású volt. Amikor a kezelés mellett progresszió volt kimutatható, amit az erőteljesen emelkedő sejtszám igazolt, a beteget átállították Caelyx (liposzomális Doxorubicin) kezelésre. Ennek következtében a sejtszám csökkent, és a beteg hat hónapig relapszusban maradt. A hatásosság kezelés alatti ismételt vizsgálata kimondottan hasznos lehet, mivel a rezisztencia kialakulása nem zárható ki.

Keringő tumorsejtek a hormonterápia alatt A hormonreceptor pozitív tumorokban szenvedő emlőrákos betegek esetében az öt éves hormonblokádot kemoterápia követi. Ezután gyakran felmerül a kérdés, hogy a folyamatos hormonterápia mennyire hasznos öt év után. Statisztikailag a tíz évesnél hosszabb hormon27


Keringő epithelialis tumorsejtek a rákdiagnosztikában 1,0

Progresszió

csökkenő CETC-k és változás nélkül

Carbo Pac

Caelyx / Doxo

10.000

1.000

100


Keringő tumorsejtek / ml vér

100.000

emelkedő CETC-k

0,8

0,6

0,4

Logrank: p = 0,006 0,2 36 beteggel végzett vizsgálat 0,0

10 jún. 10.

júl. 10.

aug. 10.

szept. 10.

okt. 10.

nov. 10.

dec. 10.

jan. 11.

100

százalékos válaszarány

500

1.000

1.500 nap

2.000

2.500

8. ábra: Recidívamentes túlélés Tamoxifenkezelést követően

90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 jún. 10.

júl. 10.

aug. 10. szept. 10. okt. 10. Carbo = Carboplatin

nov. 10. dec. 10.

Pac = Paclitaxel

jan. 11. Doxo = Doxorubicin

7. ábra: A keringőtumorsejt-szám párhuzamos mérése a hatóanyag hatékonyságának egyidejű meghatározásával.

terápia 15%-os előnyt jelent a túlélés szempontjából az öt éves hormonterápiához viszonyítva (3). Az azonban még nem világos, hogy az egyes betegek esetében mikor érdemes folytatni a kezelést. Harminchat, hormonreceptor-pozitív elsődleges emlőrákban szenvedő betegnél, akiknél a diagnózis felállítása átlagban hét évvel korábban történt, a hormonterápia alatt és azt követően több alkalommal meghatározták a keringő tumorsejt-számot. Tizenkét beteg esetében emelkedett a keringő tumorsejtek száma a hormonterápia befejezése után. Közülük nyolc esetben recidivált a betegség (8. ábra). Huszonnégy betegnél a sejtszám azonos maradt még a hormonterápia befejezése után is, vagy csökkent. Ebben a csoportban csak két esetben alakult ki recidíva. A nyirokcsomóstátusz és a daganatméret prognosztikailag nem volt releváns a hosszú távú túlélés szempontjából a hormonterápia befejezése után. Statisztikai szempontból a keringő tumorsejtek dinamikája volt a leginkább szignifikáns. Ezért, ha rövid idővel (4-12 héttel) a kezelés megszakítását követően a sejtszám növekedik, akkor a kezelést folytatni kell (10). A keringő tumorsejtek viselkedése a hormonterápia alatt is prognosztikailag relevánsnak bizonyul a kezelés sikeresség szempontjából. A keringő tumorsejt-szám csökkenését és emelkedését összesen 179, elsődleges emlőrákban szenvedő, adjuváns hormonterápiában részesülő beteg esetében mérték meg, és legfeljebb 5 évig utánkövették (8). A keringő tumorsejtek dinamikája egyértelmű korrelációt mutatott a klinikai lefolyással. A sejtszám 28

0

10-szeres emelkedése vagy csökkenése kifejezetten szignifikáns volt a recidíva szempontjából. Rendkívül bíztatóak voltak azok az esetek, amelyekben a keringőtumorsejt-szám miatt a Tamoxifent aromatáz-gátlókra cserélték le. A keringő tumorsejt-szám a gyógyszerváltás következtében gyakran lecsökkent. A keringő tumorsejtek vizsgálata alkalmas eszköz a hormonterápia monitorozására az ösztrogénreceptor-pozitív betegek körében, így szükség esetén megfelelő ellenlépések tehetők tartósan növekvő sejtszám esetén.

A keringő tumorsejtek terápia szempontjából releváns jellemzői Számos kezelésnek csak akkor van értelme, ha a tumorsejtek bizonyos jellemzőkkel rendelkeznek. Ezidáig ilyen vizsgálatokat főként az elsődleges daganattal kapcsolatban végeztek. A nehézségek abból fakadnak, hogy az elsődleges daganat gyakran heterogén sejtekből áll, és nem hagyatkozhatunk az aktuális tumoranyagra. A keringő tumorsejtek jellemzőinek feltérképezésével megtalálhatjuk a megfelelő kezelést, minden esetben figyelembe véve a beteg aktuális helyzetét. A gyakorlatban például egy emlőrákos beteget, akinek a daganata kezdetben Her2/neu negatív volt, majd a keringő tumorsejt-szám emelkedett, és Her2/neu pozitív recidíva alakult ki nála, ugyanakkor nőtt a Her2/ neu negatív keringő tumorsejtek sejtek aránya, Kadcyla (Trastuzumab és Emtansin) készítménnyel lehetett kezelni. Ezt követően a keringő tumorsejt-szám csökkent, és a betegség stabilizálódott. Ezen túlmenően a kezelés szempontjából releváns további jellemzők is vizsgálhatók: például olyan hormonreceptorok, mint az ösztrogén-, a progeszteron- és az androgénreceptorok. A keringő tumorsejtekben kimutatható azonban az EGFR vagy a Ki67 is. A keringő tumorsejtekben a PDL-1 is kimutatható, ami az ellenőrzőpont-gátlók esetében releváns. Így a keringő tumorsejtek használhatók klasszikus prediktív markerként is (9. ábra). A keringő tumorsejtek alapján nem lehet nyilatkozni a recidíva helyéről. Bizonyos fehérjék, mint például az érintett hormonreceptor vagy a PSA utalhatnak az elsődleges tumor eredetére.


Keringő epithelialis tumorsejtek a rákdiagnosztikában Irodalomjegyzék

9. ábra: Fluoreszcens in situ hibridizációval (FISH) mért Her2/neu- és EpCAM-pozitív keringő tumorsejtek. Az egészséges sejtek DNS-ében csak két szignál van jelen. A rákos sejt ellenben a gének amplifikátumait hordozhatja, ezért a sejtben több szignál fordul elő (piros színnel jelölve). Ezekben a sejtekben a Her2/neu receptorok felhalmozódnak a sejtfelszínen, így ezek a sejtek erőteljesebben reagálnak a növekedési szignálokra, mint az egészséges sejtek. (A színes ábra az eredeti közleményben található.)

Összefoglalás Fontos érzékeny módszereket alkalmazni ahhoz, hogy a keringő tumorsejteket (CTC) hatékonyan használhassuk a rákos megbetegedés teljes időtartama alatt, akár még a kezdeti diagnózis idején is. Kimutatták, hogy a keringő tumorsejtek egyszeri meghatározása prognosztikai szempontból kevéssé releváns. Minden betegnek megvan a saját egyéni küszöbe, és csupán a dinamika alapján lehet nyilatkozni a tumoraktivitásról. Egy másik fontos szempont a keringő tumorsejtek azon tulajdonságainak meghatározása, amelyek segítenek a terápiára vonatkozó döntéshozatalban. Ilyen például a gyógyszerek támadáspontját képviselő bizonyos célmolekulák jelenléte. Nagyobb terjedelmű vizsgálatokra van szükség annak kimutatására, hogy egyes anyagok keringő tumorsejtekre kifejtett hatásának vizsgálata milyen előnyökkel jár. Számos tény azonban arra utal, hogy az in vitro vizsgálat jó útmutató a megfelelő gyógyszer megtalálásához. Az egyes betegek általános séma szerinti kezelése nem feltétlenül sikeres minden esetben. A daganat egyedi válaszreakciójára alapozott kezelés a legígéretesebb lehetőség a beteg számára, hogy a lehető legjobb minőségű életet éljen recidívák nélkül.

1. Ashworth T.R.: A case of cancer in which cells similar to those in the tumours were seen in the blood after death. Med. J. Aust., 14, 146-149, 1869 2. Camara O., Rengsberger M., Egbe A. et al.: The relevance of circulating epithelial tumor cells (CETC) for therapy monitoring during neoadjuvant (primary systemic) chemotherapy in breast cancer. Ann. Oncol., 13, 18(9), 1484-1492, 2007 3. Davies C., Pan H., Godwin J. et al.: Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomised trial. Lancet, 381(9869), 805-816, 2013 4. Fidler I.J.: The pathogenesis of cancer metastasis: the “seed and soil” hypothesis revisited. Nat. Rev. Cancer, 3(6), 453-458, 2003 5. Gorges T.M., Pantel K.: Circulating tumor cells as therapy-related biomarkers in cancer patients. Cancer Immunol. Immunother., 62(5), 931-939, 2013 6. Pachmann K., Camara O., Kavallaris A.et al.: Monitoring the response of circulating epithelial tumor cells to adjuvant chemotherapy in breast cancer allows detection of patients at risk of early relapse. J. Clin. Oncol. Off. J. Am. Soc. Clin. Oncol., 10, 26(8), 12081215, 2008 7. Pachmann K., Camara O., Kavallaris A. et al.: Quantification of the response of circulating epithelial cells to neodadjuvant treatment for breast cancer: a new tool for therapy monitoring. Breast Cancer Res., BCR, 7(6), R975.979, 2005 8. Pachmann K., Camara O., Kohlhase A. et al.: Assessing the efficacy of targeted therapy using circulating epithelial tumor cells (CETC): the example of SERM therapy monitoring as a unique tool to individualize therapy. J. Cancer Res. Clin. Oncol., 137(5), 821-828, 2011 9. Pachmann K., Camara O., Kroll T. et al.: Efficacy control of therapy using circulating epithelial tumor cells (CETC) as “liquid biopsy”: trastuzumab in HER2/ neu-positive breast carcinoma. J. Cancer Res. Clin. Oncol., 137(9), 1317-1327, 2011 10. Pachmann K., Schuster S.: Brustkrebs-Überwachung nach Ende der Hormontherapie: Bieten zirkulierende epitheliale Tumorzellen eine Entscheidungshilfe? Gyne, 36 Jahrgang (5/2015), 28-32, 2015 11. Rudiger N., Stein E.-L., Schill E. et al.: Chemosensitivity Testing of Circulating Epithelial Tumor Cells (CETC) in Correlation to in Sensitivity and Clinical Outcome. J. Cancer Ther., 04(02), 597-605, 2013

29


Az emlőrák korszerű sebészete

Az emlőrák korszerű sebészete Dr. Pukancsik Dávid, Dr. Mátrai Tamás, Dr. Kelemen Péter, Dr. Sávolt Ákos, Dr. Újhelyi Mihály, Dr. Mátrai Zoltán Országos Onkológiai Intézet, Emlő- és Lágyrészsebészeti Osztály, Daganatsebészeti Központ, Budapest Összefoglalás: Az emlőrák molekuláris hátterének mind jobb megértése, a biológiai szemléletű és a multidiszciplináris kezelési stratégiáknak köszönhetően a kiterjesztett radikalitású emlőműtétek dogmáját már csak a múlt század őrzi. Napjainkban a lakossági szűrésnek, illetve a diagnosztikában elért fejlődésnek köszönhetően az emlőrák egyre inkább korai stádiumaiban kerül felismerésre, ezzel segítve a szervmegtartás lehetőségét. A javuló onkológiai eredményeknek köszönhetően a jó prognózisú, sokszor fiatal betegeknél, a női mivoltukat is szem előtt tartó, az onkológiai radikalitást és megfelelő esztétikai eredményt ötvöző, korszerű onkoplasztikus emlőműtétek váltak meghatározóvá. Jelen közleményben a szerzők a teljesség igénye nélkül mutatják be a modern emlősebészetet, kiemelve az onkoplasztikus technikákat és az azonnali emlőhelyreállítást.

Summary: The better understanding of molecular background of breast cancer aided by biological and multidisciplinary treatments, the extended radical mastectomies have remained the techniques of past century. Nowadays due to the breast screening programs and the development of radiological diagnostics the breast cancer is being recognized increasingly in early stages facilitating the opportunity of breast conservation. In many of the breast cancer cases in young patients with an improving oncological results, good prognosis and aim of excellent cosmetic results promoted a necessity of modern oncoplastic surgery. The current overview of modern breast surgery is non-exhaustive focusing on oncoplastic breast surgery and immediate breast reconstruction.

Kulcsszavak: emlősebészet, onkoplasztika, emlő-helyreállítás

Key words: breast surgery, oncoplastic breast surgery, breast reconstruction

Bevezetés

A jelen

Az emlőrák a nők leggyakrabban előforduló rosszindulatú megbetegedése, mely incidenciája napjainkban fokozatosan nő, mortalitása pedig csökken. Az Országos Onkológiai Intézetben (OOI) működtetett Nemzeti Rákregiszter adata szerint, 2014-ben 7.907 nőnél diagnosztizáltak emlőrákot (5). A múlt század jelentős részében az emlőrák sebészetének gyakorlatát Halsted teóriája, az ún. mechanikus szemlélet jelentette, mely alapján a daganatot, lokoregionális megbetegedésként kezelték. A Halsted-féle kiterjesztett radikalitású mastectomia a teljes mirigyállomány mellizmokkal történő eltávolítását jelentette a Berg szerinti „Level 3” axillaris lymphadenectomiával akár a mellkasfali hámhiány félvastag bőrrel való pótlásával (5), míg Patey ugyanilyen szintű axillaris lymphadenectomiaval a teljes mirigyeltávolítást a nagy mellizom megkímélésével ajánlotta. A radikális mastectomia érdemi módosítását (MRM) csak 1972-ben ismertette Madden, a mirigyállomány teljes eltávolítására szorítkozva en block Level 1-2 lymphadenectomiával, de a mellizomzat megkímélésével (5). A fent említett emlőrák-mortalitás csökkenése, illetve az ultraradikális emlőműtétek elhagyása, az 1990-es évek paradigmaváltásának köszönhető, mely az emlőrákot – multidiszciplináris és tudományos bizonyítékokon alapuló (ún. evidence based medicine) – a szervezet egészét érintő, a daganatot szisztémás betegségként kezeli.

A korszerű emlőrák sebészet meghatározó állomását 1991-ben a magyar származású Bryant A. Toth által ismertett bőrtakarékos mastectomia (SSM) jelentette, a teljes mirigyállomány en-block eltávolításával, az emlőbimbó-areola komplexummal (NAC) együtt, a tumormentes bőr és subcutis hátrahagyásával (5,8). Ezzel párhuzamosan a 80-as, 90-es évektől a tumorbiológia mind jobb megértésének, a biológiai szemléletnek és a multidiszciplináris kezelési stratégiáknak köszönhetően a standarnak számító teljes emlőeltávolítást felváltotta a napjainkra az esetek mintegy 60-70%-ában standardként végzett emlőmegtartó műtét (BCS) (4). Veronesi és Fisher prospektív összehasonlító vizsgálata igazolta, hogy korai emlőrákoknál a szervmegtartó műtét mikroszkóposan negatív sebészi szél és adjuváns radioterápiával (RT) történő kezelés esetén, a mastectomiával megegyező túlélést képes biztosítani (1,10). A Milan I vizsgálat a kvadrantectomia, a National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) 06 pedig a széles kimetszés (lumpectomia) technikájának hosszú távú onkológiai biztonságát igazolta (5). Napjainkban a lakossági szűrésnek, illetve a diagnosztikában elért fejlődésnek köszönhetően az emlőrák egyre inkább korai stádiumban (St. 0-I-II.) kerül diagnosztizálásra, elősegítve a szervmegtartást. A korai felismerés a betegek számára a teljes gyógyulás reményét hozta el, amit elősegít az emlődaganat mind jobb molekuláris hátterének megismerése, a szövettani

30


vizsgálatokban, sugár-, illetve gyógyszeres terápiákban bekövetkezett fejlődés (5,7). Az onkológia fejlődése az elmúlt 30 évben a komplex és multidiszciplináris ellátásban az 5 éves túlélést 30%-al (52%-ról, 85,1%-ra) emelte (5). Napjainkban az emlőmegtartás lehetőségén túl, – a javuló onkológiai eredményeknek köszönhetően –, évtizedünkben a jó prognózisú, sokszor fiatal betegeknél a női mivoltukat is szem előtt tartó, az onkológiai radikalitás mellett megfelelő esztétikai eredményt is nyújtó műtétek igénye fogalmazódott meg (5,7,8). A gazdaságilag fejlett országok felvilágosult nőbetegei gyógyulást és ugyanolyan, vagy számos esetben akár a betegséget megelőzőnél esztétikusabb emlőket várnak kezelőorvosaiktól. Általánosságban elmondható, hogy a korai stádiumban végzett hagyományos BCS-ek és az azt kiegészítő adjuváns RT-át követően az esetek mintegy harmadában a páciensek az emlő szignifikánsan csökkent esztétikai értékéről számolnak be, ami érdemben gyengébb életminőséget eredményez. Ennek legfőbb oka, a kedvezőtlen tumor-emlő térfogat arány, vagyis az emlő térfogatához képest eltávolított túl nagy volumen, mely során a tumorágy üregként kerül hátrahagyásra. A sebüregben már a korai posztoperatívumban, a szeróma eltávolítását követően (Redon drain) a bőr behúzódva a mellizomzatra vagy annak fasciájára tapad, ami az adjuváns RT által kiváltott fibrosissal deformálja az emlőt (5,7). Jelen irodalmi adatok szerint elmondható, hogy az emlő 20% feletti térfogatvesztése szignifikáns defektushoz vezet, de egyes közlemények ennél kisebb térfogatszázalékot említenek. Ezt fokozza, hogy az emlő egyes negyedei, például a belső negyedek, szenzitívebbek az ugyanakkora térfogatvesztésre (5). Egy az OOI-ben 2011 és 2013 között végzett prospektív cohors vizsgálatban 350 korai stádiumú emlődaganatos – klasszikus BCS és adjuváns teljes emlő RT-ban részesült – betegek körében végzett vizsgálat során, a maximálisan eltávolítható térfogatok – megfelelő kozmetikai érték és életminőség hátrahagyásával – a következőknek bizonyultak: külső-felső negyed 18-19%, külső-alsó negyed 14-15%, belső-felső negyed 8-9% és a belső-alsó negyed területéről 9-10%. A felsorolt térfogatvesztéseknél nagyobb kimetszések és a hagyományos BCS-ek korábban említett hátrányainak kiküszöbölésére az elmúlt évtizedben a plasztikai emlősebészeti technikák adaptálásával szofisztikált szervmegtartó emlősebészet jött létre, amit Werner Audretsch onkoplasztikus emlőmegtartó műtétnek (oncoplastic surgery, [OPS]) keresztelt el. (7,8). Ezen műtéti eljárások egyénre szabottan, a szervmegtartás során képesek az onkológiai radikalitás biztosítása vagy fokozása mellett, a plasztikai sebészeti rekonstrukciós technikákkal, akár a kiindulási esztétikai értéknél jobb végeredményt elérni.

Onkoplasztikus sebészet Az OPS magában foglalja a részleges emlőeltávolítás defektusainak rekonstrukciós plasztikai elveken alapuló egyidejű korrekcióját, az ellenoldali emlő szim-


metrizációs műtéteit, a teljes emlőeltávolítást követő azonnali emlőpótlást, valamint a lokálisan előrehaladott emlődaganatok műtéti megoldása során keletkezett defektus rekonstrukcióját is (5,6,7). Az OPS alapja, hogy a daganat radikális eltávolítását követően a létrejött sebüreget a környező mirigypillérek mobilizálásával és transzpozíciójával tölti ki (volume displacement), kihasználva az emlő ptosisát, összességében szűkítve az alapátmérőt, a „footprintet” és újrapozícionálja a NAC-et. Az OPS-ek másik – ritkábban alkalmazott – csoportjában térfogatpótlás történik (volume replacement) lokális (pl. thoraco-epigastrialis lebeny), szomszédos (pl. latissimus dorsi lebeny) vagy távoli lebenyekkel (pl. szabadlebenyek). Az OPS alkalmas arra, hogy valódi kvadrantectomia történjen megfelelő, akár a kiindulási állapotnál jobb esztétikai eredményt hagyva hátra. A különféle OPS technikákat a daganat lokalizációjától függően az 1. táblázat foglalja össze. Az OPS-ek technikai összetettségük, illetve a pótolandó térfogathiány (<20%/20-50%) alapján osztályozhatók (level I/II) (5,6,7). Említésre méltó, hogy a RT képes az OPS műtétek okozta bőrhegeket szinte láthatatlanná tenni, ezenfelül az ilyen típusú műtétek során üreg nem marad vissza, megelőzve a RT által esetlegesen generált heges letapadást, ami kiváló kozmetikai eredménnyel és magas betegelégedettséggel párosul. Megjegyzésként elmondható, az OPS műtétek legtöbbször hosszabb műtéti időt és azonnali vagy halasztott kontralateralis szimmetrizációs műtétet igényelnek, valamint hogy az OPS-sel elért kozmetikai és betegelégedettségen túl, az onkológiai eredményekkel kapcsolatban első szintű evidencia érthető etikai okok miatt nem áll rendelkezésre (7). Az OPS-ek egyik előnye, hogy nagyobb resectiok (akár igazi kvadrantectomia) is elvégezhetőek, ezzel csökkentve a pozitív sebészi szélt és a komplettáló műtétek arányát. A fenti megállapítást Losken és mtsai is egyértelműen igazolták a máig ismert legnagyobb esetszámú, összehasonlító (5.394 BCS eset vs. 3.165 OPS eset) metaanalízisben, átlagosan 64,4 vs. 37,1 hónapos utánkövetésnél 7%-os helyi tumorkiújulásról (LR) számoltak be a BCS és 4,2%-ról az OPS csoportban, ezen felül az átlag daganat és az eltávolított specimen méret az OPS csoportban szignifikánsan nagyobb volt, az OPS műtéteknél a pozitív reszekciós szél szignifikánsan alacsonyabb volt, mint a BCS csoportban, ahol reexcisio aránya is magasabbnak bizonyult (5,7). 2009-ben a Szent Gallen-i Konszenzus Konferencia a szélesebb kimetszésekre és ezzel párhuzamosan kimagaslóan jó kozmetikai eredményekre képes OPS technikákat elfogadta (5). Még abban az évben a kecskeméti 2. Emlőrák Konszenzus Konferencia sebészi ajánlása szintén írásba foglalta az OPS módszerek létjogosultságát, amit a 2016-os 3. Emlőrák Konszenzus Konferencia sebészi ajánlásai tovább erősítenek (5). Az OPS műtétek tulajdonképpen redukciós emlőplasztikák vagy azok módosításai, amik az emlő anató31



Külső-felső negyed

Belső-felső negyed

• • • • • • • •

Peri-areolaris (round block, Benelli, „fánk”) OPS • Peri-areolaris (round block, Benelli, „fánk”) OPS Batwing („denevérszárny”) OPS • Batwing („denevérszárny”) OPS Inverz T (Wise pattern) OPS • Inverz T (Wise pattern) OPS Circum-verticalis (Hall–Finlay, „hóember”) OPS • Circum-verticalis (Hall–Finlay, „hóember”) OPS Regnault B/Teniszütő „racquet” OPS • Omega OPS Lateralis mátrixrotáció „S” OPS Centrális negyed Omega OPS • Peri-areolaris (round block, Benelli, „fánk”) OPS • Inverz T (Wise pattern) OPS • Grisotti OPS

• • • • •

Peri-areolaris (round block, Benelli, „fánk”) OPS Batwing („denevérszárny”) OPS Inverz T (Wise pattern) OPS Circum-verticalis (Hall–Finlay, „hóember”) OPS Lateralis mátrixrotáció

Külső-alsó negyed

• • • • • •

Peri-areolaris (round block, Benelli, „fánk”) OPS Batwing („denevérszárny”) OPS Inverz T (Wise pattern) OPS Circum-verticalis (Hall-Finlay, „hóember”) OPS Medialis mátrixrotáció „S” OPS

Belső-alsó negyed

1. táblázat: A daganat elhelyezkedésétől függően, az emlő egyes kvadránsaiban választható onkoplasztikus technikák (5) (Tábla átvéve: Mátrai Z., Gulyás G., Kásler M.; Az emlőrák korszerű sebészete, Medicina Könyvkiadó, 2015)

miájának, különösen vérellátásának (pl. a Würinger-szalagban futó perforátor erek) és a strukturális, illetve az esztétikai alegységek (pl. alsó áthajlási redő [IMF], NAC) ismeretén alapulnak (5,6). A Würinger-féle fascia kettőzet mentén cranialis és caudalis ér- és idegképletek kerültek leírásra, ezáltal a mirigyállomány vérellátásától, a ductusok lefutásáról, az emlő beidegzéséről és a mirigyállomány kötőszövetes felfüggesztéséről pontosabb ismereteink vannak, ami az OPS szempontjából meghatározó (5). Kisméretű emlőnél leggyakrabban a periareolaris (round block), horizontális, denevérszrány (batwing), módosított denevérszárny és az emlőn vezetett „S” vagy félhold, esetenként mátrix-rotációs OPS alkalmaz-

ható. Közepes méretű, szabályos formájú, közepesen megereszkedett és nagyméretű emlők esetében az ún. emlőredukciós technikák választandók (1. ábra). A bimbó-bimbóudvar komplexum keringését leggyakrabban felülről vagy alulról nyelezve biztosíthatjuk. Szabályos formájú emlők esetében inkább mátrix-rotációs (Shutter, Racquet-type, „S”, „J”, „V” alakú metszés) technikát szükséges választani, míg ha ptosist is korrigálni szeretnénk, úgy a daganateltávolítást követően a felesleges bőr eltávolításával emlőfelvarrást is végzünk (Benelli, round block, vertikális, Grisotti, fordított vagy ferde inverz-T [Wise pattern], omega) (2,5,6). A műtétek speciális plasztikai sebészeti ismereteket igényelnek, egyes országokban az emlősebészek számá1. ábra: a. Preoperatív felvétel. A bal oldali emlő eredendően kisebb térfogatú. b. A jobb emlő külső-felső negyed rosszindulatú daganatának Wise szerinti onkoplasztikus műtéttel történő eltávolítása és hónalji őrszemnyirokcsomó biopszia utáni állapot. Azonnali szimmetrizációs felvarrás utáni állapot. (A műtétet végezte: Dr. Mátrai Zoltán)

a. 32

b.


ra már kialakított curriculummal, illetve az European Society of Surgical Oncology (ESSO) speciális kurzusaival. Az emlőrákban szenvedők kb. harmadánál a megfelelő lokális kontroll csak a teljes mirigyállomány eltávolításával, mastectomiával érhető el. Az indikációk között invazív és in situ daganatok is szerepelhetnek, amelyek méretük, elhelyezkedésük, vagy többgócúságuk miatt nem alkalmasak BCS-re (5,8). Nagyszámú mastectomia történik a családi halmozódást, ún. BRCA 1,2 génmutációt mutató esetek rizikócsökkentésére, valamint a magas rizikójú beteg kérésére az ellenoldali emlőn profilaktikus célból is (5,8). A hagyományos MRM haránt babérlevél alakú metszésvezetése az emlőbimbóval és areolával együtt történő széles, a tumor feletti területen túli bőr eltávolítását jelenti. Az ideális metszésvezetés a tumor kiterjedéséhez, elhelyezkedéséhez és az esetleges bőr infiltrációhoz alkalmazkodik, de figyelembe veszi a bőr feszülésmentes erővonalait, illetve a beteg rekonstrukciós igényét (5,8). Az ép sebészi szélen túli bőrkimetszés sem a lokális kontroll, sem a túlélés növelésére nem képes. Az elmúlt 2 évtized onkológiai gyakorlata felismerte, hogy a daganatok kezelése csak a betegek megelégedettségével folytatható eredményesen (5). Az onkológiai radikalitással párhuzamosan az emlő daganatmentes, jó vérkeringésű bőréből annyit kímél meg, amennyit csak lehet, illetve az egyik legfontosabb esztétikai elemnek az IMF-nek a megőrzésével az emlő teljes alapformáját (foot-print) is konzerválja. Az SSM és a kombinált rekonstrukció csak jól megválasztott betegeknél, precíz sebésztechnikával biztonságos és eredményes. Mindig az onkológiai szempontok az elsődlegesek. Az SSM azokban az esetekben javasolható, amikor az ablasztikus műtét azonnali vagy korai halasztott rekonstrukcióval párosul. Az SSM hatásos kezelés lehet az in situ, illetve korai stádiumú invazív emlőrákoknál, ahol a daganat-emlő kedvezőtlen térfogataránya miatt a BCS onkológiailag és/vagy esztétikailag kontraindikált. További indikációt képeznek a multicentrikus tumorok, illetve a beteg mastectomiára irányuló kérése. Kontraindikációja a mastitis, vagy lymphangitis carcinomatosa, a bőrinfiltráció, egyes kísérőbetegségek (például súlyos cukorbetegség, az obesitas, a dohányzás, illetve relatív ellenérv az előrehaladott IV. stádiumú tumoros és gyenge általános állapot). Az SSM széles indikációs kört képezhet a magas esztétikai elvárásokkal társuló, profilaktikus, rizikócsökkentő műtétek esetén is. A kis megterheléssel járó, gyors és biztonságos helyreállító technika az úgynevezett delayed-immediate kétlépeses emlőhelyreállítás (D-IBR), mely során az SSM-mel már együlésben, subpectoralis-subserratus helyzetbe szöveti expander/ implantátumot helyezünk. Az autológ rekonstrukciók közül, a musculus latissimus dorsi myocutan lebeny (LD), a transverse rectus abdominis muscle (TRAM), a deep inferior epigastric preforator (DIEP), vagy szabad TRAM, illetve a superior/inferior gluteal arteria perforator (S/IGAP), vagy transverse musculocutaneus gracilis (TMG) lebenyek a legnépszerűbbek (5).


Ismert még az úgynevezett emlőbimbó megtartó mastectomia (NSM), mely az IMF mellett a NAC megkímélését is magában foglalja, növelve az azonnali emlőrekonstrukció eredményességét, kivédve a projekció csökkenését, a bimbóképző műtétet és a tetoválást, valamint a bimbó elvesztés okozta pszichés megterhelést. Az NSM pontos indikációs köre máig pontosan nem meghatározott. Akár emlőrákban, akár profilaktikus műtétként a módszer alkalmazását illetően megfelelő körültekintés, betegszelekció (korai stádium), tumorbiológiailag kedvező invazív tumoroknál (Nothingam grade I-II, N0, Her2 negatív, nincs lymphovascularis infiltráció) perifériás DCIS (Ductal Carcinoma in situ) (>2 cm az emlőbimbótól) és megfelelő műtéti technika szükséges (5). Az előző technika módosított változata az úgynevezett areola-megtartó mastectomia (ASM), ami inkább az SSM-hez sorolandó és kivédheti az NSM lehetséges onkológiai hátrányait, megkímélve a pigmentált areolát. Jelen közlemény a teljesség igénye nélkül ismerteti a lehetséges postmastectomiás emlőrekonstruckió (azonnali, halasztott-azonnali, halasztott, halasztott-halasztott) lehetőségeit, kiemelve az azonnali postmastectomiás emlőhelyreállítást (IBR). Az IBR, az emlő teljes mirigyállományának (MRM, SSM, ASM, NSM) eltávolításával egy ülésben történik (5,8). A korszerű bőrtakarékos mastectomiák műtéti technikáinak elterjedése részlegesen vagy a teljesen megőrzött emlő bőrpalástja és IMF révén nagymértékben hozzájárultak az IBR fejlődéséhez. Az IBR történhet szilikon vagy fiziológiás sóval töltött implantátummal és/vagy szövettágítóval (tissue expander) valamint saját szövettel, illetve ezek kombinációival (5,9). Napjainkban az emlőrekonstruckiós műtétek döntően implantátum alapúak, amik közül is gold standarnak számít a korábban már említett kétlépéses, D-IBR, amit jól érzékeltet az American Society of Plastic Surgeons által közölt 70%-os D-IBR arány. Habár elmondható, hogy az utóbbi 10 évben egyre nagyobb népszerűségnek örvend az ún. egylépéses, azonnali emlőhelyreállítás, fix térfogatú implantátum behelyezésével (DTI) (5). A technika elterjedéséhez a fent említett bőrtakarékos mastectomiákon kívül hozzájárultak a különféle ún. biológiai mátrixoknak nevezett anyagok (acellularis dermalis matrix [ADM]) és annak – magas ára miatt – alternatívájaként szolgáló különféle egyéb szintetikus hálók. Az IBR során az alapjáról felemelt m. pectoralis major a fix térfogatú implantátum mintegy 40-60%-nak fedésére képes. A nagy mellizom rigiditása révén lateralis irányba diszlokálja az implantátumot, ami a bőr feszülését, debucitálását és az implantátum elvesztését okozza. Ennek a problémának a kiküszöbölésére az ipar ún. biológiai matrixokat vagy speciális szintetikus hálókat hozott létre, amiket a nagy mellizom szabad széléhez erősítve és az implantátumot befedve az emlő külső-alsó pólusát képesek erősíteni, csökkentve a bőr feszülését és javítva annak vérellátását (5). 33



Az IBR jelentőségét jól érzékeltetik az US Nationwide Inpatient Sample adatbázis 2000-2009 közötti adatai, ami szerint az időszak 168.236 mastectomiája közül, 35.217 esetben (20,9%) történt IBR (5,9). Az IBR arány átlaga a megelőző 10 évben 12,9% volt, ami így több mint 60%-os emelkedést jelent. 2009-es National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) ajánlás szerint: „A klinikusnak minden mastectomiára váró beteggel meg kell beszélni az IBR lehetőségeit, ha a kísérőbetegségek vagy az adjuváns terápia nem jelent kontraindikációt. Minden emlőrekonstrukciós alternatívát meg kell ajánlani és részletesen ismertetni szükséges, függetlenül attól, hogy helyben mi érhető el.” A mastectomiára várók emlőrekonstrukciós alapjogát ezt követően az European Society of Breast Cancer Specialists is kinyilvánította (5). Napjainkra a nemzetközi irányelvek szerint az emlőrekonstrukció lehetősége még előrehaladott tumorstádiumban sem tagadható meg a pácienstől – természetesen figyelembe véve minden körülményt –, elsősorban a beteg életkilátásait, teherbíró képességét és akaratát. Az IBR elsősorban a korai stádiumú emlőrákok eseteiben indikált, míg lokálisan előrehaladott emlőrákoknál főként a D-IBR, halasztott-halasztott (D-DBR) (primer szisztémás kemoterápia, majd regresszió esetén bőrtakarékos mastectomia és expander beültetés, amit adjuváns RT követ, halasztott expander-szilikon implantátum cserével), illetve a halasztott emlőhelyreállítás (DBR) (2. ábra) javasolható. A neoadjuvans kemoterápia nem jelenti kontraindikációját az IBR-nek. LR (lokális recidíva) miatt végzett mastectomia után elsősorban DBR javasolt (5). Az IBR-rel kapcsolatban három kérdés merült fel: 1. Befolyásolja-e a rekonstrukció a tumor biológiáját, prognózisát? 2. Speciális szövődményei hátráltatják-e az adjuváns kezelést? 3. Nehezíti-e a lokális kontrollt a fizikális és a képalkotó vizsgálatok során (5)? A rendelkezésre álló tudományos bizonyítékok alapján kijelenthető, hogy a tumorok molekuláris hátterének mind jobb megismerésén alapuló, biológiai szemléletű, multidiszciplináris onkológiai terápiával és

a korszerű képalkotó eljárások protokolláris alkalmazásával, mindhárom kérdésre a válasz nemleges (5,9). Meg kell azonban jegyezni, hogy az IBR onkológiai biztonságát az irodalomban az elmúlt évtizedekben összegyűlt több tízezer esetből származó, hosszú távú utánkövetési adat és ezek meta-analízisei igazolják, de a hagyományos- és módosított mastectomiák (SSM, ASM, NSM) és IBR összehasonlításában prospektív randomizált vizsgálat eredménye nem áll rendelkezésre. A klinikai vizsgálatokban az IBR szignifikánsan nem változtatott az onkológiai eredményeken, sem a LR, sem a távoli áttétképzés arányán. Az onkológiai folyamat prognózisát – beleértve a LR-t – elsősorban a tumor biológiai tulajdonságai, molekuláris szubtípusa és tumor stádiuma határozza meg, amit a sebészi kezelés értékelésénél is tudomásul kell venni (5,9). A fejlett képalkotó eljárásokkal (emlő UH, MR) sem az implantátum-, sem az autológ szöveti rekonstrukciók nem zavarják a recidívák időben történő kimutathatóságát. A mastectomia+IBR szövődmény aránya általában magasabb, mint a standard mastectomiáé, de a legtöbb közlés szerint az adjuváns kezelés „hátráltatása” átlag napokban mérhető, nem szignifikáns vagy szignifikáns, de mégsem bír klinikai jelentőséggel (5). Az IBR komplex döntési mechanizmust szükségeltet, úgymint a pontos preoperatív kivizsgálás, a multidiszciplináris onkológiai kezelési terv, a beteghez köthető individuális paraméterek (testalkat, BMI, emlő méret, forma, hegek, bőr minősége, dohányzás, kísérőbetegségek, teherbíró képesség), a sebészi centrum lehetőségei és az operatőr felkészültsége (pl. mikrosebészet), illetve a megfelelően felvilágosított beteg akarata. Várható postmastectomiás RT esetén előnyösebb DBR-t vagy D-IBR választani (5,9), amikor a primer tumor eltávolításával egyidőben, subpectoralis-subserratus helyzetbe, főként külső feltöltőszeleppel ellátott szövettágító expandert pozícionálunk. Az azonnali, submuscularis helyzetbe pozícionált, jó ár-érték arányú szövettágítók a műtéti megterhelést, szövődményarányt 2. ábra: a. Preoperatív felvétel. A jobb emlő rosszindulatú daganata miatti teljes eltávolítás utáni állapot. b. A jobb oldalra széles hátizomlebeny átforgatás, majd mindkét oldalra szilikon implantátum behelyezés, jobb oldalon emlőbimbó képzés. A jobb oldalon bimbóudvar tetoválás az utolsó rekonstrukciós lépés. (A műtétet végezte: Dr. Mátrai Zoltán)

a. 34

b.


Az emlőrák korszerű sebészete Irodalomjegyzék

érdemben nem növelik, lehetővé teszik az adjuvans kezelések biztonságos lefolytatását a megfelelő emlőforma biztosításával, mintegy áthidalva az utókezelés időszakát. Az IBR általában véve rövidebb kórházi tartózkodással jár a DBR-hoz képest és a műtétek számának csökkentésével költséghatékonyabb is (5). Az OOI-ben 2011 május és 2014 szeptember között összesen 127 betegnél történt terápiás és részben kontralateralis profilaktikus IBR, mely adatok retrospektív feldolgozása során kapott eredményekről elmondható, hogy megfeleltek a nemzetközi irodalom adataival. A betegek átlagéletkora 42,6 év, az utánkövetési idő 29,4 hónap, a műtéti idő 132 perc volt. Leggyakrabban SSM történt (64%), 70%-ban submuscularis szöveti expanderrel. Korai posztoperatív szövődményt 18 esetben, loko-regionális kiújulást egy betegnél észleltünk. Az adjuvans kezelések megkezdésének átlagideje 4,8 hét volt. A kozmetikai végeredménnyel a betegek 89%-a volt elégedett (9).

1. Fisher B., Anderson S., Bryant J. et al.: Twenty-year follow-up of a randomized trial comparing total mastectomy, lumpectomy, and lumpectomy plus irradiation for the treatment of invasive breast cancer. N. Engl. J. Med., 347, 1233-1241, 2002 2. Fitoussi A., Berry M.G., Couturaud B. et al.: Oncoplastic and reconstructive surgery for breast cancer. The Institut Curie Experience. Springer-Verlag, France, Paris, 2008 3. Fitoussi A., Berry M.G., Couturaud B. et al.: Oncoplastic and reconstructive surgery for breast cancer. Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, 2009 4. Lázár Gy.: Az emlőrák sebészi kezelése. Orv. Hetil., 150, 2291-2296, 2009 5. Mátrai Z., Gulyás G., Kásler M.: Az emlőrák korszerű sebészete. Medicina Könyvkiadó, 2015 6. Mátrai, Z., Gulyás, G., Kovács, E. et al. (2014). Onkoplasztikus versus hagyományos emlőmegtartó sebészet. 60 eset összehasonlító klinikopatológiai, kozmetikai és életminőségi vizsgálata. Magy. Onkol., 58(2), 116-127, 2014 7. Mátrai Z., Gulyás G., Tóth L. et al.: A modern emlősebészet onkoplasztikai kihívásai. Magy. Onkol., 55, 40-45, 2011 8. Mátrai Z., Gulyás G., Tóth L. et al.: The place of skin-sparing mastectomy in oncoplastic breast surgery. Hung. Oncol., 55, 252-267, 2011 9. Pukancsik D., Kelemen P., Sávolt Á. et al.: Azonnali, postmastectomiás emlőrekonstrukciókkal szerzett tapasztalatok. Száz eset kilinikopatológiai utánkövetése és a kozmetikai eredmények felmérése. Orv. Hetil., 157(46), 1830-1838, 2016 10. Veronesi U., Cascinelli N., Mariani L. et al.: Twenty-year follow-up of a randomized study comparing breast-conserving surgery with radical mastectomy for early breast cancer. N. Engl. J. Med., 347, 12271232, 2002

Összefoglalás Az XXI. századi emlősebészet a hagyományostól merőben eltérő elméleti felkészültséget és megközelítést, valamint sebészi technikát kíván meg. Daganatos emlőt csak specializált, komprehenzív centrumokban, megfelelő gyakorlattal rendelkező onkológiaiés plasztikai sebészeknek, illetve felkészült nőgyógyászoknak javasolt operálni, multidiszciplináris együttműködés keretében. Az új szemlélet széleskörű elterjedése egy „új emlősebész” evolúcióját eredményezi, az úgynevezett onkoplasztikai sebészét, aki egy személyben megfelelő elméleti és gyakorlati felkészültséggel rendelkezik az emlő onkológiai és helyreállító műtéteiben egyaránt. A korszerű emlősebészet és onkológia egyértelmű üzenet a nőknek, hogy az emlőrák korai stádiumú diagnózisa esetén, nagy eséllyel a daganatból való gyógyulást és a nőiesség szimbólumának megtartását együttesen képes biztosítani.



35


Focus Medicinae

Megrendelőlap (Focus Medicinae)

Alulírott, postai úton megrendelem a Focus Medicinae című kiadvány .......................... .................... számát, ............ példányban 990,- Ft + 5% Áfa/pld. áron. Megrendelő neve: Címe:

Megrendelését az alábbi címre kérjük elküldeni:

Dursusz Bt. 1161 Budapest, Szepesi u. 24. Fax: 262-8688 E-mail: [email protected]

36

Prof. Ottó Szabolcs

Recommend Documents