Prof. MUDr. Sylvie Dusilová Sulková, DrSc. 7 Diabetická nefropatia možnosti a perspektívy terapie. Doc. MUDr. Adrián Okša, CSc

v praxi Supplementum 1/2014 nefrológia • vnútorné lekárstvo

3 sevelamer Prof. MUDr. Sylvie Dusilová Sulková, DrSc.

7 Diabetická nefropatia – možnosti a perspektívy terapie Doc. MUDr. Adrián Okša, CSc.

9 Diabetik s chronickým zlyhávaním obličiek Prof. MUDr. Peter Ponťuch, CSc.

10 Arteriální kalcifikace a funkčnost arterií v konečném stadiu onemocnění ledvin Dr. Gérard London

13 Zvláštní aspekty cévního poškození u pacientů s chronickým onemocněním ledvin: nejen kalcifikace... Doc. MUDr. Michal Vrablík, Ph.D.

14 Cievny prístup pre dialýzu – pohľad cievneho chirurga MUDr. Peter Mondek, PhD., MSc.

16 Hyperfosfatémia a jej liečba u pacientov v predialýze MUDr. Jaroslav Rosenberger, PhD.

18 Uremické toxiny – základní charakteristika Prof. MUDr. Marta Kalousová, Ph.D.

www.farmakoterapiavpraxi.com

sevelamer Prof. MUDr. Sylvie Dusilová Sulková, DrSc. ❙ Hemodialyzační středisko FN, Hradec Králové Souhrn Dusilová Sulková S. Sevelamer. Farmakoterapia 2014; 4(1):31–34. Sevelamer patří mezi vazače fosfátů v trávicím traktu. Indikací těchto látek je léčba hyperfosfatemie u pacientů se selháním ledvin léčených dialýzou, v některých případech již v predialýze. Součástí léčby hyperfosfatemie je rovněž omezení přívodu fosfátů v dietě a adekvátní dialyzační účinnost. Korekce sérové koncentrace fosforu je základním postupem při úpravě komplexní minerálové a kostní nemoci při selhání ledvin, která postihuje nejen kostní systém, ale také srdce a cévy (kalcifikace) a významně přispívá k vysoké mortalitě a morbiditě těchto nemocných. Vazače fosfátů v trávicím traktu, užívané v klinické praxi v současné době, lze rozdělit na kalciové a nekalciové. Mezi vazače bez obsahu kalcia řadíme lantanum karbonát (patří spolu s kalciovými vazači mezi vazače s obsahem kovu) a sevelamer (neobsahuje kov). Základním kalciovým vazačem je kalcium karbonát. Nižší obsah kalcia má kombinovaný přípravek s obsahem kalcia a magnezia. Kalciové sloučeniny používané jako vazače fosfátů v trávicím traktu jsou spojeny s pozitivní kalciovou bilancí, neboť část kalcia se ve střevě uvolní a vstřebá. Nekalciové vazače toto riziko nemají a podle poslední metaanalýzy dosud provedených srovnávacích studií jsou nekalciové vazače spojeny s příznivější prognózou. Kromě úpravy hyperfosfatemie má sevelamer i další účinky, podmíněné vazbou nejen fosforu, ale i dalších látek v trávicím traktu. Snižuje koncentraci LDL-cholesterolu a působí i protizánětlivě a antioxidačně. Klinický význam tohoto pleiotropního účinku je v současné době zkoumán. Všechny vazače fosfátů jsou účinné, pokud je dodrženo pravidlo užívání spolu s jídlem. Rozdíly jsou v ceně přípravku a v doprovodných účincích. Ve výhledu jsou nové přípravky. Klíčová slova selhání ledvin, hyperfosfatemie, kalcifikace, vazače fosfátů v trávicím traktu, sevelamer Summary Dusilová Sulková S. Sevelamer. Farmakoterapia 2014; 4(1):31–34. Sevelamer is a phosphate binder active in the gastrointestinal tract. These agents are indicated in the treatment of hyperphosphataemia in patients with renal failure undergoing haemodialysis, and even in pre-dialysis patients in some cases. Treatment of hyperphosphataemia also includes restricted phosphate intake in diet and sufficient efficacy of dialysis.


Correction of serum phosphorus level is the basic method of correction of complex mineral and bone disease in renal failure that affects not only the skeletal system, but also heart and vessels (calcification), and contributes significantly to the high mortality and morbidity of these patients. Currently clinically relevant phosphate binders in the gastrointestinal tract may be divided into calcium-based and non-calcium-based phosphate binders. Binders without calcium content include lanthanum carbonate (it belongs to metal-based binders together with calcium-based binders) and sevelamer (does not contain a metal). The basic calcium binder is calcium carbonate. Lower calcium content characterises a combination preparation containing calcium and magnesium. Calcium compounds used as phosphate binders in the gastrointestinal tract are associated with positive calcium balance as part of the calcium is released in the intestine and subsequently absorbed. Non-calcium-based binders do not carry this risk, and are associated with more favourable prognosis as shown in the latest meta-analysis of comparative studies carried out so far. In addition to correction of hyperphosphataemia, sevelamer exhibits other effects related to binding not only the phosphorus but also other substances in the gastrointestinal tract. It lowers LDL-cholesterol levels and exhibits anti-inflammatory and antioxidant actions. Clinical significance of this pleiotropic effect is undergoing investigation in ongoing studies. All phosphate binders are effective provided the rule is observed that they are used together with meals. Differences relate to the price of the preparation and in its accompanying effects. Other new preparation are in the pipeline. Key words renal failure, hyperphosphataemia, calcification, gastrointestinal tract phosphate binders, sevelamer

Úvod Při selhání ledvin se vždy vyvine hyperfosfatemie, která je jedním z hlavních patogenetických mechanismů zodpovědných za sekundární hyperparathyreózu, za cévní a další mimokostní kalcifikace a za další komplikace, které významně zhoršují morbiditu i mortalitu dialyzovaných pacientů. Hyperfosfatemie při selhání ledvin se koriguje třemi způsoby: eliminací během dialýzy, omezením přívodu fosforu v dietě a používáním látek, které ve střevě navážou fosfor a tím zabrání jeho vstřebání (tzv. vazačů fosfá-

v praxi 3

tabulka 1 V azače fosfátů v trávicím traktu

(Podle 1)

Vazač

Složení

Výhody

Nežádoucí účinky/nevýhody

Aluminium hydroxid

Aluminium

Velmi účinný, levný

Toxický !!! (pozn – dnes neužíván) Encefalopatie; mikroskopická anemie rezistentní na léčbu železem i ESA; adynamická osteopatie; myopatie

Kalcium karbonát

Tableta 500 mg obsahuje 200 mg prvkového Ca (40% obsah Ca)

Účinný, levný

Gastrointestinální komplikace (nauzea, zvracení, průjmy, zácpa); hyperkalcemie; cévní kalcifikace

Kalcium acetát

25% obsah Ca

Účinný, levný

Stejné jako kalcium karbonát

Kalcium acetát plus magnezium karbonát

Tableta obsahuje 435 mg kalcium karbonátu plus 235 mg magnezium karbonátu (110 mg prvkového Ca)

Účinný; méně hyperkalcemizující (menší riziko kalcifikací)

Gastrointestinální komplikace (nauzea; průjem); hypermagnezemie (méně často ve srovnání s ostatními vazači s obsahem kalcia)

Sevelamer hydrochlorid

Polymer, výměna aniontu

Účinný; aditivní („neklasické“) účinky: snižuje LDL-cholesterol a urikemii; protizánětlivý účinek. Zcela nevstřebatelná látka

Gastrointestinální komplikace (nauzea, zvracení, průjem, zácpa), metabolická acidóza; cena

Sevelamer karbonát

Polymer, výměna aniontu

Stejně jako sevelamer hydrochlorid. Není metabolická acidóza

Gastrointestinální komplikace (nauzea, zvracení, průjem, zácpa) – méně často ve srovnání se sevelamer karbonátem; cena

Lantan karbonát

lantan

Účinný; menší počet tablet denně

Gastrointestinální komplikace (nauzea, zvracení, průjem, zácpa); vzácně myalgie; cena

tů v trávicím traktu). To této skupiny patří i sevelamer. Vazače fosfátů jsou sloučeniny, které mají schopnost v trávicím traktu pevně navázat fosfor a zabránit tak jeho vstřebání ze střeva do krve. Navázaný fosfát je vyloučen stolicí. Podmínkou účinku je, že vazač je podán souběžně s jídlem, jinak je neúčinný.1 Všechny používané vazače fosfátů snižují vstřebávání fosfátů v trávicím traktu, v tomto ohledu není mezi nimi zásadní rozdíl. Liší se však doprovodnými účinky (viz dále). Vazače fosfátů v trávicím traktu lze dělit na kovové (tj. s obsahem kovového prvku) a nekovové (tj. na bázi pryskyřice, bez obsahu kovů).1–3 Ke kovům, které jsou ve vazačích obsaženy, patří aluminium (u nás dnes zcela opuštěno pro toxicitu), kalcium (levné a účinné vazače, avšak spojené s pozitivní kalciovou bilancí a jejími důsledky [riziko cévních kalcifikací]), lanthan (téměř nevstřebatelný) a hořčík (obsažen spolu s kalciem v jednom z registrovaných přípravků). Tabulka 1 uvádí základní přehled u nás registrovaných a používaných vazačů fosfátů. Sevelamer je představitelem nekovových vazačů. Farmakologické vlastnosti a principy užívání sevelameru jsou předmětem dalšího textu.

a prevenci hyperfosfatemie při selhání ledvin. Navázaný fosfor se nevstřebá, je vyloučen stolicí. Nejvyšší vazebnou kapacitu má sevelamer při pH 5–7.3–6 Existují dvě formy sevelameru: sevelamer hydrochlorid (původní přípravek, Renagel) a sevelamer karbonát (současný přípravek, Renvela). Vzhledem k tomu, že sevelamer je zcela nevstřebatelný, lze posuzovat pouze farmakodynamické (nikoliv farmakokinetické) vlastnosti. Registrační a další studie doložily srovnatelný vazebný účinek sevelameru a kalciových vazačů.6 Protože sevelamer neobsahuje žádné kalcium, jeho užívání nijak neovlivňuje kalciovou

obrázek 1 S truktura sevelameru

Farmakologické vlastnosti a mechanismus účinku sevelameru Sevelamer je nevstřebatelná látka, která neobsahuje vápník, aluminium ani jiný kov. Jde o síťovaný polymer obsahující mnohočetné aminy, oddělené od vlastního polymerového podkladu jedním uhlíkem (obrázek 1). V žaludku se na tento uhlík naváže proton a vznikají protonované aminy. Ty při pasáži střevem vyvazují negativně nabité ionty, což je principem vazebného účinku, využívaného v léčbě

4

v praxi

a, b = počet primárních aminoskupin, a + b = 9 c = počet spojených skupin (c = 1) m = velký počet ukazuje, že se jedná o polymerovou strukturu

www.farmakoterapia.sk

homeostázu a bilanci. Sevelamer neobsahuje ani žádný jiný kov a je v současné době u nás jediným nekovovým a nevstřebatelným vazačem. Sevelamer má i další účinky, všechny jsou primárně podmíněné jeho vazebnou afinitou v trávicím traktu a jsou označované jako pleiotropní.7,8 Mechanismem sekvestrace žlučových kyselin snižuje koncentraci celkového a LDL-cholesterolu (přibližně o 20 %) a zlepšuje lipidový profil. Tento účinek zaznamenáváme přibližně po dvou týdnech a trvá po celou dobu podávání sevelameru. Na hladinu triacylglycerolů nemá sevelamer vliv. Několik studií doložilo také protizánětlivé a antioxidační účinky sevelameru (snížení CRP, TNF, endotoxinu). Bylo dokumentováno i příznivé ovlivnění koncentrací AGE (produktů pokročilé glykace) u diabetiků.8 U dialyzovaných pacientů se často setkáváme s kalcifikacemi cév. Progrese kalcifikací srdečních chlopní a koronárních cév je při léčbě sevelamerem významně nižší než při léčbě kalciovými přípravky.9,10

Bezpečnost a snášenlivost Všechny dosud užívané vazače fosfátů bez ohledu na své další vlastnosti mají nežádoucí účinky ve vztahu k trávicímu systému. To znamená, že u části nemocných je jejich snášenlivost problematická. Sevelamer karbonát je spojen s gastrointestinálními poruchami, jež jsou většinou mírné až středně závažné. Velmi často (až u 10 % léčených) se vyskytují nevolnost, zvracení, bolesti v epigastriu, zácpa. Méně časté (1–10 %) jsou průjem, flatulence, dyspepsie, bolesti břicha. Uvádí se, že sevelamer karbonát má nežádoucích účinků méně než dříve užívaný sevelamer hydrochlorid. Sevelamer hydrochlorid uvolňuje molekulu chloru, což je ve svém důsledku acidifikující. Naopak sevelamer karbonát hodnotu pH krve neovlivňuje. Sevelamer může interferovat se vstřebáváním vitaminů A, D, E a K. Klinická relevance tohoto účinku nebyla samostatně zkoumána a je nejistá, resp. pravděpodobně nevýznamná. Je dokumentováno, a vyplývá to i z farmakokinetických vlastností (nevstřebatelnost), že sevelamer nevykazuje žádnou systémovou toxicitu.

Klinické studie Klinické studie doložily nejen snížení fosfatemie, resp. úpravu hyperfosfatemie, ale i další účinky sevelameru.1,2,6–8 Několik studií se zabývalo srovnáním různých typů gastrointestinálních vazačů fosfátů ve vztahu ke vzniku a vývoji cévních kalcifikací. Historicky první byla studie Treat to Goal, která ukázala nižší kalcifikační riziko při léčbě sevelamerem ve srovnání s kalciovými přípravky.9 Zejména velký rozdíl v mezi kalciovými a nekalciovými vazači fosfátů z hlediska progrese cévních kalcifikací byl dokumentován u diabetiků.10 Podobně i studie RIND potvrdila u pacientů nově zařazených do dialyzačního léčení, že progrese cévních kalcifi-


kací je výrazně nižší při léčbě sevelamerem ve srovnání s kalciovými vazači (medián vzestupu kalcifikačního skóre koronárních arterií byl u kalciových vazačů po 18 měsících jedenáctkrát vyšší ve srovnání se sevelamerem).11 V roce 2013 byla publikována metaanalýza všech dosud provedených studií porovnávajících kalciové a nekalciové vazače se zaměřením na prognózu pacientů.12 Sumární analýza dat 4 622 pacientů z jedenácti prospektivních randomizovaných studií ukázala, že celková mortalita pa cientů léčených nekalciovými vazači byla o 22 % nižší (RR 0,78; 95% interval spolehlivosti: 0,61–0,98) ve srovnání s přípravky s obsahem kalcia.12 Zvažovaných příčin příznivějšího působení sevelameru je několik. Sevelamer má i další metabolické účinky, které ve svém souhrnu mohou být pozitivní (ovlivnění zánětu, snížení lipidů aj) a na rozdíl od kalciových vazačů nijak nezvyšuje riziko kalcifikací. Kalciové vazače nemají žádný vliv na zánět ani na koncentrace lipidů a přinejmenším v některých studiích prokazatelně zvyšovaly kalcifikace cév (v žádné studii nebyly kalcifikace při kalciových vazačích ovlivněny příznivě, a to ani při dobré kontrole fosfatemie).

Praktické aspekty léčby Cílovou skupinou jsou dialyzovaní pacienti (na hemo dialýze i na peritoneálně dialýze), kteří mají hyperfosfatemii i při dodržování diety s omezeným obsahem fosfátů (do 1 000 mg/den) a účinnost jejich dialyzační léčby je vyhovující. V Evropě (nikoliv v USA) je indikací i hyperfosfatemie při pokročilém chronickém onemocnění ledvin (tj. u pacientů, kteří nejsou dosud léčeni dialýzou). U dětí není dostatek poznatků, proto přípravek nemá schválenou indikaci pro léčbu hyperfosfatemie u dialyzovaných dětí. Jedna tableta obsahuje 800 mg sevelameru. Denní dávka je dána tíží hyperfosfatemie. Při fosfatemii nad 2,42 mmol/l se podává až 6 tablet denně, s úpravami podle kontrolních koncentrací (fosfatemii kontrolujeme obvykle jedenkrát měsíčně, popřípadě častěji). Tablety se užívají vždy s jídlem, resp. během jídla, při jiném podání je účinnost významně nižší.

Závěr V posledním desetiletí se zásadním způsobem změnil přístup k prevenci a léčbě kostní nemoci při selhání ledvin, neboť bylo dokumentováno, že mezi kostním metabolismem a kardiovaskulárními komplikacemi je úzká patogenetická souvislost. Základním požadavkem se stala úprava hyperfosfatemie. Dialyzační léčba sama o sobě není pro zajištění normální koncentrace sérového fosforu postačující, a to ani v kombinaci s dietou s omezením fosfátů. Důležitou součástí komplexního postupu jsou vazače fosfátů v trávicím traktu. Existuje několik přípravků s vazebným účinkem na fosfor v trávicím traktu. Vazače s obsahem kalcia však vedou k pozitivní kalciové bilanci, a je tedy potřeba pečlivě zvažovat, zda pozitivní kalciová bilance je u daného pacienta bezpečná.

v praxi 5

Nadnárodní směrnice KDIGO (Kidney Disease: Improvement Global Outcome) z roku 2009 doporučují omezení či dokonce vynechání kalciových vazačů při přítomnosti kalcifikací, při perzistující hyperkalcemii a při těžké hyperparathyreóze, stejně jako při adynamické osteopatii.13 Sevelamer je spojen s nižší incidencí hyperkalcemie a nižším rizikem cévních kalcifikací. Současně nezvyšuje riziko hypokalcemií. Některé studie ukazují, že pacienti léčení sevelamerem mají lepší prognózu ve srovnání s kalciovými vazači,14 a ke stejnému závěru dospěla i recentní metaanalýza publikovaných kontrolovaných studií.12 Výběr

vazače fosfátů se neřídí účinkem (všechny vazače fosfátů jsou účinné). Důležité jsou i doprovodné účinky. Vývoj látek snižujících vstřebávání fosfátů v trávicím traktu pokračuje. Jsou zkoumány sloučeniny na bázi železa, sekvestranty žlučových kyselin (cholestilan, látka MCI-196) a další sloučeniny. Je studována i principiálně jiná cesta účinku – přímá inhibice kanálu NaPi-2b ve střevní stěně.2 Současně jsou však zkoumány rovněž aditivní účinky jednotlivých vazačů, které se v případě sevelameru podle nálezů pilotních studií jeví slibné. Prevzaté z Farmakoterapia 1/2014

Literatura 1C upisti A, Gallieni M, Rizzo MA, et al. Phosphate control in dialysis. Int J Nephrol Renovascular Dis 2013;6:193–205. 2 Bellasi A, Kooienga L, Block GA. Phosphate binders: New products and challenges. Hemodial Int 2006;10:225–34. 3 Emmet M. A comparison of clinically useful phosphorus binders for patients with chronic kidney failure. Kidney Int 2004;66(Suppl 90):S25–32. 4 Chertow GM, Burke SJ, Lazarus JM, et al. Poly/allylamine hydrochloride/ (Renagel): a noncalcemic phosphate binder for the treatment of hyperphosphatemia in chronic renal failure. Am J Kidney Dis 1997;29:66–71. 5 Frazao JM, Adragao T. Non-calcium-containing phosphate binders: comparing efficacy, safety and other clinical effects. Nephrol Clin Pract 2012;120:c108–19. 6 Raggi P, Vukicevic S, Moyses RM, et al. Ten-year experience

6

v praxi

with sevelamer and calcium salts as phosphate binders. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5(Suppl.1):S31–40. 7 Ikee R, Tsunoda M, Sasaki N, et al. Emerging effects of sevelamer in chronic kidney disease. Kidney Blood Pres Res 2013;37:24–32. 8 Vlassara H, Uribarri J, Cai W, et al. Effects of sevelamer beyond phosphate binding in end-stage renal disease patients: a randomized, open-label, parallel-group study. Clin Drug Invest 2011;31:257–67. 9 Chertow GM, Burke SK, Raggi P, et al. Sevelamer attenuates the progression of coronary and aortic calcification in hemodialysis patients. Kidney Int 2002;62:245–52. 10 Galassi A, Spiegel DM, Bellasi A, et al. Accelerated vascular calcification and relative hypoparathyroidism in incident haemodialysis diabetic patients receiving calcium binders. Nephrol Dial Transplant 2006;21:3215–22. 11 Block GA, Spiegel DM, Ehrlich J, et al. Effects of sevelamer

and calcium on coronary artery calcification in patients new to hemodialysis. Kidney Int 2005;68:1815–24. 12 Jamal SA, Vandermeer B, Raggi P, et al. Effect of calcium-based versus non-calcium based phosphate binders on mortality in patients with chronic kidney disease: an updated systematic review and meta-analysis. Lancet 2013;382: 1268–77. 13 Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD-MBD Work Group. KDIGO clinical practice guideline for the diagnosis, evaluation, prevention, and treatment of Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD). Kidney Int Suppl 2009(113);S1–130. 14 Di Iorio B, Bellasi A, Russo D, et al. Mortality in kidney disease patients treated with phosphate binders: a randomized study. Clin J Am Soc Nephrol 2012;7:487–93.


Diabetická nefropatia – možnosti a perspektívy terapie Doc. MUDr. Adrián Okša, CSc. ❙ LF SZU, Bratislava Diabetická nefropatia (DN) je závažná mikrovaskulárna komplikácia diabetes mellitus a celosvetovo najčastejšia príčina chronického zlyhania obličiek. V patogenéze DN hrá hlavnú úlohu hyperglykémia, vedúca k zmenám štruktúry a funkcie glomerulov, tubulárnych buniek, ciev a interstícia. Prevencia a liečba DN sa opiera o tri piliere, ktorými sú nízkobielkovinová diéta, kontrola glykémie a liečba hypertenzie. Zníženie príjmu bielkovín na 0,8 g/kg/deň preukázateľne znižuje albuminúriu a spomaľuje pokles glomerulovej filtrácie (GF). Väčšinu prijímaných bielkovín by mali tvoriť proteíny s vysokou biologickou hodnotou (hydina, sója, ryby) a znížený kalorický príjem by mal byť hradený komplexnými sacharidmi (cereálie, ovocie, zelenina). U pacientov s pokročilejšou chronickou chorobou obličiek (CKD) sa odporúča znížiť príjem bielkovín na 0,6 g/kg/deň a doplniť ho ketoanalógmi esenciálnych aminokyselín. Pokiaľ ide o kontrolu glykémie, zistilo sa, že zníženie hodnoty glykovaného he-

tabuľka 1 P revencia a liečba diabetickej nefropatie –

výber perorálnych antidiabetík pri zníženej glomerulovej filtrácii (GF)

Deriváty sulfonylurey – preferované gliquidon, glipizid, gliklazid (nedostatočné skúsenosti pri GF < 0,5 ml/s) Metformín – nie pri GF < 1 ml/s! Akarbóza – nie pri GF < 0,5 ml/s Repaglinid – bez obmedzenia Pioglitazón – bez obmedzenia (okrem HD) Gliptíny – zníženie dávky pri GF < 1 ml/s (okrem linagliptínu) Inkretínové mimetiká – nie pri GF < 1 ml/s

moglobínu pod 7 % odďaľuje vznik mikroalbuminúrie aj makroalbuminúrie a zrejme aj spomaľuje pokles GF. U pa cientov s pokročilejšou CKD je však potrebná opatrnosť, pretože pri intenzifikovanej liečbe inzulínom je u nich zvýšené riziko hypoglykémie. Z derivátov sulfonylurey sú vhodné gliquidón, glipizid alebo gliklazid. Metformín a inkretínové mimetiká sa nemajú podávať pri GF < 1 ml/s; pri gliptínoch (s výnimkou linagliptínu) je pri GF < 1 ml/s potrebné redukovať dávku (tabuľka 1). Liečba hypertenzie úzko súvisí s ovplyvnením albuminúrie. Najvhodnejšími liekmi sú inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE), prípadne blokátory AT1 (sartany) (chorí s diabetom 2. typu); kombinovaná blokáda inhibítormi ACE so sartanmi, resp. s aliskirénom alebo spironolaktónom/eplerenónom sa u diabetikov s vysokým kardiovaskulárnym rizikom všeobecne neodpo rúča. Vhodná je naopak kombinácia inhibítorov ACE/sartanov s diuretikami. Proteinúriu znižujú tiež non-dihydro pyridínové blokátory kalciových kanálov (BKK), zatiaľ čo dihydropyridínové BKK ju môžu zvýšiť. Cieľové hodnoty tlaku krvi (nie však u seniorov) sú od štádia incipientnej DN menej ako 130/80 mm Hg. Doteraz diskutovaná je liečba dyslipoproteinémie. Je známe, že prítomnosť DN u diabetikov niekoľkonásobne zvyšuje kardiovaskulárne riziko (pacienti s DN mávajú aterogénny lipoproteínový fenotyp – zvýšené hodnoty triacylglycerolov a znížené hodnoty HDL-cholesterolu s prítomnosťou malých denzných častíc LDL). Cieľové hodnoty LDL-cholesterolu sú preto < 2,6 mmol. Bolo preukázané, že statíny znižujú kardiovaskulárne riziko u chorých s CKD štádia 1–3, nie však u dialyzovaných pacientov. Zatiaľ sa nedokázal ich úči-

Percentuálna zmena geometrického priemeru pomeru albumín/kreatinín v moči oproti východziemu stavu

obrázok 1 A trasentan v liečbe diabetickej nefropatie – vplyv na albuminúriu Placebo Atrasentan 0,25 mg

10

Atrasentan 0,75 mg Atrasentan 1,75 mg

(Podľa 1)

p = 0,001 pre atrasentan 0,75 mg vs. placebo p = 0,011 pre atrasentan 1,75 mg vs. placebo

0 –10 –20 –30 –40 –50 –60 0

1


2

3

4

5 Čas (týždne)

6

7

8

30 dní po ukončení liečby

v praxi 7

obrázok 2 S ulodexid v liečbe diabetickej nefropatie

Zníženie albuminúrie (%)

100

Zníženie albuminúrie (%)

– štúdia DINAS (n = 223)

100

(Podľa 2)

Krivka dávkovej závislosti po 4 mesiacoch

80 60

p = 0,03

p = 0,0001

40 20 0

0

50 100 150 Dávkovanie sulodexidu (mg/deň)

200

Krivka dávkovej závislosti po 8 mesiacoch

80 60 40

p = 0,0001

20 0

0

50 100 150 Dávkovanie sulodexidu (mg/deň)

200

nok na spomalenie progresie DN. Dávku statínov (s výnimkou atorvastatínu) je potrebné znižovať pri GF < 0,5 ml/s, dávku fibrátov už pri GF < 1 ml/s. Ezetimib možno podávať bez obmedzenia. V prevencii a liečbe DN je nevyhnutná spolupráca diabetológa s nefrológom, pričom nefrológ sa podieľa na diferenciálnej diagnostike nefropatie a hypertenzie, na liečbe hypertenzie, nastavení pacienta na nízkobielkovinovú diétu, na prevencii a liečbe komplikácií DN a príprave pacienta na zaradenie do dialyzačnej liečby. Diabetik má byť dispenzarizovaný aj v nefrologickej ambulancii v prípade, že hodnota GF klesne pod 1 ml/s/1,73 m2 alebo hodnota proteinúrie prevýši 0,5 mg/24 h. V liečbe a prevencii DN sa skúmajú aj niektoré látky, ktoré už boli zavedené do klinickej praxe a používajú sa v iných indikáciách – patria medzi ne napríklad antagonisty endotelínového receptora, glykozaminoglykány (sulodexid)

alebo inhibítory rastových faktorov (pirfenidón). Antagonisty endotelínového receptora v doteraz vykonaných klinických štúdiách znižovali albuminúriu pri DN, pričom ich účinok bol závislý od dávky. Ich používanie však sprevádzal vysoký výskyt nežiaducich účinkov (retencia tekutín, kardiovaskulárne príhody, srdcové zlyhanie), čo zrejme vylučuje ich použitie u chorých s pokročilejšou CKD. Vhodnejšie by mohlo byť využitie selektívnych antagonistov endotelínového receptora (ETAR), ktoré pôsobia najmä v proximálnej časti nefrónu. Jeden z predstaviteľov tejto skupiny, atrasentan, sa skúmal v pilotnej klinickej štúdii, ktorej cieľom bolo posúdiť jeho účinok v troch rôznych dávkach na albuminúriu u pacientov s DN liečených inhibítormi ACE alebo sartanmi. Pridanie atrasentanu viedlo k zníženiu albuminúrie o 20–42 % (obrázok 1) a k poklesu tlaku krvi o 9/7 mm Hg; hodnota vypočítanej GF nebola liečbou ovplyvnená. Z nežiaducich účinkov sa vyskytli u 14–46 % chorých periférne edémy.1 Glykozaminoglykán sulodexid sa skúmal v mnohých experimentálnych štúdiách. Predpokladalo sa, že sa podieľa na obnove negatívneho náboja a selektívnosti bazálnej membrány glomerulu, znižuje proliferáciu mezangia a syntézu kolagénu v mezangiu, zvyšuje syntézu heparansulfátu v endotelových bunkách a podocytoch a upravuje dysfunkciu endotelu. Vplyv sulodexidu v troch rôznych dávkach na albuminúriu u pacientov s diabetom 1. aj 2. typu sa posudzoval v štúdii DINAS, pričom po 4 mesiacoch liečby sa pozorovalo zníženie albuminúrie o 30–74 % a účinok pretrvával aj po 4 mesiacoch od ukončenia terapie (obrázok 2).2 Nedávno boli zverejnené výsledky rozsiahlej štúdie SUN-MACRO, hodnotiacej renoprotektívny účinok sulodexidu u chorých s diabetom 2. typu a proteinúriou na maximálnej dávke sartanu. Po 24 mesiacoch sa však nezaznamenal žiadny rozdiel v sledovaných ukazovateľoch progresie nefropatie v porovnaní s placebom a štúdia bola predčasne ukončená.3 Podobne dopadla aj štúdia SUNMICRO (pacienti s mikroalbuminúriou).4 Neúspech týchto veľkých štúdií sa vysvetľoval (okrem iného) aj zložením lieku – sulodexid je zmes rôznych látok a je možné, že pomer jednotlivých frakcií v tomto lieku bol iný ako v predchádzajúcich štúdiách.

Literatúra 1K ohan DE, Pritchett Y, Molitch M, et al. Addition of atrasentan to renin-angiotensin system blockade reduces albuminuria in diabetic nephropathy. J Am Soc Nephrol 2011;22:763–72. 2 Gambaro G, Kinalska I, Oksa A, et al. Oral sulodexide reduces albuminuria in microalbuminuric and macroalbuminuric type 1 and type 2 diabetic patients: the Di.N.A.S. randomized trial. J Am Soc Nephrol 2002;1:1615–25.

8

v praxi

3 P ackham DK, Wolfe R, Reutens AT, et al. Sulodexide fails to demonstrate renoprotection in overt type 2 diabetic nephropathy. J Am Soc Nephrol 2012;2:123–30. 4 Lewis EJ, Lewis JB, Greene T, et al. Sulodexide for kidney protection in type 2 diabetes patients with microalbuminuria: a randomized controlled trial. Am J Kidney Dis 2011; 58:729-36.


Diabetik s chronickým zlyhávaním obličiek Prof. MUDr. Peter Ponťuch, CSc. ❙ IV. interná klinika LF UK a UNB, Nemocnica sv. Cyrila a Metoda, Bratislava Diabetická nefropatia (DN) sa vyvinie u 20–40 % pacientov s diabetom. Pri progresii DN sa pritom uplatňuje niekoľko hlavných rizikových faktorov – niektoré sú ovplyvniteľné liečbou (hyperglykémia, hypertenzia, hyperlipoproteinémia) alebo úpravou životného štýlu (vysoký príjem bielkovín, fajčenie, obezita), iné sú dané geneticky. Čo sa týka kompenzácie glykémie, hodnota glykovaného hemoglobínu (HbA1c) by mala byť nižšia než 7 %. U pacientov s chronickou chorobou obličiek (CKD) v štádiu 3 a vyšším sú vhodné také antidiabetiká, ktoré majú krátky polčas eliminácie, transformujú sa v pečeni na neaktívne metabolity a vylučujú sa prevažne žlčou. Z derivátov sulfonylurey sú to glipizid a gliquidón, z tiazolidíndiónov pioglitazón alebo rosiglitazón. Vhodný je tiež inzulín, predovšetkým rýchlo pôsobiaci; jeho dennú dávku je potrebné upravovať podľa hodnoty glomerulárnej filtrácie (GF). Iné bežne používané antidiabetiká je potrebné vynechať (metformín nemožno podať pri GF < 60 ml/ min, agonisty receptorov pre GLP-1 pri GF < 50 ml/min) alebo znižovať ich dávku (dávka nateglinidu a repaglinidu sa musí znížiť pri GF < 40 ml/min, dávka inhibítorov dipeptidylpeptidázy-4 s výnimkou linagliptínu pri GF < 60 ml/min). Miera kompenzácie glykémie (vyjadrená hodnotou HbA1c) zrejme súvisí s mortalitou hemodialyzovaných pacientov, doteraz vykonané klinické štúdie však priniesli rozporné výsledky. Tlak krvi u chorých s DN by mal byť nižší než 130/80 mm Hg (pacienti mladšieho a stredného veku), resp. 140/90 mm Hg (pacienti vyššieho veku). Antihypertenzívami voľby sú inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE) a AT1-blokátory (sartany), a to tak u chorých s diabetom 1. či 2. typu, ako aj u pacientov s mikroalbuminúriou či klinickou albuminúriou. Malé dávky diuretík pridané k inhibítorom ACE alebo sartanom zosilňujú ich antihypertenzný účinok, bránia hyperka liémii a retencii sodíka a vody. U hemodialyzovaných pacientov je cieľový tlak krvi pred dialýzou 140/90 mm Hg a po dialýze 130/80 mm Hg, vhodnými antihypertenzívami sú opäť inhibítory ACE a sartany, ale aj blokátory kalciových kanálov či b-blokátory. Štúdia ACCORD nepreukázala prínos

tabuľka 1 Intenzívna antihypertenzná liečba pri diabete 2. typu

(Podľa 1)

4 733 chorých s DM-2, sledovanie 4,7 roka Intenzívna liečba (TKs < 120 mm Hg) vs. štandardná liečba (TKs < 140 mm Hg) Primárny výsledný ukazovateľ (PVU): nefatálny IM, nefatálna CMP, kardiovaskulárne úmrtie Po roku: TKs 119 mm Hg vs. 133 mm Hg PVU: 1,87 % vs. 2,09 % (RR: 0,88; p = 0,2) Úmrtie: 1,28 % vs. 1,19 % (RR: 1,07; p = 0,55) Nefatálna CMP: 0,32 % vs. 0,53 % (RR: 0,59; p = 0,01) TKs – systolický tlak krvi; CMP – cievna mozgová príhoda


intenzívnej antihypertenznej liečby v porovnaní so štandardnou antihypertenznou liečbou (cieľová hodnota systolického tlaku krvi < 120 mm Hg vs. < 140 mm Hg) – intenzívna liečba neviedla k poklesu výskytu primárneho zloženého ukazovateľa (nefatálny infarkt myokardu + nefatálna cievna mozgová príhoda + úmrtie z kardiovaskulárnych príčin), pričom zvyšovala výskyt nežiaducich účinkov (tabuľka 1).1 Ďalším rizikovým faktorom je hyperlipoproteinémia. Štúdia 4D, hodnotiaca účinok atorvastatínu u chorých s diabetom 2. typu na hemodialýze, nepreukázala pokles výskytu primárneho zloženého ukazovateľa (pozri vyššie).2 Podobne tak štúdia AURORA, posudzujúca účinok rosuvastatínu u hemodialyzovaných pacientov, nepreukázala signifikantné ovplyvnenie výskytu primárneho kompozitného ukazovateľa.3 Avšak v štúdii SHARP viedla liečba kombináciou ezetimibu so simvastatínom u chorých s CKD (tretina z nich bola na hemodialýze) k signifikantnému 17% zníženiu incidencie veľkých aterosklerotických príhod, pričom pokles výskytu týchto príhod bol porovnateľný u pacientov hemodialyzovaných aj nehemodialyzovaných.4 Statíny sú teda preferovanými liekmi, ktoré znižujú kardiovaskulárne riziko u pacientov s diabetom a nefropatiou. Cieľové hodnoty LDL-cholesterolu sú < 2,6 mmol/l (diabetici bez kardiovaskulárnej choroby), resp. < 1,8 mmol/l (diabetici s vysokým kardiovaskulárnym rizikom), hodnota HDL-cholesterolu je > 1,0 mmol/l a hodnota triacylglycerolov < 1,7 mmol/l. Aj dialyzačná liečba má u diabetikov svoje špecifiká. Mala by sa začať skôr ako u pacientov bez diabetu, rozhodujúci však je celkový klinický stav (výskyt kardiovaskulárnych chorôb, cerebrovaskulárnych ochorení a infekcií, ktoré ovplyvňujú prežívanie, výskyt mikrovaskulárnych komplikácií). U chorých na hemodialýze môžu byť problémy s vytvorením a udržaním AV fistuly, nestabilitou krvného obehu a rizikom kardiálnych príhod či hypoglykémií; u pacientov na peritoneálnej dialýze je vzhľadom na zvýšenú nálož glukózy v peritoneálnom roztoku náročnejšie udržať glykemickú kompenzáciu, riziko peritonitídy je porovnateľné ako u chorých bez diabetu. Na základe údajov z registra ERA–EDTA (European Renal Association – European Dialysis and Transplant Association) z roku 2009 dosahuje 5-ročné prežívanie pacientov na hemodialýze aj peritoneálnej dialýze 49 %, pričom u diabetikov činí 38 %, resp. 30 %. Literatúra 1C ushman WC, Evans GW, Byington RP, et al; ACCORD Study Group. Effects of intensive blood-pressure control in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010;362:1575–85. 2 Wanner C, Krane V, März W, et al. Atorvastatin in patients with type 2 diabetes mellitus undergoing hemodialysis. N Engl J Med 2005;353:238–48. 3 Fellström BC, Jardine AG, Schmieder RE, et al.; AURORA Study Group. Rosuvastatin and cardiovascular events in patients undergoing hemodialysis. N Engl J Med 2009;360:1395–407. 4 Baigent C, Landray MJ, Reith C, et al.; SHARP Investigators. The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease (Study of Heart and Renal Protection): a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2011;377:2181–92. 5 van de Luijtgaarden MWM, Noordzij M, Wanner C, et al. Renal replacement therapy in Europe – a summary of the 2009 ERA–EDTA Registry Annual Report. Clin Kidney J 2012;5:109–19.

v praxi 9

Arteriální kalcifikace a funkčnost arterií v konečném stadiu onemocnění ledvin Dr. Gérard London ❙ Nemocnice Manhes a INSERM U970, Paříž, Francie kalcifikovaná mikrovaskulární choroba s obecně špatnou prognózou. Z patofyziologického hlediska se rozlišují dva typy kalcifikací – osifikace (kompletní přítomnost kosti, zejména u intimálních kalcifikací a u kalcifikací aortálních chlopní) a mikrokrystalická kalcifikace, charakteristická přítomností mnoha kalcifikačních center. Kalcifikace může být v zásadě nastartována několika zásadními mechanismy (obrázek 1). Příčinou může být apoptóza svalstva nebo aktivace hladkého svalstva reaktivními formami kyslíku nebo fosfátem. Důsledkem apoptózy je vznik apoptotických tělísek, při stimulaci naopak dochází k uvolňování matrixových vezikul. Při zvýšené koncentraci kalcia a fosfátů jsou tato tělíska místem, kde je krystalizace započata. Za fyziologických okolností je zdravá hladká svalo-

O skutečnosti, že kalcifikace stěny tepen nejsou zdaleka záležitostí moderní doby, tedy přelomu 20. a 21. století, svědčí nálezy kalcifikací aorty či věnčitých tepen u pravěkých mumií nebo u mumií ze starověkého Egypta.1 Již v 90. letech minulého století byl prokázán přímý vztah mezi počtem a rozsahem kalcifikací a kardiovaskulárním rizikem nemocných. Dnes rozlišujeme kalcifikaci intimální, což je de facto pokročilé stadium aterosklerózy – důsledkem je na úrovni koronárního řečiště snížení průtoku provázené anginou pectoris, popřípadě následně po ruptuře aterosklerotického plátu infarktem myokardu. Druhým typem kalcifikace je kalcifikace mediální (Monkebergova mediokalkóza), častá především u diabetiků a seniorů – důsledkem je nikoliv omezení průtoku, nýbrž omezení pružnosti stěny cévní. Třetím typem je uremická

obrázek 1 M echanismy vzniku kalcifikací Stárnutí

CA2+ PiT1

Uremické toxiny UMÍRAJÍCÍ VSMC

VSMC

Stárnutí

Zánět

PO43–

Oxidované LDL

H2O2

Osteochondrotická transdiferenciace VSMC Runx2, Sox9

OSTEOBLAST NEBO HYPERTROFICKÝ CHONDROCYT

PPi Kostní ALP (TNAP) PO43–

Vezikuly matrix

Apoptotická tělíska

Fragmentace elastinu

Osx

Syntéza kostní matrix

Runx2 Nukleace

Propagace

Nukleace Původ osteogenní alokace

OPN, PPi

VSMC Adipocyt FAGOCYTÓZA VEZIKULŮ VSMC

BMP2 kanonická Wnt signalizace

Msx2

Zánětlivé cytokiny

MULTIPOTENTNÍ VASKULÁRNÍ MEZENCHYMÁLNÍ PROGENITOROVÁ BUŇKA, PERICYT

Stárnutí

VSMC – buňky hladké svaloviny

10

v praxi


obrázek 2 P ůsobení fosforu na buněčné úrovni

prostřednictvím mitochondrií při vzniku kalcifikací

P P IκBα

DKO + NPD

DKO + HPD

p65 p50

Transkripce osteogenetických programů

Jaderná DNA

Apoptotická tělíska

Msx2 Runx2

Membránové vezikuly

vá buňka schopna tato tělíska fagocytovat, což je podmíněno přítomností inhibitorů kalcifikace (fetuin aj.). Aktivovaná hladká svalová buňka se však může pod vlivem reaktivních forem kyslíku, LDL-cholesterolu, fragmentu elastinu či fosfátu transdiferencovat v buňky sekrečního fenotypu, tj. osteoblasty nebo hypertrofované chondrocyty. Tyto buňky nicméně mohou vznikat i z multipotentních vaskulárních mezenchymových progenitorových buněk pod vlivem zánětlivých mediátorů. Rozsah osifikace přímo souvisí s intenzitou zánětlivé reakce, o čemž svědčí jednak pozorovaná aktivita makrofágů, jednak pozorovaná schopnost tumory nekrotizujícího faktoru (TNF-α) indukovat transdiferenciační faktory, jako je např. Msx-2. Kalcifikace je tak až nejzazším stadiem procesu zánětu, v určitém slova smyslu i po zhojení (např. tuberkulózní kaverna). Stárnutím organismu se zvyšuje rozsah/míra postižení cév kalcifikací. Stárnoucí svalové buňky (senescence-associated secretory phenotype) postupně ztrácejí svoji schopnost se dále dělit, a navíc do svého okolí začínají uvolňovat mediátory zánětu (IL-1, IL-6, TNF-α aj.) – hovoříme o aseptické chronické inflamaci. Během stárnutí dále dochází ke kumulaci prelaminů A, což je mj. zjišťováno i u Husinsonova-Gilfordova syndromu progerie (HGPS). Nově se upírá pozornost k významu aldosteronu, který, jak se ukazuje, je schopen akcelerovat výše uvedenou transdiferenciaci hladkých svalových buněk, a tedy i vlastní kalcifikaci. Popsán byl např. jeho významný regulační vliv na expresi genů pro kolagen typu I a III, receptor pro parat hormon typu 2 (PTHR2), kostní morfogenetický protein 2 (BMP2) aj. Spironolacton, jako antagonista mineralokortikoidních receptorů, tento proces inhibuje, a je tak schopen výrazně omezit progresi kalcifikace. Fosfor, jako klíčový prvek pro rozvoj kalcifikací na buněčné úrovni, působí prostřednictvím mitochondrií, které generují větší množství reaktivních forem kyslíku, jež jsou podkladem pro uvolnění apoptotických nebo membránových vezikul (obrázek 2).


Klotho–/–

Degradace proteasomu

35 30 Tělesná hmotnost (g)

Pit -1

p65 p50

(Podle 2)

25 20 15 10 WT Klotho–/–

5 0

3

4

DKO + NPD DKO + HPD

5 6 7 Čas (týdny)

8

9

10

11

12

100 90 80 70 Přežívání (%)

Fosfát

fosfátů – urychlení stárnutí u savců

WT

ROS (O2•-) • Zvýšený membránový IκBα potenciál p65 p50 • Zvýšené ROS

obrázek 3 D ietní a genetické důkazy toxicity

60 50 40 30 20

Klotho–/– DKO + HPD DKO + NPD

10 0

0

2

4

6

8 10 12 14 16 18 20 Čas (týdny)

DKO – Klotho/Napi, dvojitě knokautované; NPD – dieta s normálním obsahem fosfátů; HPD – dieta s vysokým obsahem fosfátů

v praxi 11

Chronická ledvinná nedostatečnost je provázena sníženou expresí genu Klotho, tedy genu regulujícího vstup fosfátu do buněk hladké svaloviny, určujícího jejich případnou dediferenciaci prostřednictvím PIT-1, PIT-2 a Runx2. Popsána byla i předpokládaná snížená aktivita tohoto genu (snížené množství tvořené mRNA) u kultivovaných tubulárních buněk v přítomnosti zánětlivých působků TWEAK i TNF-α. Myši knokautované na gen Klotho (–/–) mají kratší život, jsou rachitické, mají patologické kalcifikace a mají emfyzém. Jestliže se u takových myší zabrání vstupu fosforu do buňky, jejich životní vyhlídky jsou prakticky srovnatelné s kohortou jinak zdravých zvířat, a to i při normálním přívodu fosfátů ve stravě. Vysoký dietní přísun fosfátů však jejich stav opětovně zhoršuje (obrázek 3).2 Jako lokální inhibitor kalcifikace působí mj. např. matrixový GLA protein (MGP). Je známo autosomálně recesivní onemocnění (Keutelův syndrom) s nefunkčním MGP, který je charakterizován plicní stenózou, abnormální kalcifikací chrupavek a mediální kalcifikací. Z dalších protektivně působících látek uveďme fetuin (při jeho nepřítomnosti dochází ke kalcifikaci prakticky ve všech tkáních s výjimkou velkých tepen) či osteoprotegerin. Kalcifikace jako konečné stadium zánětu je z klinického hlediska velmi zajímavý postřeh. U nemocných s nestabilní anginou pectoris je uváděna vysoká koncentrace cholesterolu a zjišťována nízká úroveň kalcifikace, naopak tomu je u klinicky asymptomatických nemocných, kdy je kalcifikace stěny

12

v praxi

cévní výrazná. Jelikož však zůstává prognosticky nejasný význam zjištěné kalcifikace cév v koronárním řečišti, podle recentního doporučení AHA není screening zaměřený na tyto kalcifikace běžně doporučován. Z patofyziologického hlediska uveďme, že kalcifikace je provázena sníženou elasticitou, a tedy i urychlením systolického a kapilárního průtoku a omezením diastolického průtoku. V důsledku zpětné „echo“ pulsové vlny se zvyšuje aortální tlak a následně dochází k hypertrofii levé komory srdeční. Experimentálně byly k redukci kalcifikace aorty využity pyrofosfáty/bisfosfonáty, ale stejně tak i estrogeny nebo statiny. Závěrem uveďme riziko kalcifylaxe (kalcifikující uremická arteriolopatie), což je vzácný, ovšem život ohrožující stav, charakteristický kalcifikací medie kožních cév s průměrem okolo 100 µm. U všech nemocných je zjišťována výrazně nižší hladina protektivně působícího fetuinu a zjišťována je i nižší hladina parathormonu. U nemocných s kalcifikací je preskripce antagonistů vitaminu K kontraindikována. Neměly by být podávány kalciové vazače fosfátu ani vitamin D. Naopak indikován je thiosulfát sodný i. v.

Literatura 1A llam AH, Thompson RC, Wann LS, et al. Atherosclerosis in ancient Egyptian mummies: the Horus study. JACC Cardiovasc Imaging 2011;4:315–27. 2 Ohnishi M, Razzaque MS. Dietary and genetic evidence for phosphate toxicity accelerating mammalian aging. FASEB J 2010;24:3562–71.


Zvláštní aspekty cévního poškození u pacientů s chronickým onemocněním ledvin: nejen kalcifikace... Doc. MUDr. Michal Vrablík, Ph.D. ❙ III. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha; Česká společnost pro aterosklerózu Vedle tradičních, již déle známých rizikových faktorů pro vznik kardiovaskulárních (KV) chorob (např. hypertenze, diabetes mellitus, dyslipidemie, obezita, kouření, věk apod.) je nověji uváděno také chronické onemocnění ledvin (CKD). Rizikové faktory pro vznik KV chorob jsou téměř identické s rizikovými faktory renálního poškození, přesto se běžná KV onemocnění liší od KV komplikací u pacientů s chorobami ledvin, u nichž se uplatňují také specifické renální faktory. Rovněž patogeneze KV a renálních onemocnění sdílí společné rysy a podobně jako o kardiovaskulárním kontinuu se hovoří i o renovaskulárním kontinuu – onemocnění ledvin probíhá od rizikových faktorů přes preklinické známky po jednotlivá stadia renální insuficience. Důležité je přitom identifikovat pacienty v časné fázi, kdy ještě není přítomno rozvinuté cévní nebo renální poškození. Pacienti s postižením ledvin mají vyšší výskyt všech KV onemocnění, především srdečního selhání a hypertrofie levé komory srdeční; renální funkce je velmi silným prediktorem kardiovaskulární i celkové mortality. Vyšetřování renálních funkcí a pátrání po známkách renálního onemocnění (např. detekce mikroalbuminurie) se proto stalo součástí doporučených postupů péče o pacienty s rizikovými faktory pro vznik KV chorob. Jak již bylo uvedeno, spektrum vaskulárních onemocnění u pacientů s postižením ledvin je jiné – např. zatímco nemocní s KV chorobami umírají především v důsledku cévní mozkové příhody či infarktu myokardu, u pacientů s renálním onemocněním bývají nejčastějšími příčinami maligní arytmie či srdeční zástava. Při vzniku cévního poškození u nemocných s CKD se totiž vedle intimální složky, která odpovídá běžné ateroskleróze, uplatňují rovněž procesy odehrávající se v lamina media (kalcifikace, proliferace a diferenciace hladkých svalových buněk, tzv. arterioskleróza neboli mediokalcinóza). Odlišnost v patogenezi cévních změn se pak promítá

do odlišných klinických důsledků. Na druhé straně však přítomnost CKD vede i k akceleraci aterosklerózy. Stav cév u nemocných s CKD je vhodné vyšetřovat spíše pomocí funkčních metod, např. prostřednictvím měření rychlosti šíření pulsové vlny – bylo pozorováno, že rychlost šíření pulsové vlny u pacientů s CKD až překvapivě přesně odpovídá pravděpodobnosti přežití bez příhody. Jak postupovat u nemocných s CKD za účelem prevence a léčby cévního postižení? Základem jsou režimová opatření (dieta, fyzická aktivita) a včasná a intenzivní léčba jednotlivých rizikových faktorů (především hypertenze, hyperglykemie a dyslipidemie). U pacientů s hypertenzí je třeba primárně zablokovat systém renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS), neboť blokáda RAAS prokazatelně brání progresi renálního postižení. Významná je i hypolipidemická léčba. Její základ tvoří statiny, které snižují celkové vaskulární riziko a lze jimi příznivě ovlivnit řadu rizikových faktorů (například ve studii CARDS u nemocných s diabetem vedla léčba atorvastatinem ke stabilizaci či zvýšení hodnot glomerulární filtrace, a to i u pacientů s mikroalbuminurií; ve studii SHARP pak bylo při podávání kombinace ezetimibu a simvastatinu zjištěno signifikantní snížení výskytu závažných vaskulárních příhod). Zahájení terapie statiny je ovšem třeba správně načasovat – nasadit ji již ve fázi před vznikem manifestního onemocnění ledvin. Fibráty působí protektivně především na mikrocirkulaci (například při aplikaci fenofibrátu bylo ve studiích FIELD a ACCORD zaznamenáno zpomalení rozvoje mikroalbuminurie). Velmi důležité je také ovlivnění kalcium-fosfátového metabolismu. Vzhledem k významné úloze oxidačního stresu v patogenezi cévních komplikací u pacientů s CKD by mohla mít příznivý vliv též antioxidancia, přínosná by mohla být i léčba antiagregancii. V každém případě platí, že účinného snížení KV rizika lze dosáhnout pouze včasnou a kombinovanou intervencí (obrázek 1).

obrázek 1 Ú činné snížení kardiovaskulárního rizika – včas zahájená kombinovaná intervence Celkové KV riziko nemocného s CKD při riziku dle SCORE 11 % = 3 x 1= 33 % (riziko nemocných s CKD je nejméně 3x vyšší než vypočtené podle SCORE) 3–4–5 %?


Konvenční antihypertenzní léčba (UKPDS), RRR – 30 %)

Moderní antihypertenzní léčba (HOPE, ONTARGET), RRR – 15 %

Hypolipidemikum (CARDS, HPS), RRR – 27 %

22 %

19 %

14 %

Fenofibrát (ACCORD), RRR – 10 % Další léčba: kys. acetylsalicylová, vitamin D, fosfátové vazače…

10 %

v praxi 13

Cievny prístup pre dialýzu – pohľad cievneho chirurga MUDr. Peter Mondek, PhD., MSc. ❙ Oddelenie cievnej chirurgie, FN Nitra Cievny prístup pre dialýzu je možné zaistiť pomocou katétrov, AV fistúl alebo AV graftov. Katétre umožňujú okamžitú dialýzu, sú univerzálne použiteľné, neovplyvňujú hemodynamiku, odstraňujú nutnosť opakovanej kanylácie a poskytujú čas na maturáciu AV fistúl. Ich dlhodobá priechodnosť je však limitovaná a majú nízky krvný prietok, preto je pri nich potrebná dlhšia dialýza. Akútny hemodialyzačný katéter slúži na krátkodobú dialýzu (do jedného mesiaca), je netunelizovaný, bez manžety a zvyčajne sa zavádza v hemodialyzačnom centre; pre prístup možno využiť v. jugularis, v. subclavia či v. femoralis. Ak je v pláne založenie AV fistuly, je potrebné vyhnúť sa implantácii katétra do ipsilaterálnej v. subclavia. Katétre pre dlhodobú dialýzu zavádza cievny chirurg na operačnej sále pod fluoroskopickou kontrolou, katétre sú tunelizované s manžetou. Preferuje sa prístup cestou pravej v. jugularis interna do pravej srdcovej predsiene. Ak je v pláne založenie AV fistuly, katéter by mal byť zavedený kontralaterálne; opäť je vhodné vyhnúť sa implantácii do v. subclavia. Medzi komplikácie spojené so zavedeným katétrom patria infekcia (možno riešiť antibiotikami, prípadne výmenou katétra), trombóza (možno riešiť trombolytikami alebo výmenou katétra), zlá funkcia (často býva pozičná), centrálna stenóza (pri inzercii katétra do v. subclavia sa objavuje až v 50 %) či mechanické narušenie katétra. V rámci predoperačných vyšetrení sa robia sonografia (posúdenie priechodnosti, priemeru, prietoku, distenzibility a iné; uvádza sa, že ak je priemer žily aspoň 4 mm a prietok aspoň 500 ml/min, je pravdepodobnosť úspešnej dialýzy 95 %) a neinvazívne artériové testy. Priesvit tepny by nemal byť menší než 3 mm a priesvit žily po turniketovom teste menší než 4 mm. AV fistuly, ktorým sa dáva prednosť pred syntetickými AV graftmi, sa zakladajú primárne na nedominantnú hornú končatinu, čo možno najviac distálne. Ide o artériovenózne anastomózy či transpozíciu cievy (pri radiocefalických fistulách by priemer nemal presiahnuť 7 mm, pri brachiocefalických 5 mm); ich maturácia trvá dva až štyri mesiace. Veľkým technickým problémom sú kalcifikované tepny (rozsiahle sklerotické postihnutie tepien býva u diabetikov s urémiou). Medzi komplikácie AV fistúl patria porucha maturácie (príčinami bývajú stenóza v oblasti anastomózy na podklade technickej chyby, nekvalitná žila, nedostatočný priemer a iné), hlboké uloženie (problém s punkciami pri dialýze), výskyt steal syndrómu, aneuryzmatické deformácie či hyperfunkčná fistula. Tá vzniká predovšetkým v prípade fistúl

14

v praxi

obrázok 1 M ožnosti riešenia steal syndrómu

DRIL

Brachiocefalická AV fistula a steal

RUDI

DRIL – distal revascularisation-interval ligation RUDI – revision using distal inflow

lokalizovaných v oblasti ramena a prejavuje sa kardiálnym preťažením (pri námahe sa zvýši srdcový výdaj aj prietok fistulou, čo môže spôsobiť chronické preťaženie, hypertrofiu ľavej komory a kardiálnu dekompenzáciu), kardiopulmonálnou recirkuláciou (fistula s vysokým prietokom znižuje účinnosť dialýzy a nízky pokles urey; fistula vracia vysoké percento prefiltrovanej krvi okamžite do pravej predsiene a čerstvo očistená krv je znova filtrovaná), vznikom aneuryziem (v miestach vpichov sa ďalej formujú pseudoaneuryzmy, ktoré majú tendenciu k ruptúre; extrémny prietok podporuje vznik aterosklerózy) či centrálnych stenóz (hy-

tabuľka 1 V ýkony na záchranu AV fistuly PTA, alebo žilová plastika krátkej stenózy žilového segmentu Implantácia venózneho interpozita pre dlhé stenózy žilového segmentu Plastika stenotickej anastomózy Ligatúra vetiev spôsobujúcich steal na žile PTA a implantácia stentov pri centrálnych stenózach Trombektómia Trombolýza – pulzná sprejová, PMT


pervolemický turbulentný tok vedie k intimálnej hyperplázii; stenózy sú najčastejšie lokalizované v oblasti brachiocefalických žíl). Pri prietoku > 2 l/min zvažujeme chirurgický výkon s cieľom znížiť prietok fistulou a zvýšiť žilový odpor – možnosťami sú redukcia veľkosti anastomózy, zrušenie anastomózy a vytvorenie novej, bandáž pomocou protetického graftu, použitie protetického interpozitu či zrušenie fistuly a založenie novej. Alternatívy riešenia steal syndrómu znázorňuje obrázok 1. Výkony, ktoré možno urobiť na záchranu fistuly, uvádza tabuľka 1. Cievny prístup pre dialýzu možno zabezpečiť aj pomocou AV graftu (tento spôsob je rozšírený predovšetkým v USA), kedy sa medzi žilu a tepnu implantuje syntetická


cievna protéza (môže byť v tvare slučky alebo priama). Jeho výhodou je možnosť použitia už po 14 dňoch. Medzi možné komplikácie patria opäť infekcie, trombóza a stenóza žilovej anastomózy, steal syndróm či vznik pseudoaneuryziem. AV grafty sa vyznačujú vysokou krátkodobou priechodnosťou a jednoduchou kanyláciou, AV fistuly zas majú vyššiu dlhodobú priechodnosť a nižšie riziko infekcie. Cievny prístup je monitorovaný v hemodialyzačnom stredisku – posudzujú sa pulzácia, šelest, prípadný opuch či prolongované krvácanie a údaje z dialýzy. Na prevenciu komplikácií je vhodné pravidelné sonografické sledovanie fistúl a meranie prietokov; ak prietok fistulou stúpne nad 2 l/min, je vhodné urobiť echokardiografické vyšetrenie za účelom včasnej detekcie kardiálneho preťaženia.

v praxi 15

Hyperfosfatémia a jej liečba u pacientov v predialýze MUDr. Jaroslav Rosenberger, PhD. ❙ FMC – dialyzačné služby, s.r.o., Košice tabuľka 1 D iagnóza chronického ochorenia obličiek

Podľa odporúčania KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) by sa mali sérové hodnoty vápnika (Ca), fosfátov (P), parathormónu (PTH) a alkalickej fosfatázy (ALP) monitorovať už u pacientov s chronickým ochorením obličiek (CKD) štádia 3, pričom frekvencia meraní by sa mala prispôsobiť štádiu a rýchlosti progresie CKD (tabuľka 1). Od štádia 3 by sa mali monitorovať taktiež hladiny kalcidiolu. Neexistujú jednoznačné odporúčania, na aké hodnoty u pacientov s CKD znižovať kalciémiu a fosfatémiu, avšak podľa výsledkov pozorovacích štúdií by cieľové hodnoty mali byť podobné ako v bežnej populácii. Pri rozhodovaní o liečbe sa má prihliadnuť nie na jednotlivé laboratórne hodnoty, ale na ich trend a vývoj v čase. Čo sa týka kalcifikácií, pre ich detekciu postačujú bočné RTG snímky brucha (cievna kalcifikácia) a echokardiografia (chlopňové kalcifikácie), ktoré sú vhodnou alternatívou CT. K pacientom s dokázanými kalcifikáciami sa pritom musí pristupovať ako k chorým s najvyšším kardiovaskulárnym rizikom. Hyperfosfatémiu je potrebné liečiť už u pacientov s CKD štádia 3, a to pomocou viazačov fosfátov v kombinácii s reštrikciou príjmu fosfátov v potrave. Výber vhodného lieku sa má riadiť nielen hodnotou fosfatémie, ale tiež

s kostnou a minerálovou poruchou (CKD-MBD) – biochemické abnormality

Vhodné intervaly monitorovania: v štádiu 3 – pre vápnik a fosfor každých 6–12 mesiacov; pre PTH v závislosti od iniciálnej hodnoty a progresie CKD v štádiu 4 – pre vápnik a fosfor každých 3–6 mesiacov; pre PTH každých 6–12 mesiacov v štádiu 5 vrátane 5D – pre vápnik a fosfor každé 1–3 mesiace; pre PTH každých 3–6 mesiacov

štádiom CKD, inými súčasne užívanými liekmi a nežiaducimi účinkami. U chorých s hyperkalciémiou sa vyhýbame kalciovým viazačom fosfátov, rovnako ako podávaniu kalcitriolu či analógov vitamínu D. Účinnosť kalciových a nekalciových viazačov fosfátov sa hodnotila v niekoľkých klinických štúdiách u dialyzovaných pacientov aj u chorých v štádiu pred dialýzou. V randomizovanej štúdii DCOR (Dialysis Clinical Outcomes Revisited) sa porovnával sevelamer s kalciovými viazačmi fosfátov z hľadiska vplyvu na mortalitu u 2 103 pacientov, ktorí už boli dlhší čas na hemodialýze.1 Štúdia prebiehala 20 mesiacov a ukončilo ju 1 068 chorých. Ani v jednom liečebnom rame-

obrázok 1 V eľmi výrazné zníženie úmrtnosti pri liečbe sevelamerom

0,8 0,6 0,4

Log-rank test: p < 0,001 0

6

12

18 Čas (mesiace)

24

36

Celková úmrtnosť

0,8 0,6 0,4

16


6

12

18 Čas (mesiace)

v praxi

24

36

Pravdepodobnosť prežitia

0,1

Úmrtnosť v dôsledku srdcovej arytmie

Sevelamer 0,1



0,1


Kalcium

(Podľa 4)

0,1

Celková kardiovaskulárna úmrtnosť

0,8 0,6 0,4


6

12

18 Čas (mesiace)

24

36

Non-kardiovaskulárna úmrtnosť

0,8 0,6 0,4

Log-rank test: p = 0,02 0

6

12

18 Čas (mesiace)

24

36


obrázok 2 S ignifikantné zníženie úmrtnosti a predĺženie času do začatia dialýzy pri liečbe sevelamerom (Podľa 5)

Úmrtnosť

Začatie dialýzy

1,00

0,75

%

%

1,00

0,75

Kalcium (n = 105) Sevelamer (n = 107) 0,50

0

6

12

18 24 Čas (mesiace)

Kalcium (n = 105) Sevelamer (n = 107) 30

36

30

36

0,50

0

6

12


30

36

Úmrtnosť alebo začatie dialýzy

1,00

%

0,75

0,50 Kalcium (n = 105) Sevelamer (n = 107) 0,25

0

6

12


ne sa pritom nepreukázalo zníženie úmrtnosti v celom súbore pacientov, avšak sevelamer signifikantne znížil riziko úmrtia u chorých vo veku nad 65 rokov a redukoval tiež morbiditu (mieru hospitalizácie) pacientov.2 Randomizovaná štúdia RIND (Renagel in New to Dialysis), trvajúca 44 mesiacov, porovnávala sevelamer s kalciovými viazačmi fosfátov u 127 chorých, ktorí boli na hemodialýze novo.3 V skupine liečenej sevelamerom došlo k zníženiu úmrtnosti (a to aj u osôb s kalcifikáciami koronárnych tepien), počty pacientov na konci štúdie však boli veľmi nízke. Podobný dizajn mala aj 24-mesačná randomizovaná štúdia Di Ioria a spol., do ktorej však bolo zaradených 466 novo dialyzovaných pacientov.4 V skupine sevelameru sa zaznamenalo signifikantne výraznejšie zníženie fosfatémie, kalciémie, hladiny PTH, celkovej mortality, celkovej kardiovaskulárnej mortality a mortality v dôsledku arytmie (obrázok 1). Chorí randomizovaní na liečbu sevelamerom však mali vyššiu východiskovú fosfatémiu, čo mohlo mať vplyv na tieto výsledky (efekt sevelameru vs. efekt zníženia fosfatémie). Čo sa týka efektívnosti sevelameru u doteraz nedialyzovaných pacientov, k dispozícii sú výsledky trojročnej randomizovanej štúdie Di Ioria a spol., do ktorej bolo zaradených 239 chorých.5 Sevelamer v porovnaní s kalciovými viazačmi fosfátov signifikantne znižoval mortalitu a predlžoval aj čas do začatia dialýzy (obrázok 2). Na základe týchto výsledkov sa zdá, že čím skôr sa liečba sevelamerom nasadí, tým lepšie výsledky možno dosiahnuť. Aká je situácia ohľadom užívania sevelameru na Slovensku? Z databázy pacientov v predialýze liečených v rámci


FMC (Fresenius Medical Care) je zrejmé, že tento liek dostávajú iba štyria chorí zo štyroch ambulancií. Indikačné obmedzenia by pritom spĺňalo sedem pacientov (liek sa môže podávať u pacientov s CKD v nefrologických ambulanciách alebo v dialyzačnom stredisku u chorých na hemodialýze alebo peritoneálnej dialýze za účelom liečby hyperfosfatémie, ak pri terapii kalciovými viazačmi fosfátov pretrváva hyperfosfatémia nad 1,8 mmol/l, dôjde k hyperkalciémii nad 2,38 mmol/l, klinicky alebo rádiologicky potvrdeným kalcifikáciám v mäkkých tkanivách alebo poklesu iPTH pod 150 pg/ml), a ak by sme vzali do úvahy všetkých chorých s hyperfosfatémiou nad 1,8 mmol/l, nachádzame 34 pa cientov (medián koncentrácie P je v tomto súbore 1,98 mmol/l, medián koncentrácie Ca 2,2 a medián hladín iPTH 170 pg/ml, z čoho možno usudzovať, že títo chorí nie sú pre hyperfosfatémiu liečení). Je teda možné povedať, že pacientov v predialýze užívajúcich sevelamer je veľmi málo. Literatúra 1 S uki WN, Zabaneh R, Cangiano JL, et al. Effects of sevelamer and calcium-based phosphate binders on mortality in hemodialysis patients. Kidney Int 2007;72:1130–7. 2 St Peter WL, Liu J, Weinhandl E, et al. A comparison of sevelamer and calcium-based phosphate binders on mortality, hospitalization, and morbidity in hemodialysis: a secondary analysis of the Dialysis Clinical Outcomes Revisited (DCOR) randomized trial using claims data. Am J Kidney Dis 2008;51:445–54. 3 Block GA, Raggi P, Bellasi A, et al. Mortality effect of coronary calcification and phosphate binder choice in incident hemodialysis patients. Kidney Int 2007;71:438–41. 4 Di Iorio B, Molony D, Bell C, et al. Sevelamer versus calcium carbonate in incident hemodialysis patients: results of an open-label 24-month randomized clinical trial. Am J Kidney Dis 2013;62:771–8. 5 Di Iorio B, Bellasi A, Russo D; INDEPENDENT Study Investigators. Mortality in kidney disease patients treated with phosphate binders: a randomized study. Clin J Am Soc Nephrol 2012;7:487–93.

v praxi 17

Uremické toxiny – základní charakteristika Prof. MUDr. Marta Kalousová, Ph.D. ❙ Ústav lékařské biochemie a laboratorní diagnostiky 1. LF UK a VFN, Praha Jako uremické toxiny (UT) jsou označovány látky, které se ve zvýšené míře vyskytují v plazmě pacientů se selháním ledvin – uremií – a jejichž vysoká koncentrace je spojena se specifickými symptomy. UT mohou vést k progresi chronického onemocnění ledvin, k rozvoji kardiovaskulárního postižení (endotelové dysfunkce, aterogeneze, postižení srdce), zánětlivých procesů, imunitní dysfunkce, koagulačních poruch, inzulinové rezistence či kostního postižení a mohou působit též neurotoxicky. Jedná se o heterogenní skupinu přibližně sta molekul, které se liší svými koncentracemi dosahovanými v plazmě, biologickou aktivitou či molekulovou hmotností (MW). Z hlediska MW tak rozlišujeme malé molekuly (MW < 500), jež jsou rozpustné ve vodě, střední molekuly (MW ≥ 500) a látky vázané na proteiny. K UT s nízkou MW patří ribonukleosidy, guanidiny, polyoly, peptidy, puriny a pyrimidiny, ale i malondialdehyd či urea. Mezi UT se střední MW se řadí např. konečné produkty pokročilé glykace (AGEs), orosomukoid, FGF-23, faktor D komplementu, β2-mikroglobulin, parathormon nebo volné lehké řetězce imunoglobulinů. Z látek vázaných na proteiny pak lze zmínit např. fenoly, AGEs, hippuráty, indoly, polyaminy, homocystein či retinol vázající protein. Interakce s proteiny mohou být přitom komplexní – UT mohou být na proteiny pouze vázány (s tím souvisí nemožnost jejich eliminace dialýzou), ale mohou je též modifikovat, tj. měnit jejich fyzikálněchemické vlastnosti, a znemožňovat tak „normální“ vazbu jiných molekul. Je třeba připomenout, že koncentrace některých látek se u nemocných s uremií naopak snižuje – k takovým molekulám patří např. bilirubin, redukovaný glutathion nebo α1-antitrypsin a další látky, které se vyznačují významným antioxidačním, protizánětlivým či vazodilatačním působením. Jak již bylo uvedeno, mezi UT se řadí také močovina. Studie však prokázaly, že zvýšené odstraňování urey neovlivnilo přežití; stejně tak přidáním urey do dialyzátu a zvýšením její koncentrace v plazmě nebyla ovlivněna uremická symptomatologie. Toxické účinky urey byly v experimentu pozorovány až při extrémně vysokých koncentracích. Další běžně stanovovanou látkou je kreatinin, který patří do skupiny guanidinů. Pro tu jsou charakteristické kardiovaskulární toxicita, stimulace leukocytů, modifikace struktur albuminu a neurotoxicita (zvýšené koncentrace guanidinů v likvoru při uremii vyvolávají tzv. uremickou hyperexcitabilitu) – na rozdíl od ostatních guanidinů je kreatinin ovšem pouze velmi slabý konvulzant. Velmi diskutovaným guanidinem je pak asymetrický dimethylarginin, jehož metabolismus je ovlivněn řadou látek včetně homocysteinu. Asymetrický dimethylarginin inhibuje NO syntázu

18

v praxi

(tj. blokuje tvorbu oxidu dusnatého) a je významným prediktorem kardiovaskulárních příhod a mortality, jakož i progrese chronického onemocnění ledvin. Hemodialýzou i hemodiafiltrací je odstraňován pouze nedostatečně. Rovněž symetrický dimethylarginin se vyznačuje nežádoucími účinky – působí jako aktivátor leukocytů a inhibuje NO syntázu. Významnou skupinou jsou také indoly. Jsou produkovány střevními bakteriemi v metabolismu tryptofanu (jejich vznik lze tedy snížit střevními adsorbenty). V játrech se pak tvoří indoxylsulfát, jenž má prozánětlivé, profibrotické a oxidační účinky a je toxický pro ledviny a cévy. Při uremii se hromadí rovněž již zmíněný homocystein. Hyperhomocysteinemie je známým kardiovaskulárním rizikovým faktorem, uplatňuje se však i při patogenezi dalších chorob – vede k narušení metylace DNA a epigenetickým změnám souvisejícím se vznikem nádorů. Vazebný protein pro retinol (RBP) dosahuje v plazmě dialyzovaných pacientů vyšších koncentrací než retinol, čímž se mění biologická dostupnost retinolu. RBP je rizikovým faktorem pro celkovou i kardiovaskulární mortalitu. K dalším UT patří cytokiny, které jsou u nemocných s uremií zvýšeně produkovány i méně odstraňovány. Přispívají k progresi komplikací, jako jsou ateroskleróza, proteinoenergetická malnutrice či postižení kostí. IL-6 je důležitým prognostickým markerem z hlediska mortality chronicky hemodialyzovaných nemocných i při akutním poškození ledvin. Významnými UT jsou také volné lehké řetězce imunoglobulinů (narušení imunitní odpovědi, indukce chronického zánětu), β2-mikroglobulin (po modifikaci vlivem glykačních a oxidačních produktů se může stát podkladem dialyzační amyloidózy) či parathormon (kostní choroba). Proti uremickým toxinům je proto vhodné terapeuticky působit. Možné je zvýšit odstraňování UT (délka a frekvence dialýz – malé molekuly; konvekce a high flux dialýza – střední molekuly) nebo podpořit jejich metabolickou degradaci (např. stimulace dimethylarginin dimethylaminohydrolázy vede ke snížení koncentrace asymetrického dimethylargininu), farmakologicky ovlivnit jejich toxické účinky (zásah do kalcium-fosfátového či lipidového metabolismu, inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu) či snížit jejich tvorbu ovlivněním jejich prekursorů (modifikace intestinální mikroflóry, prebiotika, probiotika, střevní adsorbenty, např. AST 120). Do budoucna se jeví jako nejvýznamnější cílený zásah na základě znalostí individuální genetické výbavy (personalizovaná medicína). Poděkování: Studie autorky a spolupracovníků na problematice uremických toxinů byly podpořeny výzkumnými záměry RVO-VFN64165 a PRVOUK-P25/LF1/2.


v praxi supplementum 1/2014 nefrológia • vnútorné lekárstvo

vydavateľ

šéfredaktor

F armakon Press, spol. s r.o. Mánesova 27 120 00 Praha 2 tel.: +420 223 019 463 fax: +420 227 077 295 MUDr. Tomáš Doležal, Ph.D.

zástupkyňa šéfredaktora Mgr. Kateřina Daňhová

obchodná riaditeľka Bc. Petra Hakavcová

redakčná rada doc. MUDr. Igor Andrašina, CSc. doc. MUDr. Vladimír Bella, PhD. doc. MUDr. Peter Beržinec, CSc. MUDr. Ľuboš Drgoňa, CSc. prof. MUDr. Peter Kubisz, DrSc. prim. MUDr. Jozef Šufliarsky prof. MUDr. Elena Tóthová, CSc. doc. MUDr. Mária Wagnerová, CSc. odborná redakcia Mgr. Kateřina Daňhová, [email protected] MUDr. Jana Fabiánová MUDr. Jiří Slíva, Ph.D. jazyková redakcia

Mgr. Eva Kolenčíková

marketing Bc. Petra Hakavcová, [email protected] a inzercia mobil: +420 602 283 088 Mgr. Eva Procházková, [email protected]

grafická úprava

Věra Horáčková, [email protected] Eva Jirková

ročník 1

2014

registrácia ISSN

MK ČR E 20153 1805-1529

copyright

© 2014 Farmakon Press, spol. s r.o.

Články publikované v tomto časopise reprezentujú názor autora alebo autorov. Žiadna časť obsahu časopisu nesmie byť kopírovaná alebo rozmnožovaná s cieľom ďalšieho rozširovania akýmkoľvek spôsobom a v akejkoľvek forme bez súhlasu Farmakon Press, spol. s r.o. Redakcia nezodpovedá za obsah inzercie a reklamy.


Prof. MUDr. Sylvie Dusilová Sulková, DrSc. 7 Diabetická nefropatia možnosti a perspektívy terapie. Doc. MUDr. Adrián Okša, CSc

Recommend Documents