Prof. dr. Bodolay Edit 2016. február 24.
Genetikai hajlam
Környezet Infekció, gyógyszer, napfény, stressz, műtét
Normális immunitás Patológiás immunitás
Immunológiai jelek- klinikai tünet nélkül
Előfázis
Immunológiai eltérés + klinikai tünet
NDC
Autoimmun betegség Préklinikai fázis
Klinikai fázis
Dörner T et al. Arthritis Res Ther 200
Nem differenciált autoimmun betegség (NDC) Sajátossága: A betegnek definitív autoimmun betegségre jellemző klinikai és szerológiai eltérései vannak, A tünetek más betegséggel nem magyarázhatók, A meglévő tünetek nem merítik ki egy specifikus poliszisztémás autoimmun betegség kritériumát sem.
Mikor merül fel immunpatológiai betegség gyanúja? • • • • • • • • • • •
Arthritis/arthralgia/myalgia Reggeli izületi merevség Raynaud jelenség -szimmetrikus és a kezeken és lábakon egyaránt jelentkezik Sicca tünetek, elsősorban a szemszáradás esetén Serositisek Ha "megmagyarázhatatlan" polyneuritises, neuropathiás tünetek vannak Kp. idegrendszeri tünetek- convulsio, migrén Különféle, nehezen magyarázható, vagy "különös" bőrjelenségek esetén Dysphagia Ha ismeretlen gyulladás van valahol a szervezetben: gyorsult vérsejtsüllyedés, a hőemelkedés vagy láz, illetve a polyclonalis gammaglobulin szaporulat Ha a gyulladásos tünetek ellenére leukopenia észlelhető
NDC diagnózisa 1. Legalább 2 tünet, ami felveti autoimmun betegség gyanúját 2. Antinukleáris antitestek jelenléte legalább két alkalommal 3. Tartama: legalább 1 év Kizárni az átmeneti autoimmun kórfolyamatot
MIKOR KELL GONDOLNI AZ NDC KÓRÁLLAPOTBAN CTD-BE TÖRTÉNŐ DIFFERENCIÁLÓDÁSRA
Ismert okot kizártunk (tumor, gyulladás) Ismételt tüneti jelentkezés Újabb tünetek fellépése Pozitív családi anamnézis Pozitív patogén autoantitestek Steroid kezelésre való reagálás
Vizsgálómódszerek az NDC kórállapotban
A már meglevő- NDC szakban észlelt szervi eltérések korai kimutatása A preklinikai stádiumban –autoantitest pozitív betegekben -kimutatható elváltozások
Vizsgálómódszerek az NDC kórállapotban Kapillármikroszkópia
Vizsgálómódszerek az NDC kórállapotban Radiofarmakon intraoesophagealis tranzitidő
Normális nyelőcső tranzitgörbék
Lassult, retrográd mozgással járó nyelőcső tranzitgörbék
ANA (screen test, IIF vagy immunometria ) populáció 5 % 1:160 - 1:320 autoimmun betegség gyanúja Pozitív
SSB
SjS
SSA SjS, SLE
dsDNS
SLE
Negatív
Sm
RNP
SLE
SLE, MCTD
nukleoszoma
SLE
Rib-P
SLE
RF <50IU
cANCA
CCP +
PR3
RA
WG
Antitestek vagy tünetek mellett milyen prognózis várható? A-nativ DNS
vese
A-hiszton
bőrtünet
A-Sm
vese- nyálkahártyafekély
LBT= lupus band teszt
SLE
MCTD A-U1RNP Raynaud Puffadt fájdalmas kéz
Nyelőcső hypomotilitás Izotóp scintigráfia
Puffadt kéz, kolbászujj
Szisztémás sclerosis Anti-Scl70 Anti-centromer Raynaud jelenség
Ép kapilláris
Bőrtünet- hyper-hypopigmentáció
Óriáskapillárisok avascularizáció
Sjögren szindróma A-SSA A-SSB Sicca komplex Bőrtünet
Antiszintetáz szindróma Anti-Jo1 Tüdőfibrózis
Autoantitest jelenléte klinikai tünet nélkül
Anti- foszfolipid antitest Keresni β2GPI
a-prothrombin annexin V ox-LDL Magas szérumszint patogén
Teendő
SLE
kerülni az immobilizációt keresni vénás elégtelenséget CV betegséget kizárni malignitást
Terápia Preventív antithrombotikus szer
Aspirin Anticoaguláns kezelés
NDC evoluciója Definitív autoimmun betegség alakul ki 30-60 %
Megmarad az észlelt stádiumban
40-50 %
A tünetek megszűnhetnek
10-15 %
RA SLE Sjögren sy MCTD PM/DM SSc
UCTD állapottal való kezdet: enyhébb kórlefolyás
Kevert kötőszöveti betegség (Mixed Connective Tissue Disease - MCTD) 1972 - Tünettársulás
Sharp GC ANA Laboratórium
Polyarthritis Trigeminus neuralgia- fejfájás Puffadt, duzzadt kéz és ujjak Raynaud jelenség Sclerodactylia Myositis A betegségre jellemző autoantitest: A sejtmag nukleáris RNP (nRNP) ellen termelődő U1-RNP antitest
MCTD elnevezés 1980-as évek közepéig Pre-lupus, szisztémás sclerosis előfázisa Overlap szindróma Nem differenciált collagenosis Hiányzott a patomechanizmus ismerete Diagnosztikus kritériumok Hosszú távú követéses vizsgálatok MCTD prevalenciája: 10/100.000 Nő/férfi arány 9:1
Az MCTD bevezető fázisa hosszú
2- 8 év
izületi eltérés - első diagnózis RA MCTD-s betegek kormegoszlása a betegség diagnosztizálásakor
Gunnarson R, PAHNOR1 Study Group, ARD, 2011
Alarcon-Segovia és Villareal (1987) Szerológiai •anti-RNP pozitivitás (≥1:1600 hemagglutinációs titer) Klinikai •kézhátduzzanat •Raynaud jelenség •synovitis •myositis •acrosclerosis
szerológiai kritérium és min. 3 klinikai kritérium teljesülése, beleértve a myositist vagy synovitist
Sharp (1987)
Kasukawa (1987)
Kritériumok Major I. Gyakori tünetek •súlyos myositis •Raynaud jelenség •tüdőérintettség: •kézhátduzzanat -DLCO <70 % II. Anti-RNP pozitivitás -PAH III. Kevert tünetek -tüdőbiopsziában proliferatív A. SLE-szerű tünetek: vasculopathia •polyarthritis •Raynaud jelenség vagy nyelőcső •lymphadenopathia motilitászavar •arc erythema •kézhátduzzanat v. sclerodactylia •anti-ENA ≥ 1:10000 és anti-RNP +, •pericarditis/pleuritis anti-Sm •leuko-/thrombocytopenia Minor B. SSc-szerű tünetek: •pleuritis/pericarditis •sclerodactylia •arthritis •tüdőfibrózis, %VC<80%, •trigeminus neuralgia DLCO<70% •malar rash •nyelőcső dilatatio vagy •alopecia motilitászavar •enyhe myositis •kézhátduzzanat az anamnézisben C. PM-szerű tünetek: •izomgyengeség •leukopenia •emelkedett CK szint •anaemia •thrombocytopenia •pozitív EMG Diagnózis felállításának feltétele Biztos dg. min. 4 major kritérium és 2 gyakori tünet közül min.1 jelenléte, anti-RNP anti-RNP pozitivitás (min.titer pozitivitás, és min.1 kevert 1:4000) tünet, min. 2 csoportból
Kahn (1991)
Szerológiai •anti-RNP pozitivitás immundiffúzióval vagy immunblottal igazolva (anti-RNP≥1/2000) Klinikai •Raynaud jelenség •synovitis •myositis •kézhátduzzanat
szerológiai kritérium és a Raynaud jelenség mellett min. 2 klinikai kritérium teljesülése
Az MCTD patogenezisében szerepet játszó folyamatok
U1-70 kD immunogén: Apoptotikusan módosult forma bőrtünet, serositis Oxidativ módosulás Raynaud jelenség
Veleszületett immunitás B-limfociták T-limfociták
-
RNS szignalizáció TLR 3, 7 és 8-n keresztül
-
tranzitórikus B sejtek BCR aktivitása nő regulatív B-sejtek szám és funkció csökkenés
-
Proinflammatórikus citokin termelés T- és B-sejtek, makrofágok effektor funkcióinak serkentése regulatív T-sejt szám, funkció csökkenés
-
Greidinger, 2012
MCTD genetika Genetikus prediszpozíció MCTD: MHC II allél: DRB1*04:01 és az MHC I allél B*08 kapcsoltsága SLE: DRB1*03 és a B*08 SSc: DRB1*08:01, B*27, B*51 DRB1*04 shared epitop az RA-val, de az MHC I lánccal összefüggő MIC génben eltérés van
Gunnarsson R, ARD, 2011 Paradowska-Gorycka A , Tissue Antigens. 2015 Nov 9. Association of HLA-DRB1 alleles with susceptibility to mixed connective tissue disease in Polish patients.
280 MCTD-s beteg követésekor észlelt tünetek Klinikai tünetek és autoantitestek (1979-2012)
Betegek száma n=280 (%)
Polyarthritis
207 (73,9)
Raynaud jelenség
161 (57,5)
Nyelőcső dysmotilitás
139 (49,6)
Myositis
91 (32,5)
Pulmonális artériás hypertenzió (PAH)
50 (17,8)
Interstitiális tüdőbetegség (ILB)
148 (52,8)
Bőrtünetek (rash, teleangiectasia, hyperhypopigmentácó) Glomerulonephritis
102 (36,4)
Secunder antiphospholipid szindróma Cardiovascularis betegség Anti-CL IgG/IgM Anti-β2GPI IgG/IgM Anti-CCP (erozív arthritis) Malignus tumor
11 (3,9)
72 (25,7) 98 (35,0) 77 (34,7) 57 (20,3) 53 (18,9) 16 (6,0) J Rheumatol. 2013
MCTD-s betegek klinikai tünetei
Duzzadt kéz, orsószerűen megvastagodott ujjak-64 %
Perivascularis oedema
Szervi eltérések •Nyelőcső + GI motilitászavar Reflux esophagitis Alsó esophagus szakasz tágulata Toxikus megacolon
•Cardiovascularis Pleuralis folyadék Pericarditis, Myocarditis Hemorrhagiás pericarditis Pericardialis tamponás ritka
•Vese Glomerulonephritis (10-20 %)
Bőrtünet
Leukocytoklasztikus vasculitis hyper-hypopigmentáció
Livedo reticularis
teleagiectasia
TÜDŐ Interstitiális pneumonitis (50-70%) dyspnoe, láz, köhögés mellkas rtg légzésfunkciós teszt HRCT Tc scan - alveolocapilláris blokk tüdőbiopszia
Interstitialis légzőszervi betegség MCTD-ben
Nincs ILB 34% (77 beteg)
ILB 57% 129 beteg)
ILB-PAH 9% (19 beteg)
148 beteg • metylprednisolon
108 beteg
2 mg/tskg/nap 4 hetente 800 mg infúzió (4800 mg) 6 alkalommal - AZA
• cyclophosphamid Scand J Immunol. 2006.
Pulmonalis artériás hypertensio - obliteratív endothel sejt proliferáció MCTD Tünetei
30-50 % halálozás Láz Tachycardia Nyugalmi dyspnoe Nagyfokú fáradékonyság
Gyanú esetén Echocardiográfia Jobb szívfél katéterezés Endothel sejt proliferáció
MCTD-s betegek cluster analízise (79) (45)
(77)
IC: myositis, interstitialis tüdőbetegség A-CCP: eroziv arthritis Vascularis: Raynaud, PAH, Thrombosis
23 klinikai és 35 laborparaméter Lupus, 2012
TNF-alpha és MTX kezelés előtt
után
Szövettan: Reumás csomóra emlékeztető noduláris tenosynovitis
MCTD-vel társult APS 62 éves nőbeteg Anti-U1 RNP Anti-KL pozitiv, 10 éves tünetmentesség ILD után Secunder APS
Isr Med Assoc J. 2014
Túlélés valószínűsége 280 MCTD-s betegben
5. év: 98% 10. év: 96% 15. év: 88%
Miyawaki (1987) Burdt (1999)
5 éves túlélés: 90,5 % 10 éves túlélés: 82,1 % 11 éves túlélés: 77 %
Atherosclerosis rizikófaktorok: az intima-média vastagság (IMT) cardiovascularis pozitív és negatív MCTD-s betegben IMTa
p
Paraoxonase aktivitás csökkenés
-0.2789
0.04
hsCRP
0.7164
0.001
Fibrinogén
0.5467
0.001
Anti-U1RNP
0.4182
0.025
Anti-endothel antitest
0.289
0.041
ET-1
0.7344
0.0001
IL-6
0.667
0.001
a= Spearman rank correlation
Arthritis Res Ther. 2010 Autoimmun Rev. 2011
MCTD prognózisa Mortalitás
15-20 % 5-15 éves követés alatt
Halálok
Pulmonalis hypertensio Cardiovascularis halálozás Infekció TTP/HUS
Komplikáció cardio-pulmonalis status, osteoporosis, hypertonia, vesefunkciók kontrollja, infekció, malignitás
Terápia MCTD-ben Izület Myositis Raynaud Tüdő
hydroxychloroquine, methotrexat, KS súlyos - erozív arthritis - Leflunomid, MTX, TNF-alfa gátlók KS Cyclophosphamid, cyclosporin, IVIG prostaglandin analógok, endothelin R antagonista Losartan, pentoxiphyllin Rituximab, iloprost, prostacyclin analóg kombináció PAH kezelése 3 -6 hónap Cyclophosphamid: 600 mg/m2/ hó Pulzus steroid: 500 mg/nap 3 napon át Tartósan KS: 0,5-1 mg/kg/nap 6-12 hó - Prosztaciklinek - Endothelin-1R antagonista szerek - Antikoaguláns szerek - Inhalált NO - Vazodilatátorok - Foszfodieszteráz gátlók -Ca csatorna blokkoló, ACE gátló
Terápia MCTD-ben Cardialis érintettség Pericarditis - KS Myocarditis: CYC, Azathioprin,
Vese GN CYC, KS, ACE inhibitor Idegrendszer Trigeminus neuropathia és perifériás neuropathia: Carbamazepin, pregabalin OP védelem: D vitamin, Ca pótlás Cardiovascularis védelem: statin, aszpirin
Összegzés Az U1-RNP antitest jelenléte mellett • Antifoszfolipid antitestek - thrombosis hajlam • Anti-CCP pozitivitás - erosiv arthritis • Cardiovascularis történések morbiditása és mortalitása nőtt Patogén antitestek jelenléte Gyulladásos mediátorok - citokinek endothel sejt aktiváció • Perszonalizált terápia – vascularis prevenció szükségessége
