PRODRUG & APLIKASINYA
PRESENTED BY:
Adi Yugatama, S.Farm., Apt. Jurusan Farmasi FKIK UNSOED
PRO DRUGS
CHEMICAL MODIFICATION
METABOLIC TRANSFORMATION
NONTOXIC METABOLITES
• ACTIVE DRUG • PRO DRUG • (INACTIVE) • ACTIVE DRUG
SEJARAH • Pada tahun 1958, Albert memperkenalkan istilah prodrug dan dideskripsikan sebagai suatu senyawa inaktif secara farmakologis yang ditransformasikan oleh sistem mamalia menjadi senyawa aktif dengan reaksi kimia atau metabolisme. • Ada 2 keadaan yaitu dimana senyawa sengaja didesain untuk dapat mengalami transformasi menjadi senyawa aktif atau senyawa dapat mengalami transformasi tanpa diketahui mekanisme pastinya.
DRUG
PROMOIETY
DRUG
BARRIER
KONSEP PRODRUG
DRUG
PROMOIETY
PROMOIETY
DRUG
KONSEP PRODRUG
Prodrug adalah suatu senyawa farmakologi (obat) yang diberikan dalam bentuk tidak aktif .
Pada saat diberikan, produk dimetabolisme secara in vivo menjadi metabolit aktif, melalui proses bioaktivasi.
TUJUAN DESAIN PRODRUG
Meningkatkan absorpsi.
Meningkatkan disolusi.
Meningkatkan bioavailabilitas.
Meningkatkan kelarutannya dimana disolusinya terbatas pada saluran pencernaan.
Meningkatkan kecepatan disolusi.
Memperbaiki permeabilitas melewati membran biologis.
Mengendalikan pelepasan obat. Menghindari first pass metabolisme .
Lokasi penghantaran yang spesifik.
Memperlama atau memperpendek durasi aksi.
Mengurangi toksisitas.
Meningkatkan kepatuhan pasien.
KLASIFIKASI I. CARRIER-LINKED PRODRUGS:
Produk yang terdiri dari zat aktif yang digabungkan dengan suatu carrier group yang dapat dihilangkan secara enzymatik.
Carrier group harus secara biologi tidak aktif dan tidak toksik ketika dilepaskan dari obat.
Reaksi yang paling umum untuk aktivasi carrier
group yang berhubungan dengan prodrug adalah hidrolisis.
II. BIOPRECURSORS:
Dimetabolisme menjadi senyawa baru yang dapat aktif atau metabolisme lebih lanjut menjadikan suatu metabolit aktif.
III. Mutual prodrugs: 2 obat yang bergabung menjadi satu.
CARRIER-LINKED PRODRUG DRUG
CARRIER LINKAGE
PROMOIETY
Obat yang dibuat melalui suatu pertalian bahan kimia yang labil dengan molekul lain yang didesain sebagai “promoiety”. “Promoiety” mengubah sifat fisika obat sehingga dapat meningkatkan kelarutan obat dalam air atau lemak atau memberikan penghantaran langsung pada daerah yang dituju. Meningkatkan absorpsi Mengurangi rasa sakit pada injeksi Menghilangkan rasa yang tidak enak. Mengurangi toksisitas Menurunkan inaktivasi metabolit Meningkatkan stabilitas kimia Memperlama atau memperpendek aksi
Mechanism of Carrier linked prodrug
11
Carrier linked prodrug to improve membrane permeability E.g - Levodopa for Dopamine HO HO
HO CO2H
Decarboxylase
NH2
HO
NH2
Levodopa
Dopamine Biasanya digunakan untuk pengobatan penyakit Parkinson Terlalu polar untuk melewati membran sel dan sawar darah otak
Dopamine
Levodopa Lipophilic prodrug dan dapat melewati membran sel Dibawa melewati membran sel dengan protein pengangkut untuk asam amino Didecarboksilasi di sel menjadi dopamine 12
Prodrug to improve membrane permeability Blood supply
H2N
Brain cells
H2N
COOH
COOH
Decaboxylase
L-Dopa H2N
Dopamine BLOOD BRAIN BARRIER
13
Ex:
CHLORAMPHENICOL •
Chloramphenicol kelarutan dalam airnya rendah.
•
Dapat menyebabkan sakit pada tempat injeksi.
•
Obat dapat mengendap dalam larutan dan dapat berbahaya bagi jaringan tubuh.
Untuk mengatasi hal tersebut:
•
Penyiapan obat dengan meningkatkan kelarutannya dalam solven yang akan digunakan.
•
Succinate ester dapat digunakan untuk meningkatkan kelarutannya dalam air.
•
Aktivasi terjadi di plasma menjadi zat aktif dan succinate ester.
•
Ester dikatalisis oleh keberadaan esterase di plasma.
CHLORAMPHENICOL
II. Bio precursor prodrugs Tidak terdiri dari suatu ikatan temporer antara zat aktif dan suatu carrier (pembawa) tetapi didesain dari modifikasi molekul dari dasar zat aktif tersebut Senyawa dikonversi menjadi zat aktif melalui biotransformasi metabolit.
Tipe aktivasi
Oxidasi (metode yang umum) Reduksi Phosphorilasi (Untuk agen antiviral)
Contoh Oksidasi – Nabumetone, merupakan suatu Non-steroid inflammatory prodrug digunakan untuk arthritis.
anti-
O CH3
OH
series of oxidative decaboxylation
O CH3O
CH3O Nabumetone
Active form of the drug that inhibits Prostaglandin biosynthesis by cyclo-oxygenase
Aktivasi oksidasi seringkali terjadi karena keberadaan yang melimpah enzim pengoksidasi di dalam tubuh.
Contoh: Isoenzyme cytochrome P- 450 memiliki kemampuan mengoksidasi yang sangat luas.
III. MUTUAL PRODRUG
Tipe prodrug dengan penggabungan zat aktif dengan 2 aktifitas farmakologi menjadi molekul tunggal. Ex. Benorylate merupakan mutual prodrug dari Aspirin & Paracetamol
O C
O O NH C CH3
OCOCH 3
(Benorylate)
prodrug
COOH
+ OCOCH 3 Aspri n
HO NH COCH 3 Paracetamol
Aplikasi Prodrug – Aplikasi Farmasetik: -Memperbaiki rasa. -Memperbaiki bau. -Perubahan bentuk fisik untuk preparasi sediaan solid. -Mengurangi rasa sakit pada injeksi. -Meningkatkan solubilitas obat dan kecepatan disolusi. A.
B. Aplikasi farmakokinetika: - Meningkatkan bioavailability (lipofilisitas), - Mencegah metabolisme presistemik, - Memperlama durasi aksinya, - Mengurangi toksisitas, - Penghantaran obat tertarget.
Aplikasi Farmasetik 1) Memperbaiki rasa Salah satu alasan rendahnya kepatuhan pasien terutama anak-anak disebabkan karena rasa pahit obat. Dua pendekatan yang digunakan untuk memperbaiki rasa obat yang tidak enak: 1) Mengurangi solubilitas obat di saliva. 2) Menurunkan afinitas obat dengan reseptor rasa. Dengan begitu rasa pahit obat dapat tidak terasa.
Prodrug with improved taste Prodrug with improved taste 1.chloramphenicol Palmitate ester 2.Clindomycin Palmitate ester 3.Sulfoxazole Acetyl ester Parent Drug
Clindomycin (Bitter taste) Clindomycin-2-palmitate (Bland taste) CH3
H3C N C3H7 H
H
HC Cl C
NH HC O
O
H HO
HO H
H
H S CH3 O C (CH 2)14 CH 3 O
2)Memperbaiki bau: Bau senyawa tergantung tekanan uap cairan. Dengan tekanan uap yang tinggi (dan titik didih rendah) dapat menyebabkan bau yang tidak enak. E.g. Ethyl mercaptan adalah salah satu obat yang dapat menyebabkan bau pada cairan pada titik didih 35°C. Biasanya untuk pengobatan lepra diubah menjadi Phthalate ester.
COSC2H5 C2H5SH COSC2H5 ethyl mercaptan
Phthalate ester
Dengan titik didih yang tinggi dan tidak berbau. Maka prodrug dapat diberikan melalui kulit. Setelah absorpsi ester, dimetabolisme menjadi obat induk oleh thioesterase.
3)Perubahan bentuk fisik obat :
Beberapa obat dalam bentuk cairan tidak cocok diformulasikan dalam bentuk tablet terutama jika dosisnya tinggi. Metode konversi dari obat cair menjadi prodrug solid melibatkan pembentukan molekul simetris yang memiliki kecenderungan tinggi untuk mengkristal.
Example: - ethyl mercapto & trichloroethanol
COSC2H5 C2H5SH
COSC2H5 ethyl mercapto
CL3C-CH 2OH Trichloroethanol
1-3-diester1-3-diester 1-3-diester
CL3C-CH 2OOCNHCOCH 3 P-Acetamidobenzoic acid
4) Mengurangi iritasi saluran pencernaan : Beberapa obat dapat menyebabkan iritasi dan berbahaya bagi mukosa lambung melalui kontak langsung, meningkatkan rangsangan sekresi asam atau menganggu lapisan mukosa. NSAID terutama salisilat memiliki kecenderungan tersebut menyebabkan penurunan pH dan menginduksi terjadinya ulkus.
Contoh desain prodrug untuk mengatasi problem tersebut:
Parent drug
Prodrug yang menyebabkan gangguan lambung minimal
1.salicylic acid 2.Kanamycin 3.nicotinic acid
Aspirin, salsalate Kanamycin pamoate Nicotinic acid hydrazide
5) Mengurangi rasa sakit pada injeksi:
Injeksi intramuskular seringkali menyakitkan ketika obat dapat mengendap atau ketika larutan terlalu asam, basa atau alkohol.
Contoh: kelarutan dalam air yang rendah dari clindamycin hydrochloride menyebabkan rasa sakit pada saat injeksi. Hal ini dapat diatasi dengan menggunakan prodrug yang memiliki kelarutan dalam air yang lebih baik seperti agen 2-phosphate ester clindamycin.
H3C N C3H7 H
CH3 H C
HC NH
Cl
C O
O
H
H HO
HO H
H
SCH3 OH
O P
OH
O
Clindamycin 2-phosphate with increase aqueous solubility means reduces the pain after injection.
6)Meningkatkan solubilitas dan kecepatan disolusi obat: Disolusi merupakan rate limiting step dalam absorpsi dari obat yang kelarutan dalam air rendah atau ketika formulasi sediaan parenteral atau mata dari agen yang diinginkan.
Garam sodium succinate memiliki stabilitas kimia yang rendah sehingga bentuk ester phosphat lebih disukai. Prodrug glycoside & ester lysin dari benzodizepines dapat larut dalam air. Seperti promoieties hidrofilik ketika penggunaan parenteral lebih menguntungkan dibanding larutan propylene glycol , dimana toksik dan menyakitkan. Parent drug
Prodrug with enhanced hydrophilicity
1.Chloramphenicol 2.tocopherols 3.Testosteron 4.menthol
Sodium succinate ester Sodium succinate ester Phosphate ester β-glucoside
7) Meningkatkan stabilitas kimia :
Contoh: obat anti-kanker azacytidine. Larutan air dari obat tersebut mudah terhidrolisis tetapi prodrug bisulfit lebih stabil dari degradasi PH asam dan lebih larut dalam air dibanding obat induk.
NH2 N
NH SO2H
O
N
H
Ribose
Stable bisulfite prodrug
8) Meningkatkan bioavailabilititas: (lipofilisitas) Kebanyakan obat diabsorpsi melalui difusi pasif dimana lipofilisitas merupakan prasyarat utama. Suatu keuntungan yang besar apabila bioavailabilitas dapat ditingkatkan melalui peningkatan lipofilisitas yaitu mengurangi dosis pemberiannya. Contoh: bacampicillin dengan dosis 1/3 dari dosis ampicillin sama efektifnya dengan ampicillin.
9) Mencegah metabolisme presistemik :
Beberapa kortikosteroid mengalami first-pass hepatic metabolism yang tinggi dimana dapat dicegah dengan menggunakan bentuk esternya atau prodrugnya.
Contoh: triamcinolone
10) Memperlama durasi aksinya :
Dibutuhkan pemberian obat yang lebih sering untuk obat yang memiliki t1/2 biologis yang pendek. Hal ini dapat diatasi dengan menggunakan sediaan pelepasan terkontrol atau prodrug.
Prodrug untuk lokasi tertarget
Penghantaran dengan lokasi tertarget adalah tujuan akhir dari semua program riset penghantaran obat, dimana diperoleh hasil terapeutik obat yang optimal dan efek yang tidak dikehendaki kecil.
Hal ini diinginkan untuk senyawa dengan toksisitas yang tinggi seperti senyawa anti kanker.
Tujuan utama dari Prodrug untuk lokasi tertarget adalah untuk memperoleh ketepatan yang tinggi dan efek langsung pada target dengan minimal efek samping minimal pada tubuh.
Suatu obat setelah diabsorpsi ke dalam sirkulasi sistemik dapat didistribusikan ke lokasi targetnya atau lokasi non-targetnya. Distribusi ke jaringan non-target bisa menyebabkan efek toksik yang tidak diinginakan dan juga tidak cukupnya konsentrasi ke lokasi target. Jika lokasi target terlalu jauh dan memerlukan waktu yang lama untuk distribusi obat dapat menyebabkan obat dieliminasi tanpa mencapai lokasi yang diharapkan. Untuk mengurangi permasalahan tersebut, sistem penghantaran obat tertarget menggunakan prodrug dapat digunakan.
Prodrug baru dengan modifikasi sifat-sifat dapat didesain khusus agar tercapai konsentrasi yang tinggi dari biotransformasi obat yang diinginkan untuk mencapai lokasi target, seperti: Brain
targeting
Kidney
targeting
Liver targeting Virus
targeting
Tumor
targeting
Lymphatic Colon
targeting
targeting
TARGETING TO BRAIN Dalam pentargetan pada otak, penghantaran obat dibatasi oleh Blood Brain Barrier (BBB). Blood Brain Barrier hanya dapat dilalui oleh molekul kecil, non-ion, dan larut lemak, dimana dapat didifusikan melalui BBB dari sirkulasi sitemik. Tetapi molekul besar, lebih larut dalam air dan ionik tidak dapat melalui BBB.
Contoh: Progabide GABA terlalu polar untuk melalui BBB sehingga tidak efektif sebagai obat antikonvulsan. Progabide merupakan obat lipofilik analog dari GABA dimana dapat melalui BBB. Kemudian pelepasan GABA di dalam otak dan memperlihatkan aktivitas antikonvulsan. OH N
F
O
PROGABIDE
NH2
BBB
O
CI PROGABIDE
H2N
OH
GABA
IN BRAIN
TARGETING TO COLON Obat tertarget di colon dapat tercapai dengan membuat prodrug polar. Dimana dapat menurunkan absorpsi di saluran pencernaan bagian atas.
Prodrug diaktivasi oleh keberadaan enzim bakteri di colon menyebabkan absorpsi yang cepat melalui membran colon.
E.g – Sulfasalazine Dibentuk dari kopling diazotized 2-sulfanilamide pyridine dengan 5-amino salicylic acid (ASA) Ketika diberikan secara oral, absorpsinya sangat terbatas di saluran pencernaan bagian atas karena sifatnya yang polar. Sehingga presentase sulfasalazine yang mencapai colon cukup besar. Reduksi azo dipengaruhi karena adanya koloni bakteri anaerob yang mengkonversi sulfasalazine menjadi 5- ASA.
SULFASALAZINE
5- ASA
TARGETING TO NEOPLASTIC CELL Pada sel neoplastik kecepatan poliferasinya tinggi, sehingga aktivitas enzimatik dalam sel tersebut biasanya tinggi pula.
Aktivitas uridinfosforelase meningkat sangat tinggi di dalam beberapa jaringan tumor dibandingkan sel normal di sekitarnya.
E.g – Deoksifluoridin Suatu prodrug dari 5-fluorourasil yang digunakan untuk pengobatan kanker ganas. Penelitian kultur sel menunjukkan bahwa aktivitas antiproliveratif dari deoksifluoridin disebabkan karena konversi interseluler pada jaringan tumor menjadi 5fluorourasil oleh uridin fosforilase.
TARGETING TO KIDNEY Ginjal sangat aktif dalam pengambilan dan metabolisme turunan γ-glutamil asam amino, peptida, dan senyawa lain yang mengandung fungsi amino. Hal ini disebabkan karena konsentrasi γglutamil transpeptidase yang tinggi pada ginjal. Sehingga, terbuka kemungkinan menggunakan prodrug turunan asam γ-glutamil yang secara farmakologis aktif di ginjal.
E.g – Gludopa Merupakan turunan dari glutamil dan L-DOPA. Pemberian pada hewan percobaan menghasilkan dopamin aktif di ginjal. Penelitian efek farmakologis pada manusia, gludopa terbukti efektif sebagai vasodilator renal.
Reference: Graham L Patrick, 1995, An introduction to Medicinal Chemistry, Vol.no.3, page no.236. Goeswin Agoes, 2008, Sistem Penghantaran Obat Pelepasan terkendali, Penerbit ITB, Bandung. Google source
THANK YOU
