PROČ NĚKTERÉ TRANSPLANTOVANÉ LEDVINY FUNGUJÍ VÍCE NEŽ 15 LET?

Přehledné práce

PROČ NĚKTERÉ TRANSPLANTOVANÉ LEDVINY FUNGUJÍ VÍCE NEŽ 15 LET? WHY IN SOME KIDNEY GRAFTS THE FUNCTION LAST FOR MORE THAN 15 YEARS? MICHAELA LEPEYOVÁ, ONDŘEJ VIKLICKÝ Transplantační laboratoř, Klinika nefrologie, Institut klinické a experimentální medicíny, Praha ABSTRAKT

Transplantace ledviny je metodou volby v léèbì chronického renálního selhání, spojená se snížením mortality a s lepší kvalitou života pacientù s nezvratným ledvinným selháním. V posledních letech se významnì zlepšily výsledky krátkodobého pøežívání štìpù. Toto zlepšení souvisí s rutinním zavedením indukèní terapie a nových imunosupresiv do terapeutických schémat. Imunosupresivní léky svými nežádoucí úèinky zvyšují riziko vzniku kardiovaskulárních, infekèních a maligních onemocnìní u pøíjemcù. Spolu s chronickou rejekcí, nefrotoxicitou a rekurencí glomerulonefritid pøispívají k limitùm dlouhodobého úspìchu. Pøedpoklady pro dlouhodobou funkci štìpu jsou mladší vìk pøíjemce, mladší vìk dárce, transplantace od žijícího dárce. Je jisté, že pøíjemci s funkèními štìpy po nìkolik desítek let vykazují známky trvale snížené alloreaktivity blížící se stavu transplantaèní tolerance. V regulaci imunitního systému smìrem k navození tolerance se podílí dendritické buòky, regulaèní T-lymfocyty a B-lymfocyty. V navození tolerance se každá z tìchto bunìèných linií uplatòuje svými vlastními mechanizmy, které však vyžadují vzájemnou spolupráci. Dendritické buòky sehrávají dùležitou roli v indukci tolerance, v udržení tolerance se uplatòuje pomìr efektorových a regulaèních T-lymfocytù. Novìjší práce pøipisují regulaèní schopnosti ve prospìch pøijetí transplantátu i B-lymfocytùm. Bližší porozumìní mechanizmùm odpovìdným za dlouhodobou funkci transplantované ledviny je nadìjí pro vytvoøení nových terapeutických strategií. Klíèová slova: transplantace ledviny, chronická rejekce, tolerance, regulaèní T-lymfocyty, B-lymfocyty

ABSTRACT

The kidney transplantation is the method of choice for pacients with end stage renal disease, associated with decreased mortality and better quality of life. During last periods, results of short-term graft survival have improved significantly. This improvement was associated with the implementation of induction therapy and new immunosuppressive drugs. Cardiovascular, infectious and malignancies represent the side effects of immunosuppression. Besides nephrotoxicity and recurrence of original disease, the chronic rejection has remained the main cause of renal allograft loss. As predictors of long term graft function, both younger donor and recipients age a living donor have been associated with better long-term results. The decreased alloimmune response has been suggested in grafts with long-term function. Transplantation tolerance defined as the long term graft function without the immunosuppression has been observed in some patients off the drugs. Dendritic cells, regulatory T and B cells downregulate the alloimmune response. Recent studies revealed B cells and their products to be frequently found in tolerant patients. Better understanding of mechanisms responsible for long-term kidney graft function is the hope for the discovery of new therapeutic strategies. Key words: kidney transplantation, chronic rejection, tolerance, regulatory T lymphocytes, B lymphocytes

ÚVOD Transplantace ledviny je metodou volby v léèbì chronického renálního selhání, spojená se snížením mortality a s lepší kvalitou života. Mortalita pacientù v dialyzaèním programu èekajících na transplantaci ledviny je v porovnání s pacienty po transplantaci více než dvojnásobná (38,3 % vs. 14 %) (Ojo, 2001), v Èeské republice se roèní mortalita pacientù v dialyzaèním programu pohybuje kolem 19,7 %. Výsledky krátkodobého pøežívání štìpù se díky snížení výskytu akutní rejekce v prvním roce po transplantaci zlepšily (Einecke, 2010). Toto zlepšení krátkodobého pøežívání souvisí s rutinním zavedením indukèní terapie a nových imunosupresiv do terapeutických

AKTUALITY V NEFROLOGII

• ROČNÍK 17 • 2011 • ČÍSLO 4

schémat. Na druhou stranu, používání úèinnìjší imunosuprese je spojeno s vyšším výskytem kardiovaskulárních, nádorových a infekèních komplikací. Støední doba funkce štìpu je udávána od 8,8 do 13,8 roku po transplantaci od kadaverózních dárcù a od 11,9 do 21,6 let v pøípadì transplantace ledviny od žijících dárcù (Lamb, 2011; Hariharan, 2000). Dlouhodobé pøežití štìpù se ale v porovnání s pøedchozím obdobím významnì nezvýšilo.

PŘÍČINY ZTRÁTY ŠTĚPŮ Pøežití štìpu v prvním roce se vìtšinou pohybuje kolem 92–94 %. Akutní rejekce jako pøíèina ztráty

131

Přehledné práce Tab. 1: Pøíèiny úmrtí nemocných po transplantaci ledviny

a v kombinaci se strukturálními zmìnami v mikrocirkulaci ledKardiovaskulární Malignity Doba po Tx Infekce (%) onemocnìní (%) (%) vinné tkánì jsou zodpovìdné za vìtšinu ztrát štìpu u dlouEl-Zoghby et al., 2009 > 5 let 13,5 % 16,6 % 13,5 % hodobého pøežívání (Einecke, Gallagher et al., 2009 > 10 let 23,5 % 8% 10,2 % 2009). De novo vzniklé dárcov29 % u KD 14 % KD 36 % KD sky specifické protilátky jsou Matas et al., 2008 > 20let 34 % u ŽD 8 % ŽD 34 % ŽD detekovány hlavnì v pozdním U. S. Renal Data System období a jejich pøítomnost je 30 % 20,9 % 9,1 % 2003–2007 spojena s významnì nižším KD – kadaverózní dárci; ŽD – živí dárci pøežíváním štìpu (Lachmann, 2009). MICA/B protilátky (major histocompatibility complex class funkce štìpu v prvním roce je nyní vzácná (Reddy, I chain-related gene A/B) jsou protilátky zamìøené proti 2011; Meier-Kriesche, 2004). Rekurence základního MICA/B antigenùm exprimovaným na endotelových buòonemocnìní, napøíklad HUS, FSGS pøedstavuje další kách a monocytech, ale nikoliv na leukocytech (Zwirner, možnost èasné ztráty štìpù (El-Zoghby, 2009). Další 1999). Terasaki et al. ukázal, že protilátky proti MICA pøíèiny ztrát štìpù vznikají sekundárnì v dùsledku mají menší význam pro pøežívání štìpu v porovnání technických komplikací nebo rejekcí pøi nespolupráci s pacienty s pøítomnými anti-HLA protilátkami (Terasaki, pøíjemce. Ztráty štìpù po prvním roce po transplantaci 2007) a Lemy et al. ve své kohortì nepotvrdili negativní jsou zpùsobeny buï úmrtím pøíjemcù s funkèním štì- dopad MICA protilátek na dlouhodobé pøežívání štìpù pem, nebo rùznými procesy postihující transplantovanou (Lemy, 2010). Protilátky proti angiotenzinovému recepledvinu (Einecke, 2010; Mengel, 2011; Einecke, 2009) toru jsou spojeny se vznikem hypertenze u preeklampsie a maligní hypertenze. Jejich výskyt byl prokázán u DSA (viz níže). negativních transplantovaných pøíjemcù, u kterých se objevila vaskulární rejekce a maligní hypertenze (Dragun, 2005). Jsou protilátkami fixujícími komplement, ale není PŘÍČINY ÚMRTÍ PŘÍJEMCŮ pro nì typický prùkaz C4d pozitivity v biopsiích. Pøesto Zhruba v polovinì pøípadù zpùsobí ztrátu štìpu úmrtí jsou spojeny výskytem s protilátkami zprostøedkované pøíjemce. Hlavní pøíèiny jsou kardiovaskulární onemoc- rejekce (Reinsmoen, 2010). Antiendoteliální protilátky nìní, malignity a infekèní komplikace pøi dlouhodobé jsou namíøeny proti antigenùm exprimovaným na povrchu endoteliálních bunìk. K jejich detekci lze použít imunosupresivní léèbì (tab. 1). Kardiovaskulární onemocnìní pøedstavují hlavní pøíèi- metodu XM-ONE, která využívá prùtokové cytometrie nu mortality u pacientù s chronickým renálním selháním a dárcovské progenitorové endotelové buòky (Breimer, v dialyzaèním programu a zùstávají i nadále pøevládající 2009). Preexistující antiendoteliální protilátky pøed pøíèinou mortality u pøíjemcù transplantovaných ledvin transplantací nemají negativní dopad na pøežívání (El-Zoghby, 2009; Gallagher, 2009). Je to dáno nárùstem štìpu a vznik rejekce a v nìkterých pøípadech dokonce incidence diabetu, dyslipidémií, obezity a anémie v po- dochází k jejich eliminaci po transplantaci. De novo pulaci transplantovaných jedincù v porovnání s dialyzo- antiendoteliální protilátky vznikající v období po transvanými pacienty. Hlavním rizikovým faktorem je renální plantaci mùžou zpùsobovat mikrovaskulární poškození dysfunkce a svoji roli hrají také metabolické abnormality ve štìpu v podobì glomerulitidy a zánìtlivých projevù spojené s imunosupresivy. Dlouhodobé užívání imuno- v peritubulárních kapilárách, ale nekorelují s výskytem suprese je také spojeno s vyšším výskytem nádorových C4d pozitivity v biopsiích (Sun, 2011). onemocnìní v porovnání s bìžnou populací (Marcen, 2. Rekurující glomerulonefritidy 2010). Nejèastìji se jedná o kožní nádory, lymfoprolifeVedle chronické rejekce se na ztrátì štìpu podílí také race a nádory ledvin. Vedle oportunních infekcí, jejichž význam pro mortalitu je omezený vzhledem k zavedeným rekurence nebo de novo vznik glomerulonefritid. Rekurence profylaktickým režimùm, je jedním z dùvodù ztráty štìpu IgA nefropatie postihuje asi 1/3 pacientù se základní diagnózou IgA nefropatie a riziko rekurence je vyšší v pøípadì akutní nebo chronická pyelonefritida. vysazení steroidù z imunosupresivní léèby (Ponticelli, 2004; Clayton, 2011), podobnì èastá je i rekurence FSGS (Couser, 2005). V pøípadì membranoproliferativní glomerulonefritiPŘÍČINY SELHÁNÍ FUNKCE dy je výskyt rekurence vysoký (Lorenz, 2010). ŠTĚPU V DLOUHODOBÉM SLEDOVÁNÍ 1. Protilátkami zprostøedkovaná rejekce V souèasnosti se zdá, že nejèastìjší pøíèinou selhání funkce štìpu v dlouhodobém sledování je chronická rejekce, pøedevším protilátkami zprostøedkovaná rejekce (Einecke, 2009; 2010). Pøítomnost anti-HLA protilátek I. a II. tøídy zvyšuje riziko ztráty štìpu (Susal, 2009)

132

3. Toxicita kalcineurinových inhibitorù Donedávna panovala pøedstava, že nefrotoxicita inhibitorù kalcineurinu je zodpovìdná za vìtšinu ztrát funkèních štìpù. Nyní se ale pøedpokládá, že nefrotoxicita vede k urèité dysfunkci štìpu, avšak ztrátu štìpu zpùsobí vzácnì (El-Zoghby, 2009; Sellares, 2011; Matas, 2008).

AKTUALITY V NEFROLOGII

• ROČNÍK 17 • 2011 • ČÍSLO 4

Přehledné práce Tab. 2: Demografická a klinická charakteristika „tolerantních“ pacientù bez imunosupresivní léèby Newell et al. [28] n = 19

Sagoo P et al. [29] n = 11

Pallier A et al. [31] n = 12

Louis S et al. [30] n=8

Vìk pøíjemce

51 (21–77)*

54 (41–58)*

52 (27–82)**

46,9 (24–73)**

Vìk dárce

49 (41–70)*

–

–

Žijící dárce

73,6 %

36 %

8,3 %

12,5 %

0,83 ± 1,59 z 6

4,0 z 10*

3 ± 2 **

–

–

–

–

0%

20,42 (7–40,25)* roky

12 (7–23)* roky

177 ± 97 (59–68)** mìs

–

73,7 % 10,5 %

– –

– –

75 % 25 %

13 (1–32)* roky

–

8 ± 8 (3–27)**roky

2–17 let

1 (0,6–9,8) mg/dl

–

–

 160 umol/l

HLA mismatch PRA Doba po transplantaci mìsíce/roky Dùvod vysazení 1. noncompliance 2. jiné (malignity, CNI toxicita) Doba bez IS Hladina kreatininu * medián, ** prùmìr, – neuvedeno

CNI – kalcineurinové inhibitory; HLA – lidský histokompatibilní antigen; IS – imunosuprese; PRA – panel reaktivních protilátek

JAK JE MOŽNÉ, ŽE NĚKTERÉ ŠTĚPY FUNGUJÍ DÉLE NEŽ 15 LET? Z výše uvedeného je zjevné, že se na ztrátách štìpù podílí nedostateèná imunosuprese nebo naopak komplikace spojené s imunosupresí. Proto je zajímavé analyzovat pøíèiny, proè nìkteøí nemocní mají štìpy funkèní po øadu let (tab. 2). Matas et al. na základì retrospektivní studie blíže charakterizovali skupinu pøíjemcù s štìpem funkèním 10 až 25 let po první transplantaci a retransplantaci ledviny od žijících a kadaverózních dárcù za období 1963–1997. Pøežívání pøíjemcù s funkèním štìpem  10 let bylo 46,7 %. Co se týèe demografické a klinické charakteristiky, pøíjemci byli mladší vìkové kategorie, vìtšina (61 %) byla po transplantaci od žijícího dárce, v 87 % šlo o primární transplantaci, 82 % mìlo panel reaktivních protilátek 0 % v dobì transplantace. Je zajímavé, že nìkteré studie ukazují na to, že pøíèina úmrtí dárce nemá vliv na výsledky transplantace u dlouhodobì funkèních štìpù (Summers, 2010).

TRANSPLANTAČNÍ TOLERANCE V klinické transplantologii rozumíme tolerancí dlouhodobé pøijetí alogenního štìpu bez potøeby trvalé udržovací imunosuprese a bez projevù poškození štìpu. Imunosuprese se u nemocných po transplantacích vysazuje v pøípadì výskytu maligního onemocnìní, nìkteøí nemocní vysadí léky sami bez zjevného dùvodu. Recentní studie publikované v prestižních èasopisech se zabývají právì chováním imunitního systému u nemocných, kteøí pøestali sami užívat imunosupresiva (Newell, 2010; Sagoo, 2010). Obì citované práce ukazují na to, že nemocní neužívající dlouhodobì imunosupresi jsou charakterizovány odlišným transkriptomem a populacemi B-lymfocytù a jejich produktù. Je tøeba podtrhnout,

AKTUALITY V NEFROLOGII

• ROČNÍK 17 • 2011 • ČÍSLO 4

že neodpovídavost imunitního systému k alloantigenu je jenom doèasná a že pøi jakémkoliv systémovém zánìtu mùže dojít ke zmìnì a následné rejekci, vìtšinou humorální povahy, což jsme u jednoho z našich „tolerantních“ nemocných potvrdili. „Tolerantní“ pacienti disponují vyšším poètem periferních B-bunìk než pacienti s chronickou rejekcí (Louis, 2006). Pallier et al. ve své studii porovnali zastoupení B-lymfocytù u tolerantních pøíjemcù bez imunosuprese, se stabilní funkcí štìpu s udržovací imunosupresí, s chronickou rejekcí a zdravou populací jako kontrolní skupinou. Zjistili, že pacienti bez imunosuprese mají vyšší poèet cirkulujících B-bunìk pøíslušejících fenotypovì aktivovaným pamìśovým buòkám. B-lymfocyty pacientù bez imunosuprese mìly v porovnání s pacienty s chronickou rejekcí nižší pomìr CD32a/CD32b v dùsledku zvýšení exprese CD32b. Pomìr CD32a/CD32b je ukazatelem B-bunìèné aktivace/inhibice. Pøesto B-lymfocyty tìchto pacientù nevykazovaly zvýšenou expresi interleukinu 10 a výsledky naznaèují, že nejsou ménì vnímavé k polyklonální aktivaci a neliší se aktivaèními mechanizmy od B-lymfocytù ostatních pacientù (Pallier, 2010). CD1d high CD5+ B-buòky jsou subpopulací regulaèních B-lymfocytù produkujících IL-10. Mnohé studie dokazují, že IL-10 sehrává dùležitou úlohu v navození tolerance. Zdá se, že v experimentech tvorba IL-10 B-lymfocyty mùže inhibovat B-buòkami navozenou toleranci (Zhao, 2010). Jestli tolerantní pacienti a pacienti se stabilní funkcí štìpu vykazují zvýšenou expresi IL-10 nebo ne, není jasné (Newell, 2010; Tsaur, 2011). Tolerantní pacienti vykazují také vyšší expresi CD20+ B-lymfocytù (Newell, 2010). Tento povrchový antigen se nachází na povrchu naivních B-bunìk, ale rovnìž na pamìśových B-buòkách. Není tedy zøejmé, jestli jde o subpopulaci naivních bunìk, které mùžou dávat vznik pamìśovým a plazmatickým buòkám, nebo pøevažuje subpopulace pamìśových bunìk, které mùžou být konvertovány na plazmatické buòky produkující protilátky (Stegall, 2010).

133

Přehledné práce Tolerance – TGFbeta – IL-2, IL-2.lg, IL-2/antilL2komplex – IL-10 – protizánìtlivé cytokíny (AAT, anti-IL-6, anti-TNFalfa)

Rejekce – ischemicko-reperfuzní poškození – infekce – prozánìtlivé cytokiny (IL-6, IL-12, IL-1beta, TNFalfa)

Obr. 1: Role podtypù T-lymfocytù v alloimunitní odpovìdi. Pùsobením rùzných mediatorù a èinitelù po kontaktu antigen prezentujících bunìk s naivními T-lymfocyty se konvertují naivní T-buòky na reg a eff T-lymfocyty. V dùsledku posunu rovnováhy na stranu Treg nebo Teff lymfocytù dochází buï k rejekci, nebo k imunitní neodpovídavosti.

studie s cílem ovìøit bezpeènost podaných vlastních Treg u nemocných po transplantaci – The One Study. Kromì této studie byla v klinice vyzkoušena úèinnost regulaèních makrofágù (Hutchinson, 2011). Je tøeba podotknout, že se stále jedná o experimentální výzkum a že stále není jisté, že tyto pøístupy budou nìkdy zavedeny jako léèebné u nemocných po orgánových transplantacích. Jejich cílem je vìtšinou spíše redukovat podávanou imunosupresi než ji zcela nahradit. V souèasné dobì rovnìž preklinickým a klinickým zkoušením prochází bunìèná terapie pomocí mezenchymálních kmenových bunìk za úèelem modulace imunitního systému. Mezenchymální kmenové buòky jsou slabými antigen prezentujícími buòkami, které inhibují diferenciaci a maturaci dendritických bunìk (English, 2008), snižují alloreaktivní odpovìï T-lymfocytù a mají vliv na pomìr Th1/Th2 bunìk ve prospìch Th2 (Popp, 2009; Reinders, 2010). Tyto jejich schopnosti by mohly najít své uplatnìní v indukèní fázi po transplantaci.

AAT – alfa 1-antitrypsin – proteázový inhibitor; APB – antigen prezentující buòka

ZÁVĚR K této konverzi jsou potøebné aktivované T-lymfocyty. Souèasná imunosuprese blokuje aktivaci T-bunìk, což by se pøiklánìlo k vysvìtlení, že jde o vyšší zastoupení naivních B-bunìk. Tolerantní pacienti neprodukují donor specifické protilátky (Sagoo, 2010). V experimentálních modelech tolerantní pøíjemci mají nižší expresi mRNA CD27, který je znakem bunìèné aktivace pamìśových B-bunìk (Le Texier, 2011). Regulaèní lymfocyty vznikají centrálnì v thymu jako pøirozené („natural“) regulatorní T-lymfocyty, kdežto na periferii vznikají z naivních CD4+ T-bunìk a jsou pak oznaèované jako indukované Treg. Indukované Treg vznikají po kontaktu s antigenem za pùsobení TGF beta. Pøirozené a indukované Treg regulují funkci efektorových T-lymfocytù a snižují jejich aktivitu. V experimentech se ukazuje, že pro navození tolerance je dùležitý posun pomìru regulaèních a efektorových bunìk na stranu T-regulaèních lymfocytù než absolutní eliminace všech efektorových bunìk (Louis, 2006; Waldmann, 2010), i když v klinice dùkazy nejsou pøesvìdèivé. V souèasnosti používaná depleèní imunosuprese (ATG, anti-CD52) více indukuje novotvorbu Treg, ale na druhou stranu je zodpovìdná za tzv. homeostatickou proliferaci, kdy pamìśové lymfocyty, rezistentní k úèinku výše uvedených depleèních protilátek, jsou odpovìdné za èastìjší vznik humorálních rejekcí (Morelon, 2010). Ukazuje, že schopnost regulovat alloantigenní odpovìï mají témìø všechny složky imunitní systému. Navodit toleranci mají schopnost nezralé dendritické buòky (Mueller, 2010), které mají schopnost prodlužovat pøežívání štìpù (Lutz, 2000). Tolerantní dendritické buòky se vyskytují i in vivo (Sato, 2009). Jsou dùležité k tvorbì regulaèních T-lymfocytù produkujících IL-10 (Awasthi, 2007). I když Treg u tolerantních pacientù pøesvìdèivì nevykazují zvýšenou schopnost regulace alloantigenní odpovìdi (Sagoo, 2010; Bradeau, 2007), v souèasnosti zaèala probíhat v nìkterých evropských centrech první 134

Naším cílem je zajistit dlouhodobou funkci transplantované ledviny co nejvìtšímu poètu nemocných. Kromì správné alokace orgánu, která pøedpokládá dlouhou funkci kvalitního štìpu u nemocných s nejvìtší šancí na dlouhodobé pøežití (Leichtman, 2011), je právì poznání mechanizmù uplatòujících se v dlouhodobé imunitní neodpovídavosti nadìjí pro zavedení nových terapií. Podìkování: Michaele Prokopové za edièní práci. Práce je podpoøena grantem Interní grantové agentury MZ ÈR è. NS10517-3/2009 a Grantové agentury ÈR è. P301/11/1568.

LITERATURA 1. Awasthi A et al. A dominant function for interleukin 27 in generating interleukin 10-producing anti-inflammatory T cells. Nat Immunol 2007;8(12):1380-9. 2. Braudeau C et al. Variation in numbers of CD4+CD25highFOXP3+ T cells with normal immuno-regulatory properties in long-term graft outcome. Transpl Int, 2007;20(10):845-55. 3. Breimer ME et al. Multicenter evaluation of a novel endothelial cell crossmatch test in kidney transplantation. Transplantation, 2009;87(4):549-56. 4. Clayton P, McDonald S, Chadban S. Steroids and recurrent IgA nephropathy after kidney transplantation. Am J Transplant 2011;11(8):1645-9. 5. Couser W. Recurrent glomerulonephritis in the renal allograft: an update of selected areas. Exp Clin Transplant, 2005; 3(1):283-8. 6. Dragun D et al. Angiotensin II type 1-receptor activating antibodies in renal-allograft rejection. N Engl J Med, 2005; 352(6):558-69. 7. Einecke G et al. A molecular classifier for predicting future graft loss in late kidney transplant biopsies. J Clin Invest, 2010;120(6):1862-72. 8. Einecke G et al. Antibody-mediated microcirculation injury is the major cause of late kidney transplant failure. Am J Transplant, 2009;9(11):2520-31.

AKTUALITY V NEFROLOGII

• ROČNÍK 17 • 2011 • ČÍSLO 4

Přehledné práce 9. El-Zoghby ZM et al. Identifying specific causes of kidney allograft loss. Am J Transplant, 2009;9(3):527-35. 10. English K, Barry FP, Mahon BP. Murine mesenchymal stem cells suppress dendritic cell migration, maturation and antigen presentation. Immunol Lett 2008;115(1):50-8. 11. Gallagher M et al. Cyclosporine withdrawal improves long-term graft survival in renal transplantation. Transplantation 2009;87(12):1877-83. 12. Hariharan S et al. Improved graft survival after renal transplantation in the United States, 1988 to 1996. N Engl J Med 2000;342(9):605-12. 13. Hutchinson JA et al. Immunological consequences and trafficking of human regulatory macrophages administered to renal transplant recipients. J Immunol 2011;187(5):2072-8. 14. Lachmann N et al. Anti-human leukocyte antigen and donor-specific antibodies detected by luminex posttransplant serve as biomarkers for chronic rejection of renal allografts. Transplantation, 2009;87(10):1505-13. 15. Lamb KE, Lodhi S, Meier-Kriesche HU. Long-term renal allograft survival in the United States: a critical reappraisal. Am J Transplant 2011;11(3):450-62. 16. Le Texier L et al. Long-term allograft tolerance is characterized by the accumulation of B cells exhibiting an inhibited profile. Am J Transplant 2011;11(3):429-38. 17. Leichtman AB, McCullough KP, Wolfe RA. Improving the allocation system for deceased-donor kidneys. N Engl J Med 2011;364(14):1287-9. 18. Lemy A et al. Major histocompatibility complex class 1 chain-related antigen a antibodies: sensitizing events and impact on renal graft outcomes. Transplantation 2010;90(2): 168-74. 19. Lorenz EC et al. Recurrent membranoproliferative glomerulonephritis after kidney transplantation. Kidney Int 2010; 77(8):721-8. 20. Louis S et al. Contrasting CD25hiCD4+T cells/FOXP3 patterns in chronic rejection and operational drug-free tolerance. Transplantation 2006;81(3):398-407. 21. Lutz MB et al. Immature dendritic cells generated with low doses of GM-CSF in the absence of IL-4 are maturation resistant and prolong allograft survival in vivo. Eur J Immunol 2000;30(7):1813-22. 22. Marcen R et al. Effects of the new immunosuppressive agents on the occurrence of malignancies after renal transplantation. Transplant Proc 2010;42(8):3055-7. 23. Matas AJ et al. 2202 kidney transplant recipients with 10 years of graft function: what happens next? Am J Transplant 2008;8(11):2410-9. 24. Meier-Kriesche HU et al. Lack of improvement in renal allograft survival despite a marked decrease in acute rejection rates over the most recent era. Am J Transplant 2004;4(3): 378-83. 25. Mengel M et al. The molecular phenotype of 6-week protocol biopsies from human renal allografts: reflections of prior injury but not future course. Am J Transplant 2011. 11(4): p. 708-18. 26. Morelon E et al. Preferential increase in memory and regulatory subsets during T-lymphocyte immune reconstitution after Thymoglobulin induction therapy with maintenance sirolimus vs cyclosporine. Transpl Immunol, 2010;23(1-2):53-8. 27. Mueller DL. Mechanisms maintaining peripheral tolerance. Nat Immunol 2010;11(1):21-7. 28. Newell KA et al. Identification of a B cell signature associated with renal transplant tolerance in humans. J Clin Invest 2010;120(6):1836-47. 29. Ojo AO et al. Survival in recipients of marginal cadaveric donor kidneys compared with other recipients and wait-

AKTUALITY V NEFROLOGII

• ROČNÍK 17 • 2011 • ČÍSLO 4

listed transplant candidates. J Am Soc Nephrol 2001;12(3): 589-97. 30. Pallier A et al. Patients with drug-free long-term graft function display increased numbers of peripheral B cells with a memory and inhibitory phenotype. Kidney Int 2010;78(5): 503-13. 31. Ponticelli C, Traversi L, Banfi G. Renal transplantation in patients with IgA mesangial glomerulonephritis. Pediatr Transplant 2004;8(4):334-8. 32. Popp FC et al. Mesenchymal stem cells as immunomodulators after liver transplantation. Liver Transpl 2009;15(10): 1192-8. 33. Reddy PN et al. Impact of pre-existing hepatitis B infection on the outcomes of kidney transplant recipients in the United States. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6(6):1481-7. 34. Reinders ME, Fibbe WE, Rabelink TJ. Multipotent mesenchymal stromal cell therapy in renal disease and kidney transplantation. Nephrol Dial Transplant 2010;25(1):17-24. 35. Reinsmoen NL et al. Anti-angiotensin type 1 receptor antibodies associated with antibody mediated rejection in donor HLA antibody negative patients. Transplantation, 2010; 90(12):1473-7. 36. Sagoo P et al. Development of a cross-platform biomarker signature to detect renal transplant tolerance in humans. J Clin Invest 2010;120(6):1848-61. 37. Sato K et al. Naturally occurring regulatory dendritic cells regulate murine cutaneous chronic graft-versus-host disease. Blood 2009;113(19):4780-9. 38. Sellares J et al. Inflammation lesions in kidney transplant biopsies: association with survival is due to the underlying diseases. Am J Transplant 2011;11(3):489-99. 39. Stegall MD, Raghavaiah S, Gloor JM. The (re)emergence of B cells in organ transplantation. Curr Opin Organ Transplant 2010;15(4):451-5. 40. Summers DM et al. Analysis of factors that affect outcome after transplantation of kidneys donated after cardiac death in the UK: a cohort study. Lancet 2010;376(9749): 1303-11. 41. Sun Q et al. De novo development of circulating anti-endothelial cell antibodies rather than pre-existing antibodies is associated with post-transplant allograft rejection. Kidney Int 2011;79(6):655-62. 42. Susal C, Dohler B, Opelz G. Presensitized kidney graft recipients with HLA class I and II antibodies are at increased risk for graft failure: a Collaborative Transplant Study report. Hum Immunol, 2009;70(8):569-73. 43. Terasaki PI, Ozawa M, Castro R. Four-year follow-up of a prospective trial of HLA and MICA antibodies on kidney graft survival. Am J Transplant 2007;7(2):408-15. 44. Tsaur I et al. Donor antigen-specific regulatory T-cell function affects outcome in kidney transplant recipients. Kidney Int 2011;79(9):1005-12. 45. Waldmann H. Tolerance: an overview and perspectives. Nat Rev Nephrol 2010;6(10):569-76. 46. Zhao G et al. An unexpected counter-regulatory role of IL10 in B-lymphocyte-mediated transplantation tolerance. Am J Transplant 2010;10(4):796-801. 47. Zwirner NW, Dole K, Stastny P. Differential surface expression of MICA by endothelial cells, fibroblasts, keratinocytes, and monocytes. Hum Immunol 1999;60(4):323-30.

prof. MUDr. Ondøej Viklický, CSc. Klinika nefrologie TC IKEM Vídeòská 1958/9 140 21 Praha 4 e-mail: [email protected]

135