Primer demenciák, Parkinson-kór és Parkinson plusz szindrómák diagnosztikus és terápiás kérdései Prof. Komoly Sámuel MTA doktora PTE Neurológiai Klinika igazgatója
Demenciákról általában • Progresszív memóriazavar amihez kognitív neurológiai tünetek csatlakoznak (aphasia, agnosia, apraxia, exekutív funkciók zavara • Idős kor jellemző betegsége, a társadalom öregedésével egyre nagyobb közegészségügyi/társadalmi probléma • 65 év felett a demenciát 50-80% Alzheimer kór okozza
EPIDEMIOLÓGIA • USA adatok szerint (100 000 főre) – – – – – –
60 éves kor alatt 3 (incidencia) 60 év felett 125 (incidencia) 70-79 éves 3200 (prevalencia) 80 év felett 10 800 (prevalencia) 95 éves kor felett 50 000 (prevalencia) A demencia egyes vizsgálatok szerint kétszer gyakoribb a nyolc általánosnál kevesebb osztályt végzettek esetén.
• A familiáris esetek száma kevesebb, mint 1%, azonban vannak adatok, amelyek szerint az egyenes ági leszármazottak esetén az Alzheimer-kór előfordulásának kockázata kb. négyszeres.
Demenciák formái • Mild cognitive impairment, (MCI) (??) • Alzheimer-kór (50-80%) • Lewy testes demencia (gyakori a komorbiditás Alzheimer-kórral) (10-20%) • Fronto-temporalis lebenyek degenerációjához kötött demenciák (5%) • Vascularis demencia (gyakori a komorbiditás Alzheimer-kórral) (20-40%)
Kevert patológia (Kovács GG és mtsi)
Mild cognitive impairment, MCI • Az enyhe kognitív zavart korábban az öregedés „normális” részjelenségének tekintették, erre utalnak a „jóindulatú öregkori feledékenység”, „életkorral járó feledékenység” és egyéb hasonló kifejezések. • Az enyhe kognitív zavar egyik definíciója szerint, olyan feledékenység, ami még nem zavarja a szokásos életvitelt, nem rontja lényegesen az érintett életminőségét, nem teljesíti pl. a DSM IV szerinti dementia kritériumokat, számban kifejezve a Mini Mentál Skála értéke nem rosszabb mint 24 (lásd a függelékben).
• Az enyhe kognitív zavar tüneteit mutató betegek csoportjában évente /10-15%/ demencia (Alzheimer-kór) alakul ki.
Mild cognitive impairment, MCI • Neuropszichológiai deficit kialakulása (a késleltetett felidézés és az executív működés zavara, illetve az MRI-vel igazolt hippocampalis atrophia és az entorhinalis cortexben PET-tel kimutatott csökkent metabolizmus rossz prognosztikus jel • Biomarkerek (?): liquorban alacsony béta-amyloid, magas hiperfoszrolilált tau • Genetikai predispozíció(?): Az apolipoprozein E gén ε4 alléljének öröklése (APOE ε4) 2-3 szorosára növel az Alzheimer-kór valószínűségét. Ha valaki mindkét szülőtől APOE ε4 allélt örökölt, akkor az Alzheimer-kór kialakulásának valószínűsége 8-10-szeres. • (ua. az Alzheimer-kórban szenvedők 50%-a nem hordozza ezt az allélt.)
Alzheimer-kór patomechanizmus („babtists and tauists”) • β-amyloid teória: Az idegsejtekben fiziológiásan előforduló, membrán kötött fehérjéje a β-amyloid precursor protein (APP). Ezt hasítja az α- secretase, βsecretase, és γ-secretase. 40 aminosavból álló βamyloid peptid a fiziológiás fragmentum, míg a 42 aminosavból álló β-amyloid peptid a senilis plakkok fő alkotóeleme és lerakódik az erek falában is, és nagy valószínűséggel a δ-secretase produktuma oligomerek • kórosan foszforilált tau-fehérjét tartalmazó neurofibrilláris kötegek kialakulása.
• a β-amiloid elmélet helyessége ellen szól, hogy 3 nagy klinikai vizsgálat végződött negatív eredménnyel, a lerakódott amiloid eltávolítását • illetve a (feltételezetten neuroroxikus) βamiloid szintézisében szerepet játszó a γszekretáz aktivitását célozta csökkenteni.
• Különösen frusztráló eredmény volt, hogy βamiloid-ellenes monoclonalis ellenagyag adása után a betegek demenciája semmit sem javult • annak ellenére, hogy a kezelés hatására a plakkok szinte teljesen eltűntek a beteg agyából • Az aktív immunizációt alkalmazó vizsgálatban a betegek mintegy 5%-ban szövődményként meningoencephalitis alakult ki. • The decision will not affect 2 other ongoing trials looking at a single 0.5-mg/kg dose of bapineuzumab in AD patients who are not carriers of the ApoE4 allele.
Alzheimer kór: cholinerg teória • Cholinerg depletio észlelhető Alzheimer-kórban. (Nucleus basalis Meynert cholinerg neuronjainak degenerációja) • Az acetylcholint a synapticus résben a cholinaesteraseok bontják. Az acetylcholinaestherase működése fokozott Alzheimer-kórban • Cholinerg deficit Lewy testes demenciában és vascularis demenciába is észlelhető - off label use(?) • Gyógyszerek: centrális cholinesterase bénítók
Jellemző a korai (betegség első éveitől észlelhető hallucinózis, esetleg parkinsonismus, fokozott neuroleptikum érzékenység
Parkinson szindrómával (rigor, tremor, bradykinesis) (is) járó betegségek Synucleinopathiák (alpha-synuclein)
• Parkinson kór (aszimmetrikus kezdet) • Öröklődő Parkinson kórformák (PARK 1-4) • Corticalis Lewy test betegség • „incidental Lewy-body disease” • Multiple system atrophy (Papp-Lantos betegség)
Taupátiák (abnorally phosphorylated tau protein)
• Progresszív supranuclearis bénulás (SteeleRichardson_Olszewski sy.) • Cortocobasalis degeneratio • (Frontotemopralis demenciák)
Terápiás „hiányosságok” Parkinson-kórban és Parkinson-plusz szindrómákban
• Parkinson-kór – Nincs olyan gyógyszer ami a neuronpusztulást kivédené – Mellékhatások: dyskinesiák, pszichózis – Tünetek, amelyre a mai („antiparkinson”) gyógyszerek nem hatnak • • • •
Tartási instabilitás Demencia Gastrointestinális tünetek Pszichózis
Parkinson-plusz szindrómákra nincs gyógyszer (rigor, tremor, bradykinesis) (is) járó betegségek Synucleinopathiák synuclein)
• Parkinson kór • Corticalis Lewy test betegség • Multiple system atrophy (PappLantos betegség)
Taupátiák
(alpha-
(abnorally phosphorylated tau protein)
• Progresszív supranuclearis bénulás (SteeleRichardson_Olszew ski sy.) • Cortocobasalis degeneratio • (Frontotemopralis demenciák)
Összefoglalás • A primer demenciák kezelésében cholinesterase gátlókon és memantinon kívül nincs más tüneti szerünk sem • Primer demenciákban fellépő pszichotikus tünetek kezelésére nincs ideális antipszichotikumunk • Parkinson-kór kezelésére nincs neuroprotektív szerünk, számos tünetét sem tudjuk kezelni • Parkinson-plusz szindrómák kezelése teljesen megoldatlan
