pie met een cholinesteraseremmer en of aanvullend onderzoek nuttig zou kunnen zijn bij detectie van het cholinerge deficiëntiesyndroom. Vooral patiënten met symptomen die met grote mate van waarschijnlijkheid moeten worden toegeschreven aan cholinerge deficiëntie zullen baat hebben bij cholinesteraseremmers. Het cholinerge deficiëntiesyndroom lijkt een goed doelwit voor behandeling met deze medicijnen, ongeacht de specifieke nosologische diagnose die is gesteld.19 Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.
5 6
7
8
9
10 11
abstract Cholinergic deficiency syndrome as an indicator for cholinesterase inhibitors. – Cholinesterase inhibitors are licensed for the treatment of dementia in Alzheimer’s disease. In clinical practice, these drugs have little effect on the cognitive symptoms of dementia. Several studies report a beneficial effect of cholinesterase inhibitors on neuropsychiatric symptoms. We hypothesise that symptoms such as the impairment of attention and concentration, anxiety, restlessness and hallucinations, delineate a specific central cholinergic deficiency syndrome. It is postulated that this syndrome crosses boundaries of nosological entities and occurs in various neurodegenerative diseases. Symptoms resulting from cholinergic deficiency might be a much better target for treatment than cognitive deficits.
1 2 3
4
literatuur Commissie Farmaceutische Hulp. Farmacotherapeutisch kompas. Amstelveen: College voor zorgverzekeringen; 2003. Hutchinson M, Fazzini E. Cholinesterase inhibition in Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996;61:324-5. Aarsland D, Laake K, Larsen JP, Janvin C. Donepezil for cognitive impairment in Parkinson’s disease: a randomised controlled study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002;72:708-12. McKeith I, Del Ser T, Spano P, Emre M, Wesnes K, Anand R, et al. Efficacy of rivastigmine in dementia with Lewy bodies: a randomised, double-blind, placebo-controlled international study. Lancet 2000;356:2031-6.
12
13
14
15 16
17 18
19
Davies P, Maloney AL. Selective loss of central cholinergic neurons in Alzheimer’s disease. Lancet 1976;2(8000):1403. Perry EK, Gibson PH, Blessed G, Perry RH, Tomlinson BE. Neurotransmitter enzyme abnormalities in senile dementia. Choline acetyltransferase and glutamic acid decarboxylase activities in necropsy brain tissue. J Neurol Sci 1977;34:247-65. Whitehouse PJ, Price DL, Struble RG, Clark AW, Coyle JT, Delon MR. Alzheimer’s disease and senile dementia: loss of neurons in the basal forebrain. Science 1982;215:1237-9. Mesulam MM. The systems-level organization of cholinergic innervation in the cerebal cortex and its alterations in Alzheimer. Prog Brain Res 1996;109:285-98. Selden NR, Gitelman DR, Salamon-Murayama N, Parrish TB, Mesulam MM. Trajectories of cholinergic pathways within the cerebral hemispheres of the human brain. Brain 1998;121:2249-57. Forrer GRMJJ. Atropine coma: a somatic therapy in psychiatry. Am J Psychiatry 1958;115:455-8. Itil TFM. Anticholinergic drug-induced delirium: experimental modification, quantitative EEG and behavioral correlations. J Nerv Ment Dis 1966;143:492-507. Davis KL, Mohs RC, Marin D, Purohit DP, Perl DP, Lantz M, et al. Cholinergic markers in elderly patients with early signs of Alzheimer disease. JAMA 1999;281:1401-6. Gilmor ML, Erickson JD, Varoqui H, Hersh LB, Bennett DA, Cochran EJ, et al. Preservation of nucleus basalis neurons containing choline acetyltransferase and the vesicular acetylcholine transporter in the elderly with mild cognitive impairment and early Alzheimer’s disease. J Comp Neurol 1999;411:693-704. Minger SL, Honer WG, Esiri MM, McDonald B, Keene J, Nicoll JA, et al. Synaptic pathology in prefrontal cortex is present only with severe dementia in Alzheimer disease. J Neuropathol Exp Neurol 2001;60:929-36. Selkoe DL. Alzheimer’s disease: genes, proteins, and therapy. Physiol Rev 2001;81:741-66. Perry EK, Morris CM, Court JA, Cheng A, Fairbairn AF, McKeith IG, et al. Alteration in nicotine binding sites in Parkinson’s disease, Lewy body dementia and Alzheimer’s disease: possible index of early neuropathology. Neuroscience 1995;64:385-95. Schwab RS, Fabing HD, Prichard JS. Psychiatric symptoms and syndromes in Parkinson’s disease. Am J Psychiatry 1951;107:901-7. Gool WA van. Het effect van rivastigmine bij de ziekte van Alzheimer; houdt rivastigmine het alledaagse gewoon? Gebu 2000; 34:17-22. Lemstra AW, Eikelenboom P, Gool WA van. The cholinergic deficiency syndrome and its therapeutic implications. Gerontology 2003; 49:55-60.
Aanvaard op 12 september 2003
Commentaren
Preventie van darmkanker: acetylsalicylzuur en cyclo-oxygenase-2-remmers onvoldoende effectief j.h.kleibeuker en e.g.e.de vries Recent werden in de New England Journal of Medicine de resultaten gepubliceerd van 2 dubbelblinde, gerandomiseerde en placebogecontroleerde onderzoeken naar Academisch Ziekenhuis, Postbus 30.001, 9700 RB Groningen. Afd. Maag-, Darm- en Leverziekten: prof.dr.J.H.Kleibeuker, maagdarm-leverarts. Afd. Medische Oncologie: mw.prof.dr.E.G.E.de Vries, internist-oncoloog. Correspondentieadres: prof.dr.J.H.Kleibeuker (
[email protected]).
Zie ook het artikel op bl. 2207.
het effect van acetylsalicylzuur op het ontstaan van colorectale adenomateuze poliepen.1 2 In het ene onderzoek, bij patiënten die hoogstwaarschijnlijk gecureerd waren van een colorectaal carcinoom, was tijdens het gebruik van acetylsalicylzuur 325 mg/dag het risico van nieuwe adenomen lager dan in de controlegroep (RR: Ned Tijdschr Geneeskd 2003 8 november;147(45)
2203
0,65; 95%-BI: 0,46-0,91). In het andere onderzoek, bij patiënten bij wie eerder één of meer colorectale adenomen endoscopisch waren verwijderd, had acetylsalicylzuur 325 mg/dag geen statistisch significant verschillend effect. Daarentegen was er tijdens het gebruik van acetylsalicylzuur 81 mg/dag een verlaagd risico van nieuwe adenomen (RR: 0,81; 0,69-0,96) en ook van nieuwe hoogrisicoadenomen (groter dan 1 cm, een villeuze component of hooggradige dysplasie; RR: 0,59; 0,38-0,92). In een begeleidend commentaar wordt aangegeven dat deze resultaten de wetenschappelijke onderbouwing verschaffen dat gebruik van acetylsalicylzuur het ontstaan van adenomen en daarmee waarschijnlijk ook van colorectale carcinomen kan remmen.3 Gezien het slechts partiële effect en de potentiële bijwerkingen wordt echter geconcludeerd dat er op dit moment onvoldoende grond is om aan patiënten als beschreven in de artikelen te adviseren acetylsalicylzuur te gaan gebruiken als chemopreventief middel. Endoscopische surveillance is voor deze patiënten vooralsnog de enige betrouwbare manier van secundaire preventie. De uitkomsten van deze twee onderzoeken kunnen worden toegevoegd aan de lange rij van studies die aangeven dat acetylsalicylzuur en andere NSAID’s preventief werken als het gaat om de ontwikkeling van colorectale adenomen en carcinomen. In dit nummer van het Tijdschrift zetten Tuynman et al. de belangrijkste gegevens over dit preventieve effect op een rij.4 Daarnaast schetsen zij ook de potentiële rol van deze middelen, met name van de selectieve cyclo-oxygenase(COX)-2remmers als celecoxib, bij de behandeling van patiënten met een colorectaal carcinoom. In dit artikel plaatsen wij de resultaten van de 2 genoemde studies over acetylsalicylzuur en het overzicht van Tuynman et al. in een breder perspectief. het ontstaan van colorectaal carcinoom In Nederland wordt jaarlijks bij bijna 9000 mensen een colorectaal carcinoom vastgesteld en overlijden ruim 4000 mensen aan deze ziekte. Deze hoge incidentie en mortaliteit vormen redenen om preventie van deze aandoening hoog op de agenda te zetten. Preventie is mogelijk, want er is bijna geen maligne tumor waarvan zoveel bekend is over etiologie, pathogenese en de verschillende ontwikkelingsstadia als het colorectale carcinoom. Het voert te ver hier uitgebreid in te gaan op de precieze ontstaanswijze van het colorectale carcinoom, maar belangrijk is te beseffen dat de grote meerderheid ontstaat uit goedaardige adenomateuze poliepen, dat de ontwikkeling van een miniem klein adenoom tot een vroeg invasief carcinoom meestal vele jaren duurt en dat het vervolgens nog weer maanden tot jaren kan duren voordat er doorgroei door de darmwand en daarbuiten en metastasering optreden. Een dergelijk lange ontwikkelingsduur biedt een goede mogelijkheid voor preventie en vroege therapie. Verder neemt de kennis toe over de genetische en moleculair-biologische mechanismen en processen die ten grondslag liggen aan de colorectale carcinogenese. Zo zijn inmiddels de genetische ach2204
Ned Tijdschr Geneeskd 2003 8 november;147(45)
tergronden bekend van de twee belangrijkste erfelijke predisposities voor darmkanker: familiaire adenomateuze polyposis (FAP) en hereditair non-polyposiscolonrectumcarcinoom (HNPCC). En tenslotte wordt het steeds duidelijker dat de belangrijkste risicofactoren voor het krijgen van dikkedarmkanker voor de meeste mensen de ongezonde westerse leef- en eetwijzen zijn: adipositas, weinig lichaamsbeweging, roken, ruim alcoholgebruik en een dieet rijk aan rood vlees en zoogdierlijk vet en schaars aan vezels, verse groente en vers fruit. Kansen genoeg dus voor preventie, zowel primair als secundair. werkingsmechanismen van cox-2-remmers Tuynman et al. concentreren zich bij hun bespreking van COX-2-remmers en het chemopreventieve en wellicht therapeutische effect van deze middelen, op COX-2remming als het belangrijkste mechanisme.4 Er zijn hiervoor zonder meer veel argumenten, maar er zijn daarnaast meerdere redenen om aan te nemen dat ook andere werkingsmechanismen een rol spelen. Tuynman et al. geven al aan dat NSAID’s ook apoptose kunnen induceren in cellijnen die geen COX-2 tot expressie brengen. Verder hangt het in-vitro-apoptoseinducerend effect van NSAID’s op kankercellen niet direct samen met hun COX-2-remmend vermogen. Zo remt celecoxib de groei van COX-2-positieve en -negatieve cellijnen in vrijwel gelijke mate, en is dit effect van celecoxib veel uitgesprokener dan dat van andere NSAID’s, waaronder een andere bekende COX-2remmer, rofecoxib.5 Verder is in twee recente publicaties aangetoond dat het mogelijk is analogen van celecoxib te maken die wel apoptose induceren, maar die geen invloed hebben op COX-2.6 7 Ook in de kliniek zijn er aanknopingspunten dat het niet alleen maar COX-2-remming is die de effecten van NSAID’s medieert. Acetylsalicylzuur remt COX-2 relatief zwak en dit geldt nog meer voor een dagdosis van 81 mg. Toch was deze dosis volgens een van de twee aan het begin van dit commentaar aangehaalde artikelen werkzamer in het remmen van de adenoomontwikkeling dan 325 mg/dag.2 Bij patiënten met familiaire adenomateuze polyposis heeft celecoxib een bewezen gunstig effect op colorectale en duodenale adenomen,8 9 maar het effect lijkt geringer dan het effect van de niet-selectieve NSAID sulindac.10 De werkzame dosis van celecoxib in dezen (400 mg 2 dd) is hoger dan de maximaal geadviseerde dagdosis voor artrose- en reumapatiënten. Onderzoek in cellijnen heeft multipele aangrijpingspunten laten zien via welke verschillende NSAID’s tot apoptose kunnen leiden.11 Uitgebreide bespreking van al deze mechanismen valt buiten het bestek van dit betoog. Afgezien van directe apoptose-inductie is van sulindac aangetoond dat het zowel in vitro als in een muizenmodel de expressie van het P21-eiwit induceert.12 P21 is waarschijnlijk van groot belang voor het stoppen van de deling van coloncryptcellen en voor de inductie van differentiatie en rijping van deze cellen tijdens hun tocht langs de cryptwand naar het oppervlakte-epitheel van
het colon, waar de cellen tenslotte in apoptose gaan. Inductie van het P21-eiwit kan dus wellicht voorkómen dat cellen ongeremd blijven delen en zo de normale ontwikkelingsgang van colonepitheelcellen bevorderen. Welke van deze mechanismen werkelijk in vivo bij de mens bijdragen aan de gunstige effecten van NSAID’s is onduidelijk. Veel van de in-vitrostudies werden verricht met concentraties van deze farmaca die in vivo nooit worden bereikt. Duidelijk is in ieder geval dat er reden is om door te gaan met het zoeken naar middelen die wel de gewenste werking op de ontwikkeling van neoplasmata hebben, maar de schadelijke bijwerkingen van NSAID’s missen. Daarnaast is het zinvol te zoeken naar combinaties van andere middelen met NSAID’s, die beter werken dan de middelen afzonderlijk bij een acceptabel bijwerkingenprofiel. preventie van colorectaal carcinomen door cox-2-remmers Zonder verhoogd risico. Is er een plaats voor acetylsalicylzuur of een andere NSAID ter preventie van het sporadische colorectale carcinoom? Tuynman et al. geven terecht aan dat dit in ieder geval (nog?) niet geldt voor de algemene bevolking. Bij de preventie in de algehele bevolking dient in de eerste plaats aandacht te worden besteed aan bevordering van een gezonde leef- en eetwijze. Het induceren van substantiële en blijvende verbeteringen in de leefstijl van mensen blijkt evenwel moeilijk en dus moeten andere wegen van preventie worden overwogen. Bevolkingsonderzoek door fecestests op occult bloed of endoscopie ligt dan het meest voor de hand. In grote gerandomiseerde studies is aangetoond dat het tweejaarlijks testen van feces op occult bloed bij personen boven de 50 jaar met een gemiddeld risico op colorectaal carcinoom een reductie van de sterfte aan de aandoening met 15-20% kan bewerkstelligen.13-15 Op grond van goed gefundeerde berekeningen mag worden verwacht dat een éénmalige sigmoïdoscopie of colonoscopie een gelijkwaardig of zelfs een beter resultaat zal opleveren, maar gegevens uit gerandomiseerd onderzoek die dit kunnen bevestigen, zijn de komende jaren nog niet beschikbaar.16-21 De vraag of preventief gebruik van acetylsalicylzuur net zo goed is als bevolkingsonderzoek, is op grond van empirisch onderzoek niet te beantwoorden. Een probleem van middelen als acetylsalicylzuur is dat ze, naast gunstige effecten, ook bijwerkingen hebben die tot ernstige morbiditeit en zelfs sterfte kunnen leiden. Twee kosteneffectiviteitsanalysen waarin onder meer deze bijwerkingen werden meegewogen, leverden sterke aanwijzingen dat bevolkingsonderzoek te verkiezen is boven gebruik van acetylsalicylzuur door iedereen.22 23 Matig verhoogd risico. De groep met een matig verhoogd risico op darmkanker bestaat uit mensen bij wie één of meer adenomen zijn verwijderd, mensen die een colorectaal carcinoom hebben gehad en personen die op grond van hun familieanamnese een matig verhoogd risico hebben op dikkedarmkanker, dat wil zeggen men-
sen met een eerstegraadsfamilielid met colorectaal carcinoom vóór het 50e jaar en mensen met twee eerstegraadsfamilieleden met een dergelijk carcinoom.24 25 Is acetylsalicylzuur of een andere NSAID wellicht zinvol voor deze patiënten? Het antwoord daarop is al verwoord in het begin van het commentaar. Gezien het slechts partiële effect van acetylsalicylzuur blijft surveillance met colonoscopie bij deze mensen aangewezen. Of andere middelen dan acetylsalicylzuur, bijvoorbeeld selectieve COX-2-remmers, beter werken in deze groep, moet worden afgewacht. Hoog risico. En dan tenslotte de mensen met aanleg voor FAP of HNPCC. Als wij ervan uitgaan dat NSAID’s hun werking vooral uitoefenen door het remmen van COX-2, is het de vraag of ze goed zullen werken bij HNPCC. In HNPCC-tumoren komt het COX-2 namelijk duidelijk minder sterk tot expressie dan in sporadische en FAP-tumoren.26 27 Een op dit moment lopende grote internationale gerandomiseerde studie bij HNPCC-patiënten kan hier hopelijk een antwoord op geven. Ondertussen is tweejaarlijkse colonoscopie voor deze categorie van personen aangewezen.28 Anders ligt het voor FAP. Min of meer tot ieders verrassing werd recent gevonden dat sulindac geen primair preventieve werking heeft op het ontstaan van colorectale adenomen bij mensen met een aangetoonde aanleg voor FAP.29 Maar als er eenmaal adenomen zijn, kunnen die onder invloed van sulindac kleiner worden en ontstaan er minder snel nieuwe; ditzelfde geldt voor celecoxib.8 10 Colectomie op jonge leeftijd blijft echter nodig. Als patiënten weinig tot geen adenomen in het rectum hebben, kan besloten worden het rectum in situ te laten met het aanleggen van een ileorectale anastomose. Voor deze groep kunnen sulindac en celecoxib van nut zijn om de ontwikkeling van rectale adenomen af te remmen en zo een proctectomie in de toekomst wellicht te voorkomen. Voor sulindac is het nut daarvan inmiddels in een langetermijnstudie bewezen.30 Endoscopische controle blijft evenwel noodzakelijk omdat het protectieve effect ook bij FAP-patiënten maar partieel is. de plaats van cox-2-remmers bij andere tumoren Zoals Tuynman et al. beschrijven, komt COX-2 ook in tal van andere tumoren in verhoogde mate tot expressie en dus wordt ook voor die tumoren gekeken naar preventieve en/of therapeutische effecten van NSAID’s. Bij de Barrett-oesofagus hebben meerdere onderzoekers gevonden dat COX-2-remmers potentieel een preventieve werking hebben wat betreft de ontwikkeling van dysplasie en adenocarcinoom.31-33 De resultaten zijn echter nog pril en klinische studies moeten worden afgewacht. Daarnaast laten experimentele studies zien dat NSAID’s wellicht kunnen bijdragen in de chemotherapeutische behandeling van diverse typen tumoren. Voor een aantal veelvoorkomende tumoren wordt dit nu in klinische studies uitgezocht.34 Wij concluderen dat voor de reductie van sterfte aan het colorectale carcinoom in de algemene bevolking bevolNed Tijdschr Geneeskd 2003 8 november;147(45)
2205
kingsonderzoek het effectiefst is. Er zijn redenen genoeg om vaart te zetten achter de invoering daarvan in Nederland. Voor personen met een verhoogd risico op darmkanker is endoscopische surveillance eerste keuze. Op dit moment is er voor gebruik van NSAID’s geen plaats, behalve voor sulindac en celecoxib bij FAPpatiënten. Resultaten van lopend en toekomstig onderzoek zullen meer duidelijkheid verschaffen over de plaats die acetylsalicylzuur en vooral daarvan afgeleide nieuwe farmaca zullen krijgen bij de preventie en de therapie van colorectaal carcinoom, al dan niet in combinatie met andere middelen. Belangrijk is tenslotte dat voor de meerderheid van de bevolking een gezonde leef- en eetwijze de beste remedie is tegen het ontwikkelen van dikkedarmkanker. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.
8
9
10
11
12
13
14
abstract Prevention of colorectal cancer: acetylsalicylic acid and cyclooxygenase-2 inhibitors are only partially effective. – Acetylsalicylic acid was recently shown to inhibit the development of colorectal adenomas in subjects with a moderately increased risk for colorectal cancer. The mechanisms by which acetylsalicylic acid and other NSAIDs, including COX-2 inhibitors, exert this effect include: inhibition of COX-2, induction of apoptosis and induction of the P21 protein that controls the development of crypt cells. For the majority of the population, a healthy lifestyle and healthy eating habits are the best means of preventing colorectal cancer. In addition, population-wide screening should be encouraged. For people with an increased risk of colorectal cancer, acetylsalicylic acid only has a partial effect and therefore endoscopic surveillance is still indicated. Sulindac or celecoxib may be useful for patients with familial adenomatous polyposis and in particular for inhibiting the development of rectal adenomas after subtotal colectomy with ileorectal anastomosis. However, in these cases endoscopic surveillance is also still necessary.
1
2
3 4
5
6
7
literatuur Sandler RS, Halabi S, Baron JA, Budinger S, Paskett E, Keresztes R, et al. A randomized trial of aspirin to prevent colorectal adenomas in patients with previous colorectal cancer. N Engl J Med 2003; 348:883-90. Baron JA, Cole BF, Sandler RS, Haile RW, Ahnen D, Bresalier R, et al. A randomized trial of aspirin to prevent colorectal adenomas. N Engl J Med 2003;348:891-9. Imperiale TF. Aspirin and the prevention of colorectal cancer. N Engl J Med 2003;348:879-80. Tuynman JB, Hulscher JBF, Steller EPh, Lanschot JJB van, Richel DJ. Cyclo-oxygenase(COX)-2-remming bij de preventie en de behandeling van colorectaal carcinoom. Ned Tijdschr Geneeskd 2003; 147:2207-12. Waskewich C, Blumenthal RD, Li H, Stein R, Goldenberg DM, Burton J. Celecoxib exhibits the greatest potency amongst cyclooxygenase (COX) inhibitors for growth inhibition of COX-2-negative hematopoietic and epithelial cell lines. Cancer Res 2002;62: 2029-33. Song X, Lin HP, Johnson AJ, Tseng PH, Yang YT, Kulp SK, et al. Cyclooxygenase-2, player or spectator in cyclooxygenase-2 inhibitorinduced apoptosis in prostate cancer cells. J Natl Cancer Inst 2002; 94:585-91. Zhu J, Song X, Lin HP, Young DC, Yan S, Marquez VE, et al. Using cyclooxygenase-2 inhibitors as molecular platforms to develop a new class of apoptosis-inducing agents. J Natl Cancer Inst 2002;94: 1745-57.
2206
Ned Tijdschr Geneeskd 2003 8 november;147(45)
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24 25
26
27
28
29
Steinbach G, Lynch PM, Phillips RK, Wallace MH, Hawk E, Gordon GB, et al. The effect of celecoxib, a cyclooxygenase-2 inhibitor, in familial adenomatous polyposis. N Engl J Med 2000;342: 1946-52. Phillips RK, Wallace MH, Lynch PM, Hawk E, Gordon GB, Saunders BP, et al. A randomised, double blind, placebo controlled study of celecoxib, a selective cyclooxygenase 2 inhibitor, on duodenal polyposis in familial adenomatous polyposis. Gut 2002;50:857-60. Giardiello FM, Hamilton SR, Krush AJ, Piantadosi S, Hylind LM, Celano P, et al. Treatment of colonic and rectal adenomas with sulindac in familial adenomatous polyposis. N Engl J Med 1993; 328:1313-6. Ricchi P, Zarrilli R, Di Palma A, Acquaviva AM. Nonsteroidal antiinflammatory drugs in colorectal cancer: from prevention to therapy. Br J Cancer 2003;88:803-7. Yang W, Velcich A, Mariadason J, Nicholas C, Corner G, Houston M, et al. p21 (WAF1/cip1) is an important determinant of intestinal cell response to sulindac in vitro and in vivo. Cancer Res 2001; 61:6297-302. Mandel JS, Church TR, Ederer F, Bond JH. Colorectal cancer mortality: effectiveness of biennial screening for fecal occult blood. J Natl Cancer Inst 1999;91:434-7. Kronborg O, Fenger C, Olsen J, Jorgensen OD, Sondergaard O. Randomised study of screening for colorectal cancer with faecaloccult-blood test. Lancet 1996;348:1467-71. Hardcastle JD, Chamberlain JO, Robinson MH, Moss SM, Amar SS, Balfour TW, et al. Randomised controlled trial of faecal-occultblood screening for colorectal cancer. Lancet 1996;348:1472-7. Atkin WS, Cuzick J, Northover JMA, Whynes DK. Prevention of colorectal cancer by once-only sigmoidoscopy. Lancet 1993;341: 736-40. Loeve F, Brown ML, Boer R, Ballegooijen M van, Oortmarssen GJ van, Habbema JDF. Endoscopic colorectal cancer screening: a costsaving analysis. J Natl Cancer Inst 2000;92:557-63. Sonnenberg A, Delco F, Inadomi JM. Cost-effectiveness of colonoscopy in screening for colorectal cancer. Ann Intern Med 2000;133: 573-84. Pignone M, Saha S, Hoerger T, Mandelblatt J. Cost-effectiveness analyses of colorectal cancer screening: a systemic review for the U.S. preventive services task force. Ann Intern Med 2002;137:96-104. UK Flexible Sigmoidoscopy Screening Trial Investigators. Single flexible sigmoidoscopy screening to prevent colorectal cancer: baseline findings of a UK multicentre randomised trial. Lancet 2002; 359:1291-300. Segnan N, Senore C, Andreoni B, Aste H, Bonelli L, Crosta C, et al. Baseline findings of the Italian multicenter randomized controlled trial of ‘once-only sigmoidoscopy’ – SCORE. J Natl Cancer Inst 2002;94:1763-72. Ladabaum U, Chopra CL, Huang G, Scheiman JM, Chernew ME, Fendrick AM. Aspirin as an adjunct to screening for prevention of sporadic colorectal cancer. A cost-effectiveness analysis. Ann Intern Med 2001;135:769-81. Suleiman S, Rex DK, Sonnenberg A. Chemoprevention of colorectal cancer by aspirin: a cost-effectiveness analysis. Gastroenterology 2002;122:78-84. Nagengast FM, Kaandorp CJE. Herziene CBO-richtlijn ‘Follow-up na poliepectomie’. Ned Tijdschr Geneeskd 2001;145:2022-5. Vasen HF, Nagengast FM, Griffioen G, Kleibeuker JH, Menko FH, Taal BG. Periodiek colonoscopisch onderzoek bij personen met een belaste familieanamnese voor colorectaal carcinoom. Ned Tijdschr Geneeskd 1999;143:1211-4. Karnes jr WE, Shattuck-Brandt R, Burgart LJ, DuBois RN, Tester DJ, Cunningham JM, et al. Reduced COX-2 protein in colorectal cancer with defective mismatch repair. Cancer Res 1998;58:5473-7. Sinicrope FA, Lemoine M, Xi L, Lynch PM, Cleary KR, Shen Y, et al. Reduced expression of cyclooxygenase 2 proteins in hereditary nonpolyposis colorectal cancers relative to sporadic cancers. Gastroenterology 1999;117:350-8. Vos tot Nederveen Cappel WH de, Nagengast FM, Griffioen G, Menko FH, Taal BG, Kleibeuker JH, et al. Surveillance for hereditary nonpolyposis colorectal cancer: a long-term study on 114 families. Dis Colon Rectum 2002;45:1588-94. Giardiello FM, Yang VW, Hylind LM, Krush AJ, Petersen GM, Trimbath JD, et al. Primary chemoprevention of familial adenomatous polyposis with sulindac. N Engl J Med 2002;346:1054-9.
30
31
32
Cruz-Correa M, Hylind LM, Romans KE, Booker SV, Giardiello FM. Long-term treatment with sulindac in familial adenomatous polyposis: a prospective cohort study. Gastroenterology 2002;122:641-5. Buttar NS, Wang KK, Anderson MA, Dierkhising RA, Pacifico RJ, Krishnadath KK, et al. The effect of selective cyclooxygenase-2 inhibition in Barrett’s esophagus epithelium: an in vitro study. J Natl Cancer Inst 2002;94:422-9. Buttar NS, Wang KK, Leontovich O, Westcott JY, Pacifico RJ, Anderson MA, et al. Chemoprevention of esophageal adenocarcinoma by COX-2 inhibitors in an animal model of Barrett’s esophagus. Gastroenterology 2002;122:1101-12.
33
34
Kaur BS, Khamnehei N, Iravani M, Namburu SS, Lin O, Triadafilopoulos G. Rofecoxib inhibits cyclooxygenase 2 expression and activity and reduces cell proliferation in Barrett’s esophagus. Gastroenterology 2002;123:60-7. Thun MJ, Henley SJ, Patrono C. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs as anticancer agents: mechanistic, pharmacological, and clinical issues. J Natl Cancer Inst 2002;94:252-66.
Aanvaard op 2 juni 2003
Capita selecta
Cyclo-oxygenase(COX)-2-remming bij de preventie en de behandeling van colorectaal carcinoom j.b.tuynman, j.b.f.hulscher, e.ph.steller, j.j.b.van lanschot en d.j.richel Het colorectale carcinoom (CRC) is een belangrijk gezondheidsprobleem in de westerse landen en vormt de tweede doodsoorzaak van kanker. In Nederland wordt de diagnose jaarlijks bij 8600 mensen gesteld en sterven omstreeks 4400 mensen aan CRC (www.ikc.nl).1 De gemiddelde 5-jaarsoverleving is de laatste jaren gestabiliseerd op ongeveer 55% en is afhankelijk van het stadium van de ziekte bij diagnose.1-3 Chirurgische verwijdering van de primaire tumor met bijbehorende lymfklieren en resectie van eventuele levermetastasen zijn de belangrijkste pijlers van de behandeling. Adjuvante chemotherapie bij coloncarcinoom stadium III (met positieve regionale lymfklieren, maar zonder metastasen op afstand) geeft een extra overlevingswinst van 4-12%.4 Bij het rectumcarcinoom verlaagt preoperatieve radiotherapie het risico op een locoregionaal recidief.5 Min of meer bij toeval werd in epidemiologische onderzoeken ontdekt dat bij patiënten die langdurig nietsteroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’s) gebruiken colorectale carcinomen minder vóórkwamen.6-12 Een risicoreductie van 30-55% voor zowel de incidentie als de sterfte van het CRC wordt gevonden in zowel prospectieve als retrospectieve onderzoeken.13 Hoewel deze observationele gegevens geen direct bewijs leveren, hebben ze een belangrijke impuls gegeven aan nader onderzoek naar de rol van NSAID’s bij colorectale adenomen en CRC. Cyclo-oxygenasen (COX) 1 en 2, die worden geremd door NSAID’s, zijn een mogelijk aangrijpingspunt voor anticarcinogene activiteit. In dit artikel geven wij een Sint Lucas Andreas Ziekenhuis, locatie Lucas, afd. Heelkunde, Amsterdam. J.B.Tuynman (thans: arts-onderzoeker, Academisch Medisch Centrum, afd. Medische Oncologie, Postbus 22.660, 1100 DD Amsterdam) en dr.J.B.F.Hulscher, assistent-geneeskundigen; dr.E.Ph.Steller, chirurg. Academisch Medisch Centrum, Amsterdam. Afd. Heelkunde: prof.dr.J.J.B.van Lanschot, chirurg. Afd. Medische Oncologie: prof.dr.D.J.Richel, oncoloog. Correspondentieadres: J.B.Tuynman (
[email protected]).
Zie ook het artikel op bl. 2203. samenvatting – Langdurig gebruik van NSAID’s hangt samen met een verlaagd risico op het krijgen van een colorectaal carcinoom (CRC). – In het coloncarcinoom is cyclo-oxygenase(COX)-2-expressie aantoonbaar en de mate van expressie is een onafhankelijke prognostische factor. – Behandeling met NSAID’s reduceert het aantal adenomen bij patiënten met familiaire adenomateuze polyposis, bij patiënten met colorectale adenomen en bij patiënten met een radicaal gereseceerd CRC in de voorgeschiedenis. – Uit preklinisch onderzoek blijkt dat COX-2 betrokken is bij celproliferatie, stimulatie van angiogenese, tumorcelinvasie, remming van apoptose en lokale immunosuppressie. Een anticarcinogeen effect is in het bijzonder van selectieve COX-2remmers aangetoond in diermodellen. – Selectieve COX-2-remmers met een gunstiger bijwerkingprofiel dan de reguliere NSAID’s kunnen van waarde zijn voor preventie en eventuele adjuvante behandeling van kanker. – Grote gerandomiseerde multicenteronderzoeken zullen in de nabije toekomst meer duidelijkheid verschaffen over de bijdrage van COX-2-remming en de effecten op lange termijn bij chemopreventie en behandeling van het CRC.
overzicht van de werkingsmechanismen van COX-2 bij het CRC en van mogelijke toepassingen van COX2-remming in de preventie en de therapie van het CRC. nsaid’s, cox en selectieve cox-2-remmers De werking van NSAID’s berust op het antagoneren van de cyclo-oxygenasen, de belangrijkste enzymen voor de omzetting van arachidonzuur in prostanoïden (prostaglandine, tromboxaan en prostacycline). Er bestaan twee iso-vormen, te weten COX-1 en COX-2, met elk een specifieke functie (figuur 1).14 COX-1 is een homeostaseregulerend enzym dat in nagenoeg iedere cel tot exNed Tijdschr Geneeskd 2003 8 november;147(45)
2207
