Premedicatie in Nederlandse instellingen voor mensen met een verstandelijke handicap:

Premedicatie in Nederlandse instellingen voor mensen met een verstandelijke handicap:

onderzoek naar de evidence-base en de toepassing van de richtlijnen voor farmacologische sedatie bij mensen met een verstandelijke handicap 2001

Elles Gremmen Quinta Bergman AVG-opleiding Erasmus Medisch Centrum Rotterdam Begeleiding: Prof. Dr. Heleen Evenhuis 2003-2005

INHOUDSOPGAVE Inhoudsopgave

Bladzijde 1

Samenvatting

2

Inleiding

4

Vraagstelling

9

Methoden Vraagstelling 1 Vraagstelling 2 Vraagstelling 3 Analysemethode bij vraagstelling 3

10 10 10 11 12

Resultaten Vraagstelling 1 Vraagstelling 2 Vraagstelling 3 Resultaten uit de analyse

16 16 21 29 29

Discussie

35

Conclusie

39

Dankwoord

40

Referenties

41

Bijlagen

47

1. American Society of Anesthesiologists (ASA)-classificatie 2. Oproep over complicaties bij het gebruik van Midazolam aan Artsen voor Verstandelijk Gehandicapten 3. Brief gericht aan instellingen voor verstandelijk gehandicapten 4. Beginvraag en topiclijst 5. Gegevens van het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb over complicaties bij het gebruik van Midazolam 6. Ervaringen met Midazolam oraal van Artsen voor Verstandelijk Gehandicapten 7. Resultaten overzicht van de beschrijvende analyse 8. Voorbeelden bij de verklarende analyse 9. Achtergrondinformatie over Midazolam

47 48 49 50 52 53 57 59 66

1

SAMENVATTING De volgende richtlijnen voor farmacologische sedatie bij mensen met een verstandelijke handicap zijn in 2001 opgesteld: 1 De indicatie voor sedatie wordt gesteld door de behandelend (tand)arts. 2 Patiënten bij wie sedatie wordt overwogen, dienen tevoren door de Arts voor Verstandelijk Gehandicapten (AVG) te worden beoordeeld om het risico van de ingreep en de sedatie vast te stellen. 3 De AVG is verantwoordelijk voor de keuze van het farmacon en voor de gebruikte sedatie en/of analgesietechniek. 4 Iedere patiënt, die sedatie en/of analgesie met behulp van farmaca ondergaat, dient continu te worden begeleid en bewaakt door een daarin opgeleide arts, verpleegkundige of bekwaam persoon, die de bewaking als hoofdtaak heeft en tegelijkertijd geen andere taken heeft. 5 De arts, die de ingreep uitvoert is verantwoordelijk voor het eindresultaat, inclusief de gebruikte sedatie en/of analgesietechniek. 6 Van iedere anxiolyse, sedatie en/of analgesieprocedure dient een verslag te worden bijgehouden door degene, die de patiënt begeleidt en bewaakt. 7 Iedere patiënt, bij wie sedatie is uitgevoerd, dient na de procedure te worden geobserveerd door een verpleegkundige of een bekwaam persoon totdat de persoon weer in zijn normale doen is. 8 Evaluatie van het effect van de farmacologische sedatie dient altijd plaats te vinden. 9 De complicaties van de gebruikte sederende en/of analgetische middelen dienen bekend te zijn bij de behandelend (tand)arts, evenals de antagonisten. Daarnaast wordt aanbevolen om aan de hand van deze richtlijnen per instelling voor verstandelijk gehandicapten een eigen protocol te ontwikkelen. Als te gebruiken sedativum wordt Midazolam oraal tot 30 mg en rectaal 10-15 mg aanbevolen. Middels onderzoek van de in de richtlijnen opgegeven referenties is beoordeeld of de richtlijnen evidence based zijn opgesteld. Hieruit blijkt dat de richtlijnen, wat betreft het aanbevelen van saturatiemetingen tijdens sedatie, wetenschappelijk zijn onderbouwd. De overige richtlijnen zijn in overeenstemming met de opgegeven literatuur, er bestaat echter geen wetenschappelijke onderbouwing voor deze richtlijnen. De tweede vraagstelling betreft de veiligheid van Midazolam, wanneer deze oraal wordt gebruikt om sedatie te verkrijgen. Om deze vraag te beantwoorden is uitgebreid literatuur onderzoek verricht, waaruit blijkt dat Midazolam oraal veilig is bij gezonde volwassen in een dosering tot en met 15 mg en bij gezonde kinderen in dosering van 0,5 mg/kg. Over het gebruik van Midazolam oraal bij personen met co-morbiditeit is onvoldoende bekend. Van het gebruik van co-medicatie is bekend, dat de mate van sedering verdiept kan worden door middelen, die het Midazolam eliminerende leverenzym (CYP3A4) remmen, middelen, die een competitieve eiwit binding aangaan en middelen, die van zichzelf al een sederend effect hebben. Verdieping van de sedatie geeft een groter risico op het ontwikkelen van complicaties, zoals een ademhalingsdepressie. Tijdens een tandheelkundige procedure onder sedatie met Midazolam is het openen van de mond een risicovergrotende factor voor het ontstaan van een ademhalingsdepressie. Naast dit literatuur onderzoek zijn er gegevens over bijwerkingen bij Midazolam gebruik opgevraagd bij het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb en is er een oproep gedaan onder de Artsen voor Verstandelijk Gehandicapten naar het optreden van ernstige complicaties. Hieruit blijkt dat er wel degelijk ernstige complicaties in de vorm van een ademhalingdepressie kunnen optreden bij het gebruik van Midazolam oraal bij elke dosering.

2

De te verwachten incidentie is laag en uit de casuïstiek lijkt naar voren te komen dat comorbiditeit van invloed kan zijn op het vergroten van het risico. Als derde is de vraag gesteld of de richtlijnen zijn ingevoerd in verstandelijk gehandicapten instellingen en, indien dit niet zo is, om welke reden dit niet is gebeurd. Om deze vraag te beantwoorden is er een kwalitatief onderzoek verricht. Hiervoor zijn half gestructureerde interviews gehouden met groepsbegeleiders, tandartsen en Artsen voor Verstandelijk Gehandicapten. In 9 instellingen hebben interviews met alle betrokken plaats kunnen vinden, in 2 met een deel van de betrokkenen. Per richtlijn is vastgesteld aan welke voorwaarden moet worden voldaan om het oordeel te krijgen, dat de richtlijn volledig wordt uitgevoerd. Deze punten zijn per instelling beoordeeld. Daarnaast is in de interviews naar verklaringen gezocht voor de mate van uitvoering van de richtlijnen. Uit de interviews kwam naar voren dat de richtlijnen slechts gedeeltelijk zijn ingevoerd. Een eigen protocol is in één derde van de instellingen voor verstandelijk gehandicapten opgesteld. Midazolam is het middel van eerste voorkeur in de meeste instellingen. De tandarts is vrijwel altijd degene, die de indicatie voor het gebruik van sedatie afgeeft en vervolgens schrijft de Arts voor Verstandelijk Gehandicapten altijd voor. Voorafgaand aan het voorschrijven worden de adviezen, die over de risico-inschatting worden gegeven, echter slechts ten dele opgevolgd. Daarnaast is het merendeel van de patiënten niet nuchter tijdens het gebruik van Midazolam. De bewaking, zowel tijdens de behandeling als tijdens de nazorg, wordt niet uitgevoerd, zoals in de richtlijnen staat beschreven. Ook verslaglegging van het sedatieproces vindt onvoldoende plaats. Evaluatie gebeurt voorafgaand aan een nieuwe sedatieprocedure, bij een eerste keer of wanneer er problemen zijn opgetreden. Het zelden optreden van ernstige complicaties bij het gebruik van Midazolam oraal ondermijnt de draagkracht voor de uitvoering van de richtlijnen en ook het beschikbaar stellen van voldoende middelen en personeel om de richtlijnen uit te kunnen voeren. Van de begeleiding kan echter niet verwacht worden dat zij naast hun primaire taak, namelijk zorgdragen voor het welzijn van de patiënt, ook de taak krijgen om de bewaking uit te voeren tijdens de ingreep. Dit zijn twee verschillende taken, die niet altijd te combineren zijn. Omdat er in de literatuur consensus blijkt te zijn over de richtlijnen bij het gebruik van sedatie en omdat er casusbeschrijvingen zijn van ernstige complicaties bij het gebruik van Midazolam oraal, ondanks dat de incidentie van optreden van complicaties waarschijnlijk laag is, zijn wij van mening dat de richtlijnen opgevolgd dienen te worden. Verbetering in de uitvoer van de richtlijnen kan tot stand gebracht worden door een duidelijkere, schriftelijk vastgelegde, taak en verantwoordelijkheidsverdeling van de betrokken partijen binnen instellingen voor verstandelijk gehandicapten en schriftelijke verslaglegging van de gehele sedatieprocedure. Daarnaast zal er onderzoek gedaan moeten worden om vast te stellen hoe vaak ademhalingsdepressies nu werkelijk optreden tijdens gebruik van Midazolam oraal en welke factoren het risico hierop vergroten. Bij herziening van de richtlijnen zou naar onze mening duidelijker vermeld mogen worden op welke factoren gelet moet worden tijdens het inschatten van het risico’s en moeten er specifieke adviezen komen voor het geven van premedicatie in de semi/extramurale zorg.

3

INLEIDING In 2001 zijn richtlijnen opgesteld voor farmacologische sedatie bij mensen met een verstandelijke handicap. Deze richtlijnen zijn geschreven door de werkgroep “Farmacologische ondersteuning tandheelkundige behandelingen”. Deze werkgroep bestond uit een drietal leden van de NVAZ (Nederlandse Vereniging voor Artsen werkzaam in de Zorg voor mensen met een verstandelijke handicap), nu de NVAVG (Nederlandse Vereniging voor Artsen voor Verstandelijk Gehandicapten), twee leden van de VBTGG (Vereniging tot Bevordering der Tandheelkundige Gezondheidszorg voor Gehandicapten) en één anesthesioloog. Het doel van de richtlijnen is het verbeteren van de kwaliteit van sedatie en/of analgesie door niet-anesthesiologen. In deze richtlijnen worden met niet-anesthesiologen (tand)artsen, die werkzaam zijn binnen de verstandelijk gehandicaptenzorg, bedoeld.(65) De richtlijnen zijn gebaseerd op de in 1998 verschenen CBO-consensus “Sedatie en/of analgesie door niet-anesthesiologen”.(12) De hierin genoemde randvoorwaarden en aanbevelingen zijn door de werkgroep “Farmacologische ondersteuning tandheelkundige behandelingen” toegespitst op de zorg voor mensen met een verstandelijke handicap.(65) Wat is nu sedatie? De werkgroep, die de CBO-consensus heeft geschreven, heeft sedatie als volgt gedefinieerd: “Sedatie is een techniek, waarbij door toepassing van geneesmiddelen het bewustzijn wordt verlaagd, waardoor een voor de patiënt onaangename procedure beter is te verdragen door het verminderen van angst, ongemak, en eventueel het aanvullend verminderen van pijn en waardoor de werkcondities van de arts worden verbeterd.”(12) Deze definitie van sedatie is door de werkgroep “Farmacologische ondersteuning tandheelkundige behandelingen” overgenomen.(65) In dezelfde consensus wordt gesteld dat de mogelijkheid tot communicatie met de patiënt tijdens de sedatie behouden moet blijven, zodanig dat de patiënt gedurende de hele periode kan reageren op aanspreken, omdat in die situatie de belangrijke zelfbeschermende reflexen functioneel blijven.(12) Het niveau van de sedatie wordt als volgt gescoord: 1 wakker en georiënteerd 2 enigszins slaperig 3 ogen gesloten, verbale aanwijzingen prompt opvolgend 4 ogen gesloten, alleen wekbaar met een fysische prikkel 5 ogen gesloten, niet wekbaar met een fysische prikkel (= algehele anesthesie) Bij sedatietechnieken wordt er naar gestreefd een sedatiescore 3 te behalen. Deze sedatiescore wordt ook wel omschreven als ‘conscious sedation’.(12) Voorafgaand aan het opstellen van de richtlijnen voor farmacologische sedatie bij mensen met een verstandelijke handicap is er door de werkgroep “Farmacologische ondersteuning tandheelkundige behandelingen” een enquête verstuurd naar 108 instellingen voor verstandelijk gehandicapten (zowel intra-, semi- als extramuraal) om een overzicht te krijgen van de verschillen in toepassingsvormen van sederende premedicatie in Nederland. Uit deze enquête bleek dat Midazolam via orale toediening in tabletvorm het meest voorgeschreven sedativum was. Om deze reden en omdat Midazolam, volgens het literatuuronderzoek uitgevoerd door de werkgroep, het middel is van eerste keus voor sedatie wordt door deze werkgroep aanbevolen om Midazolam, oraal in de dosering 7,5 tot 30 mg, of rectaal 10-15 mg bij volwassenen te gebruiken. De voordelen van dit middel zijn de kortwerkende duur, de grote hoeveelheid ervaring, die met dit middel bestaat en omdat er voor benzodiazepinen inclusief Midazolam een antidotum beschikbaar is in de vorm van Flumazenil.(65)

4

De werkgroep maakt een onderverdeling in drie verschillende sedatieregimes, te weten: a) sedatie met behulp van orale c.q. rectale medicatie in standaard doseringen, zoals vermeld in het Farmacotherapeutisch Kompas, b) sedatie met behulp van orale c.q. rectale medicatie in hogere dan de standaard dosering, dan wel toediening van medicatie langs intramusculaire of intranasale weg, dan wel toediening van medicatie langs andere wegen als omschreven in het Farmacotherapeutisch Kompas, c) sedatie middels intraveneuze toedieningsweg, dan wel sedatie van een patiënt die wordt ingedeeld in ASA klasse IV (een patiënt met een ernstige systeemafwijking met mogelijke levensbedreiging) of V (een moribunde patiënt met geringe levenskansen op korte termijn). (zie bijlage 1) De werkgroep benadrukt dat de richtlijnen alleen van toepassing zijn op regime b. (65) Midazolam werd in het Farmacotherapeutisch Kompas 1999, waarnaar de werkgroep “Farmacologische ondersteuning tandheelkundige behandelingen” refereert, aangeraden als slaapmiddel in de dosering van 7,5 of 15 mg. Slaapstoornissen zijn op dat moment de enige indicatie, waarvoor Midazolam wordt geadviseerd in de preparaattekst. Er staat een kleine vermelding in het hoofdstuk Anaesthetica en spierrelaxantia, dat benzodiazepinen ook wel voorafgaand aan algehele anesthesie worden gegeven en weinig invloed hebben op de ademhaling en circulatie. Midazolam is dan één van de genoemde voorbeelden. Doseringen worden hierbij echter niet vermeld. Over rectale, intraveneuze en intramusculaire toediening stond toentertijd niets in het Farmacotherapeutisch Kompas gemeld.(23) De werkgroep “Farmacologische ondersteuning tandheelkundige behandelingen” geeft duidelijk aan dat het rectale gebruik van Midazolam onder regime b valt.(65) Echter over het orale gebruik van Midazolam als sedativum wordt niet vermeld wanneer welk regime van toepassing is. Hierdoor zijn de richtlijnen voor farmacologische sedatie bij mensen met een verstandelijke handicap op het punt van orale sedatie met Midazolam op 2 manieren te interpreteren. Aan de éne kant kan men lezen dat de dosering 7,5 en 15mg onder regime a vallen en dat vervolgens de richtlijnen niet van toepassing zijn bij deze doseringen. Hogere doseringen dan 15 mg vallen in dit geval onder regime b. Men kan echter ook lezen dat elk gebruik van Midazolam oraal, indien het gebruikt wordt voor sedatie, onder regime b valt en dat dus bij elke dosering van dit middel in orale vorm de richtlijnen van toepassing zijn. In het Kompas uit 2004 staan enkele wijzigingen wat betreft het gebruik van Midazolam als sedativum ten opzichte van het gebruik in 1999. In het hoofdstuk “Anxiolytica en sedativa in de tandheelkunde” staat dat voor patiënten met pathologische angsten gebruik gemaakt kan worden van geneesmiddelen indien voorlichting over de ingreep onvoldoende effect heeft op de angst. De voorkeur wordt gegeven aan een benzodiazepine en één van de voorbeelden die wordt gegeven is Midazolam 7,5-15 mg 1 uur voor de ingreep. Daarbij wordt vermeld dat als de patiënt al benzodiazepinen gebruikt het nodig kan zijn deze dosis te verdubbelen. Er wordt hierbij niets gemeld over bewaking van de patiënt.Voor de verstandelijk gehandicaptenzorg wordt specifiek aangegeven, dat het nodig kan zijn vergaande sedatie te bewerkstelligen met behulp van injecteerbare sedativa, maar dan dient dit uitsluitend te gebeuren in een ziekenhuis of erkende inrichting. Ook in het hoofdstuk “Anaesthetica en spierrelaxantia” wordt net als in 1999 aangegeven, dat Midazolam oraal gebruikt wordt als premedicatie. Er wordt verder verwezen naar de tekst in het hoofdstuk “Centraal Zenuwstelsel (psychische aandoeningen), slapeloosheid - hypnotica. In dit hoofdstuk wordt in de algemene tekst genoemd dat Midazolam oraal in vloeibare vorm (0,2 mg/kg, max. 20 mg) gebruikt kan worden als premedicament bij kinderen. Het is echter opvallend dat het gebruik van Midazolam oraal als sedativum in het geheel niet terugkomt in de preparaattekst in het Farmacotherapeutisch Kompas.(24)

5

Bij toepassing van deze wijzigingen in het Farmacotherapeutisch Kompas 2004 ten opzicht van 1999 op de eerder genoemde regimes, kan verondersteld worden dat doseringen tot 20 mg onder regime a vallen en doseringen daarboven onder regime b. Er kan echter geen harde conclusie worden getrokken, doordat in de preparaattekst niet terugkomt, dat Midazolam oraal als sedativum gebruikt kan worden. Een kwalitatieve goede sedatie betekent volgens de werkgroep “Farmacologische ondersteuning tandheelkundige behandelingen”, dat de patiënt wordt geholpen om een onaangename procedure op acceptabele wijze te doorstaan, dat er goede werkomstandigheden voor de (tand)arts worden gecreëerd en dat ernstige complicaties, zoals een insufficiënte ademhaling en een bedreigde circulatoire toestand niet optreden. Bij dit laatste punt wordt opgemerkt dat dit gedaan kan worden door een juiste patiëntenselectie en het gebruik van een op de persoon aangepaste dosering Midazolam. Wanneer er vervolgens alsnog complicaties optreden moeten deze tijdig onderkend worden, doordat de patiënt tijdens de sedatie voldoende wordt bewaakt en op het moment van optreden van complicaties deze op de juiste wijze worden gecoupeerd.(65) Om deze kwaliteit te bereiken worden de volgende richtlijnen gegeven. (65) 1 De indicatie voor sedatie wordt gesteld door de behandelend (tand)arts. 2 Patiënten bij wie sedatie wordt overwogen, dienen tevoren door de Arts voor Verstandelijk Gehandicapten (AVG) te worden beoordeeld om het risico van de ingreep en de sedatie vast te stellen. 3 De AVG is verantwoordelijk voor de keuze van het farmacon en voor de gebruikte sedatie en/of analgesietechniek. 4 Iedere patiënt, die sedatie en/of analgesie met behulp van farmaca ondergaat, dient continu te worden begeleid en bewaakt door een daarin opgeleide arts, verpleegkundige of bekwaam persoon, die de bewaking als hoofdtaak heeft en tegelijkertijd geen andere taken heeft. 5 De arts die de ingreep uitvoert is verantwoordelijk voor het eindresultaat, inclusief de gebruikte sedatie en/of analgesietechniek. 6 Van iedere anxiolyse, sedatie en/of analgesieprocedure dient een verslag te worden bijgehouden door degene, die de patiënt begeleidt en bewaakt. 7 Iedere patiënt, bij wie sedatie is uitgevoerd, dient na de procedure te worden geobserveerd door een verpleegkundige of een bekwaam persoon totdat de persoon weer in zijn normale doen is. 8 Evaluatie van het effect van de farmacologische sedatie dient altijd plaats te vinden. 9 De complicaties van de gebruikte sederende en/of analgetische middelen dienen bekend te zijn bij de behandelend (tand)arts, evenals de antagonisten. Ad 1 In deze richtlijn wordt gezegd dat degene, die de ingreep gaat uitvoeren, degene is, die de indicatie stelt voor het gebruik van het sedatieve middel. In het geval van tandheelkundige ingrepen is dit de tandarts. Echter het is altijd de AVG, die het middel voorschrijft. Ad 2 Bij deze richtlijn wordt duidelijk omschreven wat de algemene insluitings- en uitsluitingscriteria zijn. Voor anxiolyse, sedatie en/of analgesie komen patiënten, bij wie te verwachten is dat de ingreep niet mogelijk is of niet goed uitvoerbaar zonder nadere farmacologische ondersteuning, in aanmerking. Er wordt aangegeven, dat het niet veilig is patiënten met een ASA-classificatie IV of V te sederen.Van patiënten met een ASA klasse III

6

(een ernstige algemene ziekte of stoornis met functionele beperkingen) wordt opgemerkt dat alleen die patiënten geaccepteerd kunnen worden met een ziektebeeld dat stabiel is en dat de vitale reserves niet essentieel aantast.(bijlage 1) Andere uitsluitingscriteria zijn ingrepen met een verwachte duur langer dan 45 à 60 minuten en het niet nuchter zijn van de patiënt. De reden van deze maximum behandelduur wordt niet gegeven. Mogelijk heeft dit te maken met de werkingsduur van het voorkeursmiddel Midazolam. Met nuchter wordt bedoeld dat de laatste lichte maaltijd meer dan 2 uur voor de het geven van het sedatieve middel is genuttigd. Daarna is alleen drinken van heldere vloeistoffen toegestaan. Eventuele medicatie dient gewoon te worden ingenomen met een klein beetje water. Niet nuchter zijn verhoogt het risico voor de patiënt aanzienlijk. Er dienen dan aanvullende preventieve maatregelen te worden genomen of er dient te worden besloten tot algehele anesthesie met zekerstelling van de luchtweg. De AVG dient de medische voorgeschiedenis door te nemen en de actuele gezondheidstoestand te bepalen. De aandachtspunten dienen te liggen op allergie, de huidige medicatie, gebruik van alcohol en genotmiddelen en cardiale en pulmonale klachten. Ook punten als cachexie, dehydratie, zeer hoge leeftijd, anatomische afwijkingen van met name de bovenste luchtwegen of het aangezicht, neurologische afwijkingen met invloed op beschermende reflexen, ernstige COPD en op dit moment aanwezige luchtweg- en KNO infecties en zijn van belang voor een goede risico-inschatting. Deze risico-inschatting moet vast worden gelegd in een verslag. Ad 3 In haar adviezen geeft de werkgroep “Farmacologische ondersteuning tandheelkundige behandelingen” aan af te wijken van de CBO consensus.(1) Deze laatste geeft aan dat sedatie door niet-anesthesiologen het veiligst is wanneer er gekozen wordt voor een kortdurend middel dat rectaal en onder bepaalde voorwaarden intraveneus wordt gegeven. Toediening van langwerkende middelen en toediening via de orale of intramusculaire route worden als onvoorspelbaar beschouwd.(2)De werkgroep “Farmacologische ondersteuning tandheelkundige behandelingen” geeft aan dat intraveneuze toediening in de meeste gevallen inderdaad slecht toepasbaar is en dat er in de praktijk veel gebruik wordt gemaakt van de orale en in mindere mate van de rectale toedieningswijze. Naar mening van de werkgroep “Farmacologische ondersteuning tandheelkundige behandelingen” zijn dit verantwoorde toedieningswijzen onder voorbehoud van randvoorwaarden. Ad 4 Met bekwaam wordt bedoeld dat iemand BIG-geregistreerd is. Deze bekwame persoon moet de verschillende gradaties van bewustzijnsdaling kunnen herkennen, de ademhaling bewaken en respiratoire insufficiëntie herkennen, de polsslag bewaken en afwijkingen hierin kunnen herkennen, de zuurstofsaturatiemeter kunnen gebruiken (werking en beperkingen kennen) en getraind zijn in Basic Life Support (BLS: de ademweg vrij houden, beademen en de circulatie herstellen). Aan dit laatste punt kan volgens de werkgroep “Farmacologische ondersteuning tandheelkundige behandelingen” nog niet worden voldaan. Er wordt wel verwacht dat iemand in de directe omgeving BLS-getraind is. Daarnaast dient de arts in verband met het moeten toedienen van een antagonist bij het optreden van complicaties bij het uitvoeren van een behandeling met behulp van sedatie direct beschikbaar te zijn. Ad 5 Bij tandheelkundige ingrepen is de arts, die het sedativum voorschrijft, verantwoordelijk voor de sedatie, waarbij de tandarts zorgt dat de richtlijnen na worden geleefd en de arts bij complicaties direct beschikbaar is. De arts moet getraind zijn in BLS en in Advanced Life

7

Support (ALS: doseringen van medicatie en het garanderen van een toegangsroute voor medicatie, ECG maken en beoordelen hartritme, fibrilleren) De werkgroep maakt de opmerking dat de AVG minimaal getraind moet zijn in het doseren van de medicatie en het garanderen van de toegangsweg wat betreft de training in ALS. Daarnaast dient de tandarts te zijn onderwezen in BLS, de bewaking van de patiënt, werking en bijwerkingen van de toegediende farmaca, werking en beperkingen van de gebruikte apparatuur en het herkennen en (het inzetten van) behandeling van complicaties. Ad 6 De eindverantwoordelijkheid van de verslaglegging ligt bij de voorschrijver van het sedativum en/of analgesietechniek. Bij tandheelkundige handelingen zal de tandarts de verslaglegging bewaken. Het verslag wordt gemaakt door de persoon, die ook de bewaking uitvoert. Ad 9 De complicaties van het gebruik van benzodiazepinen worden hierbij specifiek genoemd. Dit zijn verslikking, eventueel gevolgd door verstikking, obstructie van de luchtwegen door de eigen tong of door een corpus alienum, verminderde ademhalingsfrequentie met hypoxie en/of hypercapnie en circulatiestilstand door optreden van hypoxie. (65) Hoewel de werkgroep aangeeft dat de richtlijnen bedoeld zijn als “kader” aan de hand waarvan instellingen voor verstandelijk gehandicapten, c.q. de zorgaanbieders zelf, door middel van aanpassingen aan de eigen werksituatie, protocollen kunnen ontwikkelen, bestaat bij ons de indruk dat deze richtlijnen of een protocol, voortvloeiend uit deze richtlijnen en toegepast op de betreffende werksituatie, niet in alle instellingen voor verstandelijk gehandicapten wordt gehandhaafd. Deze indruk is verkregen door inventarisatie onder artsen in opleiding tot AVG in de opleidingsgroep 2003. Binnen deze opleidingsgroep konden meerdere casussen worden aangedragen waarbij het noodzakelijk was een antidotum te gebruiken na het geven van sedatie met Midazolam in orale vorm in de dosering van 7,5-15 mg, om een ademhalingsinsufficiëntie te couperen. Het lijkt erop dat in de praktijk, ook zonder protocol, in het merendeel van de gevallen de sedatie goed gaat, wat maakt dat het eventuele risico op complicaties bij het geven van sedatie, onderschat wordt. Aan de andere kant zijn er verhalen over overlijdensgevallen van patiënten, zelfs na het toedienen van de dosering van 15 of zelfs 7,5 mg Midazolam in orale vorm. Het doel van dit onderzoek is het beoordelen of deze indruk juist is c.q. hoe worden de richtlijnen voor farmacologische sedatie bij mensen met een verstandelijke handicap toegepast in de praktijk. Bij het doornemen van de richtlijnen ontstond bij onszelf de vraag: “is de kans op complicaties bij het gebruik van Midazolam dermate hoog dat deze strenge richtlijnen gerechtvaardigd zijn?; moet er elke keer voorafgaand aan een ingreep onder sedatie met Midazolam oraal een risico-inschatting worden gemaakt?; moet er altijd een bekwaam iemand de gesedeerde persoon bewaken met behulp van observatie en pols- en saturatiemetingen?; is een verslaglegging bij elke sedatieprocedure opnieuw nodig?” Daarnaast is het ons niet duidelijk geworden uit de richtlijnen en het Farmacotherapeutisch Kompas, wanneer er sprake is van regiem b bij het gebruik van oraal Midazolam. Ook op deze vragen proberen wij in dit onderzoek antwoord te geven.

8

VRAAGSTELLING Middels dit onderzoek willen wij te weten komen of de richtlijnen, dan wel een eigen protocol voor het geven van sedatie, inderdaad niet overal worden gehandhaafd, en vervolgens of dit wel of niet terecht is, met andere woorden: in hoeverre het al dan niet veilig is om zonder goede bewaking van de patiënt tijdens de procedure waarbij sedatie nodig is, de sedatie uit te voeren met behulp van Midazolam in orale vorm. De specifieke onderzoeksvragen zijn: 1. Zijn de richtlijnen evidence-based opgesteld? 2. Hoe veilig is Midazolam in orale vorm en welke dosering kan tijdens sedatie dan als “veilig” beschouwd worden? 3. Zijn de richtlijnen voor farmacologische sedatie bij mensen met een verstandelijke handicap in alle Nederlandse instellingen voor verstandelijk gehandicapten doorgevoerd? Indien de richtlijnen gedeeltelijk zijn doorgevoerd, welke onderdelen worden dan wel en welke niet gebruikt en om welke reden? Specifieke hypothesen die wij bij deze vraagstelling hebben onderzocht: - Risico-inschatting van de ingreep en de te gebruiken medicatie moet verricht worden door een bevoegd arts. In de veel gevallen wordt dit niet gedaan. - Het meest voorgeschreven middel voor orale sedatie is Midazolam. - Patiënten zijn voor inname van het sedatieve middel niet twee uur of langer nuchter. - Bewaking van de patiënt tijdens en na de ingreep vindt niet (geheel) plaats zoals wordt aangegeven in de richtlijn. - Verslaglegging van het sedatieve effect en van bijwerkingen vindt niet of onvoldoende plaats. - Evaluatie van het gehele proces vindt niet plaats. - De kans op het optreden van de eerder genoemde ernstige complicaties wordt door de (tand)arts als zodanig laag ingeschat dat genoemde maatregelen als overbodig worden beschouwd. - Tekort aan tijd en/of personeel is een belangrijke factor die er toe bijdraagt dat deze richtlijnen niet of onvolledig wordt uitgevoerd.

9

METHODEN Vraagstelling 1: Zijn de richtlijnen evidence-based opgesteld? Voor het beantwoorden van deze vraag zijn de referenties uit de richtlijnen voor farmacologische sedatie bij mensen met een verstandelijke handicap onderzocht en is gekeken of op basis van deze referenties een evidence-based conclusie getrokken kan worden over de hoeveelheid aan monitoring, die tijdens sedatie met Midazolam oraal wordt voorgeschreven. In de bijlage over het literatuuronderzoek ten behoeve van de formulering van de richtlijnen voor farmacologische sedatie bij mensen met een verstandelijke handicap zelf wordt vermeld dat er ruim 160 abstracts en tientallen artikelen zijn bestudeerd. Deze stonden helaas niet allemaal in de referenties vermeld. Bij navraag bij leden van de werkgroep “Farmacologische ondersteuning tandheelkundige behandelingen” bleek een overzicht hiervan niet meer beschikbaar te zijn. Vraagstelling 2: Hoe veilig is Midazolam in orale vorm en welke dosering wordt tijdens sedatie dan als “veilig” beschouwd? Er is voor het beantwoorden van deze vraag een literatuuronderzoek verricht naar de veiligheid van Midazolam. Er is in Medline gezocht op dezelfde zoektermen als in de richtlijnen, behalve naar het internasale gebruik, aangezien deze toedieningsvorm buiten het bestek van dit onderzoek valt: - mental retardation and sedation - mental retardation and Midazolam - mental retardation and anesthesia - mental retardation and benzodiazepine - sedation and dental Voor de zoekterm mental retardation zijn ook de zoektermen intellectual disability en learning disability gebruikt. Daarnaast is de tijdslimiet (1991-1997), die gehandhaafd is door de werkgroep “Farmacologische ondersteuning tandheelkundige behandelingen”, losgelaten. Aanvullende zoektermen die zijn gebruikt zijn: - Midazolam and oral and safety - Midazolam and oral and danger - Midazolam and oral and premedication Ook is er gebruik gemaakt van het sneeuwbal effect. Interessante verwijzingen binnen artikelen, die niet via de zoektermen op Medline waren opgekomen, zijn nagetrokken. Vervolgens is er bij een aantal apothekers navraag gedaan of er interessante artikelen waren in de farmaceutische literatuur over dit onderwerp, die niet via Medline gevonden zouden kunnen worden. Naast het literatuuronderzoek is er bij het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb opgevraagd of er meldingen zijn binnengekomen over het optreden van complicaties bij het gebruik van Midazolam in orale vorm. Omdat het niet wordt verwacht dat alle complicaties bij het gebruik van geneesmiddelen hier worden gemeld is er ook navraag gedaan onder de AVG’s. In eerste instantie is dit gedaan door een algemene oproep in het Tijdschrift voor Artsen voor Verstandelijk Gehandicapten (TAVG). Deze oproep aan de AVG’s is herhaald via de mail. (bijlage 2)

10

Vraagstelling 3: Zijn de richtlijnen voor farmacologische sedatie bij mensen met een verstandelijke handicap in alle Nederlandse instellingen voor verstandelijk gehandicapten doorgevoerd? De beantwoording van vraagstelling 3 is gedaan door middel van een kwalitatief onderzoek. Er zijn interviews afgenomen in instellingen voor verstandelijk gehandicapten. Hiervoor zijn 20 instellingen voor verstandelijk gehandicapten, verspreid over het land, aangeschreven. (bijlage 3) In deze instellingen voor verstandelijk gehandicapten moest een AVG werkzaam zijn en daarnaast moest in of in de buurt van deze instelling een tandarts werkzaam zijn. Er zijn twee uitsluitingscriteria toegepast: 1) Er mocht geen AVG in opleiding uit de opleidingsgroep 2003 in de instelling voor verstandelijk gehandicapten werkzaam zijn, omdat in deze opleidingsgroep al een inventarisatie was gemaakt naar het gebruik van de richtlijnen voor farmacologische sedatie bij mensen met een verstandelijke handicap. 2) Indien de AVG in de instelling voor verstandelijk gehandicapten niet degene bleek te zijn, die de sedatieve middelen voorschreef, zijn hier geen interviews gehouden. De opzet van de interviews is half gestructureerd. Dit wil zeggen dat er gebruik is gemaakt van een beginvraag en een topiclijst (bijlage 4), waardoor de onderwerpen van het interview bekend zijn, maar de vragen en antwoorden niet van te voren vaststaan. Er is zoveel mogelijk gebruik gemaakt van open vragen. Om zaken te verduidelijken zijn soms gesloten vragen toegepast.(bijlage 4) Er zijn per instelling verschillende personen geïnterviewd zodat alle facetten van het sedatieproces aan de orde zouden komen. Een andere reden om meerdere personen te interviewen is om de betrouwbaarheid van de antwoorden te toetsen. De volgende personen zijn binnen de instellingen geïnterviewd: - Arts voor Verstandelijk Gehandicapten - tandarts werkzaam met verstandelijk gehandicapten - begeleider, werkzaam met bewoners, die sedatie nodig hebben voorafgaand aan ingrepen De interviews zijn door 2 verschillende interviewers (EG en QB) afgenomen. Van de interviews zijn bandopnames gemaakt. In een enkel geval is het interview telefonisch afgenomen, waardoor geen bandopname gerealiseerd kon worden.

11

Analysemethode bij vraagstelling 3 De interviews zijn eerst uitgeschreven, irrelevante informatie is om het overzicht te bewaren, niet genoteerd. Vervolgens zijn de interviews beoordeeld op de uitvoering van de richtlijnen. Dit is de beschrijvende analyse. Daarna is met de verklarende analyse gezocht naar verklaringen voor de mate van de uitvoering van de richtlijnen. De beschrijvende analyse Het eerste punt wat beoordeeld is, is niet een richtlijn, maar het advies van de werkgroep “Farmacologische ondersteuning tandheelkundige behandelingen” dat deze richtlijnen vertaald moeten worden in een lokaal beleid. Er is beoordeeld of er in de instelling een eigen beleid is opgesteld. Een schriftelijk opgesteld beleid is beoordeeld als volledige uitvoering en een mondeling opgesteld beleid als onvolledige uitvoering van het advies. In de interviews is vervolgens beoordeeld of de richtlijnen worden opgevolgd. Hiervoor is per richtlijn bepaald of deze richtlijn wordt toegepast in de instellingen voor verstandelijk gehandicapten, in welke interviews zijn afgenomen. Om dit te kunnen bepalen is aangegeven aan welke punten van de richtlijn moest worden voldaan en wat de kwaliteit van de uitvoering is. Richtlijn 1 Er is vastgesteld dat men zich aan deze richtlijn houdt, indien degene, die de patiënt behandelt de indicatie stelt voor het geven van de sedatie. Omdat wij specifiek hebben gekeken naar hoe het proces van de sedatie verloopt bij de tandarts, moet in dit geval de tandarts degene zijn, die de indicatie stelt. Hierbij wordt de tandarts ook als indicatiesteller gezien, wanneer hij dit in overleg doet met de groepsleiding of de arts. Het stellen van de indicatie door de tandarts is als onvolledig beschouwd, wanneer hij de indicatie eenmalig stelt en er vervolgens een standaard afspraak is, dat bij het volgende bezoek de patiënt gesedeerd moet zijn. De AVG is in deze procedure de voorschrijver van het sedatieve middel (zie richtlijn 3). Richtlijn 2 Aan deze richtlijn is voldaan, indien een risico-inschatting wordt gemaakt door de AVG. Bij het inschatten van de risico’s worden door ons de uitvoering van de algemene aanbevelingen van de richtlijnen beoordeeld en daarnaast specifieker gekeken naar adviezen gegeven over Midazolam in de bijlage van de richtlijnen en in het Farmacotherapeutisch Kompas. Voor de risico-inschatting dient door de arts de ASA-classificatie beoordeeld te worden. Er is gekeken of de artsen deze classificatie kennen en of ze hem toepassen. De voorgeschiedenis dient bestudeert te worden op de punten genoemd in ad 2 van de inleiding, waarbij pulmonale problematiek door ons als het belangrijkste punt wordt beschouwd. Echter in verband met kans op verlenging van de halfwaardetijd en hierdoor verlenging van de sedatie wordt ook gelet op cardiale, nier- (65) en leverproblematiek. (24) Daarnaast dient er te worden gelet op de actuele gezondheidstoestand (luchtweginfectie, algemene malaise, leeftijd, gewicht), eventueel ondersteunt door lichamelijk onderzoek. (65) Een ander punt waar naar is gekeken, is of er gelet wordt op het gebruik van co-medicatie. In de richtlijnen worden geen specifieke middelen gemeld.(65) Door ons is extra beoordeeld of er gelet wordt op de middelen, die genoemd worden in het Farmacotherapeutisch Kompas en dan vooral die middelen, die het sederende effect van Midazolam kunnen versterken. Dit zijn ten eerste remmers van het CYP340 enzym. Deze middelen geven een diepere of langere

12

sedatie. Gelijktijdig gebruik met Midazolam wordt afgeraden. De belangrijkste middelen, die in dit verband genoemd worden in het Farmacotherapeutisch Kompas zijn de macrolide antibiotica Claritromycine, Erythromycine en Roxitromycine en de calciumantagonisten Diltiazem en Verapamil. Daarnaast vermindert Valproïnezuur de eiwitbinding van Midazolam, waardoor er een diepere sedatie kan ontstaan. Tevens moet er rekening worden gehouden met middelen, die al een centraal sederende (bij)werking hebben, omdat deze werking versterkt wordt. Er moet dan gedacht worden aan antipsychotica, antidepressiva, anti-epileptica en sedatieve antihistaminica.(24) Deze risico-inschatting dient vastgelegd te worden in een verslag. Andere punten waarop gelet dient te worden zijn het nuchter (>2 uur) zijn bij inname van het sedatieve middel en de maximale tijdsduur van 45-60 minuten bij de ingreep. Richtlijn 3 Volgens deze richtlijn dient de AVG de voorschrijver van het sedatieve middel te zijn en is daarmee ook verantwoordelijk voor de keuze van het farmacon. Er is door ons beoordeeld of de AVG inderdaad de sedatieve medicatie voorschrijft. De voorkeur gaat hierbij uit naar een kortwerkend oraal en eventueel rectaal sedatief middel. Er wordt door de werkgroep “Farmacologische ondersteuning tandheelkundige behandelingen” aanbevolen om gebruik te maken van Midazolam in orale of in rectale vorm bij verstandelijk gehandicapten. Er is keken of Midazolam inderdaad het voorkeursmiddel is. Doseringen Midazolam tot 30 mg oraal worden door de werkgroep aanbevolen. Er wordt hierbij echter niet gemeld welke dosis in regiem a (standaard doseringen voor sedatie volgens het Farmacotherapeutisch Kompas, richtlijnen hoeven niet te worden toegepast) en welke in regiem b (boven de standaarddoseringen uit het Farmacotherapeutisch Kompas, richtlijnen dienen toegepast te worden) valt. Uit het Farmacotherapeutisch Kompas is dit echter ook niet duidelijk op te maken. Tijdens de interviews is navraag gedaan welke doseringen worden gebruikt en, aan de hand van wanneer men de bewaking gaat uitbreiden, is beoordeeld welke dosering als veilig wordt beschouwd en gerekend wordt tot regiem a. Richtlijn 4 Om te voldoen aan deze richtlijn dient er een persoon aanwezig te zijn tijdens de sedatie, die als hoofdtaak heeft het bewaken van de patiënt vanaf het moment van inname van het sedatieve middel. Deze persoon moet bekwaam zijn in het bewaken van het bewustzijnsniveau, het bewaken van de ademhaling, bewaken van de pols en het gebruik van de saturatiemeter. Bij voorkeur is deze persoon BLS getraind. De uitvoering van deze richtlijn is als volledig beschouwd als er vanaf inname tot het volledige herstel van de patiënt controle plaats vindt door deze persoon en onvolledig als deze controle alleen plaats vindt gedurende de verwachte tijd van de diepste sedatie (0,5 tot 1,5 uur na inname). Wanneer niemand zich specifiek bezig houdt met de bewaking van de persoon, is de bekwaamheid en de BLS-training van de aanwezige groepsbegeleider beoordeeld. Een cursus levensreddend handelen is hierbij ook als volledige toepassing van dit onderdeel van de richtlijn geaccepteerd. Tijdens de bewaking dient er gericht geobserveerd (bewustzijnsniveau en ademhaling) te worden en gebruik gemaakt te worden van een zuurstofsaturatiemeter. De observatie en/of saturatiemetingen zijn als onvolledig beoordeeld, wanneer de tandarts en/of groepsbegeleider deze taak er naast zijn normale werkzaamheden bij doet.

13

Richtlijn 5 Bij deze richtlijn is nagegaan of de arts eindverantwoordelijk is voor het verloop van de procedure. Echter bij tandheelkundige ingrepen dient de tandarts toe te zien op naleving van de richtlijn in het bijzonder het proces van de bewaking. Dit punt is bij de analyse meegenomen. Daarnaast is getoetst of de arts beschikbaar is in het geval van een complicatie. Hierbij is in de buurt zijn van de tandartskamer als volledige uitvoering beschouwd en op het terrein aanwezig als onvolledige uitvoering van de richtlijn. Als dit vanaf een specifieke dosering is, is dit genoteerd. Daarnaast is beoordeeld of de arts ALS is getraind en de tandarts BLS. Bij zowel de arts als de tandarts is beoordeeld of zij hun ALS/BLS-training bijhouden. Reanimatie en EHBO training bij de tandarts is als volledige uitvoering van de richtlijn beschouwd, bij de arts is dit als onvolledig beschouwd. Richtlijn 6 Er is beoordeeld of er sedatieverslagen worden gemaakt, waarin de gehele procedure omtrent de sedatie wordt beschreven. Richtlijn 7 Voor het beoordelen van naleving van deze richtlijn is er gekeken of er instructies worden meegegeven aan de begeleiding over continue observatie van de patiënt en over de mogelijkheid van het optreden van ademhalingscomplicaties. De instructies over de observatie zijn als onvolledig beschouwd, indien er wel wordt gemeld dat de patiënt in de gaten moet worden gehouden, maar wanneer dit niet continue hoefde te zijn, bijvoorbeeld de instructie om regelmatig bij de patiënt te gaan kijken. Daarnaast is beoordeeld of er inderdaad toezicht is, totdat de patiënt weer in zijn normale doen is. Ook hierbij is de uitvoering van de richtlijn als onvolledig beoordeeld als de patiënt niet continue wordt geobserveerd. Tevens is er beoordeeld of er tijdens dit toezicht door de begeleiding op de ademhaling wordt gelet door middel van observatie. Richtlijn 8 Om aan deze richtlijn te voldoen dient er na de sedatie een evaluatie plaats te vinden van de sedatie met de arts. Effectevaluatie voorafgaand aan een nieuw sedatieproces is gezien als onvolledige uitvoering van de richtlijn. Het effect van de sedatie moet hierbij genoteerd worden in het medisch dossier. Bij beide punten is de uitvoering als onvolledig gezien, wanneer het effect alleen de eerste keer of bij problemen wordt geëvalueerd of genoteerd. Richtlijn 9 Voor de naleving van deze richtlijn is beoordeeld of de arts en de tandarts op de hoogte zijn van de gevaarlijkste complicatie namelijk de ademhalingsdepressie bij het gebruik van Midazolam en of zij de antagonist van Midazolam Flumazenil (Anexate®) kennen. Het kennen van Flumazenil is als onvolledig beschouwd als men wel weet dat er een antidotum bestaat, maar het niet bij naam weet te benoemen. De plaats waar de Flumazenil bewaard wordt, wordt niet specifiek in de richtlijn vermeld, maar werd door ons tijdens het interviewen als opvallend ervaren. Hierbij wordt een plus gescoord als de Flumazenil in de dokterstas zit of voorradig is in de tandartskamer en een plusmin als deze elders in de omgeving van de (tand)artskamer ligt, bijvoorbeeld in de apotheek.

14

De verklarende analyse De verklarende analyse is uitgevoerd zoals door Baarda e.a. is beschreven. (7) Er is in de interviews gezocht naar verklaringen voor de mate van uitvoering van de richtlijnen. Uitspraken, die verklarende informatie bevatten, hebben een label gekregen. Een label is een zo kort mogelijke samenvatting van deze informatie. Vervolgens zijn de labels geordend. Hierbij is beoordeeld of er overlappende informatie in de labels staat en of zodoende labels konden worden ondergebracht onder een kernlabel. Vervolgens is de inhoud van deze kernlabels in algemene termen beschreven. Verklaringen voor de mate van uitvoer van de richtlijnen zijn vervolgens gezocht in verbanden tussen de verschillende kernlabels.

15

RESULTATEN Vraagstelling 1: Zijn de richtlijnen evidence-based opgesteld? In de referentielijst van de richtlijnen voor farmacologische sedatie bij mensen met een verstandelijke handicap, worden in totaal 22 artikelen genoemd. Eén referentie hebben we niet kunnen achterhalen: het betreft een verslag van een voordracht op het symposium: “ Bijzondere zorggroepen in de tandheelkundige praktijk”, door H.H. Bruins.(11) De werkgroep “Farmacologische ondersteuning tandheelkundige behandelingen” kon ons deze referentie eveneens niet meer doen toekomen. Twee referenties betreffen de zogenaamde inhalatie-sedatie en geven zodoende geen antwoord op de vraagstelling of de richtlijnen evidence-based zijn, met inachtneming van onderstaande uitleg over “evidencebased” in dit geval. (3,84) Evidence-based Evidence-based wil in dit geval zeggen: de door de richtlijnen voorgeschreven maatregelen, die getroffen dienen te worden tijdens een procedure, waarbij een patiënt farmacologisch gesedeerd wordt, worden goed onderbouwd in de door de werkgroep geraadpleegde literatuur. De werkgroep geeft aan dat Midazolam oraal in een dosering van 7,5 of 15 mg het middel van eerste keus is voor het geven van sedatie en dat dit tot 30 mg verhoogd kan worden bij onvoldoende effect. Er kan ook gekozen worden voor rectale toediening van de Midazolam. De richtlijnen gelden voor het gebruik boven de dosering zoals deze wordt aanbevolen in het Farmacotherapeutisch Kompas. (regiem b)(65) Zoals in de inleiding al is beschreven is de tekst in het Farmacotherapeutisch Kompas op meerdere manieren te interpreteren, waardoor het onduidelijk is vanaf welke dosering de richtlijnen van toepassing zijn. Tevens noemt de werkgroep nog drie andere situaties waarin de richtlijnen zouden moeten gelden: toediening van medicatie langs intramusculaire weg, langs intranasale weg, of langs andere wegen als omschreven in het Farmacotherapeutisch Kompas (bijvoorbeeld rectaal). (65)Uit de literatuur zal dus moeten blijken dat de maatregelen, die de richtlijnen voorschrijven, nodig zijn bij het geven van Midazolam in orale vorm in een hogere dosering dan de standaard dosering of in een van de vormen zoals hierboven omschreven. Anders gezegd: Uit de door de werkgroep geraadpleegde literatuur moet blijken, dat er dermate grote risico’s aan het geven van Midazolam in orale vorm, wanneer hoger gedoseerd wordt dan voorgeschreven in het Farmacotherapeutisch Kompas, of in een van de andere hierboven omschreven vormen, kleven, dat de door de werkgroep geformuleerde maatregelen inderdaad onvermijdelijk zijn. Monitoring In haar eigen beschrijving van haar literatuuronderzoek, beschrijft de werkgroep dat alle auteurs een goede monitoring als absolute voorwaarde stellen.(65) In de meeste artikelen wordt inderdaad ook naar bijwerkingen gekeken, en zodoende wordt de patiëntengroep uitgebreid “gemonitord”. Echter dit lijkt eerder te gebeuren om een antwoord te kunnen geven op de vraag of het gebruikte middel veilig is, en er wordt niet altijd even duidelijk gesteld dat een dergelijke monitoring onvermijdelijk is, temeer daar er in deze onderzoeken geconcludeerd wordt dat Midazolam, toegediend in de verschillende vormen zoals beschreven in deze artikelen (oraal, intranasaal, sublinguaal en rectaal) veilig is, dat wil zeggen, er werden geen ernstige bijwerkingen geconstateerd. (15,29,30,32,35,68,70,83).

16

Legus e.a, die de rectale en nasale toedieningsvorm van Midazolam hebben onderzocht en met name naar de effectiviteit hebben gekeken, melden helemaal niets over bijwerkingen, of monitoring tijdens de procedure van sedatie.(40) Ook Feld e.a, die hebben gekeken naar de bruikbaarheid van Midazolam in orale vorm als premedicatie voorafgaand aan algehele anesthesie, geven zelf als commentaar op hun artikel, dat ze niet goed naar eventuele averechtse effecten van Midazolam alleen hebben gekeken, daar tijdens hun onderzoek de patiëntjes na het geven van de anesthesie pas nauwlettend in de gaten werden gehouden, in plaats vanaf het moment dat Midazolam gegeven was en er valt zodoende niets te zeggen over respiratoire en/of cardiovasculaire effecten puur van Midazolam alleen. Er wordt ook niet geconcludeerd dat een dergelijk strikte monitoring voorafgaand aan de algehele anesthesie noodzakelijk is.(25) Een aantal artikelen adviseert echter wel degelijk een strikte bewaking van de patiënt, zoals uiteindelijk ook beschreven door de werkgroep “Farmacologische ondersteuning tandheelkundige behandelingen” in de richtlijn. (2,4,10,49,60,64,73,79) Het meest uitgebreid en duidelijk in deze, is de geraadpleegde richtlijn van “The American Academy of Pediatric Dentistry “ (AAPD). De richtlijnen, die zij voorschrijven voor ‘consious sedation’, zijn vergelijkbaar met de richtlijnen opgesteld door de werkgroep “Farmacologische ondersteuning tandheelkundige behandelingen”. Echter, deze AAPD meldt zelf niet waar ze haar richtlijn op heeft gebaseerd. Er worden in deze richtlijn tevens geen medicatieadviezen gegeven.(4) Monitoring ten tijde van ‘conscious sedation’ dient volgens Braham e.a. plaats te vinden door het bepalen van de zuurstofsaturatie en de pols. Het beoordelen van alleen de ademfrequentie is onvoldoende omdat er volgens de auteurs bij een ademdepressie een stijging optreedt van koolstofdioxide, waardoor de ventilatie toeneemt en daarmee de ademhalingsdepressie maskeert. Wanneer er sedatie wordt gebruikt, dient er altijd een tweede persoon aanwezig te zijn naast de behandelaar, die het hoofdaandeel van de bewaking op zich neemt en daar ook in is opgeleid. Bij deze stelling wordt gerefereerd naar de richtlijnen van de AAPD. Daarnaast wordt er aangegeven, dat er schriftelijke instructies meegegeven moeten worden over het beleid voor en na de sedatie. (10) Braham e.a, halen in hun review artikel het gevaar van respiratoire depressie aan bij Midazolam. Het bestaan van dit gevaar wordt gebaseerd op één Japans artikel uit 1985 dat de effecten tussen Diazepam en Midazolam vergelijkt. Het abstract bleek niet opvraagbaar via Medline. Zij adviseren een uitgebreide bewaking van de pediatrische patiënt en zijn vitale functies na toediening van Midazolam via intranasale of sublinguale weg. Zij refereren hier aan de richtlijnen, die zijn opgesteld voor het geven van algehele anesthesie en intraveneuze sedatie, maar melden niet waarom deze richtlijnen ook expliciet zouden moeten gelden, wanneer Midazolam via bovengenoemde routes wordt toegediend. Kort geven zij aan dat Midazolam ook oraal toegediend kan worden in de dosering 0,7 mg/kg. (10) Ook Phero, noemt in zijn artikel de gevaren van Midazolam, zoals die worden aangegeven door de fabrikant van het middel (Roche) en heeft het over de noodzaak van goede monitoring van de patiënt. Hier wordt echter over Midazolam in alle toedieningsvormen gesproken, waaronder de intraveneuze vorm, waarvan inderdaad bekend is dat het risico op ernstige ademhalingsdepressie niet gering is. Wellicht doelt de auteur hier met name op deze situatie en niet zozeer op de situatie, waarin Midazolam in een andere dan intraveneuze vorm wordt toegediend. Wat betreft de monitoring refereert de auteur naar de richtlijnen opgesteld door American Heart Association (AHA), de American Dental Society of Anesthesiology (ADSA) en de American Academy of Pediatrics (AAP). In zijn interpretatie moeten minimaal de vitale functies worden gemeten voor en na de behandeling, wanneer er gebruik gemaakt

17

wordt van ‘conscious sedation’. Hiermee lijkt alleen de bloeddruk bedoeld te worden. Daarnaast wordt aangegeven dat er omtrent het meten van de zuurstofsaturatie controverse is. Hij geeft aan dat de gebruiker moet weten wat hij meet en dat dit niet altijd zo duidelijk is als het lijkt. Aan de andere kant geeft hij aan dat het varen op alleen een assistent, die de patiënt observeert, onvoldoende is. Opvallend is verder de opmerking, dat het aanwezig zijn van een uitgebreide “emergency-kit”, met daarin geneesmiddelen en attributen waarvan de arts geen benul heeft hoe ze te gebruiken, zinloos is, en zelfs gevaarlijk, indien dergelijke attributen wel gebruikt worden in noodsituaties door artsen, die er geen ervaring mee hebben. (60) Swart e.a. beschrijven een uitgebreid en duidelijk protocol voor het geven van sedatie aan kinderen. Zij baseren zich op de Amerikaanse richtlijnen, die zijn opgesteld voor het geven van sedatie aan kinderen (AAP), echter harde “bewijzen”, bijvoorbeeld in de vorm van risicopercentages, wat betreft ernstige bijwerkingen bij het geven van sedatie aan kinderen worden nergens genoemd. Er wordt beschreven dat er een risico-inschatting moet worden gemaakt, presedatie advies gegeven en de vitale functies tijdens de behandeling bij voorkeur vervolgd moeten worden via zuurstofsaturatiemetingen en ECG-bewaking en nadien via beoordeling van de pols en de ademhaling. Er wordt niet gemeld dat deze bewaking door een persoon zou moeten gebeuren, die niet tegelijkertijd de behandelaar is. Wat betreft Midazolam wordt er gewezen op verschillende toedieningsvormen, echter oraal gebruik wordt niet genoemd.(73) Weber e.a en Adrian beroepen zich in hun artikelen ook op de richtlijnen die zijn opgesteld door de American Academy of Pediatrics (AAP), en stellen dat strikte monitoring na het toedienen van Midazolam intranasaal gewaarborgd dient te worden. Met strikte monitoring wordt bedoeld, dat er een persoon moet zijn aangesteld, die zorg draagt voor de bewaking. Tijdens en na de behandeling dient de zuurstofsaturatie, pols en ademfrequentie te worden beoordeeld door deze persoon.(2,79) Reekers geeft in haar scriptie aan dat het effect van Midazolam wanneer het toegediend wordt via rectale of orale weg, dusdanig onvoorspelbaar is, (ongeacht welke dosering gegeven is) dat een goede (klinische) observatie van de patiënt en daarnaast zuurstofsaturatiemeting nodig is. Tegelijkertijd meldt zij dat er tijdens haar onderzoek, waarin totaal 259 mensen met een verstandelijke handicap, rectaal en in enkele gevallen oraal Midazolam kregen toegediend, er nooit calamiteiten zijn opgetreden, zodat het middel, wanneer op deze manier toegediend, (tot 15 mg maximaal) redelijk veilig genoemd kan worden. (64) Malinovsky e.a. tenslotte, hebben in hun onderzoek een enkel geval beschreven waarin, na intranasale toediening(0,2 mg/kg), er een respiratoire depressie optrad, zodat zij op grond hiervan concluderen dat intranasale toediening van Midazolam alleen plaats mag vinden onder goede monitoring en in een ruimte voorzien van de nodige reanimatiemogelijkheden.(49) Omdat er veelvuldig naar de richtlijnen van de AAP wordt gerefereerd, zijn deze richtlijnen in dit verband door ons opgevraagd. De richtlijnen komen sterk overeen met de maatregelen, die genoemd worden door de AAPD. Er zijn verschillen op detaillistisch niveau. Een opvallend verschil is bijvoorbeeld dat in de AAP guidelines naast de saturatie en de pols, ook de ademfrequentie en de bloeddruk moeten worden bepaald.(14) In deze richtlijnen worden elf referenties opgegeven, waarvan wordt aangegeven, dat zij weergeven, dat goede monitoring tijdens sedatie een vereiste is. Deze elf referenties zijn nagetrokken via Medline. Zes abstracts bleken opvraagbaar, van vier referenties waren er geen abstracts en één artikel werd niet gevonden. Uit deze zes abstracts komt duidelijk de meerwaarde van saturatiemetingen naar voren, in de zin dat saturatiedalingen sneller werden opgemerkt bij gebruik van de saturatiemeter. In deze abstracts wordt echter niet verder ingegaan op de andere maatregelen, die door de AAP worden voorgesteld.(14)

18

Complicaties De risico’s op complicaties bij gebruik van Midazolam wordt in verschillende artikelen beoordeeld. (2,15,29,30,32,35,48,49,68,70,79) Een algemeen punt van kritiek op de voor de richtlijnen geraadpleegde artikelen is, zoals de werkgroep zelf ook aangeeft, het feit dat de meeste artikelen betrekking hebben op kinderen als patiënten-populatie, en niet de volwassen populatie of populatie mensen met een verstandelijke handicap. (2,3,15,29,30,32,35,48,49,70,79) De vraag is of de bevindingen bij kinderen zonder meer doorgetrokken kunnen worden naar de populatie van mensen met een verstandelijke handicap. Ten tweede, wat de werkgroep zelf ook meldt, wordt veelvuldig gebruik gemaakt van een combinatie van middelen. (3,29,30,32,48,79,84) Alhoewel wordt beschreven, dat zuurstoflachgas de sedatie door benzodiazepinen versterkt en onderhoudt, wordt geen melding gemaakt van het maskerende effect, dat de extra zuurstof toediening heeft op het herkennen van mogelijke complicaties als respiratoire insufficiëntie.(65) In dit onderzoek richten wij ons op de orale toedieningsvorm van Midazolam. Artikelen, waarin de veiligheid van Midazolam beoordeeld wordt in een andere toedieningsvorm dan de orale zijn derhalve in het volgende deel buiten beschouwing gelaten. Hartgraves e.a. melden in hun onderzoek, waarin aan een groep kinderen (n=50) Midazolam in een dosering van 0,5 mg/kg gegeven wordt, twee keer een complicatie is gezien, dat wil zeggen de zuurstof-saturatie daalde onder de 90%. Hierbij moet echter opgemerkt worden, dat de Midazolam in combinatie met Hydroxyzine werd toegediend. Vervolgens werd na 30 minuten lachgas toegediend. Hierdoor is niet te onderscheiden welk middel verantwoordelijk is voor de daling in de saturatie. Er wordt ook niet gemeld of het noodzakelijk was deze saturatiedaling te behandelen. Uiteindelijk wordt er geconcludeerd, dat Midazolam veilig is met minimale bijwerkingen. Deze conclusie is mede gebaseerd op door de auteurs uitgevoerd literatuuronderzoek.(32) In het onderzoek van Silver e.a. wordt de effectiviteit en veiligheid van Midazolam in twee verschillende orale doseringen (0,3 en 0,5mg/kg) beoordeeld in een groep van totaal 31 kinderen met lichamelijke en neurologische handicaps tijdens tandartsbehandeling. Om de veiligheid te beoordelen worden de zuurstofsaturatie, ademhalingsfrequentie, pols en bloeddruk gecontroleerd op verschillende tijdsintervallen. In de beide groepen kinderen werd in enkele gevallen een daling van de zuurstofsaturatie tussen de 92-94% opgemerkt. Deze kon genormaliseerd worden tot 95% door het veranderen van de hoofdpositie. Door de onderzoekers wordt aangegeven, dat er patiëntgebonden factoren waren, die de saturatiedalingen kunnen verklaren. Daarnaast werd er een toename in de pols en bloeddruk gevonden.Deze veranderingen worden geweten aan angst en niet aan het gebruik van Midazolam. Midazolam oraal, in deze doseringen, lijkt veilig te zijn, maar de onderzoekers geven aan dat er door de gevonden resultaten enige twijfel over de veiligheid kan blijven bestaan. Nader onderzoek naar de veiligheid wordt daarom aangeraden.(70) In het onderzoek van Rosen e.a. wordt beoordeeld of met behulp van sedatieve middelen gynaecologisch onderzoek gedaan kan worden bij verstandelijk gehandicapte vrouwen. In één onderzoeksgroep wordt gebruik gemaakt van oraal Midazolam (0,1-0,4 mg) en bij onvoldoende effect wordt eventueel oraal of intranasaal Midazolam toegevoegd. Hierdoor is het onduidelijk wat de gebruikte dosering is. Elke 15 minuten werd de pols, bloeddruk en ademhalingsfrequentie beoordeeld. In deze variabelen zijn geen significante verschillen gevonden.(68)

19

In het onderzoek van Connors e.a. wordt beoordeeld, welk toedieningsvorm de voorkeur verdiend bij kinderen tijdens hechten, de nasale of de orale. In totaal werd een groep van 54 kinderen onderzocht. Bij orale toediening wordt gebruik gemaakt van 0,5 mg/kg Midazolam en bij intranasaal van 0,25 mg/kg. Er vond een continue monitoring van de pols en zuurstofsaturatie plaats. Deze variabelen ondergingen geen significante veranderingen tijdens de procedure. Hierop is geoordeeld, dat Midazolam oraal en intranasaal in deze doseringen veilig is.(15) Conclusie Algemeen kan geconcludeerd worden dat de richtlijnen hooguit ten dele als evidence-based beschouwd mag worden. De adviezen, die worden gegeven over de monitoring komen in de genoemde artikelen overeen. Dit betreft het uitvoeren van een risico-inschatting, het geven van presedatie adviezen, het uitvoeren van een bewaking door in ieder geval saturatiemetingen. In alle artikelen, op één na, wordt aangegeven, dat de bewaking gedaan moet worden door een persoon, die niet de behandelaar is. In alle genoemde artikelen, behalve in dat van Braham e.a. wordt opgemerkt dat er tijdens de nazorg gelet moet worden op de vitale functies. In de helft van deze artikelen worden deze adviezen gegeven voor elk willekeurig sedatief medicament in elke geaccepteerde toedieningsvorm en zijn ze niet specifiek van toepassing op Midazolam. In de andere helft van de artikelen zijn de bewakingsadviezen verbonden aan het intranasale gebruik van Midazolam. De gegeven adviezen in deze artikelen blijken gebaseerd te zijn op de richtlijnen uitgegeven door de AAPD en de AAP. Van beide richtlijnen kon de evidence-base, behalve op het gebied van het gebruik van de saturatiemeter, niet worden vastgesteld. In één enkel geval is het bewakingsadvies gebaseerd op ervaring van het optreden van apnoe bij het gebruik van Midazolam intranasaal. Hieruit moeten wij concluderen dat de richtlijnen wat betreft de bewaking overeenkomt met de inhoud van de opgegeven literatuur over dit onderwerp, maar dat deze literatuur zelf niet evidence-based is. Dit komt overeen met hetgeen in de inleiding van de uiteindelijke CBO richtlijnen over sedatie en/of analgesie door niet-anesthesiologen wordt aangegeven. Namelijk dat deze richtlijnen, voor zover mogelijk, gebaseerd zijn op gegevens van wetenschappelijk onderzoek en/of de persoonlijke kennis en ervaring van een groot aantal specialisten uit diverse disciplines. De CBO-richtlijnen zijn daarbij deels gebaseerd op de AAP-richtlijnen. (13) De richtlijnen voor farmacologische sedatie bij mensen met een verstandelijke handicap hebben de consensustekst van deze CBO-richtlijnen als uitgangspunt. (65) Voor de toediening van Midazolam in de orale vorm, ongeacht welke dosering, kan, op basis van de artikelen die geraadpleegd zijn door de werkgroep, niet geconcludeerd worden dat de risico’s op complicaties dermate groot zijn, dat voorzorgsmaatregelen zoals de werkgroep die omschrijft in haar richtlijn, noodzakelijk zijn. Andersom, is het, gezien het geringe aantal artikelen, ons inziens niet gerechtvaardigd om te stellen dat Midazolam oraal zonder meer veilig is, en dat er niet enige vorm van voorzichtigheid is geboden bij het geven van sedatie met behulp van Midazolam. Er is hiermee ook geen evidence-base gevonden voor een onderverdeling in een regiem a en b voor wat betreft de dosering van Midazolam oraal.

20

Vraagstelling 2: Hoe veilig is Midazolam in orale vorm en welke dosering wordt tijdens sedatie dan als “veilig” beschouwd? Interacties Midazolam bindt grotendeels (95%) aan lichaamseiwitten.(54) Om deze reden zorgt een verminderde nierfunctie door eiwitverlies met de urine, voor hogere plasmaspiegels van het middel. Tevens is het zo dat Valproïnezuur, een relatief veel voorgeschreven middel in de zorg voor mensen met een verstandelijke handicap, zorgt, bij gelijktijdig gebruik, voor een verhoogde plasmaspiegel van Midazolam door competitieve binding aan eiwitten.(24) De metabolisering vindt in belangrijke mate via het cytochroom P450 systeem plaats, om precies te zijn via CYP3A4. Remmers van dit enzym, zoals HIV-proteaseremmers, Ketoconazol, Fluconazol, Itraconazol, Claritromycine, Erytromycine, Roxitromycine, grapefruitsap, Cimetidine, Diltiazem, Fluoxetine, Norfluoxetine en Verapamil, kunnen leiden tot een veranderde mate of een verlenging van het effect van Midazolam.(24,76) De lange halfwaardetijd van Norfluoxetine is er de oorzaak van dat ook nog geruime tijd (weken) na het staken van Fluoxetine interacties mogelijk zijn. Rifampicine, zorgt juist voor enzyminductie, wat kan leiden tot een versnelde afbraak van Midazolam.(75,76) Hetzelfde geldt voor Carbamazepine, wat eveneens een zogenaamde inductor is van het CYP3A4-enzym.(75,77) Ook is onlangs gebleken, dat van de nieuwe antipsychotica, Quetapine (Seroquel) en van de nieuwere antidepressiva Mirtazapine(Remeron), Nefazodon (..?), Sertraline (Zoloft) en Venlafaxine (Efexor), hun belangrijkste metabole route hebben via het CYP3A4-enzym en zodoende de werking van Midazolam kunnen beïnvloeden.(78) Daarbij moet tevens rekening worden gehouden met interindividuele variabiliteit in katalytische capaciteit van het CYP3A4, dat wil zeggen: de éne patiënt heeft een snellere metabolisering van het middel dan de andere patiënt. Factoren, die invloed kunnen hebben op de metabole capaciteit van het enzym, zijn voor het CYP3A4- enzym: leeftijd, geslacht (mannen metaboliseren sneller dan vrouwen omdat testosteron een inducerende werking heeft op het enzym), enzyminductie, enzyminhibitie (door beïnvloedende co-medicatie), leverziekte en grapefruitsap.(75) Ook het circadiane ritme en de lichaamshouding beïnvloeden het metabolisme van Midazolam. In de avond en bij liggende houding is er een sneller metabolisme door een verhoogde porto-hepatische doorbloeding.(50) In hetzelfde onderzoek van Martens- Lobenhoffer e.a., wordt aangetoond dat angstgevoelens bij patiënten het metabolisme niet beïnvloeden.(50) Het CYP3A4-enzym komt ook in cellen van de dunne darm voor, zodat het first pass-effect van CYP3A4-substraten mede door de enzymactiviteit in de darm wordt bepaald.(75) Tabel 1 en 2 geven een overzicht van de geneesmiddelen die in belangrijke mate door CYP3A4 oxidatief worden gemetaboliseerd.(75) Naast de middelen die het interacties aangaan door middel van de eiwitbinding of door middel van beïnvloeding van het CYP3A4- enzymsysteem dient er rekening gehouden te worden met co-medicatie, die een centraal sederende (bij)werking hebben. Hierdoor kan een diepere sedatie verwacht worden dan wanneer alleen Midazolam gebruikt wordt. Er moet dan gedacht worden aan antipsychotica, antidepressiva, anti-epileptica, opioïden en sedatieve antihistaminica. (24,66)

21

Alfentanil Alprazolam Astemizol Budesonide Ciclosporine Claritromycine Cocaine Cyclofosfamide Dapson Diltiazem

Erytromycine Ethosuximide Ethinylestradiol Felodipine Gestodeen Hydrocortison Ifosfamide Indinavir Ketoconazol Lanzoprazol

Lidocaine Lovastatine Midazolam Nifedipine Nimodipine Nisoldipine Nitrendipine Rapamycine Saquinavir Sertindol

Sulfamethoxazol Sufentanil Terfenadine Testosteron Triazolam Troleandromycine Verapamil Zolpidem

Tabel 1. Geneesmiddelen die in belangrijke mate door CYP3A4 worden gemetaboliseerd.(75) Cursief gedrukt: middelen die relatief veel worden voorgeschreven in de zorg voor mensen met een verstandelijke handicap. Amiodaron Carbamazepine Cimetidine* Clozapine Codeine

Coffeine Dextromethorfaan Estradiol Imipramine Kinidine

Omeprazol Paclitaxel Ritonavir Tamoxifen Warfarine

Tabel 2. geneesmiddelen waarbij, naast CYP3A4, ook andere systemen betrokken zijn bij de eliminatie. Een afgenomen capaciteit van CYP3A4 heeft dus slechts een beperkte invloed op de kinetiek.(75) Cursief gedrukt: middelen die relatief veel worden voorgeschreven in de zorg voor mensen met een verstandelijke handicap. * Cimetidine lijkt in ieder geval een interactie aan te kunnen gaan met door CYP3A4 gemetaboliseerde geneesmiddelen. Op welke manier het het enzym echter beïnvloedt moet verder onderzoek nog uitwijzen. Er kan geconcludeerd worden dat er bij het voorschrijven van Midazolam gelet dient te worden op gelijktijdig gebruik van middelen, die het sedatieve effect kunnen versterken. De middelen op welke specifiek gelet zou moeten worden zijn Valproïnezuur, Fluoxetine, Claritromycine, Erythromycine, Ketoconazol, Diltiazem en Verapamil. Vanwege de sederende bijwerkingen dient er ook rekening gehouden te worden met het gebruik van antipsychotica, antidepressiva, anti-epileptica en sedatieve antihistaminica.

22

Mogelijke bijwerkingen van Midazolam Intraveneuze- versus orale toediening. Het Farmacotherapeutisch Kompas meldt een groot aantal bijwerkingen.(24) Ons gaat het vooral om de potentieel levensbedreigende bijwerkingen, zoals die op cardiovasculair en respiratoir gebied. Een ernstige ademhalingsdepressie is de meest gevreesde bijwerking van Midazolam. Het Kompas meldt dat men hier vooral op bedacht moet zijn na toediening van het middel via intraveneuze weg en dan met name bij risicopatiënten.(24) Tevens wordt dit risico groter wanneer Midazolam gecombineerd wordt met middelen, die eveneens werken op het centrale zenuwstelsel. (54) Wanneer het middel in tabletvorm, in de dosering van 7,5 of 15 mg, wordt toegediend, wordt de kans op een levensbedreigende ademhalingsdepressie kennelijk zeer klein geacht. Dit blijkt uit het feit dat bij de orale toedieningsvorm in een dosering van 7,5 of 15 mg, Midazolam nog steeds staat geregistreerd als slaapmiddel. Er wordt hierbij wel aangegeven, dat in het geval van leverfunctiestoornissen en chronische respiratoire insufficiëntie er voorzichtigheid is geboden in verband met de verhoogde kans op ademhalingsdepressie.(24) Ook de bijwerkingen op cardiovasculair gebied, zoals bloeddrukdaling, tachycardie en in zeldzame gevallen een acute hartstilstand, worden vooralsnog alleen gemeld na intraveneuze toediening, waarbij de bijwerkingen vaak ook nog mild zijn. (54) Middlehurst e.a, 1999, suggereren zelfs dat Midazolam een positief effect op de cardiovasculaire toestand heeft, wanneer toegevoegd als sedativum, zelfs in de vorm van gemiddeld 6 mg i.v. en bij patiënten met tevoren bestaand cardiovasculaire morbiditeit, bij het ondergaan van kleine chirurgische ingrepen. Als reden wordt aangegeven, dat Midazolam de zogenaamde stress-respons, zich uitend in tachycardie, tensieveranderingen en hartritmestoornissen, juist vermindert.(55) Orale toediening. Begin jaren tachtig, nadat het middel op de markt verschenen is (sinds 1975), zijn er een aantal onderzoeken gedaan naar de werkzaamheid en veiligheid van Midazolam, wanneer dit wordt toegediend via de orale weg. Proefdieren. Schlappi, e.a. hebben de toxiciteit van Midazolam onderzocht. Middels dierexperimenteel onderzoek werd gevonden dat bij een dosering van 50 mg/kg/dag p.o. bij ratten, gedurende 13 dagen, er nadien geen biochemische of histopathologische veranderingen gevonden werden, noch enige andere bevinding bij autopsie die zou kunnen wijzen op toxiciteit. Bij een dosering van 100 mg/kg/dag p.o., werd als enige bevinding een absolute gewichtstoename van de lever van 30% gezien . Deze dosering van 100 mg/kg/dag in de rat is equivalent aan een dosering bij de mens van 400 tabletten van 15 mg per dag gedurende 13 opeenvolgende dagen. (69) Deze bevindingen wijzen dus op een grote marge van veiligheid, wat betreft toxiciteit, wanneer er een tablet van 15 mg per dag gegeven wordt. In hetzelfde dierexperimenteel onderzoek werd eveneens aangetoond dat Midazolam niet embryotoxisch is, noch teratogeen, noch beïnvloedde het de fertiliteit en/of postnatale ontwikkeling bij dieren.(69) Het Farmacotherapeutisch kompas meldt dat over het gebruik van de stof tijdens zwangerschap bij de mens nog onvoldoende gegevens bestaan om de mogelijke schadelijkheid te beoordelen. (24)

23

Volwassenen. Toxiciteit, zoals onderzocht in het bovengenoemde artikel, is echter iets anders dan de bijwerkingen, waar wij meer over willen weten, met name de gevreesde ademhalingsdepressie, welke toch steeds opnieuw genoemd wordt, zoals in het artikel van Anderson e.a.(5) Mak e.a. hebben bij een kleine groep (n=6) gezonde jonge mannen met een gemiddelde leeftijd van 31 jaar, naar de fysiologische veranderingen gekeken die zich voordoen op respiratoir niveau, na toediening van 7,5 mg Midazolam oraal. Er werd geen effect gevonden van Midazolam in deze dosering op de ventilatie in rust, en evenmin op de ademhalingsrespons op hypoxie en hypercapnie. (47) Kuganeswaran e.a hebben in een volwassen populatie, waarbij een dosering van 7,5 mg werd gegeven voorafgaand aan flexibele sigmoïdoscopie, expliciet naar het effect op de hartfrequentie, ademhalingsfrequentie en zuurstofsaturatie gekeken. Zij vonden geen significant effect van Midazolam op deze variabelen.(38) Vergelijkbare onderzoeken naar het sedatieve en/of anxiolytische effect bij gezonde personen van oraal Midazolam in doseringen van 7,5 of 15 mg lieten geen ernstige effecten zien op de bloeddruk, hartfrequentie, zuurstofsaturatie of ademfrequentie. (1,57,67) Fischbach, Feldmeier e.a., Lupulover e.a., Monti e.a. en Raybould e.a., concluderen in soortgelijk onderzoeken allen dat Midazolam, gegeven in een dosering van15 mg oraal, veilig is, dat wil zeggen: bijwerkingen als een ernstige ademhalingsdepressie werden niet gezien. (26,27,44,56,62). In een enkel onderzoek is de orale Midazolam gebruikt als premedicament voorafgaand aan algehele anesthesie.(1,62) Naar onze mening kan er geconcludeerd worden uit deze literatuur dat de doseringen van 7,5 en 15 mg Midazolam oraal veilig zijn, wanneer ze gebruikt worden door gezonde volwassenen. Ouderen. Een aantal onderzoeken van begin jaren 80 hebben voor de indicatie “slaapstoornissen” de effectieve en tevens veilige dosis onderzocht. Zo melden Lupulover en Buch in hun onderzoek dat een dosis van 30 mg, oraal in tabletvorm toegediend aan een groep in de leeftijd onder de 60 jaar (n=18) en in een groep boven de 60 jaar (n=5) geen bijwerkingen gaf. (43) De studie includeert mensen tot een leeftijd van 80 jaar. Ze meldt echter weinig over comorbiditeit, en /of co-medicatie. Fischbach, heeft in zijn onderzoek 15 vrouwelijke patiënten met als co-morbiditeit “neuromusculaire ziekte”, waarbij verder geen specifieke diagnoses worden vermeld, in de leeftijd van 20 tot 76 jaar 15 mg Midazolam oraal toegediend, waarbij er geen bijwerkingen werden gezien.(28) Beck e.a. rapporteren in hun artikel over drie achtereenvolgende onderzoeken, waarin ze onder andere hebben onderzocht wat de maximaal veilige dosis is van Midazolam. Zij vonden bij een geriatrische onderzoeksgroep ( n=19, gem.leeftijd 82,9 jaar en 81,3 jaar voor mannen, resp. vrouwen), dat een dosering tot 30 mg, en in 8 van de 19 gevallen 37,5 mg, veilig was, dat wil zeggen: er werden geen bijwerkingen geconstateerd.(8) Bijwerkingen in deze studies zijn echter onderzocht door niet continue observatie. Uit deze onderzoeken kan geen duidelijke conclusie getrokken worden over de veiligheid van Midazolam oraal in hogere doseringen dan 15 mg vanwege de kleine totale patiëntenpopulatie en de wijze van bijwerkingbeoordeling. Ook over de veiligheid van Midazolam oraal bij ouderen kan op basis van deze studies geen conclusie worden getrokken.

24

Volwassenen: risicogroepen. In de bovenstaande artikelen wordt naar onze mening te weinig specifiek gerapporteerd over de eventuele co-morbiditeit en /of co-medicatie bij de onderzochte patiëntenpopulatie. Dat dit niet onbelangrijk is, toont een onderzoek van Patel e.a. aan waarin de farmacokinetiek van Midazolam na toedienen in orale vorm (7,5 mg), onderzocht is bij patiënten met decompensatio cordis als co-morbiditeit, die hiervoor tijdens de studie ook medicatie gebruikten. Het bleek dat de eliminatie halfwaardetijd verlengd was, de systemische klaring was verlaagd en het dominante effect van decompensatio cordis was dat de klaring van Midazolam verminderd werd tot 30%. Significante afwijkingen van de bloeddruk, pols of ademhalingsfrequentie werden in dit onderzoek niet gezien. (59) Een geheel ander aspect waar mogelijk rekening mee dient te worden gehouden, is het feit dat in een onderzoek van Ayuse e.a wordt aangetoond dat tijdens sedatie middels Midazolam – in dit onderzoek weliswaar intraveneus toegediend in een dosering van gemiddeld 4,4 mg- er een verhoogde collapsneiging van het pharyngeale gebied is, bij procedures waarbij de mond ver wordt geopend. Dit kan zodoende bijdragen tot een bovenste luchtwegobstructie(6). Het eerste onderzoek geeft niet zozeer aan dat er een grotere kans is op diepe sedatie en/of ademhalingsproblemen bij patiënten met hartfalen, maar wel dat de sedatie in deze groep langer nodig heeft om uitgewerkt te raken. Hier dient rekening mee gehouden te worden in ieder geval bij de instructies over de nazorg. Overwogen zou kunnen worden om in deze groep lager te doseren. Het laatste onderzoek laat zien dat een onderzoek bij de tandarts onder Midazolamsedatie op zichzelf al een risicoprocedure is door de beschreven verhoogde collapsneiging van het pharyngeale gebied. Kinderen. Bij kinderen, zoals in het onderzoek van Popoviciu e.a., waarbij gekeken werd, in een groep van 15 kinderen in de leeftijd van 6 tot 15 jaar, of het middel effectief was voor behandeling bij “pavor nocturnus”, werden er bij een dosering van 15 mg oraal geen bijwerkingen gezien.(61) De onderzoeken, die wij hebben gevonden, die iets zeggen over de veiligheid van Midazolam in orale vorm, wanneer toegediend bij kinderen, concluderen dat het middel veilig is, waarbij de meeste onderzoeken een dosering aanhouden van 0,5 mg/kg.(18,19,31,34,37,42,45,52,53,71,72,74,80,81,82) In enkele van deze studies is gebruik gemaakt van Midazolam als premedicament voorafgaand aan algehele anesthesie, waarbij de veiligheid van Midazolam beoordeeld werd voor en na de anesthesie.(31,46,53,74,80) Enkele onderzoeken houden een dosering van 0,2 mg/kg aan als veilige dosering. (22,33) Elder e.a constateerden geen significante veranderingen in vitale functies of zuurstofsaturatie, bij een relatief grote groep kinderen (n=98) in de leeftijd van 23 maanden tot 9 jaar, wanneer een dosering gegeven werd van 0.6 mg/kg. (21) McMillan e.a. hebben ook expliciet naar cardiorespiratoire bijwerkingen gekeken in een groep kinderen in de leeftijd van 1 tot 6 jaar (n=80), waarbij zij vonden dat een dosis van 0,5 mg/kg veilig was en een dosis van 0,75 mg/kg leverde meer bijwerkingen op, terwijl er bij deze dosering geen verhoogd positief effect van het middel optrad. (53) Het onderzoek van Otley e.a. spreekt dit tegen. Hierin wordt de effectiviteit en veiligheid van Midazolam in een dosering variërend van 0,3 mg/kg tot 1,1 m/kg onderzocht, waarbij de conclusie is, dat het sedatieve effect toeneemt bij een hogere dosering, ook boven de 0,75 mg/kg. Echter, de onderzochte populatie in deze studie is klein (n=9). Overigens werden er ook bij deze doseringen in dit onderzoek geen ernstige bijwerkingen geconstateerd.(58) Over het algemeen gaat het in deze onderzoeken om gezonde kinderen, dus een patiëntenpopulatie zonder co-morbiditeit. Uit deze onderzoeken kan geconcludeerd worden dat Midazolam oraal veilig is in gezonde kinderen tot een dosering van 0,5 mg/kg.

25

Kinderen: risicogroepen. Kil e.a. daarentegen hebben de veiligheid van het middel onderzocht bij een groep kinderen, die bekend waren met astma in een milde tot matige vorm (minimaal twee keer per week symptomen tot dagelijks symptomen). In een dosering van 0,5 mg/kg vonden zij geen significante veranderingen in zuurstofsaturatie en/of ademhalingsfrequentie. (36) Er is ook onderzoek gedaan naar kinderen met congenitale hartafwijkingen (cyanotische en nietcyanotisch) en Midazolam, in zowel een dosering van 0,75 mg/kg als 1,5 mg/kg. Deze doseringen bleken veilig te zijn in deze groep met kinderen. (41,51). Dalingen van de zuurstofsaturatie traden wel op, maar konden verklaard worden uit onvoldoende sedatie in combinatie met een cyanotische hartafwijking en werden dus niet geweten aan het gebruik van Midazolam. Er wordt benadrukt, dat bij deze kinderen de respiratoire condities goed gecontroleerd moeten blijven tijdens een ingreep. Ook bloeddrukdalingen traden op, maar alleen bij degenen die voor toediening van de Midazolam gestresst waren. De dalingen waren klinisch niet van belang. (51) Er kan geconcludeerd worden, dat Midazolam oraal 0,5mg/kg veilig is bij kinderen met matige astma. Wanneer de astma echter ernstigere vormen aanneemt, is er niets over de veiligheid van Midazolam te melden. Ook lijkt sedatie met Midazolam veilig te zijn in kinderen met een congenitale hartafwijking. Echter vanwege de hartafwijking zelf is een goede bewaking tijdens de sedatie noodzakelijk. Een kanttekening. Wat betreft de literatuur die wij beschikbaar hadden over het al of niet veilig zijn van Midazolam bij kinderen, moeten twee kanttekeningen worden gemaakt. Ten eerste verloopt de farmacokinetiek bij kinderen anders dan bij volwassenen. De absorptie van Midazolam is ongeveer twee keer zo snel als bij adolescenten, hetgeen resulteert in een twee keer zo snel bereiken van een maximum plasmaconcentratie. (63) Kinderen hebben een snellere metabole turnover van Midazolam, door een actiever levermetabolisme. De eliminatiehalfwaardetijd is 45-60 minuten bij kinderen, tegenover 2-6 uur bij volwassenen.(39) Ten tweede wordt het middel vaak niet in tabletvorm, maar in vloeibare vorm oraal toegediend. ( i.v-vloeistof gemixt in siroop met kersensmaak). Het blijkt echter, dat wanneer het middel in de siroopvorm wordt toegediend, het wat betreft farmacokinetiek en dus ook qua veiligheid, vergeleken kan worden met het middel wanneer het wordt toegediend in tabletvorm, mits de pH van de vloeistof, waar het in verwerkt is, voldoet aan een bepaalde waarde, namelijk een pH van 3, ongeveer gelijk aan die van de maag. Dit omdat de vetoplosbaarheid, en daarmee de biologische beschikbaarheid van Midazolam, pH-afhankelijk is.(hoe lager de pH, hoe minder vetoplosbaar het middel en hoe minder de biologische beschikbaarheid van het middel is)(17). Tevens geldt: hoe hoger de pH, des te is hoger de vetoplosbaarheid en des te gemakkelijker is de directe absorptie via slijmvliezen in de mondholte, oesofagus en maag. (85) Meldingen over complicaties met Midazolam (bijlage 5 en bijlage 6) De volgende gegevens zijn ons door het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb in 2003 aangeleverd. Zij melden, dat de afgelopen jaren over Midazolam 157 meldingen zijn binnengekomen. Van deze meldingen waren er zes respiratoir en vijf cardiovasculair. (bijlage 5, tabel 3a) Er is voor ons verder gekeken met de specificatie oraal gebruik. Dit bleek 19 meldingen te betreffen. (bijlage 5, tabel 3b) Uit deze groep van 19 meldingen trokken er twee onze aandacht. De eerste was een melding, waarbij injectievloeistof 5mg/ml was gebruikt bij een vrouwelijk persoon van 69 jaar oud. Bij gebruik van 1 ampul van 1 ml was er ademstilstand

26

opgetreden, waarna vervolgens het overlijden was ingetreden. Er staat hierbij echter niet duidelijk vermeld in de melding of deze injectievloeistof inderdaad oraal is gebruikt. De tweede melding betrof het gebruik van een Midazolam tablet van 15mg bij een mannelijk persoon van 95 jaar oud. Als complicatie wordt hier oversedatie gemeld met als gevolg overlijden. Hierbij is niet vermeld of de oversedatie heeft geleid tot respiratoire of cardiovasculaire problemen. Tevens is niet gemeld hoeveel tabletten er zijn gebruikt. De overige meldingen betrof relatief weinig ernstige bijwerkingen als het krijgen van huiduitslag, droge ogen, hoofdpijn, geheugenverlies en somnolentie. Er is een tiental meldingen door ons ontvangen van Artsen voor Verstandelijk Gehandicapten (AVG), waarbij complicaties zijn opgetreden tijdens het gebruik van Midazolam. (bijlage 6, tabel 4a) In al deze meldingen was er sprake van een ademhalingsdepressie. Voor zover ons bekend is geen enkele van deze personen overleden ten gevolge van de ademhalingsdepressie. De dosis, waarbij de respiratoire depressie optrad, verschilde in sterke mate namelijk 7,5 tot 30 mg. Het vaakst betrof het een dosis van 15 mg. Bij de hoogste dosis stond expliciet vermeld dat het ging om een niet nuchtere inname. Bij de laagste dosis werd vermeld, dat het ging om een persoon met het syndroom van Down, met een beginnende dementie, die voor het eerst Midazolam kreeg toegediend. Ook in twee van de meldingen met een dosis van 15 mg betrof het een persoon met het syndroom van Down en daarnaast cardiale en/of pulmonale problematiek. Bij één van deze twee casussen was er tevens sprake van een beginnend dementieel beeld. Bij een aantal meldingen stond de dosis, co-medicatie of co-morbiditeit helaas niet vermeld. Daarnaast zijn er reacties binnengekomen, waarbij er aangeven werd dat er geen complicaties zijn gezien op Midazolam. (bijlage 6, tabel 4b) In enkele reacties werd aangegeven, dat Midazolam niet of nauwelijks wordt gebruikt in orale vorm in verband met de kans op complicaties of omdat de ervaring had geleerd dat een ander middel een beter sederend effect heeft. (bijlage 6, tabel 4c)

Conclusie over de veiligheid van Midazolam Wat betreft de veiligheid van Midazolam oraal kan er uit dit literatuur onderzoek geconcludeerd worden dat bij gezonde volwassenen doseringen tot en met 15 mg als veilig mogen worden beschouwd en bij kinderen doseringen tot 0,5 mg/kg. Er moet echter wel rekening worden gehouden met het feit, dat het open hebben van de mond tijdens de tandheelkundige procedure, waarbij gebruik gemaakt wordt van Midazolam als sedativum, al een extra risico met zich meebrengt in de vorm van een toegenomen collapsneiging van de pharynx. Specifieke risicogroepen zijn er uit dit literatuuronderzoek niet naar voren gekomen, er zijn echter nog veel risicogroepen niet of onvoldoende onderzocht. Uit de reacties van de AVG’s blijkt dat men inderdaad bij het gebruik van Midazolam, in welke dosering dan ook, altijd bedacht moet blijven op het kunnen ontstaan van een ademhalingsdepressie. Uit de casuïstiek blijkt dat de risico-inschatting wat betreft de comorbiditeit op dit gebied van belang is. Uit de literatuur blijkt dat er ook rekening gehouden moet worden met de co-medicatie bij het voorschrijven van Midazolam. Co-medicatie in de vorm Valproïnezuur, Fluoxetine, Claritromycine, Erythromycine, Ketoconazol, Diltiazem Verapamil en middelen, die een sederende (bij) werking hebben, kunnen het sedatieve effect van Midazolam versterken.

27

Monitoring. Hoewel uit het bovenstaande blijkt, dat wanneer men zich voor gezonde volwassenen aan een dosering van 15 mg houdt en voor gezonde kinderen aan een dosering van 0,5 mg/kg, Midazolam een veilig middel is, wordt er door verschillende onderzoekers toch een slag om de arm gehouden en gewezen opeen zorgvuldige “monitoring” van de patiënt tijdens de procedure van sedatie. Hieronder wordt verstaan, dat het middel alleen gegeven mag worden onder professionele supervisie, continue monitoring van respiratie middels pulse oximetry en cardiale functie middels ECG en tensiemeting, waarbij op elk moment een antidotum in de vorm van Flumazenil gegeven kan worden, en instrumentarium aanwezig is voor eventuele reanimatie, het een en ander in navolging van de richtlijnen van de AAP en AAPD.(16,20,36,72,82) Anderson e.a hebben gericht onderzoek gedaan naar de beste manier van monitoring van de patiënt tijdens sedatie. Zij concluderen dat voor volwassenen het gebruik van een pulse oximeter in combinatie met capnographie, waarbij tevens middels een stethoscoop op de thorax de ademhaling in de gaten wordt gehouden, het meest ideale is.Voor kinderen bevelen zij in ieder geval het gebruik van een pulse-oximeter aan, en melden zij dat verder onderzoek zal moeten aantonen of bij de laatstgenoemde patiëntengroep ook aanvullende monitoring gewenst is. (5) Ook Lycklama e.a pleiten in hun artikel in het NTVG van mei 1999 ervoor dat de opgestelde CBO-richtlijnen gevolgd worden, maar geven een duidelijke kanttekening, dat het leggen van de verantwoordelijkheid van de sedatie bij de hoofdbehandelaar een kwetsbaar punt is, omdat diens aandacht voornamelijk uit zal gaan naar de behandeling. Daarnaast melden zij dat het opstellen van de Amerikaanse richtlijnen niet geleid heeft tot een daling van de morbiditeit bij het gebruik van sedatie. Lycklama e.a. geven er daarom de voorkeur aan, dat wanneer er sedatie wordt uitgevoerd door niet-anesthesiologen, dit alsnog plaats vindt in een setting, waar de hulp van een anesthesioloog snel kan worden ingeroepen. (45). Geconcludeerd kan worden, dat ook deze artikelen geen evidence-base leveren ter ondersteuning van de richtlijnen, maar dat de gegeven adviezen overeenkomen in de zin, dat ook deze artikelen aangeven, dat een goede bewaking van de patiënt tijdens sedatie raadzaam is.

28

Vraagstelling 3: Zijn de richtlijnen voor farmacologische sedatie bij mensen met een verstandelijke handicap in alle Nederlandse instellingen voor verstandelijk gehandicapten doorgevoerd? In negen instellingen voor verstandelijk gehandicapten zijn interviews afgenomen met de AVG, de tandarts en groepsbegeleiding. Eén gesprek met een groepsleider heeft telefonisch plaatsgevonden. Eén tandarts (instelling 4) heeft een externe praktijk, waar de bewoners van de intramurale instelling in de buurt worden gezien. Daarnaast is er op een tiende instelling een interview afgenomen met de AVG en de tandartsassistente. Dit laatste gesprek is telefonisch gebeurd. Op de elfde instelling heeft alleen een gesprek plaatsgevonden met de AVG. Resultaten uit de analyse Resultaten uit de beschrijvende analyse (bijlage 7) Het advies van de werkgroep “Farmacologische ondersteuning tandheelkundige behandelingen” om de richtlijnen te gebruiken als een leidraad voor een lokaal beleid, blijkt in drie instellingen volledig te zijn uitgevoerd. Deze instellingen hebben zaken omtrent een sedatieprocedure schriftelijk vastgelegd. In vijf van de elf instellingen zijn de richtlijnen doorgesproken. Uit de interviews in de overige vier instellingen is niet gebleken dat de richtlijnen zijn vastgelegd in een eigen beleid of zijn besproken. Richtlijn 1 Van richtlijn 1 kan gezegd worden, dat deze wordt nageleefd. In negen van de elf instellingen is de tandarts de indicatiesteller, wanneer er sederende medicatie gebruikt moet worden bij een bezoek aan de tandarts. Door één tandarts wordt de indicatie voor het gebruik van sedatie alleen voorafgaand aan de eerste keer afgegeven en vervolgens is dit bij elk bezoek een standaard afspraak. In één instelling is het niet duidelijk geworden wie de indicatiesteller voor de sedatie is. Richtlijn 2 Wat betreft de risico-inschatting wordt door vier artsen naar pulmonale problematiek gekeken, drie van de artsen letten hier niet op en van de overige vier artsen is het niet bekend. Door twee artsen wordt er naar één of meer risicofactoren uit de overige voorgeschiedenis gekeken, maar niet naar alle genoemde punten. Vijf artsen gaven aan deze punten niet te beoordelen en van de overige vier is het niet bekend of zij deze punten beoordelen. Door drie van de elf artsen wordt er op de risicofactoren gewicht en/of leeftijd gelet bij de beoordeling van de actuele gezondheid, maar niet specifiek op algemene malaise of op het hebben van een luchtweginfectie. Vijf artsen noemen de actuele gezondheid niet als een punt dat zij meenemen in de risico-inschatting en van drie artsen is deze beoordeling niet bekend. Door zeven artsen wordt gekeken naar de co-medicatie. Er waren twee andere artsen, die aangaven het Farmacotherapeutisch Kompas te raadplegen voor interacties. Zij vertelden hier echter niet bij of zij dit standaard doen bij het voorschrijven van Midazolam of alleen in specifieke gevallen. Eén arts gaf aan de apotheek te vragen de co-medicatie te beoordelen. Door één arts wordt de co-medicatie geheel niet beoordeeld. Als er een onderscheid wordt gemaakt welke soorten medicatie wordt beoordeeld, valt op dat er niet gelet wordt op middelen, die het Cyp3A4 enzym remmen en ook niet op Valproïnezuur. De co-medicatie, naar welke gekeken wordt door vijf artsen, zijn de middelen, die sedatie als neveneffect hebben. Met name

29

antipsychotica worden genoemd. Carbamazepine wordt door vijf van de elf artsen genoemd als een middel dat het sedatie-effect van Midazolam kan verlagen. Door 2 artsen wordt specifiek genoemd dat zij geen lichamelijk onderzoek uitvoeren voorafgaand aan de sedatie, door de andere artsen wordt hier niets over gezegd. De ASA-classificatie is bij zeven van de elf artsen bekend, maar wordt maar door één arts toegepast bij het inschatten van het risico. Deze zelfde arts is de enige, die de risicoinschatting duidelijk in een verslag noteert, acht artsen noteren de risico-inschatting niet en van de andere twee artsen is het onbekend of onduidelijk. Het advies van de werkgroep “Farmacologische ondersteuning tandheelkundige behandelingen” om sederende medicatie nuchter toe te dienen, is geen standaard instructie in de acht instellingen voor verstandelijk gehandicapten, in drie van de elf wel. Het advies om de maximale behandelduur te beperken tot een uur wordt daarentegen in negen instellingen opgevolgd, in de andere twee instellingen is dit onbekend. Geconcludeerd kan worden, dat bij de risico-inschatting door de helft van de artsen de pulmonale voorgeschiedenis beoordeeld wordt, de overige voorgeschiedenis of actuele gezondheid worden zelden beoordeeld en dat tweederde naar de co-medicatie kijkt. Bij dit laatste punt moet worden opgemerkt dat er gelet wordt op middelen met sederende effecten en niet op middelen, die op een andere wijze de sedatie dieper maken. De risico-inschatting wordt niet vastgelegd. Medicatie wordt slechts in een derde van de instellingen nuchter toegediend. De maximale behandelduur komt overeen met hetgeen in de richtlijn wordt aanbevolen, namelijk een uur. Richtlijn 3 In alle instellingen wordt de sederende medicatie voorgeschreven door de arts. Hiermee wordt richtlijn 3 ten uitvoer gebracht. Een advies, dat in negen van de elf onderzochte instellingen wordt gevolgd, is dat het sederende middel van eerste voorkeur Midazolam is. In één enkele instelling is dit middel het middel van tweede keus en in één instelling worden er naast Midazolam ook andere middelen gebruikt. De doseringen die gebruikt worden verschillen echter veel. In zeven van de elf instellingen blijft men hierbij binnen de maximale dosis van 30 mg, die geadviseerd wordt. In één instelling wordt gedoseerd tot 45 mg Midazolam. Daarnaast wordt in één instelling intraveneuze toediening van Midazolam toegepast en in twee instellingen wordt aan de maximaal gebruikte dosis Midazolam een ander middel toegevoegd. Ook de maximaal veilige dosis wordt verschillend ervaren. In zeven van de elf instellingen wordt de grens bij 15 mg gelegd, in drie instellingen wordt deze grens hoger gelegd en in één instelling is dit niet bekend. Hieruit kan geconcludeerd worden dat het advies om Midazolam te gebruiken als sedatief middel wordt opgevolgd. Tweederde van de artsen houdt zich aan de aanbevolen maximum dosering. Bij 15 mg wordt door tweederde van de artsen de grens gelegd wat betreft de maximaal veilige dosis. Richtlijn 4 Over de vierde richtlijn kan gezegd worden, dat er maar op één instelling voor verstandelijk gehandicapten een bekwaam persoon aanwezig is, die zich alleen bezig houdt met de bewaking van de gesedeerde persoon gedurende de verwachte tijd van diepste sedatie. Deze persoon is BLS-getraind. Deze bewaking vindt plaats bij een dosering van meer dan 15 mg. Dit was ook de enige instelling, waar gebruik gemaakt werd van zowel observatie als saturatiemetingen om de patiënt te bewaken. In deze instelling wordt naast orale sedatie ook gebruik gemaakt van intraveneuze sedatie. In acht van de elf instellingen wordt er controle uitgeoefend door observatie van de patiënt uitgevoerd door de tandarts en/of de aanwezige

30

groepsbegeleider. De aanwezige groepsleider hoeft in zeven van deze instellingen geen training op het gebied van levensreddend handelen te hebben. In de achtste instelling bleken alle groepsleiders een cursus op dit gebied te hebben gehad. In twee instellingen is het onbekend hoe de bewaking verloopt, omdat hier de tandarts niet is geïnterviewd. Aan richtlijn 4 wordt dus niet voldaan, op uitzonderingen na. Richtlijn 5 De eindverantwoordelijkheid ligt altijd bij de arts, echter de verantwoordelijkheid van de bewaking lijkt maar op twee instellingen aan de tandarts te zijn gedelegeerd. Twee artsen zijn altijd bij het gebruik van sederende middelen in de directe omgeving van de tandartskamer, vier artsen zijn bij het toepassen van sederende middelen op het terrein aanwezig. Drie artsen, zijn in de buurt van de tandartskamer bij doseringen boven de veilig geachte dosering. Het is niet duidelijk of zij bij lagere doseringen altijd op het terrein aanwezig zijn. Eén tandarts behandelt extern, waardoor de arts in dit geval nooit beschikbaar is bij calamiteiten. Negen tandartsen hebben een BLS- of erop lijkende training gevolgd, van één tandarts is het niet duidelijk wat de training, die hij heeft gedaan inhoudt en van de elfde tandarts is dit onbekend. Door drie tandartsen wordt de training bijgehouden, vijf tandartsen geven aan zich niet regelmatig bij te scholen en van de overige drie tandartsen is dit onbekend. Vier tandartsen geven duidelijk aan dat de reden, waarom zij ooit deze cursus hadden gedaan, het gebruik van lachgas is. Daarnaast werd dit door twee tandartsen niet zo duidelijk gezegd, maar door ons wel waarschijnlijk geacht. De overige tandartsen gebruiken geen lachgas of dit is niet bekend. Aan de uitgebreidere training voor de artsen, de ALS-training, wordt door twee artsen voldaan, vijf artsen zijn wel BLS-getraind en twee artsen vertellen geen training te hebben. Van één arts is het onduidelijk welke training hij gevolgd heeft en van één arts is dit onbekend. Er is geen enkele arts, die regelmatig aan bijscholing doet op dit gebied. Over richtlijn 5 kan dan ook gezegd worden, dat alleen over het punt van het toekennen van de eindverantwoordelijkheid de richtlijn volledig wordt gevolgd. Er wordt echter geen verantwoordelijkheid gedelegeerd. De artsen zijn in ieder geval beschikbaar op het terrein van de instelling tijdens het gebruik van sedatie. In 20% is de arts in de directe omgeving van de tandartskamer en bij doseringen boven de maximaal veilig geachte dosis is dit nog eens 30% extra. Dit deel van de richtlijn wordt hiermee onvolledig opgevolgd. De tandartsen zijn getraind op het gebied van BLS, maar slechts eenderde van hen houdt de training bij. De artsen zijn niet getraind op het gebied van ALS en maar in ongeveer tweederde op het gebied van BLS. Trainingen op dit gebied worden niet bijgehouden. Dit onderdeel van de richtlijn wordt slecht nageleefd. Richtlijn 6 Een specifieke verslaglegging van de sedatieprocedure wordt op twee van de elf instellingen gedaan. Richtlijn 6 wordt daarmee slechts in 20% van de instellingen ten uitvoer gebracht. Richtlijn 7 De instructies over de bewaking na de ingreep zijn erg gevarieerd. In vijf instellingen wordt benadrukt, dat er een continue bewaking hoort te zijn, in vier andere instellingen wordt volstaan met de instructie regelmatig te gaan kijken bij de patiënt, die een sederend middel heeft gehad. In één van deze vier instellingen werd dit aangegeven vanaf de veilig geachte dosering en in een andere instelling wordt dit alleen bij de eerste keer gebruik van Midazolam aangegeven. In twee instellingen wordt er niets gemeld aan de groepsbegeleiding over toezicht houden. Instructies over de ademhalingsproblemen worden slechts in twee

31

instellingen gegeven, in twee andere is het onduidelijk of hier iets over wordt gezegd. In zeven instellingen wordt niet gemeld welke bijwerkingen kunnen optreden. Er is een verscherpt toezicht op de patiënt door de groepsleiding bij het gebruik van sedatie. Dit verscherpte toezicht varieert van het continue in de gaten houden (drie) tot regelmatig bij de patiënt gaan kijken (vijf). In drie instellingen is niet bekend of onduidelijk of er toezicht wordt gehouden. Tijdens dit toezicht wordt in vijf instellingen de ademhaling niet geobserveerd, in twee instellingen is dit onduidelijk en in vier onbekend. Richtlijn 7 wordt hiermee onvolledig uit gevoerd wat betreft de instructies over het toezicht houden en de uitvoer van het toezicht houden. Instructies over en observatie van de ademhaling vindt niet plaats. Richtlijn 8 Evaluatie vindt nergens standaard plaats in een korte tijd na het gebruik van de sedatie. In vier instellingen vindt er een evaluatie plaats bij het verzoek om opnieuw een sederend middel voor te schrijven, in twee instellingen vindt de evaluatie alleen plaats na een eerste keer en in drie instellingen alleen wanneer de sedatie niet voldoende was of met complicaties is verlopen. De effectnotering in het medisch dossier is wisselend. De éne arts schrijft altijd op hoe het effect is geweest (drie), anderen alleen bij problemen of na een eerste keer gebruik (vier) en weer anderen lijken nooit het effect te noteren (drie). Van één arts is het niet bekend of diegene het effect noteert. Er kan hieruit geconcludeerd worden dat richtlijn 8 onvolledig wordt uitgevoerd. Richtlijn 9 Negen artsen geven duidelijk aan op de hoogte te zijn, dat een ademdepressie een risico is dat is verbonden aan het gebruik van Midazolam, bij één arts is hier onduidelijk over en van één arts is het niet bekend. Tien artsen zijn op de hoogte dat er een antidotum bestaat, echter twee artsen kunnen niet benoemen hoe het antidotum heet. Van één arts is onbekend of diegene op de hoogte is van het bestaan van een antidotum. Zes tandartsen weten dat er een risico bestaat op een ademdepressie bij het gebruik van Midazolam en van vijf tandartsen is dit onbekend. Door drie tandartsen kon Flumazenil benoemd worden als antidotum, één tandarts wist dat er een antidotum bestond, maar wist geen naam en een vijfde tandarts is niet op de hoogte van het bestaan van een antidotum. Bij zes tandartsen is niet bekend of zij afweten van het bestaan van een antidotum. De Flumazenil is in één instelling op de tandartskamer aanwezig en één arts heeft dit standaard in zijn ampullenetui zitten. In vijf instellingen is Flumazenil beschikbaar in de omgeving van de tandartskamer, maar niet direct voorhanden in de tandartskamer zelf of in ampullenetui van de aanwezige arts. In één instelling ligt de Flumazenil klaar, maar is het niet duidelijk of er bedoeld wordt in of in de buurt van de tandartskamer. In één instelling is geen Flumazenil beschikbaar en ook de extern werkende tandarts heeft dit middel niet in huis, aangezien hij het niet toe mag dienen en er geen arts is, die dit wel mag. In één instelling is dit onbekend. Geconcludeerd kan worden, dat de artsen voldoende op de hoogte zijn over de bijwerkingen van Midazolam en het bestaan van Flumazenil. Er is van te weinig tandartsen informatie om hierover conclusies te kunnen trekken, alhoewel het zeer waarschijnlijk is, dat de tandartsen op de hoogte zijn van de bijwerkingen. Het antidotum is in alle instellingen, op uitzonderingen na, beschikbaar. Echter wanneer de tandarts extern werkzaam is niet (n=1). In slechts 20% van de instellingen is de Flumazenil direct voorhanden in de tandartskamer of in de dokterstas.

32

Samenvattend kan gezegd worden, dat het advies om een lokaal beleid op te stellen in tweederde van de instellingen niet is opgevolgd. De richtlijnen over indicatiestelling, voorschrijven van het sedatieve middel en eindverantwoordelijkheid worden volledig opgevolgd. De richtlijnen over de inschatting van het risico, de uitvoering van de bewaking, de training van groepsleiding, tandarts en arts op het gebied van de Life Support, de instructies over de nazorg en evaluatie worden onvolledig volgens de richtlijnen uitgevoerd en een goede verslaglegging van de sedatie gebeurt maar in een beperkt aantal instellingen. Als we kijken naar de specifieke hypothesen die we in de vraagstelling hebben opgesteld, wordt de risico-inschatting zoals verondersteld inderdaad niet uitgevoerd zoals wordt aangegeven, is Midazolam het meest voorgeschreven middel, zijn de patiënten in tweederde van de gevallen niet nuchter voorafgaand aan de sedatie, bewaking wordt niet uitgevoerd zoals aangegeven in de richtlijnen en verslaglegging vindt niet plaats. Van de evaluatie werd verondersteld dat deze niet plaats zou vinden. Dit is niet juist gebleken, maar evaluatie vindt vooral plaats voorafgaand aan een nieuwe sedatieprocedure, na een eerste keer of wanneer er problemen zijn opgetreden. Resultaten uit de verklarende analyse (bijlage 8) De informatie die uit de interviews werd gehaald over het toepassen van de richtlijnen is te onderscheiden in 2 categorieën. De eerste categorie beschrijft redenen waarom de invoering van de richtlijn niet volledig is. De tweede bevat verklaringen voor de onvolledige uitvoering van de richtlijnen. Tenslotte wordt er een kanttekening gemaakt over de effectiviteit van Midazolam. Invoering van de richtlijnen (bijlage 8, tabel 6a) Kennis van de richtlijnen Om richtlijnen toe te passen is het noodzakelijk, dat men op de hoogte is van het bestaan van de richtlijnen. De ondervraagde artsen waren allen op de hoogte van het bestaan van de richtlijn, echter niet alle geïnterviewde tandartsen bleken op de hoogte te zijn van het bestaan van de richtlijn. Drie tandartsen kennen de richtlijnen, één tandarts leek deze richtlijnen niet te kennen, maar wel het in de instelling geldende eigen beleid, drie andere tandartsen kennen de richtlijnen niet en van de overige tandartsen is dit onbekend. Bij doorvragen in beide beroepsgroepen naar de kennis van de richtlijnen werd duidelijk, dat geen van de (tand)artsen de richtlijnen tot in de details kent. Draagvlak voor de richtlijn Het draagvlak vanuit de artsen en tandartsen voor de richtlijnen blijkt klein te zijn. Dit draagvlak lijkt samen te hangen met het feit of er ooit ernstige bijwerkingen zijn gezien. Geen van de geïnterviewde tandartsen blijkt ooit een ademdepressie te hebben meegemaakt op Midazolam oraal. Negen artsen hebben zelf nog nooit een ademdepressie meegemaakt bij gebruik van Midazolam oraal. Er zijn twee artsen, die éénmaal een ademdepressie op de tabletvorm van Midazolam hebben meegemaakt en één arts heeft een bewoner van wie bekend is dat diegene ooit een ademdepressie heeft gehad op Midazolam oraal. Men gaf aan om deze reden het invoeren van de richtlijnen niet als prioriteit te hebben. Daarnaast werd opgemerkt, dat er, omdat er zo weinig complicaties worden gezien, ook niet verwacht kan worden, dat men zich op het gebied van het behandelen van deze complicatie getraind is.

33

Organisatorische problemen bij de invoering Wanneer je richtlijnen wilt invoeren, moeten daar binnen een organisatie voldoende middelen voor zijn. Financiën, personeelsgebrek, onvoldoende geschoold personeel en niet aanwezige apparatuur zijn punten, die genoemd worden, waardoor de volledige invoering van de richtlijn belemmerd wordt. Fysieke afstand tussen de arts en de tandarts is ook een knelpunt bij het invoeren van de richtlijn. Uitvoering van de richtlijnen (bijlage 8, tabel 6b) Communicatie Het meest opvallende was het punt van de communicatie. Er bleek toch relatief vaak langs elkaar heen gepraat en gewerkt te worden. Instructies over het toezicht (vijf mondeling, één schriftelijk, vijf onbekend of niet) en evaluatie van de sedatie (zes mondeling, drie schriftelijk, twee onbekend) worden vaak mondeling gegeven. Er blijken regelmatig verschillen te bestaan tussen de informatie, die de betrokkenen over eenzelfde onderdeel van het sedatieproces geven. Dit duidt erop dat mondelinge informatie vaak onvoldoende goed overkomt. Tevens zijn er (niet uitgesproken) verwachtingen op het gebied van kennis over en uitvoering van de richtlijnen, terwijl aan deze verwachtingen regelmatig niet voldaan kan worden. Deze communicatieproblemen worden terug gevonden tussen alle betrokken. Eerdere ervaringen met Midazolam Bij navraag over de risico-inschatting kwam bij tien van de elf artsen terug dat ervaring met orale sedatie met Midazolam van de vorige keer werd gezien als maat voor de inschatting van het risico en de bepaling van de dosering bij het gebruik van Midazolam voor een volgende keer. Bij de elfde arts is dit niet bekend. Verantwoordelijkheid Aan de arts is de eindverantwoordelijkheid toegekend. Bij de sedatieprocedure is hij/zij vaak niet aanwezig. Dit houdt in dat de arts de verantwoordelijkheid moet delegeren. Dit wordt echter slechts op twee instellingen gedaan, wat onduidelijkheid in de verantwoordelijkheden met zich meebrengt. In drie gevallen voelen de tandartsen zich, wanneer hierop aangesproken wel verantwoordelijk, maar komt men niet tot acties cq. gedragsverandering. Taakopvatting van de groepsleiding De taken van de groepsleiding zijn primair gericht op het welzijn van de cliënt. Dit welzijn wordt beoordeeld en wanneer mogelijk positief beïnvloed door de groepsleiding. Bewaking van de vitale functies is een geheel andere taak, die niet altijd door hen te combineren is met hun primaire taak als groepsleiding. De effectiviteit van Midazolam (bijlage 8,tabel 6c) In acht van de elf instellingen wordt spontaan door de tandarts of arts aangegeven, dat de sedatie op het moment dat het nodig is onvoldoende is. Mensen zijn gesedeerd als ze binnen komen, zijn wakker tijdens de behandeling en soms is er zelfs sprake van actief verzet, en vervolgens zijn de patiënten gesedeerd na de behandeling.

34

DISCUSSIE Wij hebben geconcludeerd, dat de door de werkgroep “Farmacologische ondersteuning tandheelkundige behandelingen” opgestelde richtlijnen voor het grootste deel onvolledig worden opgevolgd. Het advies om een lokaal beleid op te stellen is sledhts op een beperkt aantal instellingen opgevolgd. De hoofdreden hiervoor is, dat het draagvlak voor de richtlijnen bij zowel de artsen als de tandartsen klein blijkt te zijn. De artsen en de meeste tandartsen blijken wel op de hoogte te zijn van het bestaan van de richtlijnen. De kennis van de richtlijnen is echter globaal. Het geringe draagvlak wordt veroorzaakt doordat er door veel artsen en tandartsen nooit ernstige complicaties zijn gezien bij het gebruik van Midazolam, in orale vorm. Organisatorische problemen als financiën, personeelsgebrek, de kwaliteit van het personeel en beschikbare apparatuur worden ook regelmatig genoemd als reden om de richtlijnen onvolledig in te voeren. Zij ondersteunen het punt dat er onvoldoende draagvlak is voor het invoeren van de richtlijnen. Indien complicaties regelmatig zouden optreden, is de kans veel groter dat deze middelen wel ter beschikking zouden worden gesteld. Een organisatorisch probleem, dat niet gerelateerd kan worden aan het draagvlak voor de richtlijnen, is de situatie, waarin de tandarts op een externe locatie werkt. De richtlijnen zijn dan op een aantal cruciale punten niet meer of slecht te hanteren, bijvoorbeeld het beschikbaar zijn van de arts ten tijde van de sedatie. Gezien de voortschrijdende decentralisatie zal het veel vaker voor gaan komen, dat verstandelijk gehandicapten bij een externe tandarts behandeld zullen gaan worden. Voor sedatie in deze situatie zal een apart beleid opgesteld moeten worden. Hierin zal extra aandacht moeten worden besteed aan de veiligheid tijdens het vervoer, uitslaapmogelijkheden bij de tandarts en dergelijke. Terugkerend naar de ernstige complicaties, zoals de ademhalingsdepressie, die kunnen optreden bij het gebruik van Midazolam, in orale vorm. Zoals is gebleken, hadden maar weinig geïnterviewde artsen en tandartsen ervaring met deze ernstige bijwerkingen. Uit het onderzoek, dat wij zelf hebben uitgevoerd naar het optreden van ernstige bijwerkingen bij oraal Midazolam gebruik, blijkt ook dat deze bijwerkingen niet vaak worden gezien. In de literatuur zijn door ons geen meldingen gevonden over ernstige bijwerkingen, wanneer Midazolam oraal wordt gebruikt in een dosering tot en met 15 mg bij gezonde volwassenen (1,26,27,28,38,44,47,56,57,62,67) en bij gezonde kinderen in de dosering 0,5 mg/kg.(18,19,31,34,37,42,45,52,53,71,72,74,80,81,82) In de artikelen uit de referenties van de richtlijnen, die gaan over oraal gebruik, wordt slechts is in één artikel genoemd dat er ernstige saturatiedalingen zijn gezien bij het gebruik van Midazolam 0,5 mg/kg door kinderen. In dit onderzoek wordt echter een combinatie aan sederende middelen gebruikt, waaronder Midazolam.(32) Er zijn weinig onderzoeken gevonden, waarbij specifiek is gekeken naar risicogroepen. Echter het tandheelkundig onderzoek lijkt op zichzelf wel een risicofactor te zijn, omdat er door het openen van de mond een verhoogde collapsneiging is van de pharynx, wanneer de patiënt is gesedeerd met Midazolam.(6) Het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb heeft zeer weinig meldingen ontvangen over ernstige complicaties bij oraal gebruik van het Midazolam. Bij navraag onder de Artsen voor Verstandelijk gehandicapten zijn er bij ons een aantal meldingen gedaan, waaruit blijkt, dat bij het gebruik van Midazolam oraal in doseringen van 7,5 tot 30 mg, wel degelijk ernstige complicaties kunnen optreden. De hoeveelheid meldingen is echter gering. Er kan geconcludeerd worden, dat er inderdaad complicaties kunnen optreden bij het orale gebruik van Midazolam, maar dat de incidentie van het optreden van deze complicaties waarschijnlijk zeer laag is.

35

Bij pulmonale, cardiale (in het bijzonder decompensatio cordis(55)), renale en hepatische comorbiditeit kan verwacht worden, dat ernstige bijwerkingen eerder op zullen treden. Helaas is hier geen literatuur over gevonden, die dit kan onderbouwen. Ook ouderdom is een factor waar volgens het Farmacotherapeutisch Kompas rekening mee moet worden gehouden.(24) Dat de kans op complicaties groter is bij co-morbiditeit wordt onderstreept doordat bij de meldingen, bij welke een uitgebreide casusbeschrijving aanwezig was, co-morbiditeit in de vorm van (onbegrepen) cardiale problemen, pulmonale problematiek en het syndroom van Down (met en zonder de ziekte van Alzheimer) werd gemeld. In het Farmacotherapeutisch Kompas wordt aangeraden om de dosering te halveren bij ouderen, leverfunctiestoornissen en bij chronische respiratoire insufficiëntie.(24) In de bijlage van de richtlijnen worden ook decompensatio cordis en nierfunctiestoornissen genoemd als risicofactor op een langere sedatie. Er wordt hierbij geen advies gegeven om de dosis aan te passen.(65) In de richtlijnen wordt gemeld, dat er gekeken moet worden naar de actuele medicatie. Uit ons literatuuronderzoek blijkt, dat er een aantal middelen zijn die de sederende eigenschappen van Midazolam versterken. Een combinatie met remmers van het CYP3A4-enzym, zoals Erythromycine, Verapamil en grapefruitsap en mogelijk ook de nieuwere antipsychotica, wordt sterk afgeraden. Middelen met sedatie als neveneffect (antipsychotica, antidepressiva, anti-epileptica e.d.) kunnen het sedatieve effect versterken. Valproïnezuur kan het effect versterken door competitieve binding aan eiwitten.(24,66,76) Bij de resultaten uit de beschrijvende verklaring van richtlijn 2 kwam naar voren dat er wel wordt gekeken naar de pulmonale problemen door de helft van de artsen en dat het merendeel van de artsen ook kijkt naar de co-medicatie. Er wordt echter niet gekeken naar de verdere voorgeschiedenis of actuele gezondheid, die van invloed zou kunnen zijn. Bij de co-medicatie wordt door de helft van de artsen gelet op medicatie met een sederende bijwerking, maar er is ook een aantal artsen, die alleen Carbamazepine noemt, omdat dit het effect kan verminderen. Naar de overige medicatie wordt niet gekeken. Er dient voorafgaand aan elke sedatieprocedure vastgesteld te worden of er wijzigingen zijn opgetreden in de co-morbiditeit en co-medicatie. Bijna alle artsen bleken de dosering van het middel niet vast te stellen aan de hand van deze risicofactoren, maar aan de hand van het effect c.q. de behandelbaarheid van de patiënt tijdens een vorige sedatieprocedure. Op zich is het goed om het effect van het middel mee te wegen in de beslissing welke dosis gebruikt gaat worden, echter de risicofactoren moeten hierbij in het oog gehouden worden. Het is onze veronderstelling dat co-morbiditeit en co-medicatie een grote rol spelen bij het optreden van complicaties bij het gebruik van Midazolam oraal. Hier zal echter nader onderzoek naar gedaan moeten worden. Wij zouden er om deze reden toch voor willen pleiten om bij een volgende versie van de richtlijnen, in welke Midazolam als eerste keus wordt aanbevolen, heldere adviezen te geven wanneer er voorzichtiger gedoseerd moet worden. We moeten ons daarbij ook blijven afvragen of Midazolam oraal het juiste middel is om sedatie mee uit te voeren. Regelmatig werd ons verteld, dat het effect als onvoorspelbaar werd ervaren en dat het sedatieve effect niet optimaal is ten tijde van de behandeling. De onvoorspelbaarheid is een reden waarom Midazolam oraal in de CBO-consensus wordt afgeraden.(13) De werking kan echter wel verbeterd worden door het middel op een nuchtere maag te geven.(9) In de praktijk blijkt hier weinig rekening mee te worden gehouden. Uit ons onderzoek van de referenties uit de richtlijnen en ons eigen literatuuronderzoek kwam niet duidelijk naar voren, dat alle verder voorgestelde maatregelen (bewaking door iemand die dit als hoofdtaak heeft, continue toezicht tijdens de nazorg, waarbij ook de ademhaling geobserveerd wordt, verslaglegging) noodzakelijk zijn bij ‘conscious sedation’ met Midazolam oraal. Alleen van het gebruik van de saturatiemeter is vastgesteld, dat afwijkingen

36

van de saturatie eerder worden vastgesteld wanneer de saturatiemeter wordt gebruikt dan wanneer er alleen observatie plaatsvindt. Het is echter wel duidelijk geworden, dat de overige aangeraden maatregelen, ondanks dat ze niet evidence based zijn, wel door meerdere onderzoekers worden onderschreven.(2,4,10,16,20,36,49,60,64,72,73,79,82) Door sommige auteurs wordt het zelfs nog aangeraden dat wanneer de ‘conscious sedation’ wordt uitgevoerd door een niet-anesthesioloog, dit wel gedaan dient te worden in een setting waar een anesthesioloog gemakkelijk oproepbaar is.(45) Wij hebben geen artikelen gevonden in welke werd aangegeven, dat deze maatregelen tijdens ‘conscious sedation’ niet nodig zijn. Wel werd door één auteur de kritische kanttekening geplaatst, dat men wel moet weten wat men meet.(60) Ondanks dat de incidentie van het optreden van een ademhalingsdepressie bij sedatie met Midazolam oraal laag lijkt te zijn en de richtlijnen niet volledig evidence-based, lijkt het op dit moment aan te raden de richtlijnen voor farmacologische sedatie bij mensen met een verstandelijke handicap op te volgen. De evidence-base voor het onderscheid tussen regiem a en b wat betreft de dosis bij orale dosering is ons niet duidelijk geworden en is ook niet teruggevonden in de eerder genoemde literatuur. In onze beleving dient de richtlijn dan ook toegepast te worden zonder onderscheid naar dosering. Dit wordt ondersteund doordat er ook een casus is ingestuurd door een AVG, in welke een ademdepressie optrad bij 7,5 mg. De bewaking blijkt in de praktijk niet volgens de richtlijnen te worden uitgevoerd. In slechts één onderzochte instelling voor verstandelijk gehandicapten wordt de bewaking tijdens de behandeling uitgevoerd door een persoon die uitsluitend deze taak heeft. Daarnaast wordt in de meeste instellingen de bewaking alleen uitgevoerd middels observatie en niet met behulp van hartslagmeting en meting van de zuurstofsaturatie. Binnen de instellingen zal duidelijk afgesproken moeten worden wie op welk moment de bewaking uitvoert en daar verantwoordelijk voor is. Bij de tandheelkundige behandeling zal de behandelaar de meeste aandacht schenken aan de uitvoer van de behandeling en zal de bewaking niet de meeste aandacht hebben. Uit de interviews is ons ook duidelijk geworden dat het delegeren van bewakingstaken richting de groepsleiding in strijd kan zijn met hun primaire taak, namelijk de zorg voor het welzijn van de patiënt. Dit ondersteunt de richtlijn, dat de uitvoering van de bewaking door iemand gedaan dient te worden, die de bewaking als hoofdtaak heeft. Ook continue toezicht tijdens de nazorg vindt slechts in de helft van de instellingen plaats. In de andere instellingen wordt regelmatig even bij de patiënt gekeken. Observatie van de ademhaling vindt nergens plaats in deze periode. Uit de interviews blijkt dat de groepsbegeleiding meestal ook niet op de hoogte is van het feit dat ademhalingsbewaking dient plaats te vinden tijdens de nazorg. Dit is opmerkelijk, omdat regelmatig wordt aangegeven, dat de sedatie het diepst lijkt te zijn na de behandeling en daarmee ook het gevaar op een ademhalingsdepressie. Om deze observatie te verbeteren, pleiten wij ervoor om voorafgaand aan de sedatieprocedure duidelijkere instructies mee te gegeven aan de groepsleiding. Onze voorkeur gaat hierbij uit naar schriftelijke instructies, omdat is gebleken dat mondelinge overgebrachte informatie onvoldoende goed overkomt. Daarnaast is het bij schriftelijke instructies iedereen duidelijk welke taken en daarmee ook welke verantwoordelijkheden iedereen heeft. Verslaglegging van de bevindingen van de sedatie dient te gebeuren in onze beleving. In de eerste plaats omdat op deze wijze inzichtelijk wordt gemaakt wat er gebeurt tijdens de sedatie. Ten tweede geeft het een gevoel van verantwoordelijkheid, waardoor de risico-inschatting en bewaking beter en consequenter uitgevoerd zal worden. Ten derde kan dit materiaal dienen voor de incidentiebepaling van het optreden van de ademhalingsdepressie. Aan de hand van deze incidentie zouden dan krachtigere uitspraken gedaan kunnen worden of de richtlijnen

37

wel of niet noodzakelijk zijn bij sedatie met Midazolam oraal en of het optreden van een ademhalingsdepressie inderdaad gerelateerd is aan co-morbiditeit en/of co-medicatie. Als gekozen wordt om sedatie met behulp van Midazolam toe te passen, dienen er in onze beleving maatregelen genomen te kunnen worden om complicaties te stabiliseren. Dit houdt in dat de personen, die betrokken zijn bij de sedatie (arts, tandarts, sedatiebewaker), zoals in de richtlijnen staat aangegeven, zijn getraind in beademing en reanimatie en dat deze trainingen bijgehouden worden. Tevens dient Flumazenil gemakkelijk voor handen te zijn en iemand, die dit kan toedienen, dient beschikbaar te zijn.

38

CONCLUSIE In conclusie kunnen op de specifieke onderzoeksvragen, die zijn gesteld de volgende antwoorden worden gegeven. De richtlijnen voor farmacologische sedatie bij mensen met een verstandelijke handicap zijn deels wetenschappelijk onderbouwd. De verdere richtlijnen zijn in overeenstemming met de literatuur, die over dit onderwerp is gevonden. Midazolam oraal blijkt bij gezonde volwassenen veilig te zijn in doseringen tot en met 15 mg en bij kinderen in doseringen van 0,5 mg/kg. Over de veiligheid bij personen met comorbiditeit is onvoldoende bekend. Dat het risico op een ademhalingsdepressie verhoogd lijkt te zijn bij co-morbiditeit wordt geïllustreerd door een aantal casusbeschrijvingen. Het risico is tevens vergroot bij co-medicatie, die het Midazolam eliminerende leverenzym (CYP3A4) remmen, de beschikbaarheid van Midazolam vergroten door competitieve eiwitbinding en comedicatie met sederende (bij)effecten. Het openen van de mond tijdens de tandheelkundige procedure is op zichzelf al een risicovergrotende factor voor het ontstaan van een ademhalingsdepressie tijdens sedatie met Midazolam, waar rekening mee gehouden dient te worden. In onze belevingen dienen de richtlijnen, ondanks het slechts gedeeltelijk evidence based onderbouwd zijn en de waarschijnlijk lage incidentie van het optreden van een ademhalingsdepressie bij Midazolam gebruik, opgevolgd te worden zonder onderscheid naar dosering. In de praktijk blijkt dit maar gedeeltelijk te gebeuren. Midazolam is wel het middel van eerste voorkeur in de meeste instellingen. De arts is altijd degene, die voorschrijft en de tandarts vrijwel altijd degene, die de indicatie afgeeft. De adviezen, die over de risico-inschatting worden gegeven, worden deels opgevolgd. Daarnaast is het merendeel van de patiënten niet nuchter tijdens het gebruik van Midazolam. De bewaking, zowel tijdens de behandeling als tijdens de nazorg, wordt niet uitgevoerd, zoals in de richtlijnen staat beschreven. Verslaglegging van het sedatieproces vindt onvoldoende plaats. Evaluatie gebeurt voorafgaand aan een nieuwe sedatieprocedure, bij een eerste keer of wanneer er problemen zijn opgetreden. De hoofdreden voor de gedeeltelijke uitvoering van de richtlijnen is het gebrek aan draagkracht voor de richtlijnen, doordat een ademhalingsdepressie zelden wordt gezien bij het gebruik van Midazolam oraal. Hierdoor zijn er ook onvoldoende middelen en BLS-getraind personeel om een bewaking, zoals geadviseerd, te garanderen. Hierbij moet opgemerkt worden, dat de taken van de tandarts en aanwezige groepsbegeleiding niet primair gericht is bewaking van de te behandelen persoon. Verbetering in de uitvoer van de richtlijnen zou tot stand gebracht kunnen worden door een duidelijkere, schriftelijk vastgelegde, taak en verantwoordelijkheidsverdeling van de betrokken partijen en schriftelijke verslaglegging van de gehele sedatieprocedure.

39

DANKWOORD Onze dank gaat uit naar de instellingen voor verstandelijk gehandicapten, die meegewerkt hebben aan dit onderzoek: in alfabetische volgorde Amarant (locatie Daniël de Brouwerpark en locatie ’t Hooge Veer, Tilburg), Cello De Binckhorst (Rosmalen), De Donksbergen (Duizel), Hendrik van Boeijenoord (Assen), Maasveld St. Anna (Maastricht), Severinus (Veldhoven), De Twentse Zorgcentra (locatie Het Bouwhuis, Enschede en locatie Losserhof, Losser), De Wendel (Venlo) en Zorgcentrum Heimerstein (Rhenen). Wij willen de groepsbegeleiding, tandartsen en AVG’s, die wij in deze instellingen hebben geïnterviewd, hierbij nogmaals bedanken voor hun tijd en plezierige medewerking. Tevens willen wij onze dank betuigen aan Margje Monster voor het aanleveren en doorspreken van gegevens over Midazolam uit de databank van het Lareb, Sonja van Eif, secretaresse van de NVAVG, voor het aanleveren van instellingsadressen en het versturen van mails aan alle AVG’s, de AVG’s, die aan onze oproep gehoor hebben gegeven en apothekers: Renate Grote Beverborg, Geke Odding en Hans Bakker, die ons van extra informatie hebben voorzien over Midazolam. Tenslotte willen wij Prof. Dr. Heleen Evenhuis bedanken voor de vele adviezen, die ze heeft gegeven en haar feedback op de concept versies van dit onderzoeksverslag.

40

REFERENTIES 1 Abdul-Latif MS, Putland AJ, McCluskey A e.a. Oral Midazolam premedication for day case breast surgery, a rondomised prospective double-blind placebo-controlled study. Anaesthesia. 2001;56:988-1002 2 Adrian E. Intranasal versed: the future of pediatric conscious sedation. Ped Nurs 1994;20:287-92. 3 Advies inzake inhalatiesedatie in de Tandheelkunde. Uitgave van de gezondheidsraad na.:1986/12. ’s Gravehage, 28 mei 1986 4 American Academy of Pediatric Dentistry, Council on clinical affairs-sedation subcommittee. Guidelines on the elective use of conscious sedation and general anesthesia in pediatric dental patients. Reference manual 2002-2003: 74-80. 5 Anderson JA, Vann WF. Respiratory monitoring during pediatric sedation:pulse oximetry and capnography. Ped Dent 1988;10(2):94-101 6 Ayuse T, Inazawa T, Kurata S e.a. Mouth –opening increases upper-airway collapsibility without changing resistance during Midazolam sedation. J Dent Res 2004;83(9):718-22 7 Baarda DB, De Goede MPM, Van der Meer-Middelburg AGE. Basisboek Open Interviewen, praktische handleiding voor het voorbereiden en afnemen van open interviews. Groningen: Stenfert Kroese, 1996 8 Beck H, Salom M, Holzer J. Midazolam dosage studies in institutionalized geriatric patients. Br J clin pharmacol 1983;16:133S- 137S 9 Bornemann LD, Crews T, Chen SS e.a. Influence of food on Midazolam absorption. J Clin Pharm 1986;26:55-59 10 Braham RA, Bogetz MS, Kimura M. Pharmacologic patient management in pediatric dentistry: An update. J Dent Child 1993;60(4);270-80 11 Bruins HH. De aanpak bij tandheelkundige behandeling van mensen met een cerebrale bewegingsstoornis. Voordracht tijdens het symposium: “Bijzondere zorggroepen in de tandheelkundige praktijk”.VBTGG-Hoytema. Enschede, nov 1990 12 CBO, Consensus Sedatie en/of analgesie door niet-anesthesiologen, resultaat van een consensusbijeenkomst, gehouden op 13 feb.1998 Congrescentrum de Eenhoorn te Amersfoort, sept. 1998 13 CBO-richtlijnen, Sedatie en/of analgesie door niet-anesthesiologen. Alphen aan den Rijn: Van Zuiden Communications B.V. 1999 14 Committee on Drugs. Guidelines for monitoring and management of pediatric patients during and after sedation for diagnostic and therapeutic procedures. Pediatrics 1992;89:11101115

41

15 Connors K, Terndrup TE. Nasal versus oral Midazolam for sedation of anxious children undergoing laceration repair. An Emerg Med 1994; dec:1074-79 16 Cook BA, Bass JW, Nomizu S e.a. Sedation of children for technical procedures, current standard of practice. Clin Ped 1992;march:137-142 17 Cote CJ, Cohen IT, Suresh S. e.a. A comparison of three doses of a commercially prepared oral Midazolam syrup in children. Anesth Analg. 2002;94:37-43 18 D’agostino J, Terndrup TE. Chloral hydrate versus Midazolam for sedation of children for neuroimaging: A randomized clinical trial. Ped Emerg Care 2000;16(1):1-4 19 Davies FC, Waters M. Oral Midazolam for counscious sedation of children during minor procedures. J Accid Emerg Med 1998;15:244-8 20 Dionne R. Oral Midazolam syrup: a safer alternative for pediatric sedation. Compendium: the compendium of continuing education in dentistry. 1999;20(3):221-230 21 Elder JS, Longenecker R. Premedication with oral Midazolam for voiding cystourethrography in children. Am J rontgenol 1995;164:1229-1232 22 Erlandsson A, Backman B, Stenstrom A e.a.. Conscious sedation by oral administration of Midazolam in paediatric dental treatment. Swed Dent J 2001;25(3):97-104 23 Farmacotherapeutisch Kompas 1999, ziekenfondsraad 24 Farmacotherapeutisch Kompas 2004, ziekenfondsraad 25 Feld LH, Negus JB, White PF. Oral Midazolam preanesthetic medication in pediatric outpatients. Anesthesiology 1990;73:831-4 26 Feldmeier Ch, Kapp W. Comparative clinical studies with Midazolam, Oxazepam and placebo. Br J clin pharmacol 1983;16:151S- 155S 27 Fischbach R. Hypnotic efficacy and safety of Midazolam and Oxazepam in hospitalized female patients. Br J clin pharmacol 1983;16:157S- 160S 28 Fischbach R. Efficacy and safety of Midazolam and Vesparax in treatment of sleep disorders. Br J clin pharmacol 1983;16:167S- 171S 29 Fukata O, Braham RL, Yanase H e.a. The sedative effect of intranasal Midazolam administration in the dental treatment of patients with mental disabilities. Part 1. The effect of a 0.2 mg/kg dose. J Clinical Pediatr Dent 1993;17:231-37 30 Fukata O, Braham RL, Yanase H e.a. The sedative effect of intranasal Midazolam administration in the dental treatment of patients with mental disabilities. Part 2. Optimal concentration of intranasal Midazolam. J Clinical Pediatr Dent 1994;18: 259-65 31 Funk W, Jacob W, Taeger K. Oral preanaesthetic medication for children:double-blind randomized study of a combination of Midazolam and Ketamine vs Midazolam or Ketamine alone. Br J Anaesthesia 2000;84(3) 335-40

42

32 Hartgraves PM, Primosch RE. An evaluation of oral and nasal Midazolam for pediatric dental sedation. J Dent Child 1994; may-june: 175-81 33 Hennes H, Wagner V, Bonadio WA e.a. The effect of oral Midazolam on anxiety of preschool children during laceration repair. Ann Emerg Med 1990;19(9):1006-9 34 Hulland SA, Freilich MM, Sandor GKB. Nitrous oxide-oxygen or oral Midazolam for pediatric outpatient sedation. Oral Surgery Oral Medicine Oral Pathology 2002;93(6):643-6 35 Karl HW, Rosenberger JL, Larach MG e.a. Transmucosal administration of Midazolam for premedication of pediatric patients. Anesthesiology 1993;78:885-91 36 Kil N, Zhu J, Wagnen C e.al. The effects of Midazolam on pediatric patients with asthma. Ped Dent 2003;25(2):137-142 37 Klein EJ, Diekema DS, Paris CA e.a. A randomized, clinical trial of oral Midazolam plus placebo versus oral Midazolam plus oral transmucosal Fentanyl for sedation during laceration repair. Pediatrics 2002;109(5):894-7 38 Kuganeswaran E, Clarkston WK, Cuddy PG e.a. A double-blind placebo controlled trial of oral Midazolam as premedication before flexible sigmoidoscopy. Am J Gastroenterol. 1999;94(11):3215-19 39 Kupietzky A. Houpt MI. Midazolam: a review of its use for conscious sedation in children. Ped Dent 1993;15(4):237-241. 40 Lejus C, Renaudin M, Testa S e.a. Midazolam for premedication in children: nasal vs. rectal administration. Eur J Anaesthesiology 1997;14:244-9 41 Levine MF, Hartley EJ, Macpherson BA e.a. Oral Midazolam premedication for children with congenital cyanotic heart disease undergoing cardiac surgery: a comperative study. Can J Anaesth 1993;40(10):934-8 42 Levine MF, Spahr-Schopfer IA, Hartley EJ e.a. Oral Midazolam premedication in children: the minimum time interval for separation from parents. Can J Anaesth 1993;40(8):726-9 43 Lupolover R, Buch JP. Evaluation of efficacy and safety of Midazolam administered orally in sleep disorders. Arzneimittelforschung 1981;31(12a):2281-3 44 Lupolover R, Mallmer U, Helcl J e.a. Efficacy and safety of Midazolam and Oxazepam in insomnics. Br J clin pharmacol 1983;16:139S- 143S 45 Lycklama EWF, Nijeholt-Hamstra A, Sibarani-Ponsen RD e.a. Sedatie door nietanaesthesiologen uit veiligheidsoverwegingen centraliseren. Ned Tijdschr Geneeskd 1999;143(21): 1077-9

43

46 Lyons B, Cregg N, Conway F e.a. Premedication for ambulatory surgery in preschool children: a comparison of oral Midazolam and rectal Thiopentone. Can J Anaesth 1995;42(6):473-8 47 Mak KH, Wang YT, Cheong TH. The effect of oral Midazolam and Diazepam on respiration in normal subjects. Eur J Resp 1993;6:42-7 48 Malinovsky JM, Lejus C, Servin F e.a. Plasma concentrations of Midazolam after IV, Nasal or Rectal administration in children. Br J Anaesth 1993;70:617-20 49 Malinovsky JM, Populaire C, Cozian A e.a. Premedication with Midazolam in children. Effects of intranasal, rectal and oral routes on plasma Midazolam concentrations. Anesthesia 1995;50:351-54 50 Martens-Lobenhoffer J, Eisenhardt S, Troger U e.a. The effect of anxiety and personality on the pharmacokinetics of oral Midazolam. Anesth Analg 2001;92:621-4 51 Masue T, Shimonaka H, Fukao I e.a. Oral high-dose Midazolam premedication for infants and children undergoing cardiovascular surgery. Paediatric Anaesthesia 2003;13:662-7 52 McErlean M, Bartfield JM, Karunakar TA e.a. Midazolam syrup as a premedication to reduce the discomfort associated with pediatric intravenous catheter insertion. J Ped. 2003;142:429-30 53 Mc Millan CO, Spahr-Schopfer IA, Sikich N e.a. Premedication of children with oral Midazolam. Can J Anaesth 1992;39(6):545-50 54 Micromedex database 55 Middlehurst RJ, Gibbs A, Walton G. Cardiovascular Risk: the safety of local anesthesia, vasoconstrictors and sedation in heart disease. Anesth Prog 1999;46:118-123 56 Monti JM, Boussard M, Olivera S e.a. The effect of Midazolam on transient insomnia. Eur J clin Pharmacol 1993;44:527 57 O’Boyle CA, Harris D, Barry H. Comaprison of Midazolam by mouth and Diazepam i.v. in outpatient oral surgery. Br J Anaesth 1987;59:746-754 58 Otley CC. Nguyen TH, Philips PK. Anxiolysis with oral Midazolam in pediatric patients undergoing dermatoligic surgical procedures. J Am Acad Dermatol 2001;45(1):105-108 59 Patel IH, Soni PP, Fukuda EK e.a. The pharmacokinetics of Midazolam in patients with congestive heart failure. Br J clin Pharmacol 1990;29:565-9 60 Phero JC. Pharmacologic management of pain, anxiety and behaviour: conscious sedation, deep sedation and general anesthesia. Paediatr Dent 1993;15:429-34 61 Popoviciu L, Corfariu L. Efficacy and safety of Midazolam in the treatment of night terrors in children. Br J clin Pharmacol 1983;16:97S-102S 62 Raybould D, Bradshaw EG. Premedication for day surgery. Anaesthesia 1987;42:591-5

44

63 Reed MD, Rodarte A, Blumer JL e.a. The single dose pharmacokinetics of Midazolam and its primary metabolite in pediatric patients after oral and intravenous administration. Pediatrics 2001;41:1359-69 64 Reekers I, Meeuwissen PRM. De effectiviteit van Midazolam, afstudeerscriptie ACTA, Amsterdam 1995. 65 Richtlijnen voor farmacologische sedatie bij mensen met een verstandelijke handicap, NVAVG-publicatie, 2001 66 Roche. Samenvatting van de kenmerken van het product. Dormicum 7,5 mg. Dormicum 15 mg. 2001. 67 Rodrigo MRC, Cheung LK. Oral Midazolam sedation in third molar surgery. Int J Oral Maxillofac Surg 1987;17:333-337 68 Rosen DA, Rosen KR, Elkins TE e.a. Outpatient sedation: An essential addition to gynaecologic care for persons with mental retardation. Am J Obstet Gynaecol 1991;164:825-8 69 Schlappi B. Safety Aspects of Midazolam. Br J clin pharmacol. 1983;16:37S- 41S 70 Silver Th, Wilson C, Webb M. Evaluation of two dosages of oral Midazolam as a conscious sedation for physical and neurologically compromised pediatric dental patients. Ped Dent 1994;16:350-9 71 Singh N, Pandey RK, Saksena AK et al. A competitive evaluation of oral Midazolam with other sedatives as premedication in pediatric dentistry. J Clin Ped Dent 2002;26(2):161-4 72 Smith BM, Cutilli BJ, Saunders W. Oral Midazolam: Pediatric counscious sedation. Compendium: the compendium of continuing education in dentistry. 1998;19(6)586-92 73 Swart EL, Schouten AYN, Sibarani RD e.a. Sedatie van kinderen voor niet-pijnlijke diagnostische procedures. Tijdschr Kindergeneeskd 1997;65(1):9-14 74 Tamuta M, Nakamura K, Kitamura R e.a. Oral premedication with Fentanyl may be a safe and effective alternative to oral midazolam. Eur J Anaesth 2003;20:482-486 75 Touw DJ, Breimer DD. Het cytochroom P450-enzymsysteem, een familie met acties, reacties en interacties. Deel 1. Pharmaceutisch Weekblad 1997;132(28):948-963 76 Touw DJ, Breimer DD. Het cytochroom P450-enzymsysteem, een familie met acties, reacties en interacties. Deel 1. Pharmaceutisch Weekblad 1997;132(29):996-1006 77 Touw DJ. De interindividuele verschillen verder ontrafeld, genetische aspecten bij het metabolisme van geneesmiddelen. Pharmaceutisch Weekblad 1998;133(45):1679-1684 78 Touw DJ. Voetangels en klemmen voor de farmacotherapeut, cytochroom P450-enzymen en interacties bij nieuwe psychofarmaca. Pharmaceutisch Weekblad 1999;134(35):1231-1235

45

79 Weber ER, Holida D, Moore MA e.a. New routes in pediatric sedation: a research based protocol for intranasal Midazolam. J Nurs Qual 1995;10(1):55-60 80 Weldon BC, Watcha MF, White PF. Oral Midazolam in children: effect of time and adjunctive therapy. Anesth Analg 1992;75:51-5 81 Wilson KE, Welbury RR, Girdler NM. A study of the effectiveness of oral Midazolam sedation for orthodontic extraction of permanent teeth in children: a prospective, randomised, controlled, crossover trial. Br Dental J 2002;192(8):457-462 82 Wilson KE, Welbury RR, Girdler NM. A randomised, controlled, crossover trial of oral Midazolam and nitrous oxide for paediatric dental sedation. Anaesthesia 2002;57:860-7 83 Wilton NCT, Leigh J, Rosen DR e.a. Preanesthetic sedation of preschool children using intranasal Midazolam. Anesthesiology 1988;69:972-75 84 Wilson S. A survey of the American Academy of Pediatric Dentistry membership: nitrous oxide and sedation. Ped Dent 1996;18:287-93 85 Zhang J, Niu S, Zhang H, Streisand JB. Oral mucosal absorption of Midazolam in dogs is strongly PH dependent. J Pharmaceutical sciences 2002;91(4):980-2

46

BIJLAGEN BIJLAGE 1 American Society of Anesthesiologists (ASA)-classificatie (12) Klasse 1 De patiënt is, afgezien van de reden van de diagnostische of therapeutische ingreep, overigens gezond. Bijvoorbeeld een overigens gezonde vrouw van 28 jaar met een liesbreuk. Klasse 2 Er is sprake van een ziekte of afwijking met een geringe invloed op de algemene conditie. Bijvoorbeeld milde, goed ingestelde diabetes of hypertensie, lichte anemie, chronische rokersbronchitis. Klasse 3 Een ernstige algemene ziekte of stoornis met functionele beperkingen. Bijvoorbeeld ernstige diabetes mellitus met vaatcomplicaties, invaliderende longziekte, angina pectoris. Klasse 4 Ernstige systeemafwijking met mogelijke levensbedreiging. Bijvoorbeeld patiënten met hartziekten met duidelijke tekenen van hartfalen, voortgeschreden long-, lever-, of nierfalen. Klasse 5 De moribunde patiënt met geringe levenskansen op korte termijn. Bijvoorbeeld de patiënt met een gebarsten buikaneurysma, de patiënt met ernstig schedeltrauma.

47

BIJLAGE 2 Oproep over complicaties bij het gebruik van Midazolam aan Artsen voor Verstandelijk Gehandicapten Bijwerkingen Midazolam In het kader van onze opleiding tot AVG, zijn wij bezig gegevens te verzamelen voor het onderzoek dat deel uitmaakt van het 2e jaars curriculum. Om ons onderzoek te kunnen uitvoeren hebben we gegevens nodig over de bijwerkingen die gepaard kunnen gaan met het toedienen van Midazolam in orale vorm. Tot nu toe is daarover weinig geschreven of bekend in de literatuur. Met name gaat het ons om (levensbedreigende) ademhalingsdepressie, zoals die bekend is bij toediening via intraveneuze weg. Over deze complicatie bij intraveneuze toediening is wel veel geschreven. Wij hebben echter begrepen dat deze complicatie zich ook na orale toediening kan voordoen, zelfs met dodelijke afloop. Graag zouden wij van u willen weten of u hier ervaring mee hebt en dat dan aan ons willen mailen. Het gaat dan om de dosering, nuchtere inname of niet en of er sprake is van co-medicatie en co-morbiditeit. Bij voorbaat onze hartelijke dank, Elles Gremmen, AVGIO Stichting Waalborg, Tel.: 0487-525085 e-mail: [email protected] Mede namens Quinta Bergman, AVGIO Zozijn.

48

BIJLAGE 3 Brief gericht aan instellingen voor verstandelijk gehandicapten Elles Gremmen Grasakker 9 6652 GN Druten Tel: 0487-525085 / 06-51642711 AVGio te Waalborg, Druten Quinta Bergman Zutphensestraat 191 6971 JS Brummen Tel: 0575-567050/06-23407515 AVGio te Zozijn, Wilp Directie/ Raad van bestuur Instelling voor Verstandelijk Gehandicapten Plaats, datum Geachte Directie/ Raad van bestuur, Middels dit schrijven willen wij uw aandacht vragen voor een onderzoek dat wij in het kader van onze opleiding tot Arts voor Verstandelijk Gehandicapten zullen gaan uitvoeren. Het onderzoek zal plaatsvinden in oktober 2004. Het onderzoek betreft een evaluatie van de bruikbaarheid van een bestaande richtlijn, die een paar jaar geleden is uitgegeven. Voor ons onderzoek zouden we graag interviews willen afnemen met een Arts voor Verstandelijk Gehandicapten, een tandarts, werkzaam binnen uw instelling en een groepsbegeleider. Het interview met de arts, respectievelijk de tandarts zal ongeveer 30 minuten in beslag nemen, het interview met de groepsbegeleider ongeveer 15 minuten. Ter voorkoming van vertroebeling van het onderzoek door te veel kennis vooraf, hebben wij besloten niet op voorhand te vermelden om welke richtlijn het gaat, noch om een onderzoeksprotocol mee te zenden met dit schrijven. Indien u echter als directie meer informatie wenst over het onderzoek voordat u toestemming verleent, zijn wij bereid u extra toelichting te geven. Met uw toestemming hopen wij uw instelling te kunnen includeren in ons onderzoek. Wij stellen het op prijs indien u ons over uw besluit zou willen berichten, liefst binnen twee weken na ontvangst van dit schrijven, op een van de volgende e-mailadressen: [email protected] of [email protected] . Hoogachtend, Elles Gremmen Quinta Bergman Arts voor Verstandelijk Gehandicapten i.o. Arts voor Verstandelijk gehandicapten i.o.

49

BIJLAGE 4 Beginvraag en topiclijst Beginvraag. Wanneer een bewoner gesedeerd dient te worden voor het ondergaan van een bepaalde ingreep – laten we als voorbeeld nemen een bezoek aan de tandarts – hoe gaat dat dan binnen uw instelling in zijn werk? Topiclijst. ( algemeen) - Indicatie voor het gebruik van sedatie: wie stelt deze? - Risicoschatting (ASA-klasse, medische voorgeschiedenis, actuele gezondheidstoestand van bewoner.) - Keuze farmacon: wie verantwoordelijk? (toedieningsweg, dosering, recept, instructie begeleiding) - Bewaking van bewoner voor, tijdens en na de ingreep, inclusief vervoer naar/van de plek van de ingreep. (door wie, herkennen insufficiënte ademhaling) - Medisch eindverantwoordelijk: wie? - Verslaglegging (bekwaam persoon, evt. invullijst) - Nazorg ( bekwaam persoon, totdat bewoner weer in “normale doen”is, instructies aanwezig op groep?) - Evaluatie effect. ( Patiënt, ouders/verzorgers, bekwaam persoon, tandarts, arts). Aanvullende topiclijsten: Topiclijst toegespitst op arts: - Kennis van het bestaan van de richtlijn; o het hebben van een eigen protocol binnen de instelling o vanaf welke dosering gaat het protocol in werking - Kennis (bij)werkingen Midazolam (Nuchter geven, Cyt. P450, circulatoir/respiratoir, antagonisten) - Kennis ASA classificatie - ALS-geschoold? - Beschikbaarheid bij complicaties - Ervaring met eventuele complicaties Topiclijst toegespitst op tandarts: - BLS-getraind? - Kennis bijwerkingen Midazolam - Ervaring met eventuele complicaties/kennis van behandeling bij complicaties - Hoe lang duurt een gemiddelde ingreep na toediening van Midazolam als premedicatie? Topiclijst toegespitst op groepsbegeleider: - Middel nuchter toedienen - bekwaam persoon (herkennen respiratoire insufficiëntie, afwijkende polsslag, werking O2sat.-meter, BLS-geschoold)? - Terugrapportage over effect en eventuele complicaties aan arts/tandarts?

50

Eindvraag Hebt u nog iets toe te voegen aan hetgeen u zojuist verteld heeft over het toepassen van sedatie in uw instelling? Zijn er vragen die hebt gemist in dit interview?

51

BIJLAGE 5 Gegevens van het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb over complicaties bij het gebruik van Midazolam Type bijwerking van Midazolam, niet gedifferentieerd naar toedieningswijze Bloed en lymfatische systeem aandoeningen Cardiale aandoeningen Oor en labyrinth aandoeningen Oogaandoeningen Gastro-intestinale aandoeningen Algemene aandoeningen en problemen door de toedieningswijze Hepatobiliaire aandoeningen Infecties Verwonding, vergiftiging, procedurele complicaties ‘investigations’ Metabolisme en voedingsstoornissen Musculoskelatale en bindweefsel aandoeningen Aandoeningen van het zenuwstelsel Psychiatrische aandoeningen Nier- en urinewegaandoeningen Aandoeningen aan voortplantingsorganen en borsten Respiratoire, thoracale en mediastinale aandoeningen Aandoeningen van de huid of het subcutane weefsel Vasculaire aandoeningen

aantal 1 5 4 4 22 15 4 2 2 11 1 2 33 9 1 2 6 30 3

Tabel 3a: Bijwerkingen die gerapporteerd zijn bij gebruik van Midazolam aan het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb.

Type bijwerking van Midazolam, gedifferentieerd naar oraal gebruik Oogaandoeningen Algemene aandoeningen en problemen door de toedieningswijze Aandoeningen van het zenuwstelsel Psychiatrische aandoeningen Respiratoire, thoracale en mediastinale aandoeningen Aandoeningen van de huid of het subcutane weefsel

Aantal 1 3 5 5 1 4

Tabel 3b: Bijwerkingen die gerapporteerd zijn bij gebruik van Midazolam aan het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, gedifferentieerd naar oraal gebruik

52

BIJLAGE 6 Ervaringen met Midazolam oraal van Artsen voor Verstandelijk Gehandicapten Negatieve ervaringen met Midazolam Ik heb zelf in mijn actieve loopbaan geen casus van ademhalingsdepressie meegemaakt. Ik had wel een cliënt (inmiddels overleden) bij wie een ademhalingsdepressie na toediening werd vastgesteld (met voorspoedige afloop). Het betreft een korte vermelding in het medisch dossier. In bijna 20 jaar als arts verstandelijk gehandicapten in 2001 of 2002 1 x een ernstige ademhalingsdepressie met voorzover ik mij herinner AH frequentie 5 a 7 /minuut met somnolentie later bewustzijnsverlies en bloeddrukdaling. Het betrof een patiënte met Down en beginnende Alzheimer, leeftijd was rond 44-45 jaar; dosering Dormicum peroraal = 7.5 mg, betrof een eerste toediening Dormicum (vandaar de lagere dosering) als premedicatie voor de tandartsbehandeling. Uiteindelijk kwam alles goed met iv Anexaat. Mijn collega AVG/verpleeghuisarts heeft twee gevallen meegemaakt van ernstige ademdepressie op 15 mg Dormicum tablet. Ik kan me herinneren dat er minstens 2 maal een ernstige ademhalingsdepressie gezien is bij bewoners. Eenmaal als premedicatie voor een bezoek aan de KNO arts, eenmaal in de tandartsstoel. Bij deze een casus: Man geboren in 1944, ernstig verstandelijk gehandicapt eci, geen medicatie gebruik, geen relevante co-morbiditeit O2 saturaties in rust 80 - 97% ("metingen niet altijd vlekkeloos"') 2x ernstige ademdepressie tot Cheynes Stokes, 1x bij 22.5 mg, 1x bij 15 mg Midazolam oraal. gecoupeerd met 50 mg Flumazenil i.v. Recentelijk had ik een patiënt met een ademdepressie na 15 mg Midazolam oraal. Het was de eerste keer dat ik zo'n patiënt had. Het ging om een vrouw met Downsyndroom met eerdere onbegrepen cardiaal aandoende problematiek (ritmestoornissen?) bij wie het nooit gelukt is om een diagnose te stellen ondanks diagnostiek door de cardioloog. Een hindoestaanse man, 30 jaar, gewicht 35 kg, spastische tetraplegie, kyphoscoliose, geen COPD, Hij kreeg om 14.15 15 mg Dormicum en om 14.45 nogmaals 15 mg Dormicum per tablet - hij was niet nuchter, had gewoon gegeten, als premedicatie voor tandarts behandeling. Om 17 uur was hij slecht wekbaar, maar wakker schudden lukte nog. Om 18.30 uur was de tensie 80/60, de ademhaling zeer oppervlakkig, maar hij was nog steeds - zij het met moeiteaanspreekbaar. Om 18.30 uur kreeg hij 1 ampul Anexate i.v. met goed resultaat. Op een later moment kreeg hij 15 mg Dormicum per tablet - nuchter - 30 min voor tandartsbehandeling. Er deden zich geen problemen voor! Naast deze casus hebben we 2 of 3 x de afgelopen jaren Anexate moeten spuiten (i.m. ) na Dormicum oraal.

Tabel 4a: reacties op oproep in TAVG en mail betreffende het zien van complicaties bij oraal gebruik van Midazolam, negatieve ervaringen

53

Negatieve ervaringen met Midazolam Ik heb een cliënt gehad met bewustzijns- en tensiedaling op orale Midazolam. man, geboren 1950 Diagnose: Syndroom van Down (vrije trisomie 21); ambulant en ernstig verstandelijk gehandicapt. Nevendiagnoses: Longembolieën en pulmonale hypertensie; Tricuspidalisinsufficiëntie waarschijnlijk t.g.v. de longembolieën. Actieve vorm van longtuberculose en hiluskliertuberculose in 1958 en in 1968 een actieve paramediastinale tuberculose rechts. Sinds najaar 2000 begin van dementieel beeld. Co-medicatie: Geen onderhoudsmedicatie, wel op dezelfde dag 3 gram Amoxicilline als endocarditisprofylaxe. Dosering: 15 mg, innametijdstip: omstreeks 8 uur ’s morgens (nuchter). Gevolgen: Ademhalingsdepressie en bewustzijnsverlies, dermate dat een antidotum (Flumazenil) noodzakelijk was. Van deze cliënt was bekend dat hij eerder met goed gevolg Midazolam gebruikt had (in een vorige wooninstelling). Ik heb hier geen expliciete informatie over kunnen vinden in zijn dossier. Het bovenstaande heeft zich afgespeeld in 2001.

Vervolg Tabel 4a: reacties op oproep in TAVG en mail betreffende het zien van complicaties bij oraal gebruik van Midazolam, negatieve ervaringen

54

Positieve ervaringen met Midazolam Ik heb in de afgelopen 18 jaar ,gelukkig, nog nooit een ademdepressie bij een van mijn cliënten meegemaakt. Over het algemeen alleen maar positieve ervaringen met Midazolam, wat alleen kan gebeuren, is mijn ervaring, dat er bij een te hoge dosering (bijv 15 mg bij een oudere met down syndroom en dementie) sprake kan zijn van een dusdanige sedatie dat de persoon, op het moment dat hij/zij op de rug op bed wordt gelegd de tong de ademhaling bemoeilijkt. zijligging voorkomt dan de problemen. ik heb verder nooit iets van calamiteiten meegemaakt in de dosering die genoemd wordt. Wij geven Dormicum po. en/of iv. Po. 1 of 2 tabl., iv 5 of 10 mg. Totaal po. plus iv. max 3 "units". Als meer als 1 tablet dan worden cliënten gedurende 1 uur na afloop van de tandheelkundige behandeling geobserveerd door een speciaal hiervoor vrijgestelde verpleegkundige. Anexate zonodig is binnen handbereik, arts is in de omgeving direct aanwezig. Dit doen wij nu geprotocolleerd gedurende ruim 2 jaar en ik hebben hierover indertijd met de inspectie overleg gehad. De ervaringen hiermee zijn goed. Als de cliënt naar ons idee al te ver wegzakt of als de pulsoxymeter een te lage waarde gaat aangeven "wekken" we de cliënt en enkele malen werd besloten om toch maar Anexate te spuiten.( pm.daarna goed volgen; Anexate heeft een kortere halfwaardetijd als Dormicum.) Voordeel van iv. is dat het veel beter doseerbaar is en een veel sneller effect heeft als po. en dat je met een lagere totaal dosering uitkomt. Onze ervaringen hiermee zijn dus goed. Wij hebben geen ernstige bijwerkingen van Midazolam in de zin van ademdepressies meegemaakt in onze praktijk. Het middel wordt veelvuldig gebruikt, meestal in een dosering van 1x 15mg. Ik heb geen negatieve ervaringen met Dormicum maar ben wel altijd op mijn hoede. Voor welke sederende indicatie dan ook begin ik een proefbehandeling met 1x 7,5 mg. bij geen effect en geen andere evidente bijwerkingen waaronder m.n. ademhalingsproblemen verhoog ik tot 15 mg. Is dan nog geen effect dan ga ik niet hoger. Mijn ervaring is dat de gevoeligheid voor Dormicum zeer individueel is. Sommige cliënten gaan al bij 7,5 mg voor de rest van de dag onder zeil. Veel langer dan op halfwaardetijd te voorspellen. Met onder zeil bedoel ik subcomateus. Niet reageren op aanspreken maar wel reageren op (stevige) pijnprikkel. Voor zover ik me kan herinneren was de ademhaling en circulatie in deze toestand normaal. Ik heb nooit problemen gezien van Midazolam oraal, im of per neusspray. Alleen, lang geleden, van Diazepam iv Hier wordt Dormicum regelmatig als premedicatie voorgeschreven. Bij doseringen boven de norm (15mg oraal, of 5 mg IM) wordt een verpleegkundige verzocht een uur bij de bewoner te blijven om evt. naar achteren zakken van de tong in de gaten te houden. We hebben er nog nooit problemen mee gehad. Bij Carbamazepine en Diphantoïne gebruikers wordt Temazepam voorgeschreven.

Tabel 4b: reacties op oproep in TAVG en mail betreffende het zien van complicaties bij oraal gebruik van Midazolam, positieve ervaringen

55

Positieve ervaringen met Midazolam Ik heb geen enkele negatieve ervaring met Midazolam oraal (tot 30 mg) en overigens ook niet met Midazolam i.m. tot 10 mg. Geen ernstige complicatie gehad. Gelukkig. Ik heb nog nooit een (ernstige) bijwerking gezien van Midazolam. Ik geef de volwassen mannen die onder mijn hoede vallen meestal 2 tabletten van 15 mg. zonder problemen. Jullie vroegen om te reageren als je "slechte" ervaringen had met Midazolam als premedicatie bij onze doelgroep. Mij lijkt het ook wel zinnig om te reageren als je door de jaren heen niet geconfronteerd ben met ernstige complicaties. We geven al jaren Midazolam als orale premedicatie bij de tandarts en bij het laten doen van een gastroscopie. En we zijn nog nooit geconfronteerd met een of andere complicatie. Hier is nooit een gevaarlijke complicatie van oraal Midazolamgebruik als premedicatie opgetreden. Wij werken volgens het NVAVG-protocol, daarbij wordt ook wel eens 30 mg. oraal toegepast.

Vervolg tabel 4b: reacties op oproep in TAVG en mail betreffende het zien van complicaties bij oraal gebruik van Midazolam, positieve ervaringen Overige ervaringen met Midazolam Hierbij reageer ik op jullie vraag om info over het gebruik van Midazolam oraal: wij gebruiken eigenlijk voornamelijk Midazolam rectaal (m.n. als premedicatie voor tandheelkundige ingrepen); hierbij een enkele keer een ademdepressie. Met orale toediening hebben we weinig ervaring en als we het ooit gebruikt hebben zijn er geen ademdepressies bij opgetreden, eerder het idee dat het weinig effect heeft. In de terminale fase wordt wel eens gebruik gemaakt van Dormicum subcutaan, maar dat valt buiten dit kader. Dormicum i.m. wordt wel gebruikt bij insulten, niet reagerend op Stesolid. Midazolam hebben wij in de loop der jaren niet zo veel.Cijfers heb ik er niet op nageslagen. We waren ook wel erg voorzichtig met doseren, vanwege onze jonge dubbelgehandicapte populatie. Omdat we van de orale vorm weinig resultaat zagen., zagen we er ook geen heil in dit middel veel te gebruiken. We gebruikten een ander premedicatie schema met succes.Daar dit geneesmiddel niet meer verkrijgbaar is (Dehydrobenzperidol vloeibaar) gebruiken we sinds kort weer Midazolam oraal. Ik heb geen ernstige bijwerkingen gezien bij orale toediening van 15 mg Midazolam.Maar de ervaring is beperkt. We geven geen Midazolam per os in het geval van premedicatie vanwege deze bijwerking. Wel geven we Midazolam bij epilepsie patiënten i.m. of rectaal. We zien dan wel eens ademhalingsdepressies. Mn bij Rettsyndroom of MCG kinderen. Tabel 4c: reacties op oproep in TAVG en mail betreffende het zien van complicaties bij oraal

gebruik van Midazolam, overige ervaringen

56

BIJLAGE 7 Resultaten overzicht van de beschrijvende analyse Advies/Richtlijn

Instelling 1

Instelling 2

Instelling 3

Instelling 4

Instelling 5

Instelling 6

Instelling 7

Instelling 8

Instelling 9

Instelling 10

Instelling 11

- het hebben van een eigen beleid 1 - indicatiestelling door tandarts 2 - bekend met de ASA-classificatie - gebruik van de ASA-classificatie - risico-inschatting dmv  Voorgeschiedenis Pulmonaal Cardiaal, lever, nier  actuele gezondheid  lichamelijk onderzoek  co-medicatie - Cyp3A4-remmers - Valproinezuur - andere sederende middelen - Carbamazepine

+

+

-

-

+

±

±

-

±

-

±

+

+

+

±

+

+

+

+

+

?

+

+ -

+ +

+ -

+ -

+ -

+ -

+ -

-

-

-

-

? ? ? ? + + -

? ? ± ? + +

? ? ? ? * +

+ ± ? + +

+ ± ? + + -

+ ± ? * -

+ ? + + +

+ * + +

± ? -

? ? ? ? * -

+ + -

?

+

-

-

*/?

-

-

-

-

-

+ +

+ +

+ +

+

+

+

+

+

+

?

- risico-inschatting in verslag

- nuchtere inname - maximale behandelduur 60 min 3 - AVG medicatievoorschrijver + + + + + + + + + - Midazolam is 1e keus + + + + + ± + + + - maximaal gebruikte dosering (in mg, --+: 22,5 45 15 15 30, iv 15-30 22,5+ 22,5 15 ander middel toevoegen, iv: iv-injectie) - maximaal veilige dosis (in mg) 15 45 15 15 15 15 22,5+ 15 15 Tabel 5: uitvoering van de richtlijn +: richtlijn wordt uitgevoerd, ±: richtlijn wordt onvolledig uitgevoerd, -: richtlijn wordt niet uitgevoerd, *: onduidelijkheid of richtlijn wordt uitgevoerd, ?: onbekend of de richtlijn wordt uitgevoerd

?

+ 22,5

+ + 30+

?

30

57

Richtlijn

Instelling 1

Instelling 2

Instelling 3

Instelling 4

Instelling 5 (>15mg) ±

Instelling 6

Instelling 7

Instelling 8

Instelling 9

4 - bewaking door persoon die uitsluitend hiermee is belast - deze persoon is bekwaam + - deze persoon is BLS-getraind + + - de patiënt wordt geobserveerd ± ± ? ± + ± ± ± ± - saturatiemetingen worden uitgevoerd + 5 - Eindverantwoordelijkheid bij AVG + + + + + + + + + - Tandarts verantwoordelijk voor de + + uitvoering van de bewaking - Beschikbaarheid van de arts + ± + + (>15) ± ± + (>15) ± - Tandarts BLS getraind + * + + + + + + + - training wordt bijgehouden + + + ? - AVG ALS getraind ? * + ± ± + ± ± ± - training wordt bijgehouden ? 6 - Verslaglegging van het sedatieproces + + 7 - instructies over bewaking na de ingreep ± (>15) ± ± + + + ±/* + - instructies over bijwerkingen + + * - toezicht tot weer in normale doen * + ± ± + ± + ± ± - observatie van de ademhaling ? * ? * 8 - evaluatie van de sedatie met de arts ± ± ± ± ± ± ± ± ± - effectnotering in het medisch dossier + ± ± + ± ± 9 - kennis bijwerking midazolam: • arts ? + + + + + + + * • tandarts ? ? ? + + + + + + - bekend met antagonist Flumazenil: •arts + + + + + ? + + ± • tandarts ? + ? + ? + ± ? - beschikbaarheid Flumazenil +/± ± + ? ± + ± Vervolg Tabel 5: Uitvoering van de richtlijn +: richtlijn wordt uitgevoerd, ±: richtlijn wordt onvolledig uitgevoerd, -: richtlijn wordt niet uitgevoerd, *: onduidelijkheid of richtlijn wordt uitgevoerd, ?: onbekend of de richtlijn wordt uitgevoerd

Instelling10

Instelling 11

?

?

? ? ± -

? ? ± -

+ -

+ -

? + ? ?

?(+>30) ? ? -

-

-

? ?

+ * ? ?

? +

± ?

+ ?

+ ?

+ ? ±

± ? ±

58

BIJLAGE 8 Voorbeelden bij de verklarende analyse Kernlabel Kennis van de richtlijn

Voorbeelden T: Ik had nog nooit gehoord van deze richtlijn! I: Bent u bekend met de richtlijn voor farmacologische sedatie bij verstandelijk gehandicapten? T: Niet bewust. Mogelijk dat ik er wel een keer over gehoord heb. A: Ik heb hem wel eens doorgelezen, een aantal keren of ik hem dan ook echt goed in mijn hoofd heb, dan zou je me op specifieke dingen moeten bevragen en dan zal ik waarschijnlijk een aantal dingen wel weten en een aantal dingen niet zo heel goed. I: Eigenlijk is de ASA-classificatie een classificatie van de co-morbiditeit. A: Dan ben ik bang dat ik hier een aantal dingen niet goed doe. Nee, zover ben ik er niet ingedoken. I: Ben je op de hoogte van het bestaan van de richtlijn? T: Ik ben op de hoogte van het bestaan van de richtlijn. I: Ken je hem ook? T: Min of meer.

Draagvlak voor de richtlijn

A: We hebben nooit problemen gehad hier hoor, dus ja, die richtlijn…… A: Niet eentje (eigen protocol) die na te slaan is op papier. Ik denk dat zowel de tandarts als mijn collega’s en ik wel globaal iets in ons hoofd hebben. Of groepsleiding dat ook heeft…, dat moet jezelf maar vragen. Maar echt een officiële richtlijn niet. We hebben al wel heel vaak het plan gehad om er aan te werken, maar dat zijn van die dingen die toch net niet genoeg prioriteit hebben om echt goed uit te werken. A: Al die dingen van de EHBO is vanzelfsprekend en reanimeren zo goed en zo kwaad als het gaat. We hebben ook wel een ballon. Maar dat is wel lang geleden, voor mijn gevoel hadden we dat soort dingen vroeger veel vaker met ernstige epilepsie. A: Ik ben dermate voorzichtig wat dat betreft dat ik vind dat je niet zo ver moet gaan dat het wel eens tot een reanimatie zou kunnen leiden. Ik vind dat risico’s die je hier niet zou moeten willen nemen. Dan moet je naar andere oplossingen. Laat dan maar een anesthesist komen. Ik vind dat ik geen EHBO –dokter ben. Ik doe natuurlijk wel het nodige als het moet, maar ik ga het niet uitlokken.

Tabel 6a: Voorbeelden bij de kernlabels bij de invoering van de richtlijn I: interviewer, A: Arts, T: tandarts

59

Kernlabel Organisatorische knelpunten

Voorbeelden I: Stellen jullie nog specifieke eisen aan degene die meegaat naar de tandartsbehandeling? Moet het bijvoorbeeld iemand zijn die BIGbekwaam is? A: In principe wel, ja. Alleen het kan niet altijd. Maar soms sta je gewoon voor het feit dat iemand komt zonder Big-bekwame medewerker. Vaak omdat er al problemen zijn en dan sturen ze toch vaak wel iemand mee die de cliënt goed kent. Meestal is het geen punt, maar met de huidige personeelskrapte… A: Defibrilleren nee. Dat hebben we ook niet in huis. T: Ja, als je volgens de richtlijn kijkt, dan zouden we hier ook een verkoeverfaciliteit moeten hebben en een verpleegkundige, die bekend is met de sedatiemethodes en de effecten van sederen en die verpleegkundige zou bij de desbetreffende cliënt moeten zijn totdat er geen kenmerken meer zijn van sedatie. En dat is hier niet het geval. En ik denk dat dat in de meeste instellingen, wat ik zo hoor, ook niet het geval is en dat heeft te maken met de inzet van mankracht en financiële middelen, denk ik. A: We gaan tot orale medicatie 15 mg dormicum zoals in het kompas en alles wat daar boven komt en dus afwijkt van de normale dosering en zeker als er co-morbiditeit is cq. ernstig sederende co-medicatie met allerlei interacties, dan moet je een aantal aanvullende maatregelen treffen. In de meeste instellingen is dat natuurlijk problematisch. Er is hier geen geld om hier een verpleegkundige voor aan te stellen. Ik ga daar dan geen verantwoording voor nemen.

A: In mijn vorige setting zat de tandarts 2 deuren verder op en had je heel regelmatig overleg. En nu gebeurt alles in de tandartsenpraktijk (3km van de instelling) en dat is toch een behoorlijke barrière. Dat betekent dat je heel veel dingen ook niet kunt doen. Ik ben niet van plan risico’s te lopen door mensen veel meer dan 15 mg te geven. Daar heb ik het overigens met de tandarts nooit over gehad. Maar met de taxi die er tussen zit. Tja. T: Ik denk dat we op zich een praktische oplossing hebben, 100% veilig is die dus duidelijk niet. Maar ik weet ook eigenlijk niet hoe. Als je intern een tandartspraktijk zou hebben en de arts zit om de hoek, dan werkt dat natuurlijk wat gemakkelijker, maar die hebben we dus gewoon niet. Ik zit extern. Vervolg Tabel 6a: Voorbeelden bij de kernlabels bij de invoering van de richtlijn I: interviewer, A: Arts, T: tandarts

60

Kernlabel Communicatie

Voorbeelden 1 I: Hoe gaat het verder tijdens de ingreep zelf. Wat is jullie rol daar? Stel de bewoner lijkt wel erg suf te worden, en gaat erg langzaam ademen. G: Wij hebben daar verder niet echt een taak in, mocht het misgaan. Natuurlijk observeren we wel goed. De meeste bewoners kennen we ook heel goed en weten wat bij diegene past, hoe die kan reageren op medicatie. Bij een nieuwe bewoner moet je natuurlijk eerst even uitvogelen hoe dat allemaal zit. 2 T: Wij vragen altijd of er iemand van de afdeling, die de pupil goed kent, meekomt. Ik kan niet met de hand op het hart garanderen dat het altijd iemand is van de afdeling zelf, dus daar zou dan en hiaatje zitten. Voor de rest merk je onder het werken wel of iemand nog normaal, zeg maar “gepremediceerd” reageert, of dat het de verkeerde kant van de premedicatie opgaat. Dus die observatie doen we wel, maar we gaan er van uit dat degene die begeleidt, ook in de behandelkamer aanwezig is, meekijkt en ook aangeeft wanneer het niet goed lijkt te gaan. 1 A: De afspraak met de tandarts is: de verpleegkundige prikt aan, ik spuit. 2 T: En eventueel kan hier een verpleegkundige een antidotum spuiten. 1 I: En als ze nu bij de tandarts komen, wordt daar dan nog specifieker gecontroleerd. A: Als iemand gewoon helder is, dan in principe niet, maar als iemand een beetje zo is, dan in principe wel, maar dat is enigszins natte vinger werk. Dat laat ik aan de tandarts over. Ik weet niet of ze dat altijd doen. I: Wie doet dan… A: Je bedoelt de saturatiemeting. Dat apparaat ligt naast de tandartsstoel en dat kunnen ze dus gewoon ter plekke in de gaten houden. 2 T: Dat doen we alleen bij lachgassedatie. Daar heb ik zo’n apparaat bij. I: Dat gebruik je alleen lachgassedatie. En stel dat er nu een bewoner is met dormicum of oxazepam en hij is ver heen? T: Nee, nooit over gedacht. Dat is kennelijk zo’n gedachtenprint, die je dan hebt. Ik heb samen met het lachgasapparaat dat andere apparaat gekocht en in dat proces voel ik mijzelf meer verantwoordelijk, want ik dien zelf de lachgas toe. Dus dan is het een ander verhaal.

1I: Als jij nou iemand krijgt en je hebt premedicatie voorgeschreven, geef je dan nog instructies mee aan de groepsbegeleiding? A: Als iemand voor de eerste keer premedicatie krijgt, dan zeg ik er wel bij dat hij erna nog een dagdeel in de gaten moet worden gehouden tot hij weer goed helder is. En ik ga er ook een beetje vanuit dat de tandarts dat ook doet, omdat hij weet hoe hij daar weggaat. 2 T: Als het goed is krijgen ze te horen dat ze het 3 kwartier van te voren in moeten nemen. Dat is de afspraak, die wij hebben. En van ons krijgen ze in ieder geval de instructie dat ze per se op die dag een extra dienst moeten hebben, dat ze er bij moeten blijven bij die client en dat ze die cliënt pas weer “los mogen laten” op het moment dat hij zich weer helemaal normaal gedrag vertoont. Dat zijn verbale instructies altijd en wat er mee gedaan wordt is de vraag. 3 I: Hebben jullie bij de Midazolam instructies? G1: Nou. G2: Ja op het doosje vaak. G1: Maar voor de rest toch niet? Tabel 6b: Voorbeelden bij de kernlabels bij de uitvoering van de richtlijn I: interviewer, A: Arts, T: tandarts, G: groepsbegeleider.

61

Kernlabel Vervolg Communicatie

Voorbeelden G2: Op het doosje staat zoveel uur van te voren, zoveel toedienen. 1 A: Bewaking is er volgens mij alleen door de tandarts. Ik ga er wel vanuit dat de tandarts de richtlijnen kent. 2 I: Bent u bekend met de richtlijn voor farmacologische sedatie bij verstandelijk gehandicapten? T: Niet bewust. Mogelijk dat ik er wel een keer over gehoord heb. I: Heb jij met de tandarts een afspraak, wie medisch verantwoordelijk is voor de hele procedure van de sedatie? A: Daar hebben we het nooit expliciet over gehad. Ik ga er gewoon zelf vanuit dat degene, die voorschrijft, of de eigen arts, laat ik het zo zeggen, dat die verantwoordelijk is. Maar je kunt natuurlijk moeilijk verantwoordelijk zijn in de tijd dat je er niet bent. Dus als de patient daar wat gebeurt, bij de buren, dan ga ik er ook vanuit, dat de tandarts gewoon tijdig aan de bel trekt.

Eerdere ervaringen met Midazolam worden gezien als risico-inschatting.

A: We hebben heel vaak ook aangegeven: “zakt hij nu een beetje te ver weg, pest hem dan een beetje, knijp hem in z’n monnikskap, om te voorkomen dat iemand echt te ver wegzakt.” We hebben het ook wel meegemaakt dat ik hier erbij werd geroepen bij de tandarts, waarbij de tandarts dan uiteindelijk zijn behandeling af heeft gemaakt terwijl wij de bewoner pestten. Om hem niet in een apneu te laten komen. Dan zetten we in zo’n geval wel op het formulier van sedatie: “was wel heavy gesedeerd, volgende keer wat minder”. A: In mijn verwijsbriefje staat wel een kopje: “ervaring met eerdere premedicatie”. Dit vult de tandarts-assistente van tevoren in. Hierin staat ook of de dosering te veel of te weinig is geweest. Hier kan ik dan de dosering op aanpassen. A: Het wordt natuurlijk bij de tandarts wel elke keer bijgehouden hoe de sedatie de vorige keer verlopen is.En dat is natuurlijk de beste indicatie op risico’s. Zowel als de sedatie te veel als dat de te weinig is geweest dat krijgen wij altijd terug. I: Hoe stellen jullie vast of en bewoner gesedeerd kan worden? A: Wij hebben hier natuurlijk van elke bewoner een medisch dossier, waarin ook gerapporteerd wordt hoe diegene op de premedicatie heeft gereageerd. Daarnaast probeert de tandartsassistente op de groene kaart ook bij te houden wat het effect is geweest. En ik ga inderdaad vaak even kijken ter plekke bij de tandarts om te zien hoe het gaat.

Vervolg Tabel 6b: Voorbeelden bij de kernlabels bij de uitvoering van de richtlijn I: interviewer, A: Arts, T: tandarts, G: groepsbegeleider.

62

Kernlabel Toekennen Verantwoordelijkheid

Voorbeelden I: wie van jullie tweeën, vinden jullie, is eindverantwoordelijk voor eventuele risico’s die er plaatsvinden? T: Ik vind dat de AVG dat is. Niet om het af te schuiven, maar dat is nu net de reden waarom zij ook voorschrijft en de dosering bepaalt. Wij hebben wel iets op onze groene kaart staan over voorgeschiedenis en zo, maar de arts heeft en veel uitgebreider dossier, weet welke medicatie een pupil nog meer krijgt en is dus veel beter in staat om de medicatie voor te schrijven en is daarmee ook verantwoordelijk voor eventuele complicaties. A: Knikt bevestigend. T: Ik geef de wenselijkheid aan, en ik kijk of het werkt. Een hele simpele taak heb ik eigenlijk maar. T: Nou ja, ik heb in der tijd wel die cursus gedaan natuurlijk, maar we hebben hier nog nooit complicaties gehad, en ik wordt daar ook niet regelmatig in bijgeschoold, en als het werkelijk mis zou gaan, ja dan zou ik toch de arts bellen, die schrijft het voor. A: Het is wel zo, dat er altijd een briefje mee gaat bij het aanschrijven door de tandarts, waarin staat als er bij iemand iets gewijzigd is bijvoorbeeld andere sederende medicatie dat dit even gemeld moet worden, omdat dan het effect van de dormicum mogelijk anders kan uitvallen dan de vorige keer. T: Beperkt, ik teken aan op de kaart de behandeling ging goed of niet goed, zoiets dergelijks. Alleen de gedragskenmerken van de behandeling. Niet de medische kenmerken. Ik maak wel een aantekening wat ze gehad hebben, dus er wordt een aantekening gemaakt van ze hebben 15 mg dormicum gehad. Er wordt aangetekend hoe de behandeling verloopt, in de zin van verliep toch nog stroef, was niet voldoende, ging heel goed, al dat soort kreten komt wel voor. Maar verder hebben we ja wat we gegeven hebben en wat dus moet. Maar dit is dus wel heel beperkt. Het is dus niet zo dat we opschrijven, na 15 min. zagen wij dat opeens weer het bewustzijn verbeterde. Dat soort dingen dus niet. We hebben ook geen verslag van hoe het met hartslag en de O2saturatie verliep. Dat hebben we bij de lachgassedatie dus wel. I: Je gaf eerder al aan dat de eindverantwoordelijkheid van de sedatie bij de arts ligt. T: Ja, die vind ik bij de arts liggen. I: Hebben jullie dit ook specifiek afgesproken? T: Hij heeft het gewoon gezegd. Daar heb ik me bij neergelegd, maar daar heb ik ook helemaal geen moeite mee.

Vervolg Tabel 6b: Voorbeelden bij de kernlabels bij de uitvoering van de richtlijn I: interviewer, A: Arts, T: tandarts

63

Kernlabel Taakopvatting van de Groepsbegeleiding

Voorbeelden G: Vanaf het moment dat het middel gegeven is, houden we ze iets beter in de gaten. Als we naar de tandarts gaan zijn we er continue bij en als we terugkomen gaat ze altijd even rusten, en kijken we regelmatig bij haar binnen. Zij heeft drang om te gaan werken, heeft een duidelijk dagritme nodig, ze is sterk autistisch, en we laten haar dan vaak na een uur of anderhalf weer naar de dagbesteding gaan. De dagbesteding is dan ook wel extra alert erop dat ze premedicatie heeft gekregen. I: Hou gaat het nou precies tijdens de ingreep, waar letten jullie op tijdens de observatie? G: We kijken gewoon goed. We gaan geen polsslag of zo meten, het is ook nog nooit misgegaan, dus als dat wel eens zo zou zijn, ja dan handel je natuurlijk. I: Het kan gebeuren dat iemand minder goed gaat ademen. Zou je weten hoe dat te herkennen? G: Ja, vooral omdat het mensen zijn die zelf ook kent. Je weet gewoon dat de een sowieso al moeite heeft met de ademhaling, omdat ze astma heeft, dus dan weet je hoe ze ademt en als er dan problemen zijn zou je wel merken dat ze anders ademt. Degenen die met de client meegaat, heeft hij of zij ook een bepaald trainingsniveau? G: Dat hoeft niet. Maar we hebben voor de meeste bewoners die dus gesedeerd worden, wel een duidelijk actieplan, zeg maar hoe je iemand begeleid. Dat wel. Niet alleen voor de tandarts, maar voor meer dingen die plotseling komen en die ze niet fijn vinden. Het stukje begeleiding, is begeleiding die altijd toegepast wordt in moeilijke situaties. I: Wat ik bedoel is of degene die meegaat ook Big-bekwaam moet zijn? G: Nee, dat hoeft niet. I: Je vertelde net jullie hebben een actieplan. Wat hebben jullie hier ongeveer in staan? G: Bijvoorbeeld heel rustig blijven, rustig benaderen

G: Je vroeg net of we dan ook nog extra metingen doen. Maar vergeet niet dat metingen vaak extra belastend zijn. Ik denk dat observatie genoeg is en als je iemand langer kent, en je stuurt eigenlijk altijd iemand mee die de bewoner langer kent, zodat je ook wel ziet als het niet goed gaat. Vervolg Tabel 6b: Voorbeelden bij de kernlabels bij de uitvoering van de richtlijn I: interviewer, G: groepsbegeleider

64

Kernlabel Effectiviteit van Midazolam

Voorbeelden G: Laats was ik met iemand bij de tandarts die flink wat extra medicatie had gekregen omdat het die keer daarvoor niet had gewerkt. Alsnog moesten we er met zijn drieën bovenop gaan zitten. T: Meestal is de premedicatie net zo dat ik een beetje redelijk kan werken. Dus we houden het zo licht mogelijk. Wat we wel vaak merken is dat een bewoner redelijk suf binnen komt, maar op het moment dat ik mijn boor aan zet worden ze actief en verzetten ze zich. Daarna krijgen ze juist weer een soort terugval, en zijn ze slap en zo, A: Tijdens de nazorg zie je vaak dat ze nog even enorm in een dip raken, doordat het “adrenaline-leger”, zoals ik dat altijd zeg, verdwijnt na de ingreep. Dan kunnen ze echt heel diep in slaap zijn, maar 4 uur nadien is dat gewoon weg. Wat betreft de orale toediening: soms heb je de indruk dat het beter kan gaan als je de bewoner wat meer rust gunt, dus niet eerst de jas aan en door de kou naar buiten, en zo. Dat zijn zoveel exciterende momenten dat toch een deel van je sedatie-effect weg is. Hier moeten ze dan eerst weer rustig worden. Terug op de groep vallen ze vaak in een diepe slaap. Dan is de spanning weg en wordt de sedatie eindelijk toegelaten. T: Meestal blijven ze wel wakker. Wij houden ze met onze behandeling meestal wel wakker, met de tandheelkundige behandeling. Alleen daarna komt dan de rust, en dan zet de sedatie vaak nog wat extra door.

T: Het is heel onvoorspelbaar. Ze komen suf binnen en op het moment dat ze in de stoel gaan zitten, zijn ze klaar wakker. Tabel 6c: Voorbeelden bij het kernlabel effectiviteit van Midazolam A: Arts, T: tandarts, G: groepsbegeleider

65

BIJLAGE 9 Achtergrondinformatie over Midazolam Eigenschappen Midazolam behoort tot de groep van de benzodiazepinen. Midazolam verschilt echter van de andere veel gebruikte benzodiazepinen zoals Diazepam doordat ze een imidazolring heeft. (5,8,10,27,31) Deze imidazolring zorgt ervoor dat Midazolam een basische stof is, die stabiel is in waterige oplossingen en snel gemetaboliseerd wordt.(10,27)Daarnaast reageert de imidazolring op veranderingen van de PH. Bij een lagere PH gaat de imidazolring open, waardoor de stof goed oplosbaar is. Dit is vooral van nut bij het gebruik van Midazolam als intraveneus middel.(5,17,27) Bij een fysiologische PH is de ring gesloten en is Midazolam lipofiel.(5,34) Deze lipofiliteit zorgt ervoor, dat Midazolam goed wordt opgenomen vanuit het maagdarmkanaal, vervolgens de bloedhersen barrière gemakkelijk passeert en door het hersenweefsel wordt opgenomen. (7,8,27,34) De snelheid en mate van absorptie lijkt niet te worden beïnvloed door inname op nuchtere maag of tijdens de maaltijd, maar deze variabelen worden verlaagd als het middel wordt ingenomen 1 uur na het nuttigen van een maaltijd. Hierdoor kan het effect vertraagd worden.(8) Midazolam wordt voor ongeveer 95% gebonden aan plasma-eiwitten.(5,8,27) Deze mate van eiwitbinding is onafhankelijk van de gegeven dosis en van de bereikte plasma concentratie.(27) Na een orale dosis Midazolam wordt de maximum plasma concentratie bereikt na ongeveer 20 tot 60 minuten.(5,8,27,31) In verschillende onderzoeken is de biologische beschikbaarheid van orale Midazolam bij volwassenen onderzocht en deze ligt gemiddeld tussen de 40-50% (5,8,11,27) Dit houdt in dat een groot deel van de Midazolam direct door de lever gemetaboliseerd wordt als gevolg van het first pass effect.(5,11) Midazolam wordt vrijwel geheel geëlimineerd via metabolisatie in de lever. De halfwaardetijd van Midazolam zelf is 1,5 tot 3,5 uur. De belangrijkste metaboliet die ontstaat is α-hydroxymidazolam. Deze metaboliet heeft een kortere halfwaardetijd dan Midazolam, namelijk ongeveer 1 uur. Het draagt in enige mate bij aan de werking van Midazolam, maar geeft door de kortere halfwaardetijd geen verlenging van het sedatieve effect.(3,5,8,11) De metabolieten en een klein deel niet-gemetaboliseerd Midazolam worden uitgescheiden via de nieren.(5,8,27) Door de snelle absorptie en snelle eliminatie van Midazolam, ten opzichte van andere benzodiazepinen, is de werkingsduur van Midazolam kort.(27) Een opmerking Er moet hier een opmerking gemaakt worden over het orale gebruik van Midazolam. In Nederland is Midazolam in orale tabletvorm beschikbaar. Echter in veel landen o.a. USA en Groot Brittannië is dit niet zo. (1,4,7,15,33) In veel onderzoeken waarin Midazolam in orale vorm wordt gebruikt, wordt om deze reden injectievloeistof, al dan niet met een smaakstof, oraal toegediend. Recentelijk is er op de Amerikaanse markt wel een vloeibare commerciële variant uitgebracht in 3 verschillende doseringen.(2) Al vroeg in het bestaan van Midazolam is er onderzoek gedaan of deze 2 toedieningsvormen gelijk aan elkaar zijn, farmacologisch gezien. Er bleek tussen de tabletvorm en de injectievloeistof zonder smaakmiddel geen significant verschil te zijn in halfwaardetijd, in de tijd die nodig was om de maximale plasma concentratie te bereiken, in de maximum plasma concentratie en de biologische beschikbaarheid. Tevens is de hoeveelheid Midazolam die wordt geabsorbeerd onafhankelijk van het wel of niet opgelost zijn tijdens orale toediening. Het enige significante verschil dat werd gevonden is dat de gemiddelde absorptie ‘lag-time’

66

langer was bij de tabletvorm dan de opgeloste vorm (28 versus 10 minuten). (31) De absorptie van vermalen tabletten blijkt ook sneller te verlopen dan de absorptie van onvermalen tabletten. (29) Midazolam vloeibaar schijnt niet smakelijk (bitter) te zijn. Om deze reden wordt er vaak een zoete siroop gebruikt, waarin de vloeistof wordt vermengd. Bij het op deze manier gebruiken van de vloeistof dient rekening gehouden te worden met de PH van de siroop. De oplosbaarheid van Midazolam neemt namelijk af wanneer de PH toeneemt. De injectievloeistof zelf heeft een PH van 3. Wanneer de PH van de siroop veel hoger is, bestaat er een kans dat er in plaats van een vloeistof een suspensie wordt gemaakt. Dit kan gevolg hebben dat het effect later optreedt dan verwacht en in het ergste geval dat in eerste instantie een onderdosering optreedt gevolgd door een overdosering. (2,17,26) Om dit te voorkomen wordt aangeraden om vruchtensiropen van bijvoorbeeld kers, sinasappel of andere citrusvruchten te gebruiken omdat deze meestal een PH hebben, waarin Midazolam goed oplost(17) of nog beter om de commerciële variant te gebruiken.(2,26) Daarnaast ontstaat door de hogere PH een hogere lipofiliteit waardoor de stof gemakkelijker de membraan passeert. Bij orale vloeistoffen zou dit tot effect kunnen hebben dat de vloeistof al gedeeltelijk opgenomen wordt in de bloedstroom tijdens transport naar de maag.(34) Werking. Midazolam oefent zijn sedatieve werking uit op het niveau van het subcorticale limbische systeem, door binding aan de voor benzodiazepine-receptoren, waarna de binding van GABA aan GABA-gevoelige receptoren gefaciliteerd wordt. Dit leidt tot opening van calciumkanalen. Hierdoor ontstaat hyperpolarisatie van de neuronale membraan en leidt zodoende tot inhibitie van de actiepotentialen.(4,7,20,27,30,36) De affiniteit voor de benzodiazepine-receptor is groter bij Midazolam dan bij de andere benzodiazepinen. Dit heeft een grotere potentie tot gevolg.(8) Midazolam heeft hypnotische, anxiolytische, sedatieve en mogelijk spierverslappende en anticonvulsieve eigenschappen. (5,28,27,30) De anxiolyse is optimaal tussen 30 en 60 minuten bij gebruik van Midazolamsiroop 0,5 mg/kg in kinderen en houdt ongeveer 2 uur aan.(12)Daarnaast zorgt het middel voor een anterograde amnesie. Deze amnesie begint ongeveer 10 minuten na de inname van de orale Midazolamsiroop(13) en heeft een duur van 1 tot 1,5 uur.(6). Deze anterograde amnesie is afhankelijk van dosering en gevoeligheid van de patiënt. (6) Na orale toediening treedt de sedatieve werking in na 30 minuten tot 1.5 uur.(21,31,32) In het onderzoek van Levine et al. wordt echter geconcludeerd dat het sedatieve effect na 10 minuten niet verschilt met dat na 30 minuten.(16) De tijd waarop een zogenaamde piekconcentratie in het bloed wordt bereikt varieert na orale toediening tussen de 20 en 60 minuten.(21,5,8). Volgens de ene groep onderzoeken houdt het effect gemiddeld twee uur of minder aan.(24,29) Volgens andere onderzoeken is de duur van het effect afhankelijk van de dosis.(1,3,23,25) Bij een dosis van 10 mg is dit minder dan 2 uur, bij een verdubbeling van de dosis kan ook de duur van het effect verdubbelen.(3) Fysiologische Neveneffecten Cardiovasculaire effecten Midazolam geeft minimale cardiovasculaire effecten bij intravasculair gebruik.(5,9,27) Na toediening ontstaat er een daling van de vasculaire vaatweerstand. Daarnaast ontstaat er een vermindering van de veneuze terugvloed, een afname van de myocardcontractiliteit en een afname van de cardiac output. Bij elkaar heeft dit tot gevolg dat er een daling optreedt van zowel de systolische als diastolische bloeddruk. De daling van de bloeddruk heeft tot gevolg dat bloed uit de portale circulatie wordt gemobiliseerd, de hartfrequentie stijgt en de

67

myocardcontractiliteit weer toeneemt met als gevolg herstel van de cardiac output.(27) Hemodynamisch gezien blijft er een evenwicht bestaan met een iets, maar klinisch niet significant, verlaagde bloeddruk en een enigszins toegenomen hartfrequentie. (5,9,22,27) De fysiologische effecten worden waarschijnlijk veroorzaakt door een verminderde activatie van het autonome zenuwstelsel(1,22) De daling van de bloeddruk is het meest opvallend bij degenen met hypertensie of zij, die emotioneel gestrest zijn voorafgaand aan de toediening van Midazolam.(5) Bij het gebruik van Midazolam oraal wordt vaak een vergelijkbaar effect gezien op de bloeddruk. Het effect op de hartfrequentie wordt niet altijd terug gezien. Dit kan verklaard worden doordat het moeilijk is de fysiologische effecten van Midazolam te onderscheiden van stress rond de ingreep.(1,2,14,18,23) Respiratoire effecten Het effect van Midazolam intraveneus op de ademhaling is een afname in het ademvolume, die wordt gecompenseerd door een toegenomen ademfrequentie. Het ademminuutvolume verandert hierdoor uiteindelijk niet.(5) Hiernaast wordt de werking van het ademhalingscentrum beïnvloed. De ademhalingsrespons op CO2 wordt verminderd. De mate waarin deze respons wordt onderdrukt door Midazolam is gelijk aan die van Diazepam.(5,27,9) Echter bij een studie naar de respiratoire effecten van 7,5 mg Midazolam oraal werden deze bevindingen niet terug gezien. Bij een dosis van 15 mg Midazolam waren de proefpersonen te veel gesedeerd om medewerking te geven aan de respiratoire metingen. De onderzochte populatie in deze studie was helaas klein. (n=6) (30) Cerebrale effecten Zowel het metabole zuurstofverbruik door de hersenen als de bloedtoevoer naar de hersenen zijn afgenomen tijdens gebruik van Midazolam. De verhouding tussen deze 2 variabelen is ongeveer gelijk in een toestand met en zonder Midazolam.(5,27) Deze veranderingen hebben een beschermend effect tegen cerebrale hypoxie.(27) Hiernaast geeft Midazolam vergelijkbare EEG veranderingen als Diazepam.(27) Referenties 1 Abdul-Latif MS, Putland AJ, McCluskey A et al. Oral Midazolam premedication for day case breast surgery, a rondomised prospective double-blind placebo-controlled study. Anaesthesia 2001;56:988-1002 2 Cote CJ, Cohen IT, Suresh S. et al. A comparison of three doses of a commercially prepared oral Midazolam syrup in children. Anesth Analg 2002;94:37-43 3 Crevoisier Ch, Ziegler WH, Eckert M, Heinzmann P. Relationship between plasma concentration and effect of Midazolam after oral and intravenous administration. Br J clin Pharmac 1983;16:51S-61S 4 Dionne R. Oral Midazolam syrup: a safer alternative for pediatric sedation. Compendium: the compendium of continuing education in dentistry. 1999;20(3):221-230 5 Dundee JW, Halliday NJ, Harper KW. Midazolam, a review of its pharmacological properties and therapeutic uses. Drugs 1984;28:519-543 6 Farmacotherapeutisch Kompas, 2004

68

7 Folayan MO, Faponle A, Lamikanra A. A review of the pharmacological approach to the management of dental anxiety in children. Int J Paediatric Dentistry 2002;21:347-354. 8 Garzone PD, Kroboth PD. Pharmacokinetics of the newer benzodiazepines. Clinical Pharmacokinetics 1989;16:337-364 9 Gemperle M, Kapp W. Midazolam and anaesthesia. Br J clin Pharmac 1983;16:187S-190S. 10 Gerecke M. Chemical structure and properties of Midazolam compared with other benzodiazepines. Br J Clin Pharmac 1983;16:11S-16S 11 Heinzmann P, Eckert M, Ziegler WH. Pharmacokinetics and bioavailability of Midazolam in man. Br J clin Pharmac 1983;16:43S-47S 12 Jones RDM, Visram AR, Kornberg JP et al. Premedication with oral Midazolam in children. An assessment of psychomotor function, anxiolysis, sedation and pharmacokinetics. Anaesth intens care 1994;22:539-544. 13 Kain ZN, Hofstadter MB, Mayes LC et al. Midazolam, effects on amnesia and anxiety in children. Anesthesiology 2000;93:676-84 14 Kuganeswaran E, Clarkston WK, Cuddy PG et al. A double-blind placebo controlled trial of oral Midazolam as premedication before flexible sigmoidoscopy. Am J Gastroenterol 1999;94(11):3215-19 15 Kupietzky A. Houpt MI. Midazolam: a review of its use for conscious sedation in children. Pediatric Dentistry 1993;15(4):237-241. 16 Levine MF, Spahr-Schopfer IA, Hartley EJ et al. Oral Midazolam premedication in children: the minimum time interval for separation from parents. Can J Anaesth 1993;40(8):726-9 17 Loyd VA. Midazolam oral solution. U.S.Pharmacist 1991;16(7):66-67 18 Luyk NH, Whitley BD. Efficacy of oral Midazolam prior to intravenous sedation for removal of third molars. Int J Oral Maxillofac Surg 1991;20:264-267 19 Mak KH, Wang YT, Cheong TH. The effect of oral Midazolam and diazepam on respiration in normal subjects. Eur J Resp 1993;6:42-7 20 Marshall J, Rodarte A, Blummer J. Pediatric pharmacodynamics of Midazolam oral syrup. J Clin Pharmacol 2000;40:578-589 21 Micromedex Database 22 Middlehurst RJ, Gibbs A, Walton G. Cardiovascular Risk: the safety of local anesthesia, vasoconstrictors and sedation in heart disease. Anesth Prog 1999;46:118-123

69

23 O’Boyle CA, Harris D, Barry H. Comaprison of Midazolam by mouth and diazepam i.v. in outpatient oral surgery. Br J Anaesth. 1987;59:746-754 24 Praplan-Pahud J, Forster A, Gamulin Z et al. Preoperative sedation before regional anaesthesia: comparison between zolpidem. Midazolam and placebo. Br J Anaesthesia 1990;64:670-674 25 Raybould D, Bradshaw EG. Premedication for day surgery. Anaesthesia 1987;42:591-5 26 Reed MD, Rodarte A, Blumer JL et al. The single dose pharmacokinetics of Midazolam and its primary metabolite in pediatric patients after oral and intravenous administration. Pediatrics 2001;41:1359-69 27 Reves MD, Fragen RJ, Vinik HR et al. Midazolam: Pharmacology and Uses 1985;62:310324. 28 Roche. Samenvatting van de kenmerken van het product. Dormicum 7,5 mg. Dormicum 15 mg. 2001. 29 Rodrigo MRC, Cheung LK. Oral Midazolam sedation in third molar surgery. Int J Oral Maxillofac Surg 1987;17:333-337 30 Smith BM, Cutilli BJ, Saunders W. Oral Midazolam: Pediatric counscious sedation. Compendium: the compendium of continuing education in dentistry 1998;19(6)586-92 31 Smith MT, Eadie MJ, O’Rourke Brophy T. The pharmacokinetics of Midazolam in man. Eur J Clin Pharmacol 1981;19:271-278 32 Weldon BC, Watcha MF, White PF. Oral Midazolam in children: effect of time and adjunctive therapy. Anesth Analg 1992;75:51-5 33 Wilson KE, Welbury RR, Girdler NM. A study of the effectiveness of oral Midazolam sedation for orthodontic extraction of permanent teeth in children: a prospective, randomised, controlled, crossover trial. Br Dental J 2002;192(8):457-462 34 Zhang J, Niu S, Zhang H, Streisand JB. Oral mucosal absorption of Midazolam in dogs is strongly PH dependent. J Pharmaceutical Sciences 2002;91(4):980-2

70