PREDIKTOR PROGNOSIS JANGKA PENDEK PENDERITA SIROSIS HATI DEKOMPENSATA Menggunakan Skor Child Pugh dan Skor Model of End Stage Liver Disease
Tesis Diajukan Untuk Memenuhi Sebagian dari Persyaratan MendapatkanGelar Keahlian di Bidang Ilmu Penyakit Dalam
Diajukan Oleh: Tiara Paramita Poernomo 10/375432/PKU/15016
PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS I ILMU PENYAKIT DALAM BAGIAN ILMU PENYAKIT DALAM FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS GADJAH MADA YOGYAKARTA 2015
I
PERITYATAAN Dengan
ini
saya menyatakan baltwa dalarn tesis
ini tidak terdapat karya yang
pernah diajukan untuk mempcroleh gelar kesarjanaan di suatu Pergunran Tinggi, dan sepanjang pengetahuan penulis juga tidak terdapat karya atau pendapat yang pernalr
ditulis atau diterbitkan oleh orang lain, kectrali yang s@:ra tertulis dircu dalact naskah ini dan disebr*kan dalam daftarpustaka.
ifi
KATA PENGANTAR Puji syukur ke hadirat Tuhan YME atas limpahan rahmat dan karuniaNya sehingga penulisan tesis dengan judul “Prediktor Prognosis Jangka Pendek Penderita Sirosis Hati Dekompensata (Menggunakan Skor Child Pugh dan Skor Model of End Stage Liver Disease”dapat terlaksana dan diselesaikan pada waktunya.Penyusunan tesis ini merupakan salah satu syarat mencapai gelar keahlian Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Gadjah Mada Yogyakarta. Dengan selesainya penyusunan tesis ini, penulis mengucapkan terima kasih yang sebesar - besarnya kepada yang terhormat : 1. dr. Heru Prasanto, SpPD selaku Kepala Bagian Ilmu Penyakit Dalam RSUP Dr. Sardjito/Fakultas Kedokteran Universitas Gadjah Mada 2. dr. Luthfan Budi Purnomo, SpPD-KEMD selalu Ketua Program Studi Ilmu Penyakit Dalam RSUP Dr. Sardjito/Fakultas Kedokteran Universitas Gadjah Mada 3. dr.Neneng Ratnasari, SpPD-KGEH sebagai Pembimbing Materi yang telah memberikan pengarahan dan saran dalam penyusunan tesis ini. 4. dr. Putut Bayupurnama SpPD-KGEH sebagai Pembimbing Metodologi, yang telah memberikan bimbingan dalam penyusunan tesis ini. 5. Seluruh staf pengajar beserta staf akademik Bagian Ilmu Penyakit Dalam RSUP Dr.Sardjito/Fakultas Kedokteran Universitas Gadjah Mada Yogyakarta. 6. Direktur RSUP Dr. Sardjito beserta seluruh staf RSUP Dr.Sardjito Yogyakarta 7. Kepala Instalasi Rawat Inap I dan Kepala Instalasi Rawat Jalan RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta 8. Segenap residen Ilmu Penyakit Dalam RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta. 9. Pasien-pasien sekaligus „guru‟ kami yang bersedia berpartisipasi dalam penelitian ini. Ucapan terima kasih penulis persembahkan juga untuk suami tercinta (Bungsu Setyadi, S.T., M.M.), ananda tercinta Radya Adelard Mirza, orang tua yang kami hormati ibunda (Any Herawati, BA), ayahanda (dr. Bambang Poernomo, Sp.PD (alm)), ayahanda dan ibu mertua (H. Widiyono dan Hj. Sawiti (almh)), dan segenap keluarga yang telah banyak mendukung. Tesis ini tak lepas dari beberapa kekurangan, jauh dari kesempurnaan dan diharapkan dapat mendorong penelitian lebih lanjut. Yogyakarta, Februari 2015 Penyusun
Tiara Paramita Poernomo iv
DAFTAR ISI HALAMAN JUDUL............................................................................................... i LEMBAR PERSETUJUAN.................................................................................... ii LEMBAR PERNYATAAN.................................................................................... iii KATA PENGANTAR............................................................................................. iv DAFTAR ISI........................................................................................................... v DAFTAR TABEL................................................................................................... vii DAFTAR GAMBAR..........…………………..........……………………........…… viii DAFTAR LAMPIRAN............................................................................................ ix DAFTAR SINGKATAN......................................................................................... x INTISARI................................................................................................................ xi ABSTRACT............................................................................................................ xii BAB I. PENDAHULUAN…………………………………………………… 1 A. Latar belakang penelitian………......................................……... 1 B. Permasalahan penelitian............................................................... 3 C. Pertanyaan penelitian................................................................... 4 D. Tujuan penelitian.......................................................................... 4 E. Manfaat penelitian........................................................................ 4 F. Keaslian penelitian....................................................................... 4 BAB II. TINJAUAN PUSTAKA....................................................................... 6 A. Sirosis Hati................................................................................... 6 1. Definisi sirosis hati................................................................... 6 2. Epidemiologi sirosis hati.......................................................... 7 3. Etiologi sirosis hati................................................................... 8 4. Patogenesis sirosis hati............................................................ 8 5. Gejala dan tanda klinis sirosis hati........................................... 10 6. Diagnosis sirosis hati …………………….......……….....…... 11 7. Komplikasi sirosis hati…………............................................. 12 8. Penatalaksanaan sirosis hati ………….....………................... 14 9. Prognosis.................................................................................. 18 B. Skor Child Pugh…………………………................................... 18 C. Skor Model for End Stage Liver Disease (MELD)...................... 19 D. Skor Child Pugh dan Skor MELD Sebagai Prediktor Mortalitas 21 Pada Sirosis Hati………………….............................................. E. Kerangka teori.……………………………………..................... 23 F. Kerangka konsep skor CP............................................................ 24 Kerangka konsep skor MELD………………………………….. 24 G. Hipotesis.............................................................……………...... 24 BAB III. METODE PENELITIAN............................................................. 25 A. Rancangan penelitian................................................................... 25 B. Waktu dan tempat penelitian........................................................ 25 v
C. Populasi penelitian...................................................................... D. Subyek penelitian......................................................................... E. Identifikasi variabel...................................................................... F. Besar sampel................................................................................ G. Protokol penelitian....................................................................... H. Definisi operasional..................................................................... I. Pengukuran................................................................................... J. Analisis statistik........................................................................... K. Pertimbangan etik......................................................................... BAB IV. HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN......………….............. BAB V. KESIMPULAN DAN SARAN............................................................ Daftar Pustaka …………………………………………………............………… Lampiran 1............................................................................................................... Lampiran 2............................................................................................................... Lampiran 3...............................................................................................................
vi
25 26 26 27 29 31 33 34 35 36 50 51 54 58 59
DAFTAR TABEL
Tabel 1. Tabel 2. Tabel 3. Tabel 4. Tabel 5. Tabel 6. Tabel 7. Tabel 8. Tabel 9. Tabel 10. Tabel 11. Tabel 12.
Keaslian Penelitian..........................................…………………...... Klasifikasi CP.................................................................................... Perbandingan Skor CP dan Skor MELD........................................... Definisi Operasional.......................................................................... Data Karakteristik Subyek Penelitian................................................ Karakteristik Subyek Penelitian yang Meninggal............................. Analisis Bivariat Faktor-faktor yang Berperan terhadap Mortalitas. Analisis Multivariat Faktor-faktor yang Berperan terhadap Mortalitas………………………………………………………….. Perubahan skor CP pada Sirosis Hati dalam 3 Bulan....................... Tabel 2x2 Risiko Relatif Skor CP.................................................... Perubahan Skor MELD pada Sirosis Hati dalam 3 bulan.................................................................................................. Tabel 2x2 Risiko Relatif Skor MELD.........................................................................................
vii
5 18 22 31 36 38 40 41 42 43 45 46
DAFTAR GAMBAR
Gambar 1. Gambar 2. Gambar 3. Gambar 4. Gambar 5. Gambar 6. Gambar 6. Gambar 7. Gambar 9. Gambar 10.
Sel Liver dan Sinusoid Liver Pada Liver Normal dan Yang Mengalami Injuri……………………….....................................…… Aktivitas Sel Stellate............................................................................ Perkiraan Kesintasan 3 Bulan Sebagai Fungsi Skor MELD............... Kerangka Teori.................................................................................... Kerangka Konsep Skor CP.................................................................. Kerangka Konsep Skor MELD……………………………………… Rancangan Penelitian........................................................................... Alur Penatalaksanaan Penelitian.......................................................... Kurva Kaplan Meier Berdasarkan Skor CP ……..………………….. Kurva Kaplan Meier Berdasarkan Skor MELD……………………..
viii
9 10 20 23 24 24 25 30 44 48
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran 1. Lampiran 2. Lampiran 3.
Penjelasan kepada subyek penelitian.…......................................…… Surat pernyataan persetujuan................................................................ Case report form...................................................................................
ix
54 58 59
DAFTAR SINGKATAN AUROC CP CTP DM HR INR KHS MELD MELD-Na MEGX PBS PMN PPT RR ROC RSUP Statistik-c TIPS UHA-A USG VHB VHC
Area under receiver-operating characteristic Child Pugh Child-Turcotte Pugh Diabetes mellitus Hazard ratio International Normalized Ratio Karsinoma hepatoseluler Model of End Stage Liver Disease Model of End Stage Liver Disease Natrium Monoethylglycinexylidide Peritonitis Bakterial Spontan Polimorfonuklear Prothrombin partial time Risiko relatif Receiver Operating Characteristics Rumah sakit umum pusat Concordance statistic Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunts Uji hubung angka-A Ultrasonografi Virus Hepatitis B Virus Hepatitis C
x
PREDIKTOR PROGNOSIS JANGKA PENDEK PENDERITA SIROSIS HATI DEKOMPENSATA Menggunakan Skor Child Pugh dan Skor Model of End Stage Liver Disease INTISARI Tiara Paramita Poernomo1, Neneng Ratnasari2, Putut Bayupurnama2 1
2
PPDS Ilmu Penyakit Dalam, FK UGM/RSUP Dr. Sardjito Subbagian Gastroenterohepatologi, Bagian IPD FK UGM/RSUP Dr. Sardjito
Latar Belakang: Sirosis hati merupakan salah satu penyebab penting morbiditas dan mortalitas di seluruh dunia.Di negara barat, penyebab tersering sirosis hati adalah akibat alkoholik, sedangkan di Indonesia terutama akibat infeksi virus hepatitis B maupun C. Selama bertahun-tahun, banyak parameter klinis dan biokimia digunakan untuk mendapatkan prediksi yang akurat prognosis pasien sirosis hati pada kesintasan jangka pendek dan menengah. Parameter yang sering digunakan diantaranya denganskor Child Pugh (CP) dan model for end-stage liver disease (MELD). Banyak ahli memiliki pendapat berbeda-beda tentang kemampuan masing-masing skor dalam menilai tingkat keparahan sirosis hati sehingga kami tertarik untuk meneliti peran skor CP dan skor MELD dalam memprediksi prognosis jangka pendek. Tujuan Penelitian: Untuk mengetahui hazard ratio skor CP dan skor MELD dalam memprediksi prognosis jangka pendek pasien sirosis hati dekompensata. Metode : Penelitian ini merupakan penelitian observasional dengan rancang cohort prospektif, dilakukan follow up pasien selama 3 bulan dengan evaluasi skor CP dan MELD tiap bulan. Subyek penelitian merupakan pasien sirosis hati dekompensata yang berobat jalan maupun dirawat di bagian penyakit dalam RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta.Untuk mengetahui hubungan skor CP dan skor MELD dengan mortalitas dilakukan uji Fisher exact.Risiko relatif dihitung dengan menggunakan tabel 2x2. Hazard ratio didapatkan berdasarkan kurva Kaplan Meier. Hasil Penelitian : Didapatkan 36 subyek penelitian yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi. Selama periode 3 bulan follow up, didapatkan 6 subyek yang meninggal. Hasil penelitian ini menunjukkan skor CP ≥ 10,5 dapat memprediksi prognosis jangka pendek pasien sirosis hati dekompensata dengan risiko relatif skor 15 (p 0,002). Risiko relatif skor MELD ≥ 15,5 adalah 3,54 tapi secara statistik tidak bermakna (p > 0,05). Hazard ratio skor CP adalah 2,07 sedangkan HR skor MELD adalah 0,47. Dari hasil analisis multivariat tidak terdapat faktor prediktor yang dominan terhadap terjadinya mortalitas. Kesimpulan : Skor CP ≥ 10,5 meningkatkan risiko mortalitas dalam 3 bulan pada penderita sirosis hati dekompensata Kata kunci Skor Child Pugh, skor MELD, sirosis hati dekompensata, mortalitas xi
ABSTRACT PREDICTORS OF SHORT TERM PROGNOSIS IN DECOMPENSATED LIVER CIRRHOSIS PATIENTS Using Child Pugh Score and Model of End Stage Liver Disease Score Tiara Paramita Poernomo1, Neneng Ratnasari2, Putut Bayupurnama2 1
Internal Medicine Residence Department of Internal Medicine Faculty of Medicine Gajah Mada University/Dr.Sardjito Hospital Yogyakarta 2 Gastroenterohepatology Subdivision Department of Internal Medicine Faculty of Medicine Gajah Mada University/Dr.Sardjito Hospital Yogyakarta
Background : Liver cirrhosis was one of the most important cause of morbidity and mortality in the world. In west countries, the leading cause of liver cirrhosis was alcoholism meanwhile in Indonesia the leading cause is hepatitis B and C virus infection. In recent years, there were many clinical and biochemical parameters used to achieve acurate prediction in short term and moderate prognosis liver cirrhosis, such as Child Pugh score and model of end stage liver disease (MELD). Many experts had different opinion about ability each score to predict severity of liver cirrhosis. Aim : The aim of this study was to determine hazard ratio of Child Pugh and MELD score in predicting short term prognosis of decompensated liver cirrhosis patients. Method : The method of this study was cohort prospective, each subject will be followed for 3 month observation. Patients with decompensated liver cirrhosis who are hospitalized or outpatient of Department of Internal Medicine in Dr. Sardjito hospital Yogyakarta since July 2014 to December 2014 and fulfilled inclusion and exclusion criteria, are included. Fisher exact test was used to determine the correlation Child Pugh and MELD score. Relative risk was counted using table 2x2. Hazard ratio was counted by using Kaplan Meier curve. Result : Thirty six subjects were met the citeria. During 3 month of follow up, 6 subjects died. It can be concluded that CP score could predict short term prognosis with relative risk 15 (p 0,002). Relative risk of MELD score was 3,54 but it was not statistically significant (p>0,05). Hazard ratio of CP score was 2,07 meanwhile that of MELD score was 0,47. Multivariate analysis showed there was no significant predicting factors to mortality. Conclusion : Child Pugh score ≥ 10,5 roled as predictor of 3 month mortality in decompensated liver cirrhosis patients. Keyword : Child Pugh score, MELD score, decompensated liver cirrhosis, mortality xii
BAB I PENDAHULUAN A. Latar belakang penelitian Sirosis hati merupakan salah satu penyebab penting morbiditas dan mortalitas di seluruh dunia. Sebagian besar penyakit hati kronik yang mengalami fibrosis akan berlanjut menjadi sirosis setelah 15-20 tahun. Di Amerika Serikat, sekitar 5,5 juta orang (2% dari populasi) menderita sirosis hati. Sirosis hati merupakan penyebab mortalitas pada 26.000 pasien tiap tahun dan merupakan penyebab kematian terbanyak ketujuh di Amerika Serikat pada penduduk berusia 26 sampai 64 tahun. Jumlah morbiditas dan mortalitas ini diperkirakan akan terus meningkat pada masa yang akan datang (Sanchez&Talwalkar, 2005). Di Indonesia data prevalensi sirosis hati belum ada, hanya terdapat laporan dari pusat-pusat pendidikan. Penelitian yang dilakukan di rumah sakit Dr. Sardjito Yogyakarta selama periode 5 tahun (Januari 1990 – Desember 1994), terdapat 892 pasien sirosis hati yang dirawat inap di bagian penyakit dalam, dimana 104 orang (11,7 %) diantaranya dengan ensefalopati hepatik dan 22 dari 104 orang (21,2 %) dengan keluhan utama penurunan kesadaran pada saat datang (Adenan et al., 1995). Di negara barat, penyebab tersering sirosis hati adalah akibat alkoholik, sedangkan di Indonesia terutama akibat infeksi virus hepatitis B maupun C. Hasil penelitian di Indonesia menyebutkan virus hepatitis B menyebabkan sirosis sebesar 40-50%, dan virus hepatitis C 30-40%, sedangkan 10-20% penyebabnya tidak diketahui dan termasuk kelompok virus bukan B dan C (Nurdjanah, 2009).
1
Selama bertahun-tahun, banyak parameter klinis dan biokimia digunakan untuk mendapatkan prediksi secara akurat prognosis pasien sirosis hati pada kesintasan jangka pendek dan menengah (Yu&Abola, 2006). Parameter yang sering digunakan diantaranya denganskor Child-Pugh (CP), model of end stage liver disease (MELD) dan kombinasi MELD dengan kadar natrium (Na) serum atau MELD-Na. Banyak ahli memiliki pendapat berbeda-beda tentang kemampuan masing-masing skor dalam menilai tingkat keparahan sirosis hati (Boursier et al., 2009). Skor CP telah digunakan secara luas untuk menstratifikasi risiko pasien sirosis hati dan untuk mengevaluasi efikasi terapi. Skor CP saat ini merupakan skor yang paling banyak digunakan dalam aplikasi klinis dan mudah diterapkan saat berada di dekat pasien (Yu&Abola, 2006). Skor CPmasih dianggap yang terbaik untuk evaluasi prognosis pasien sirosis hati walaupun telah diformulasikan lebih dari 30 tahun lalu (Botta et al., 2003). Keterbatasan skor CP adalah adanya dua komponen parameter klinis yaitu asites dan ensefalopati hepatik, dimana subyektivitas dalam menilai grading akan mempengaruhi reabilitas skor (Rendon et al., 2008). Model of end-stage liver disease (MELD) pada beberapa tahun terakhir telah menjadi metode baru untukmemprediksi risiko mortalitas, severitas sirosis hati dan menentukan fungsi hati yang tersisa (Jiang et al., 2010; Rendon et al., 2008). Walaupun skor MELD sebelumnya diformulasikan sebagai indeks prognostik pasien sirosis hati yang menjalani transjugular intrahepatic portosystemic shunt (TIPS), tapi skor ini telah divalidasi beberapa ahli untuk
2
diaplikasikan pada pasien penyakit hati dengan berbagai etiologi dan severitas (Rendon et al., 2008). Skor MELD telah diuji validitasnya dengan data yang diperoleh dari pasien yang dirawat dengan penyakit hati dekompensasi. Kelompok tersebut dilakukan analisis akurasi dalam memprediksi mortalitas dalam 3 bulan dengan menggunakan statistik-c dengan hasil 0,87 dibandingkan 0,84 untuk skor CP. Sampai saat ini masih menjadi perdebatan tentang alat ukur yang baik untuk menilai prognosis pasien sirosis hati karena beberapa penelitian yang dilakukan menunjukkan hasil yang berbeda. Oleh karena itu kami meneliti tentang peran skor CP dan MELD dalam memprediksi prognosispasien sirosis hati dekompensata dalam waktu 3 bulan di RSUP Dr. Sardjito. have
B. Permasalahan penelitian Berdasarkan data-data yang telah disebutkan, dirumuskan permasalahan sebagai berikut: 1. Angka kejadian sirosis hati masih tinggi, termasuk di Indonesia terutama di Yogyakarta. 2. Skor CP merupakan skor yang paling banyak diaplikasikan untuk menilai prognosis pasien sirosis hati walaupun mempunyai dua kriteria subyektif. 3. Skor MELD merupakan skor yang prognosis sirosis hati yang relatif baru, pada beberapa penelitian menunjukkan mempunyai peran dalam memprediksi prognosis jangka pendek pasien sirosis hati.
3
C. Pertanyaan penelitian Pertanyaan penelitian ini : 1.
Apakah skor Child Pugh > 11 meningkatkan risiko mortalitas 3 bulan pada pasien sirosis hati dekompensata?
2.
Apakah skor MELD > 14 meningkatkan risiko mortalitas 3 bulan pada pasien sirosis hati dekompensata? D. Tujuan penelitian Tujuan penelitian ini adalah untuk mengetahui hazard ratio skor CP dan
skor MELD dalam memprediksi prognosis jangka pendek pasien sirosis hati dekompensata. E. Manfaat penelitian 1.
Bagi pasien dan keluarga pasien dapat memberikan gambaran prognosis perjalanan penyakit pasien dan sebagai bahan edukasi pada keluargapasien dengan risiko sirosis hati sehingga dapat dilakukan prevensi untuk berkembang menjadi sirosis hati.
2.
Bagi peneliti dapat mengetahui hazard ratio skor CP dan skor MELD dalam memprediksi prognosis jangka pendek pasien sirosis hati dekompensata.
3.
Bagi institusi dapat memberikan data mengenai hazard ratio skor CP dan skor MELD sebagai prediktor prognosis jangka pendek pasien sirosis hati dekompensata di RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta. F. Keaslian Penelitian Beberapa penelitian telah dilakukan sebelumnya untuk mengetahui peran
skor CP dan skor MELD sebagai prediktor kesintasan pada pasien sirosis hati dengan hasil yang bervariasi.
4
Tabel 1. Keaslian Penelitian Peneliti/Metode Angermayr et al., (2003) Subyek : 501 pasien yang menjalani TIPS
Judul Child-Pugh versus MELD score in predicting survival in patients undergoing transjugular intrahepatic portosystemic shunt
Doubatty (2009) Subyek : 48 pasien sirosis hati
Perbandingan Validitas Skor Mayo End Stage Liver Disease dan Skor Child-Pugh dalam Memprediksi Ketahanan Hidup 12 Minggu Pada Pasien Sirosis Hepatis Botta et al. (2003) MELD scoring system is Cohort Retrospektif useful for predicting Subyek : 129 pasien prognosis in patients sirosis hati dengan with liver cirrhosis and is penyebab dan derajat correlated with residual keparahan bervariasi liver fuction : a European study Papatheodoridiset MELD vs Child-Pugh and al., 2005 creatinine-modified Metode : cohort Child-Pugh score for Subyek : 102 pasien predicting survival in sirosis hati patients with dekompensata decompensated cirrhosis dengan medianfollow up 6 bulan
Hasil Pasien dengan skor MELD > 14dan pada pasien dengan skor Child > 11 mempunyai median kesintasan < 90 hari dengan spesivisitas 94% dengan spesivisitas skor MELD 34% dan 33% untuk skor CP. Sensitivitas skor CP lebih tinggi dibandingkan skor MELD (68,97% vs 58,62%) sedangkan spesifisitas skor MELD lebih tinggi dibandingkan skor CP (78,95% vs 73,68%).
Skor MELD menunjukkan korelasi yang signifikan dengan kadar monoethylglycinexylidide (MEGX) serum dan skor CP (p<0,0001). Skor CP juga berkorelasi dengan kadar MEGX serum (p < 0,0001) Skor MELD, CP dan skor CP dimodifikasi kreatinin mempunyai areas under the receiver operating characteristic curves(AUROC) tidak berbeda signifikan. Pada analisis regresi Cox, skor MELD dan skor CP dimodifikasi kreatinin mempunyai nilai prediktif yang lebih baik dan berhubungan signifikan dengan kesintasan (statistik-c 0,73 dan 0,69-0,7) dibandingkan skor CP 0,65). Said et al., (2004) Model for end stage liver Skor MELD merupakan prediktor Subyek : 1611 disease score predicts yang baik terhadap mortalitas 1 pasien penyakit hati mortality across a broad tahun pada penyakit hati kronik kronik spectrum of liver disease (statistic-c ≥ 0,75) dan dapat memprediksi mortalitas 3 bulan dan 6 bulan pada pasien hepatitis alkoholik (statistic-c ≥ 0,83). Skor CTP mempunyai kemampuan prediktif yang sama baiknya dengan skor MELD. Ensefalopati hepatik merupakan prediktor independen yang kuat terhadap kematian (hazard ratio (HR) 2,8; p < 0,0001).
5
BAB II TINJAUAN PUSTAKA A. Sirosis Hati 1. Definisi sirosis hati Sirosis merupakan manifestasi stadium akhir dari penyakit hati kronik progresif.
Hal
ini
dikarakteristikkan
dengan
hilangnya
parenkim
hati,
pembentukan septa fibrous dan nodul abnormal yang akhirnya menyebabkan distorsi arsitektur yang normal, anatomi vaskuler normal serta mikrosirkulasi (Dancygier, 2010). Pada evolusi penyakit hati kronik, sirosis merupakan tahap yang dianggap ireversibel (Nurdjanah, 2009) Sirosis hati secara klinis dibagi menjadi sirosis hati kompensata yang berarti belum adanya gejala klinis yang nyata dan sirosis hati dekompensata yang ditandai dengan gejala-gejala dan tanda klinis yang jelas (Nurdjanah, 2009). Pada penelitian D’Amico et al., (2006) yang mengkombinasikan dua penelitian besar dengan melibatkan 1649 pasien, terdapat empat stadium klinis atau sirosis hati, yang dapat membedakan gambaran klinis dan mempunyai prognosis yang berbeda. Tiap stadium didefiniskan dengan ada tidaknya komplikasi sirosis yang telah disetujui berdasarkan konferensi konsensus Baveno IV, yaitu : 1. Stadium 1 dikarakteristikkan dengan tidak adanya varises esofagus dan asites. Pasien mempunyai angka mortalitas 1% per tahun. Pasien sirosis stadium 1 yang berkembang menjadi stadium lebih tinggi didapatkan 11,4% per tahun; 7% karena perkembangan varises dan 4,4% karena perkembangan tanpa varises.
6
2. Stadium 2 dikarakteristikkan dengan adanya varises esofagus tanpa asites dan perdarahan. Pasien mempunyai angka mortalitas 3,4% per tahun. Pasien pada stadium ini umumnya akan menjadi stadium yang lebih tinggi karena perkembangan asites (6,6% per tahun) atau dengan perkembangan perdarahan variseal sebelum atau saat perkembangan asites (4% per tahun). 3. Stadium 3 dikarakteristikkan dengan adanya asites dengan atau tanpa varises esofagus pada pasien tanpa riwayat perdarahan. Angka mortalitas pada stadium ini 20% per tahun, lebih tinggi signifikan dibandingkan dua stadium sebelumnya. Pasien pada stadium ini dapat menjadi stadium 4 dengan adanya perdarahan (7,6% per tahun). 4. Stadium 4 dikarakteristikkan dengan adanya perdarahan gastrointestinal dengan atau tanpa asites. Angka mortalitas 1 tahun pada pasien stadium ini adalah 57% (hampir separuh dari kematian terjadi dalam 6 minggu dari episode awal perdarahan). D’ Amico et al., (2006) membagi stadium 1 dan 2 menjadi sirosis kompensata sedangkan stadium 3 dan 4 digolongkan dalam sirosis dekompensata. 2. Epidemiologi sirosis hati Laporan statistik Center for Disease Control and Prevention, penyakit kronik hati dan sirosis adalah penyebab utama ke-12 yang mengakibatkan sekitar 26 ribu kematian setiap tahunnya di Amerika. Insidensi keseluruhan sirosis hati di Amerika diperkirakan 360 per 100.000 penduduk. Pada tahun 2004 jumlah pasien sirosis hati di RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta sekitar 4,1% dari keseluruhan pasien yang dirawat di bagian penyakit dalam (Nurdjanah, 2009).
7
Penelusuran terhadap catatan medik tahun 2010, terdapat 69 pasien sirosis rawat jalan di rumah sakit Dr. Sardjito Yogyakarta dan 94 pasien rawat inap. Usia terbanyak berkisar 40 sampai dengan 60 tahun (data tidak dipublikasikan). Menurut Kusumobroto (2007) secara keseluruhan rata-rata prevalensi sirosis hati adalah 3,5% dari seluruh pasien yang dirawat di bangsal penyakit dalam atau 47,4% dari seluruh pasien dengan penyakit hati yang dirawat, usia rata-rata 44 tahun dengan perbandingan laki-laki dan perempuan 2,1:1. 3. Etiologi sirosis hati Etiologi sirosis hati bermacam-macam. Sebagian besar kasus sirosis hati di Eropa dan Amerika Utara (40-60%) disebabkan penyalahgunaan alkohol sedangkan 25-30% kasus disebabkan hepatitis virus kronik. Secara umum, etiologi yang paling banyak di seluruh dunia adalah hepatitis B dan C kronik yang dijumpai pada lebih dari 400 juta pasien. Beberapa faktor etiologi seperti hemokromatosis dan alkohol atau alkohol dan hepatitis C dapat berkembang cepat menjadi sirosis hati (Dancygier, 2010). Banyak data penelitian tentang perjalanan alamiah sirosis yang berhubungan dengan hepatitis kronik karena virus hepatitis B (VHB) dan virus hepatitis C (VHC). Diperkirakan 15% pasien VHC akan berkembang menjadi sirosis
hati
dalam
20
tahun
walaupun
hal
ini
bersifat
individual
(Samada&Hernandez, 2012). 4. Patogenesis sirosis hati Terdapat beberapa tahap patofisiologi yang penting dalam perkembangan sirosis hati, yaitu kematian hepatosit dengan hilangnya parenkim hati, fibrosis,
8
perubahan dalam pertumbuhan sel (hiperplasia, regenerasi) dan perubahan sirkulasi serta vaskuler (Dancygier, 2010).
Gambar 1. Sel Liver dan Sinusoid Liver Pada Liver Normal dan Yang Mengalami Injuri (Sumber : Rockey&Friedman, 2008) Pada gambar diatas, bagian kiri menunjukkan elemen kunci seluler yang spesifik pada liver normal, meliputi hepatosit, sel endotelial, sel Kupffer dan sel stellate. Sel stellate terletak di dalam ruang Disse subendotelial (misalnya endotelium sinoisidal dan hepatosit). Gambar diatas menekankan terhadap hubungan fisik yang dekat antara berbagai elemen seluler dalam liver. Setelah terjadi injuri liver, terjadi perubahan pada berbagai sel. Misalnya sel Kupffer dan stellate akan teraktivasi, hepatosit kehilangan mikrovili dan sel endotelial kehilangan karakteristik fenestrae. Seluruh hal ini berkontribusi terhadap kelanjutan aktivasi dan injuri sel sebagaimana disfungsi pada seluruh tingkat organ (Rockey&Friedman, 2008).
9
Gambar 2. Aktivasi Sel Stellate (Sumber : Rockey&Friedman, 2008)
Gambar diatas menunjukkan aktivasi sel stellate yang merupakan patogenesis kunci dari penyebab dasar fibrosis dan sirosis. Banyak stimulus yang berkontibusi terhadap aktivasi sel stellate, diantaranya sitokin, peptida dan matriks ekstraseluler itu sendiri. Komponen kunci aktivasi sel stellate adalah produksi matriks ekstraseluler, hilangnya retinoid, up regulation protein otot polos, sekresi peptida dan sitokin (yang mempunyai efek autokrin) dan up regulation berbagai sitokin dan reseptor peptida (Rockey&Friedman, 2008). 5. Gejala dan tanda klinis sirosis hati Perjalanan alamiah sirosis sering tanpa gejala sehingga kadang ditemukan pada saat pasien melakukan pemeriksaan kesehatan rutin atau karena penyakit lain. Fase asimtomatik yang disebut dengan kompensata ini akan diikuti oleh fase progresif secara cepat yang ditandai dengan berkembangnya komplikasi
10
hipertensi portal dan atau tanda disfungsi hati yang disebut sirosis dekompensata. (D’Amico et al., 2006). Gejala awal sirosis meliputi mudah lelah, nafsu makan menurun dan mual. Pada laki-laki dapat timbul impotensi, testis mengecil, ginekomastia dan hilangnya dorongan seksualitas (Nurdjanah, 2009). Pada fase kompensasi, tekanan porta dapat normal atau di bawah normal. Seiring dengan berkembangnya penyakit, tekanan porta akan meningkat dan fungsi
liver
menurun
menyebabkan
berkembangnya
asites,
perdarahan
gastrointestinal hipertensi portal, ensefalopati dan jaundis. Adanya salah satu komplikasi ini menandakan transisi dari fase kompensata menjadi dekompensata. Hal ini dapat lebih dipercepat dengan adanya perkembangan komplikasi lain seperti perdarahan ulang, gangguan ginjal (asites refrakter, sindrom hepatorenal), sindrom hepatopulmonal dan sepsis (peritonitis bakterial spontan) (D’Amico et al., 2006). 6. Diagnosis sirosis hati Kadang-kadang sangat sulit menegakkan diagnosis sirosis hati pada stadium kompensasi sempurna. Pada saat ini penegakan diagnosis sirosis hati terdiri dari pemeriksaan fisik, laboratorium dan ultrasonografi (USG). Pada kasus tertentu diperlukan pemeriksaan biopsi hati atau peritoneoskopi karena sulit membedakan hepatitis kronik aktif yang berat dengan sirosis hati dini (Nurdjanah, 2009). Ultrasonografi (USG) merupakan salah satu sarana non invasif yang sudah secara rutin digunakan namun sesitivitasnya kurang. Pemeriksaan hati yang bisa dinilai dengan USG meliputi sudut hati, permukaan hati, ukuran, homogenitas dan adanya massa. Pada sirosis hati fase lanjut, hati akan tampak
11
mengecil dan nodular, permukaan ireguler dan ada peningkatan ekogenitas parenkim hati. Selain inu, USG juga bisa untuk melihat asites, splenomegali, trombosis vena porta dan pelebaran vena porta serta skrining adanya karsinoma hati (Nurdjanah, 2009). Biopsi hati merupakan standar emas yang akurat.Akan tetapi, biopsi merupakan tindakan invasif yang tidak semua dokter melakukannya, tidak nyaman bagi pasien dan dokter, sehingga diperlukan pendekatanalternatif noninvasif untuk menentukan ada tidaknya fibrosis hati.Selain itu terdapat kendalabiopsi hati seperti pemanjangan diatesis hemoragik, trombositopenia dan asites(Sebastiani, 2009). 7.
Komplikasi sirosis hati Asites merupakan komplikasi yang paling sering dijumpai dan dapat
ditemukan pada onset awal. Bila terdapat asites pada pasien sirosis hati, prognosis menjadi lebih buruk, yaitu diperkirakan 50% pasien akan mengalami kematian dalam 2 tahun bila tidak mendapatkan transplantasi hati (Samada&Hernandez, 2012). Komplikasi serius lainnya adalah peritonitis bakterial spontan (PBS). Peritonitis bakterial spontan(PBS) merupakan infeksi cairan asites oleh satu jenis bakteri tanpa ada bukti infeksi sekunder intra abdominal. Probabilitas kesintasan 1 tahun setelah terjadinya PBS adalah hanya 40% (Samada&Hernandez, 2012). Ensefalopati hepatik merupakan gangguan fungsi sistem saraf pusat karena insufisiensi hepatik. Patofisiologi ensefalopati hepatik disebabkan karena adanya akumulasi amonia dalam sistem saraf pusat sehingga menyebabkan
12
perubahan neurotransmisi yang mempengaruhi kesadaran dan kebiasaan (Blei&Cordoba, 2001). Menurut kriteria West Haven, terdapat beberapa derajat dalam ensefalopati hepatik, yaitu : -
Derajat 0, ditandai dengan tidak terdapat perubahan dalam kepribadian atau kebiasaan,tidak didapatkan asterixis.
-
Derajat 1, ditandai dengan perubahan ringan terhadap kewaspadaan dan perhatian, gangguan tidur (insomnia, hipersomnia atau gangguan pola tidur), bisa didapatkan asterixis.
-
Derajat 2, ditandai dengan letargi atau apatis, disorientasi, bicara tidak jelas, asterixis tampak dengan jelas.
-
Derajat 3, ditandai dengan disorientasi berat, kesadaran semistupor sampai stupor, asterixis umumnya tidak ditemukan.
-
Derajat 4, pasien dalam keadaan koma Salah satu pemeriksaan psikometri pada pasien sirosis hati untuk
mendeteksi gangguan mental adalah uji hitung angka yang terdiri dari A dan B. Uji hitung angka A merupakan pemeriksaan orientasi visuospatial dan kecepatan psikomotor dimana pasien diminta untuk menghubungkan lingkaran yang berisi nomor 1 sampai 25 yang tersusun secara acak sesuai urutan nomor secepat mungkin. Hasil pemeriksaan berupa waktu yang diperlukan subyek untuk menghubungkan angka-angka termasuk waktu untuk memperbaiki kesalahan dalam menghubungkan angka. Uji hitung angka B hampir sama dengan uji hitung angka B dimana berisi angka dari 1 sampai 13 dan huruf dari A sampai L. Subyek diminta untuk menghubungkan angka dan huruf bergantian, seperti 1-A-2-B-3C
13
dan seterusnya. Hasil pemeriksaan berupa waktu yang diperlukan untuk menghubungkan angka dan huruf termasuk waktu memperbaiki kesalahan dalam menghubungkan angka dan huruf (Schomerus dan Hamster, 1998). Setelah terjadi episode pertama ensefalopati hepatik, kesintasan pasien sirosis adalah 42% pada tahun pertama dan 23% pada tiga tahun berikutnya (Mendez-Sanchez, 2005). Perdarahan variseal terjadi pada 30-40% pasien sirosis hati. Walaupun terdapat peningkatan dalam terapi dan prognosis pada dua dekade terakhir, mortalitas setelah terjadinya perdarahan dalam 6 minggu tetap tinggi, yaitu diperkirakan 15-30% pasien sirosis hati Child Pugh C (Samada&Hernandez, 2012). 8. Penatalaksanaan sirosis hati Penatalaksaan yang optimal merupakan salah satu kunci untuk survival pada pasien sirosis hati dekompensata sehingga mempengaruhi prognosis. Terapi ditujukan untuk mengurangi progresi penyakit, menghindarkan bahan-bahan yang dapat menambah kerusakan hati, pencegahan dan penanganan komplikasi (Nurdjanah, 2009). Manajemen Asites Manajemen asites pada dasarnya adalah diet rendah garam 1,5-2 gram/hari dan diuretik. Asites derajat 1 belum memerlukan terapi tapi disarankan untuk membatasi asupan garam yang dapat menyebabkan retensi cairan. Pada pasien asites derajat 2 diindikasikan terapi diuretik, pemberian awal dengan spironolakton (50-200 mg/hari) atau amilorid (5-10 mg/hari). Furosemid dosis rendah (20-40 mg) juga dapat diberikan terutama pada pasien dengan edema
14
perifer atau anasarka. Terapi ini bertujuan mengurangi bahkan menghilangkan asites atau edema dengan menurunkan berat badan 0,5 kg/hari. Pasien dengan asites derajat 3 sebaiknya dilakukan parasintesis dengan pemberian albumin 8 gram untuk tiap liter cairan yang dikeluarkan. Albumin lebih baik dibandingkan ekspander plasma yang lain untuk parasintesis dengan jumlah besar, lebih dari 5 liter (Cardenas&Gines, 2005). Sekitar 10% pasien akan mengalami asites refrakter yang tidak respon dengan pemberian diuretik dosis paling tinggi (spironolakton 400 mg/hari dan furosemid 160 mg/hari) atau justru timbul efek samping (hiperkalemia, hiponatremia, ensefalopati hepatik atau gagal ginjal). Pada pasien ini dapat dilakukan parasintesis dalam jumlah besar yang dilakukan berulang ditambah penambahan albumin atau transjugular intrahepatic portosystemic shunts (TIPS) (Cardenas&Gines, 2005). Manajemen Ensefalopati Hepatik Manajemen ensefalopati hepatik merupakan terapi suportif, yaitu identifikasi dan mengatasi faktor presipitasi, mengurangi beban nitrogen dari usus dan pemberian terapi jangka panjang. Faktor presipitasi yang umum ditemukan meliputi perdarahan gastrointestinal, infeksi (terutama PBS), gangguan ginjal dan elektrolit, pengobatan psikoaktif, deplesi volume, konstipasi, diet protein berlebihan dan adanya shunts (TIPS dan atau surgical portosystemic shunts). Walaupun
restriksi
protein
1-1,5
gram/kg/hari
direkomendasikan
pada
ensefalopati hepatik, data terbaru mengindikasikan diet protein normal aman untuk pasien yang mengalami ensefalopati hepatik episodik. Pengeluaran nitrogen dengan materi pembersih kolon seperti disakarida yang tidak diabsorpsi misalnya
15
laktulosa merupakan terapi standar yang bermanfaat terutama pada pasien yang tidak dapat mentoleransi pemberian oral. Pada ensefalopati hepatik akut dan pasien sadar, laktulosa oral merupakan terapi lini pertama dengan dosis yang direkomendasikan 15-45 mL tiap 6-8 jam. Antibiotik dapat digunakan sebagai alternatif atau tambahan disakarida yang tidak diserap. Beberapa antibotik yang digunakan misalnya neomisin (3-6 gram/hari), metronidazol 250 mg/hari dan yang terbaru rifaximin 1200 mg/hari. Informasi untuk terapi lain seperti ornitinaspartat, flumazenil dan bromokriptin sangat terbatas. Umumnya ensefalopati hepatik episodik akan berespon dalam beberapa hari. Kegagalan terhadap respon terapi harus dicari kausa ensefalopati seperti shunt portosistemik spontan yang besar.
Dengan
semakin
banyaknya
jumlah
TIPS
pada
pasien
sirosis
dekompensata, frekuensi ensefalopati hepatik juga meningkat. Pada kasus-kasus ini, revisi stent dengan mengurangi diameternya dapat bermanfaat pada beberapa kasus (Cardenas&Gines, 2005). Manajemen Perdarahan Variseal Manajemen hipertensi portal ditekankan pada pencegahan pada pasien yang belum pernah mengalami perdarahan (profilaksis primer) dan pada yang pernah atau sedang mengalami perdarahan aktif (profilaksis sekunder). Pencegahan perdarahan yang pertama kali sebaiknya dimulai dengan endoskopi skrining pada pasein sirosis yang meupakan kandidat untuk terapi profilaksis. Bila tidak ditemukan varises atau bila ukuran varises sangat kecil, endoskopi direkomendasikan tiap 2 tahun. Bila terdapat varises ukuran sedang sampai besar sebaiknya diterapi dengan penyekat beta nonspesifik (misalnya propranolol atau nadolol) bila tidak terdapat kontraindikasi. Terapi ini diberikan bertahap dengan
16
dosis semakin ditingkatkan sampai denyut nadi istirahat berkurang 25% dari denyut nadi awal dengan target 50-60 kali/menit (Bosch et al, 2003). Bila pasien tidak respon dengan penyekat beta atau muncul efek samping, sebaiknya dilakukan ligasi pengikatan varises sampai dengan eradikasi varises. Baik terapi farmakologi maupun endoskopi menurunkan risiko perdarahan 40-50% (De Franchis, 2004). Manajemen Peritonitis Bakterial Spontan Terapi antibiotik empirik harus diberikan bila pada cairan asites ditemukan jumlah polimorfonuklear (PMN) ≥ 250/mm3 dan sebelum didapatkan hasil mikrobiologi. Direkomendasikan terapi dengan sefalosporin generasi ketiga intravena (sefotaksim 2 gram tiap 8-12 jam; seftriakson 1gram tiap 24 jam) setidaknya 5-7 hari. Terapi modifikasi tergantung hasil kultur. Respon terapi dimonitor dengan tanda klinis, jumlah sel darah dan PMN pada cairan asites. Terapi sebaiknya dihentikan bila tidak ditemukan tanda klinis infeksi, jumlah sel darah dan PMN pada cairan asites telah normal. Pada 90% kasus PBSakan sembuh dengan terapi tersebut. Prediktor kesintasan paling penting pada PBS adalah berkembangnya gagal ginjal selama infeksi (Angeli et al, 2007). Pemberian albumin 1,5 gram/kg pada saat diagnosis dan 1 gram/kg pada 48 jam kemudian dapat mencegah gagal ginjal dan menurunkan mortalitas dari 30% menjadi 10%. Rekurensi PBS dapat terjadi pada 70% kasus dan merupakan penyebab kematian yang besar sehingga direkomendasikan pemberian profilaksis (Cardenas&Gines, 2005).
17
9. Prognosis sirosis hati Ada tidaknya komplikasi menentukan prognosis pasien sirosis hati. Pada pasien sirosis kompensata mempunyai harapan hidup lebih lama, bila tidak berkembang menjadi sirosis dekompensata. Harapan hidup 10 tahun pasien sirosis kompensata sekitar 47 %, sedangkan pada sirosis dekompensata hanya sekitar 16% dalam waktu 5 tahun (Kusumobroto, 2007). B. Skor Child Pugh Skor CP yang pertama kali diperkenalkan tahun 1973, merupakan modifikasi dari skor Child-Turcotte Pugh (CTP), yaitu dengan mengganti variabel status nutrisi dengan waktu protrombin (Durand&Valla, 2005). Skor CP awalnya digunakan untuk stratifikasi pasien yang menjalani pembedahan pirau untuk dekompresi portal (Hiedelbaugh&Sherbondy, 2006) Tabel 2. Klasifikasi Child Pugh Parameter 1 Tidak ada ≤2 > 3,5
Nilai 2 Ringan 2-3 2,8 sampai 3,5
Asites Bilirubin (mg/dL) Albumin (g/dL) Waktu protrombin Pemanjangan waktu protrombin (detik) 1-3 4-6 INR < 1,7 1,7-2,3 Ensefalopati Tidak ada Derajat 1-2 (Sumber : Durand&Valla, 2005)
3 Sedang >3 < 2,8
>6 >2,3 Derajat 3-4
Dari tabel diatas, skor Child A bila didapatkan skor 5-6, Child B 7-9 dan Child C 10-15. Variabel-variabel yang tercakup dalam skor CP sering dianggap sebagai fungsi sintesis (albumin dan protrombin) dan eliminasi (bilirubin) dari liver. Albumin juga tidak hanya dipengaruhi oleh fungsi sintesis hati tapi juga adanya
18
klirens atau pengeluaran transvaskuler, misalnya pada sepsis dan asites. Bilirubin juga akan meningkat pada insufisiensi ginjal, hemolisis dan sepsis; dimana hal-hal tersebut jarang dijumpai pada pasien sirosis hati. Penurunan indeks prothrombin dapat berhubungan dengan adanya aktivasi koagulasi, dimana penyebab utamanya adalah sepsis. Ensefalopati metabolik juga dapat dipresipitasi oleh insufisiensi ginjal atau sepsis. Variabel-variabel seperti albumin, bilirubin, prothrombin dan ensefalopati menunjukkan dapat berasal dari spektrum yang lebih luas dibandingkan murni dari fungsi liver (Durand&Valla, 2005). C. Skor MELD Skor MELD merupakan modifikasi dari skor risiko yang digunakan pada pasien yang menjalani transjugular intrahepatic portosystemic shunt (TIPS). Pada tahun 2001 skor MELD pertama kali digunakan Malinchoc et al.,(2000) untuk menghitung severitas penyakit liver dan risiko mortalitas pada pasien yang sedang menunggu dilakukannya transplantasi hati (Cholongitas et al., 2005). Skor MELD telah diuji validitasnya dengan data yang diperoleh dari kelompok pasien yang berbeda, yaitu pasien yang dirawat dengan penyakit hati dekompensasi dan pasien sirosis non kolestatik yang menjalani rawat jalan. Kedua kelompok tersebut dilakukan analisis akurasi dalam memprediksi mortalitas dalam 3 bulan dengan menggunakan concordance statistic (statistik-c) yang ekuivalen dengan kurva area under receiver-operating characteristic (AUROC). Pada kelompok pasien yang dirawat dengan penyakit hati dekompensasi, skor MELD dapat memprediksi mortalitas dalam 3 bulan dengan 0,87 dibandingkan 0,84 untuk skor CP. Pada kelompok pasien rawat jalan dengan sirosis non kolestatik diperoleh 0,80 (Kamath et al., 2001).
19
Walaupun skor MELD mempunyai komponen yang lebih sedikit dibandingkan skor Child Pugh, tapi perhitungannya lebih rumit. Perhitungan skor MELD memerlukan sistem komputer atau jaringan internet. Pada skor MELD terdapat parameter-parameter obyektif (kreatinin serum,international normalized ratio/INR, kadar bilirubin) lalu dikomputasi pada skala kontinu dengan tanpa batas bawah(Rendon et al., 2008). Skor MELD telah divalidasi sebagai prediktor mortalitas dalam 3 bulan pada pasien penyakit hati kronik (D’Amico, 2006; Botta et al., 2003). Skor MELD telah digunakan sebagai pemeriksaan rutin dalam waktu pelaksanaan dan alokasi transplantasi. Skor MELD dapat digunakan untuk memprediksi mortalitas 3 bulan. Gambar 3 menunjukkan skor 40 sampai 50 berkorelasi
dengan
angka
kesintasan
3
bulan
kurang
dari
(Hidelbaugh&Sherbondy, 2006).
Gambar 3. Perkiraan Kesintasan 3 Bulan Sebagai Fungsi Skor MELD (Sumber : Hiedelbaugh&Sherbondy, 2006)
20
20%
Keuntungan skor MELD adalah 1) skor berdasarkan variabel yang diseleksi dengan analisis statistik dari pada penilaian klinis; 2) variabelnya obyektif dan tidak dipengaruhi oleh faktor eksternal; 3) setiap variabel penting berdasarkan kepantasan pengaruh dalam prognosis; dan 4) skor adalah kontinyu membantu penilaian individu lebih tepat diantara populasi yang luas (Durand & Valla, 2005). Sedangkan keterbatasan skor MELD adalah adanya seleksi empiris dalam variabel-variabelnya pada analisis multivariat, perubahan kadar kreatinin dan bilirubn serum dengan intervesi terapeutik misalnya pada sepsis atau hemolisis (Boursier et al., 2009). D.
Skor CP dan Skor MELD Sebagai Prediktor Mortalitas Pada Sirosis Hati Hasil beberapa penelitian sebelumnya telah menunjukkan peran skor CP
dan skor MELD sebagai prediktor prognosis pada pasien sirosis hati. Salah satu kelemahan skor MELD adalah hilangnya akurasi prognostik pada periode lebih dari 3 bulan. Klasifikasi CP menyediakan hasil yang superior untuk periode lebih dari 1 tahun (D’Amico et al., 2006; Durand&Valla, 2005). Penelitian Samada&Hernandez (2012) yang meneliti prediktor kesintasan 12 bulan pada 144 pasien sirosis hati dengan mengukur skor MELD dan skor CP menunjukkan bahwa skor CP merupakan prediktor indepeden terhadap kesintasan. Penelitian retrospektif Hoteit et al., (2008) terhadap 195 pasien sirosis hati yang menjalani pembedahan dengan keluaran utama kematian menunjukkan skor CP dan skor MELD menunjukkan hasil yang hampir sama. Hasil penelitian ini juga menunjukkan bahwa pada pasien yang menjalani pembedahan dengan
21
skor MELD ≤ 11 atau skor CP ≤ 7 tidak didapatkan adanya pasien yang meninggal maupun mengalami dekompensasi post pembedahan. Sedangkan hasil penelitian Dunn et al., (2005) menunjukkan skor MELD 21 mempunyai sensitivitas 75% dan spesivisitas 75% dalam memprediksi mortalitas 90 hari pada pasien hepatitis alkoholik. Hasil penelitian Boursier et al., (2009) tentang evaluasi akurasi skor Child Pugh, MELD dan MELD-Na terhadap mortalitas dalam 6 bulan pada 308 pasien sirosis hati di Perancis didapatkan skor Child Pugh tetap menjadi alat prognostik yang sederhana, efektif dan dapat digunakan pada praktek klinis. MELD dan terutama MELD-Na, dapat diterapkan pada pasien sirosis dekompensata. Tapi > 80% subyek penelitian ini merupakan sirosis alkoholik sehingga hasil penelitian ini tidak dapat digeneralisasi pada seluruh pasien sirosis, terutama yang mempunyai etiologi virus hepatitis kronik seperti di Indonesia. Tabel 3. Perbandingan skor Child Pugh dan skor MELD Child Pugh Jumlah variabel skor 5 Variabel kuantitatif 3 Seleksi variabel Empiris Variabel berbobot sesuai pengaruhnya Tidak Efek variabel kuantitatif Ya Transformasi logaritmik variabel Ya Kebutuhan komputerisasi Tidak Variabel dapat dipengaruhi oleh penilaian pribadi Ya Tipe skor Diskredit (Sumber: Malinchoc et al., 2000)
22
MELD 3 3 statistik Ya Tidak Tidak Ya Tidak Kontinyu
E. Kerangka teori
Hepatitis kronik -
Usia Ras/genetik Etiologi Jenis kelamin Terapi
Fibrosis hati Sirosis hati
Portosistemik shunt
Gangguan homeostasis
Kerusakan sel-sel hepar
Kolateral Varises esofagus
Ensefalopati
Retensi Natrium dan air
Perdarahan saluran cerna
Gangguan sintesis faktor pembekuan
Albumin ↓
Kadar bilirubin ↑
INR ↑
Perdarahan
Asites Peritonitis bakterial spontan
Sindrom hepatorenal
Sepsis
MORTALITAS
Keterangan : :
: Komponen penyusun skor CP : Komponen penyusun Skor MELD : Komponen penyusun skor CP dan skor MELD : Faktor-faktor yang mempengaruhi Gambar 4. Kerangka Teori
23
Kreatinin ↑
F. Kerangka konsep Mortalitas
Skor CP -
Usia Ras/genetik Etiologi Jenis kelamin Komplikasi sirosis Terapi
Gambar 5. Kerangka Konsep Skor CP
Skor MELD
Mortalitas -
Usia Ras/genetik G. Etiologi Jenis kelamin Komplikasi sirosis Terapi - - Terapi
Gambar 6. Kerangka Konsep Skor MELD Keterangan : : Variabel independen :
: Faktor yang mempengaruhi
: Variabel dependen
G. Hipotesis 1.
Skor Child Pugh > 11 meningkatkan risiko mortalitas dalam 3 bulan pada pasien sirosis hati dekompensata.
2.
Skor MELD > 14 meningkatkan risiko mortalitas dalam 3 bulan pada pasien sirosis hati dekompensata.
24
BAB III METODE PENELITIAN A. Rancangan penelitian Penelitian ini merupakan penelitian observasional dengan rancang cohort prospektif, dilakukan follow up pasien selama 3 bulan dengan evaluasi skor CP dan MELD tiap bulan. Pada bulan ketiga dilakukan penilaian terhadap keluaran, apakah pasien hidup atau meninggal. Meninggal
Sirosis hati dekompensata
Hidup Awal
Bulan 1
Bulan 2
Bulan 3
Skor CP
Skor MELD Gambar 7. Rancangan Penelitian B. Waktu dan tempat penelitian Penelitian ini dilakukan dipoliklinik Gastroenterohepatologi dan bangsal bagian Penyakit Dalam RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta mulai bulan Juli 2014 sampai Desember 2014. Subyek penelitian diikuti selama 3 bulan untuk mengetahui keadaan pasien, apakah hidup atau meninggal. C. Populasi penelitian Populasi target adalah semua pasien penderita dengan diagnosis klinis sirosis hati. Populasi terjangkau adalah penderitasirosis hati dekompensata yang
25
berobat jalan di poliklinik Gastroenterohepatologi RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta dan yang dirawat di Bangsal Penyakit Dalam RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta dalam kurun waktu yang telah ditentukan. D. Subyek penelitian Subyek penelitian adalah penderita sirosis hatidekompensata yang berobat jalan di poliklinik Gastroenterohepatologi RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta dan dirawat di bagian penyakit dalam RSUP Dr. Sardjito yang memenuhi kriteria inklusi
dan
eksklusi.
Subyek
penelitian
adalah
penderita
sirosis
hati
dekompensata. 1. Kriteria inklusi penelitian: a. pasien sirosis hati dekompensata laki-laki dan wanita berusia ≥ 18 tahun b. bersedia mengikuti penelitian dengan menyetujui dan menandatangani persetujuan penelitian. c. sindrom hepatorenal d. sindrom hepatopulmoner 2. Kriteria eksklusi pada penelitian ini yaitu : a. penderita sirosis hati yang berlanjut ke karsinoma hepatoseluler (KHS), penderita sirosis hati dengan komorbiditas sepsis, gagal ginjal kronik, gagal jantung kronik, stroke akut, komplikasi akut diabetes melitus (DM) yaitu ketoasidosis diabetik (KAD), koma hiperglikemia hiperosmolar dan hipoglikemia serta penyakit keganasan selain di hati. E. Identifikasi variabel Variabel bebas pada penelitian ini adalah nilai skor CP (skala : kategorikal) dan skor MELD (skala : kategorikal). Variabel tergantung adalah
26
mortalitas (skala : kategorikal). Variabel pengganggu sebagai faktor yang dapat mempengaruhi variabel tergantung yaitu usia, jenis kelamin, ras/genetik dan terapi selain propranolol. F.
Besar sampel
Sampel dikumpulkan secara consecutive sampling, setiap pasien yang memenuhi kriteria penelitian dimasukkan sebagai subyek penelitian sampai jumlah sampel terpenuhi. Perhitungan besar sampel untuk penelitian ini menggunakan rumus perkiraan besar sampel untuk penelitian cohort dengan variabel tergantung nominal (Sastroasmoro dan Ismael, 2008).
Keterangan : 1.
N merupakan besar sampel minimal
2.
α adalah besarnya peluang untuk menolak hipotesis nol (Ho) dalam hal ini hipotesis nol adalah hipotesis yang menyatakan tidak ada perbedaan. Nilai α pada penelitian ini adalah 0,05.
3.
Zα adalah deviat baku normal untuk α. Untuk α sebesar 0,05 maka Zα nya adalah 1,960.
4.
β adalah besarnya peluang untuk tidak menemukan perbedaan yang bermakna pada sampel. Nilai β yang digunakan dalam penelitian ini adalah 20 %.
5.
Zβ adalah deviat baku normal untuk β. Untuk β sebesar 20 % maka Zβ adalah 0,842.
6.
Risiko relatif (RR) yang dianggap bermakna secara klinis. Berdasarkan Malinchoc et al., (2000) diperoleh RR 1,8 27
7.
P2 merupakan proporsi efek pada kelompok tanpa faktor risiko, diperoleh dari pustaka. Berdasarkan Hoteit et al., (2008) kelompok yang dianggap tanpa faktor risiko adalah bila skor MELD ≤ 11 dan proporsinya adalah 0,42.
8.
P1diperoleh dari RR x P2, yaitu 0,76
9.
P = ½ (P1+P2) = 0,59 Berdasarkan rumus diatas, besar sampel untuk mengetahui kesintasan 3
bulan pasien sirosis hatidekompensata adalah minimal 31 pasien. Pada penelitian ini, kami juga menghitung jumlah sampel untuk skor CP dengan cut off point berdasarkan referensi sebelumnya. Rumus besar sampel untuk skor CP yaitu :
Keterangan : 1.
N merupakan besar sampel minimal
2.
α adalah besarnya peluang untuk menolak hipotesis nol (Ho) dalam hal ini hipotesis nol adalah hipotesis yang menyatakan tidak ada perbedaan. Nilai α pada penelitian ini adalah 0,05.
3.
Zα adalah deviat baku normal untuk α. Untuk α sebesar 0,05 maka Zα nya adalah 1,960.
4.
β adalah besarnya peluang untuk tidak menemukan perbedaan yang bermakna pada sampel. Nilai β yang digunakan dalam penelitian ini adalah 20 %.
5.
Zβ adalah deviat baku normal untuk β. Untuk β sebesar 20 % maka Zβ adalah 0,842.
6.
Risiko relatif (RR) yang dianggap bermakna secara klinis. Kami menggunakan RR asumsi, yaitu 1,8. 28
7.
P2 merupakan proporsi efek pada kelompok tanpa faktor risiko, diperoleh dari pustaka. Berdasarkan Hoteit et al., (2008) kelompok yang dianggap tanpa faktor risiko adalah bila skor CP ≤ 7 dan proporsinya adalah 0,42.
8.
P1diperoleh dari RR x P2, yaitu 0,76
9.
P = ½ (P1+P2) = 0,59
Berdasarkan rumus diatas, besar sampel untuk mengetahui kesintasan 3 bulan pasien sirosis hati dekompensata adalah minimal 31 pasien. G. Protokol penelitian - Pasien yang terdiagnosis sirosis hati dekompensatayang yang berobat jalan di poliklinik Gastroenterohepatologi RSUP Dr. Sardjito dan dirawat inap bangsal penyakit dalam RSUP Sardjito Yogyakarta dan memenuhi kriteria inklusi serta eksklusi akan diberi informasi tentang penelitian. - Pada awal penelitian akan dihitung skor CP dan skor MELD berdasarkan anamnesis, pemeriksaan fisik dan pemeriksaan penunjang dari tiap subyek penelitian. - Subyek penelitian akan diikuti perkembangannya tiap bulan sampai dengan bulan ketiga dan dilakukan evaluasi skor Child Pugh dan skor MELD tiap bulan. - Pada akhir bulan ketiga akan dilakukan penilaian mortalitas.
29
Berikut adalah alur pelaksanaan penelitian : Populasi target penderita sirosis hati dekompensata di RSUP Dr Sardjito
Kriteria inklusi usia ≥ 18 tahun menandatangani inform consent Subyek penelitian
Kriteria eksklusi : Sirosis hati berlanjut ke KHS Sirosis hati disertai sepsis Ketoasidosis diabetik Koma hiperglikemia hiperosmolar Hipoglikemia Gagal ginjal kronik Gagal jantung kronik Penyakit keganasan di luar hati
Pengumpulan data dasar 1. Data demografi : umur, jenis kelamin 2. Anamnesis dan pemeriksaan fisik : asites, derajat ensefalopati, perdarahan 3. Laboratorium : darah rutin, serum albumin, serum bilirubin, INR, PPT, kontrol PPT, kadar kreatinin, marker hepatitis B dan C 4. USG Abdomen : sirosis hati, nodul hati, asites, splenomegali 5. Perhitungan skor CP dan skor MELD
Evaluasi skor CP dan skor MELD tiap bulan sampai dengan bulan ketiga Evaluasi akhir penelitian Keluaran : Subyek hidup/meninggal
Analisis Statistik
Gambar 8. Alur Penatalaksanaan Penelitian
30
H. Definisi operasional Tabel 4. Definisi Operasional No 1
2 3 4 5
6
7
8
9
10
11
Variabel Definisi operasional Skala Sirosis hati Sirosis hati dekompensata ditunjukkan Kategorikal dekompensata dengan kriteria dari konferensi konsensus Baveno IV, yaitu stadium 3 yang dikarakteristikkan dengan adanya asites dengan atau tanpa varises esofagus pada pasien tanpa riwayat perdarahan dan stadium 4 yang dikarakteristikkan dengan adanya perdarahan gastrointestinal dengan atau tanpa asites.Diagnosis sirosis hati dekompensata ditegakkan berdasarkan anamnesis, pemeriksaan fisik dan pemeriksaan penunjang (laboratorium dan USG abdomen). Pada penelitian ini kriteria dekompensata ditunjukkan dengan Child B dan C atau skor CP ≥ 7. Jenis kelamin Dibedakan menjadi wanita dan laki-laki. Kategorikal Usia Ditetapkan berdasarkan tanggal kelahiran Numerik dalam satuan tahun. Etiologi Dibedakan menjadi hepatitis B, hepatitis C Kategorikal dan penyebab lain. Skor CP Ditentukan oleh 5 variabel : asites, Kategorikal INR/PPT, bilirubin, ensefalopati hepatik dan albumin lalu dibagi menjadi Child A, B atau C berdasarkan skor. Pada penelitian ini subyek diambil adalah sirosis hati Child B dan C. Skor MELD Skor yang digunakan untuk menentukan Kategorikal severitas gagal hati. Skor MELD dihitung berdasarkan rumus kelompok Mayo Clinic. Prognosis jangka Berdasarkan Kamath et al., 2001, prognosis pendek jangka pendek didefinisikan sebagai kesintasan 3 bulan. Sindrom Sindrom hepatopulmoner terdiri dari trias Kategorikal hepatopulmoner penyakit hati kronik, peningkatan gradien alveolar-arterial dan dilatasi baskuler intrapulmoner. Sindrom hepatopulmoner dicurigai pada pasien sirosis hati dengan saturasi oksigen < 96% (Friedman, 2015) Asites Akumulasi patologis cairan pada cavum Kategorikal peritoneal, diperiksa secara pemeriksaan fisik dan atau dengan USG abdomen. Ensefalopati Gangguan fungsi sistem saraf pusat karena Kategorikal hepatik insufisiensi hepatik, dibagi berdasarkan kriteria West Haven. Untuk menentukan ada tidaknya ensefalopati hepatik digunakan uji hubung angka A. Mortalitas Dibagi menjadi hidup atau meninggal Kategorikal setelah pengamatan 3 bulan
31
12
14
15
13
16
17
Sindrom hepatorenal
Gangguan gungsi ginjal sekunder pada Kategorikal penyakit hati tingkat berat. Sindrom hepatorenal menurut The International Ascites Club ditegakkan bila memenuhi 5 kriteria mayor, yaitu : 1) Penyakit hati akut atau kronis dengan kegagalan tingkat lanjut dan hipertensi portal, 2) laju filtrasi glomerulus (LFG) yang rendah (kreatinin serum > 1,5 mg/dl (130 mmol/l) atau bersihan kreatinin < 40 ml/menit), 3) tidak ada syok, sepsis, kehilangan cairan maupun pemakaian obat-obat nefrotoksik (misalnya OAINS atau aminoglikosida), 4) tidak ada perbaikan fungsi ginjal (penurunan kreatinin serum < 1,5 mg/dl atau peningkatan bersihan kreatinin > 40 ml/menit) sesudah pemberian cairan isotonik salin 1,5 liter dan 5) proteinuria < 500 mg/hari tanpa adanya obstruksi saluran kemih atau penyakit ginjal pada pemeriksaan USG (Setiawan&Kusumobroto, 2009) Gagal jantung Suatu kondisi patofisiologi akibat kelainan Kategorikal kronik struktural atau fungsional yang mengganggu kemampuan ventrikel untuk memompa darah. Gagal jantung kronik ditegakkan berdasarkan kriteria Framingham. Berdasarkan klasifikasi New York Heart Association dibagi menjadi kelas fungsional 1,2,3 dan 4. Gagal ginjal Suatu kondisi klinis yang ditandai dengan Kategorikal kronik penurunan fungsi ginjal yang ireversibel, pada suatu derajatyang memerlukan terapi pengganti ginjal yang tetap, berupa dialisis atau transplantasi ginjal. Kondisi tersebut yang telah berjalan lebih dari 3 bulan Etiologi sirosis Penyebab sirosis hati, pada penelitian ini Kategorikal hati dibagi menjadi hepatitis B, hepatitis C dan penyebab lain Komplikasi akut Suatu kondisi kegawatdaruratan pada DM, Kategorikal DM pada penelitian ini terdiri dari KAD, koma hiperglikemia hiperosmolar dan hipoglikemia. Ketoasidosis Suatu keadaan dekompensasi kekacauan Kategorikal diabetik metabolik yang ditandai oleh trias hiperglikemia, asidosis dan ketosis. Keadaan ini terutama disebabkan defisiensi absolut atau relatif. Diagnosis ditegakkan berdasarkan anamnesis, pemeriksaan fisik, pemeriksaan laboratorium (kadar glukosa darah, analisa gas darah, keton serum atau keton urin)
32
18
19
20
21
22
Koma hiperglikemia hiperosmolar
Suatu komplikasi akut/emergensi diabetes melitus, ditandai oleh hiperglikemia, hiperosmolar tanpa disertai ketosis. Diagnosis ditegakkan berdasarkan anamnesis, pemeriksaan fisik dan pemeriksaan laboratorium (kadar glukosa darah, analisa gas darah dan keton serum atau keton urin) Hipoglikemia Kadar glukosa darah di bawah nilai normal pada penderita DM yaitu ≤ 63 mg% dan adanya triad Whipple yaitu simtom hipoglikemia, kadar glukosa plasma rendah dan hilangnya keluhan setelah kelainan biokimiawi dikoreksi ((Soemadji, 2009) Sepsis Apabila didapatkan dua atau lebih kriteria dibawah ini suhu > 38oC atau < 36oC, nadi > 90x/menit, respirasi > 20x/menit, kadar pCO2 < 32, angka leukosit > 12.000 atau 10 % sel imatur dengan sumber infeksi yang jelas Karsinoma Tumor ganas hati primer yang berasal dari hepatoseluler hepatosit. (Budihusodo, 2009). Pada penelitian ini karsinoma hepatoseluler (KHS) ditegakkan atau disingkirkan berdasarkan USG abdomen dengan ditemukannya tumor di hati dengan diameter lebih dari 2cm. Bila telah ditemukan tumor di hati lebih dari 2 cm dari pemeriksaan USG abdomen, subyek dieksklusi dari penelitian tanpa menunggu hasil pemeriksaan lanjutan seperti kadar alfa feto protein serum (AFP) maupun pemeriksaan patologi anatomi. Keganasan selain Penyakit keganasan selain di hati diketahui di hati berdasarkan anamnesis, pemeriksaan fisik dan pemeriksaan penunjang serta dikonfirmasi dengan hasil patologi anatomi dengan lokasi primer selain di hati.
Kategorikal
Kategorikal
Kategorikal
Kategorikal
Kategorikal
I. Pengukuran 1.
Bilirubin: pemeriksaan dilakukan di laboratorium patologi klinik RSUP Dr. Sardjito menggunakan sampel serum. Nilai normal 0,3-1,1 mg/dl.
2.
INR
(International
Normalized
Ratio)
dihitung
berdasarkan
hasil
prothrombin partial time (PPT) dibanding kontrol. Pemeriksaan dilakukan
33
di laboratorium patologi klinik RSUP Dr. Sardjito menggunakan sampel serum. 3.
Kreatinin: pemeriksaan dilakukan di laboratorium patologi klinik RSUP Dr. Sardjito menggunakan sampel serum. Nilai normal 0,6-1,3 mg/dl.
4.
Albumin: pemeriksaan dilakukan di laboratorium patologi klinik RSUP Dr. Sardjito menggunakan sampel serum. Nilai normal 3,5-5,5 g/dl
5.
Skor MELD dihitung menurut rumus = 3,78 [Ln serum bilirubin (mg/dl)] + 11,2 [Ln INR] + 9,57 [Ln kreatinin serum (mg/dl)] + 6,45 (Kamath et al., 2001).
6.
Uji hubung angka-A(UHA-A): Pasien diminta untuk menghubungkan lingkaran yang berisi nomor 1 sampai 25 yang tersusun secara acak sesuai urutan nomor secepat mungkin. Hasil waktu penyelesaian UHA-A dan derajat ensefalopati hepatik : 15- 30 detik : tidak ada ensefalopati 31-50 detik : ensefalopati hepatik derajat 1 51-80 detik : ensefalopati hepatik derajat 2 81-120 detik : ensefalopati hepatik derajat 3 ˃ 120 detik : ensefalopati hepatik derajat 4
J. Analisis statistik Data karakteristik subyek penelitian disajikan dalam angka rerata dan simpangan baku untuk variabel dengan skala numerik. Sedangkan untuk variabel dengan skala kategorikal disajikan dalam bentuk proporsi. Untuk mengetahui hubungan skor CP dan skor MELD dengan mortalitas dilakukan uji Chi square. Bila uji Chi square tidak memenuhi persyaratan maka akan digunakan uji 34
alternatif Fisher exact. Risiko relatif dihitung dengan menggunakan tabel 2x2. Hazard ratio didapatkan dari kurva Kaplan Meier. K. Pertimbangan etik Penelitian ini menggunakan rancangan penelitian cohort prospektif yang tidak
memberikan
manipulasi
perlakuan
pada
subyek,
sehingga
tidak
menimbulkan efek pada kesehatan subyek. Penelitian ini menggunakan persetujuan dari komisi etika penelitian biomedis Fakultas Kedokteran Universitas Gadjah Mada Yogyakarta dan izin dari Direktur RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta. Semua pasien yang diteliti mendapatkan lembar kesediaan (informed consent) untuk mengikuti penelitian ini.
35
BAB IV HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN Penelitian ini merupakan penelitian observasional dengan rancang cohort prospektif. Tujuan penelitian ini untuk mengetahui hazard ratio skor CP dan skor MELD dalam memprediksi prognosis jangka pendek pasien sirosis hati dekompensata. Subyek penelitian adalah penderita sirosis hati yang berobat di poliklinik atau menjalani rawat inap di bangsal Penyakit Dalam RSUP Dr. Sardjito yang memenuhi kriteria inklusi eksklusi dan bersedia mengikuti penelitian. Tabel 5.Data karakteristik subyek penelitian Parameter Umur (tahun) Jenis kelamin - Laki-laki - Perempuan Penyebab sirosis hati - Hepatitis B - Hepatitis C - Penyebab lain Child Pugh - Child B - Child C Ensefalopati hepatik - Tidak ada ensefalopati - Derajat 1 - Derajat 2 - Derajat 3 - Derajat 4 Perdarahan - Dengan perdarahan - Tanpa perdarahan Asites - Dengan asites Minimal Masif - Tanpa asites Terapi propranolol - Dengan propranolol - Tanpa propranolol Skor MELD
N (%)
Mean ± SD 51,47 ± 12,33
25 (69,44%) 11 (30,56%) 22 (61,11%) 3 (8,33%) 11 (30,56%) 22 (61,11%) 14 (39,89%) 26 (72,22%) 7 (19,44%) 1 (2,78%) 2 (5,56%) 0 (0%) 29 (80,56%) 7 (19,44%)
16 (44,44%) 14(38,89%) 6 (16,67%) 32 (88,89%) 4 (11,11%) 15,42 ± 5,99
N = jumlah subyek; SD = Standar deviasi
36
Dari tabel di atas dapat dilihat bahwa terdapat 36 subyek penelitian yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi dengan rata-rata umur subyek penelitian yaitu 51.47±12.33 tahun. Usia subyek penelitian yang paling muda adalah 29 tahun dan yang tertua adalah 75 tahun. Penelitian sebelumnya ditemukan rerata umur pasien sirosis hati 61 (50-69) tahun (Kamath et al., 2001), 50±12,5 (18-86) tahun (Said et al., 2004) dan 57,1±11,2 tahun (Hoteit et al., 2008). Jumlah subyek laki-laki 25 orang (69.44%) dan perempuan 11 orang (30.56%). Pada sebagian hasil penelitian sebelumnya didapatkan persentase subyek laki-laki lebih banyak dibanding perempuan diantaranya hasil penelitian Kamath et al., (2001) didapatkan pasien rawat inap dengan end stage liver disease jenis kelamin laki-laki adalah 55% dan Boursier et al., (2009) didapatkan 60,4% pasien laki-laki dengan sirosis hati dekompensata. Subyek penelitian ini didapatkan subyek penelitian dengan Child B 22 orang (61.11%) sedangkan Child C 14 orang (38.89%). Hasil ini sebanding dengan penelitian Angermayr et al., (2003) dimana didapatkan pasien sirosis hati yang hendak menjalani TIPS terbanyak dengan Child B (45,8%) dan Child C (22,2%) sedangkan sisanya adalah Child A. Tapi hasil ini berbanding terbalik dengan penelitian Boursier et al., (2009) dimana subyek dengan Child B sebanyak 38% dan subyek dengan Child C sebanyak 64% dan sisanya adalah Child A. Penyebab sirosis hati yang terbanyak adalah hepatitis B sebanyak 22 orang (61,11%). Subyek dengan penyebab hepatitis C sebanyak 3 orang (8,33%) dan penyebab lain diantaranya karena alkohol sebanyak 11 orang (30,56%). Dari hasil penelitian juga didapatkan subyek yang datang tidak ensefalopati hepatik berjumlah 26 orang (72.22%), ensefalopati hepatik derajat 1
37
berjumlah 7 orang (19.44%), ensefalopati hepatik derajat 2 berjumlah 1 orang (2.78%), ensefalopati hepatik derajat 3 berjumlah 2 orang (5.56%) dan tidak ada subyek dengan ensefalopati hepatik derajat 4. Hasil penelitian Boursier et al., (2009) didapatkan pasien sirosis hati dekompensata yang datang dengan ensefalopati sebanyak 17,5%. Subyek penelitian yang datang dengan perdarahan saluran cerna sebanyak 29 orang (80,56%) dan subyek yang dengan asites sebanyak 30 orang (83,33%). Penelitian Boursier et al., (2009) didapatkan subyek penelitian dengan perdarahan variseal sebanyak 20,8% dan asites sebanyak 64,3%. Hasil penelitian Angermayr et al., (2003) didapatkan 51,58% subyek penelitian datang dengan asites. Subyek penelitian ini yang mendapatkan terapi propranolol sebanyak 32 orang atau 88,89% dan yang tidak mendapatkan terapi propranolol sebanyak 4 orang atau 11,11%. Penyebab tidak didapatkannya propranolol pada penelitian ini disebabkan karena tidak ditemukannya varises dari hari hasil endoskopi dan adanya bradikardi. Rata-rata skor MELD subyek penelitian adalah 15.42 dengan standar deviasi sebesar 5.99. Hasil ini tidak jauh berbeda dengan hasil penelitian Hoteit et al., (2008) dengan 14,2±6,3 tapi hasil penelitian ini lebih tinggi dibandingkan hasil penelitian Angermayr et al., (2003) dengan rerata skor MELD 7,02±5,83. Tabel 6. Karakteristik subyek penelitian yang meninggal Karakteristik Etiologi Hepatal : - Ensefalopati hepatik Non hepatal : - Refleks vagal - Infeksi intrakranial Tidak diketahui
N (%)
3 (50) 1 (16,67) 1 (16,67) 1 (16,67)
38
Dari 36 subyek penelitian diperoleh 6 subyek penelitian meninggal setelah pengamatan 3 bulan. Dari 6 orang subyek penelitian yang meninggal didapatkan terbanyak (50%) disebabkan oleh komplikasi sirosis hati yaitu ensefalopati hepatik sedangkan 1 orang (16,67%) disebabkan oleh refleks vagal karena hernia umbilikalis, 1 orang karena infeksi intrakranial dan 1 orang tidak diketahui penyebabnya karena meninggal di rumah tanpa keterangan yang jelas. Skor CP median subyek yang meninggal adalah 12 (9-14) dan median skor MELD subyek yang meninggal adalah 19,5 (15-34). Hasil penelitian Botta et al. (2003) didapatkan median skor CP pasien yang meninggal adalah 10 (6-14) dan skor MELD pasien yang meninggal adalah 11 (6-19) pada kesintasan satu tahun pada pasien sirosis hati dengan asites merupakan prediktor penting terjadinya mortalitas. Nilai p jenis kelamin terhadap mortalitas pada penelitian ini adalah 0,001 dimana antara jenis kelamin laki-laki dan wanita mempunyai perbedaan bermakna terhadap terjadinya mortalitas. Pada penelitian ini, 100% dari 6 pasien yang meninggal berjenis kelamin laki-laki (tabel 7). Hasil penelitian ini yang menunjukkan 100% pasien yang meninggal adalah laki-laki (tabel 7) dapat disebabkan beberapa hal. Pertama, subyek laki-laki pada penelitian ini berjumlah lebih besar yaitu 69,44% dan hal ini bermakna secara statistik (p 0,001). Kedua, secara epidemiologi jumlah pasien sirosis hati yang berjenis kelamin laki-laki lebih banyak dibandingkan pasien wanita. Suatu penelitian di California Amerika Serikat menunjukkan pasien laki-laki mempunyai kejadian penyakit hati kronik dan angka kematian akibat sirosis sebanyak 13,6, dimana angka kematian kasar ini lebih tinggi dibandingkan pasien
39
wanita yang mempunyai nilai 6,6 (Cox, 2006). Di Indonesia, menurut Kusumobroto (2007) perbandingan pasien penyakit hati laki-laki dan wanita yang dirawat di bangsal penyakit dalam adalah 2,1 : 1. Tabel 7. Analisis Bivariat Faktor-faktor Prediktor yang Berperan Terhadap Mortalitas Parameter
Umur (tahun) Jenis kelamin - Perempuan - Laki-laki Child Pugh - Child A - Child B - Child C Ensefalopati hepatik - Tidak ada ensefalopati - Derajat 1 - Derajat 2 - Derajat 3 - Derajat 4 Penyebab sirosis hati - Hepatitis B - Hepatitis C - Penyebab lain Perdarahan - Dengan perdarahan - Tanpa perdarahan Asites - Tidak ada - Minimal - Masif Propanolol - Ya - Tidak Skor MELD
Meninggal Rata-rata±SD, N (%) 51.333±12.209
0 (0%) 6 (16.67%)
Hidup Rata-rata±SD, N (%) 51.5±12.561
Nilai p
95% IK
0.98 0.148
-11.536 11.203 -
0.024
-
0.391
-
0.184
-
0.317
-
0.047
-
0.535
0.095 4.090
0.010
1.687 11.712
11 (30.56%) 19 (52.78%)
0 (0%) 1 (2.78%) 5 (13.89%)
0 (0%) 21 (58.33%) 9 (25%)
3 (8.33%) 2 (5.56%) 0 (0%) 1 (2.78%) 0 (0%)
23 (63.89%) 5 (13.89%) 1 (2.78%) 1 (2.78%) 0 (0%)
5 (13.89%) 1 (2.78%) 0 (0%)
17 (47.22%) 2 (5.56%) 11 (30.56%)
6 (16.67%) 0 (0%)
23 (63.89%) 7 (19.44%)
0 (0%) 1 (2.78%) 5 (13.89%)
6 (16.67%) 15 (41.67%) 9 (25%)
5 (13.89%) 1 (2.78%) 21 ± 7.239
27 (75%) 3 (8.33%) 14.3 ± 5.160
N : jumlah subyek; SD : standar deviasi; IK : interval konfidensi
40
Hasil analisis bivariat diatas menunjukkan bahwa kriteria CP, asites, dan skor MELD memiliki hubungan yang bermakna dengan mortalitas (p < 0.05). Pada penelitian ini, nilai p usia terhadap mortalitas adalah 0,98 yang berarti usia tidak berbeda diantara pasien yang hidup dan yang meninggal. Hasil ini sesuai dengan penelitian Malinchoc et al. (2000) dimana dari hasil analisis univariat usia bukan merupakan faktor risiko kematian pada pasien sirosis hati yang menjalani TIPS. Selain itu, faktor-faktor yang lain seperti perdarahan, ensefalopati hepatik, etiologi sirosis hati dan terapi propranolol bukan merupakan prediktor terjadinya mortalitas pada penelitian ini (p > 0,05). Setelah didapatkan faktor-faktor prediktor yang berperan terhadap mortalitas, akan dilakukan analisis multivariat untuk variabel-variabel yang bermakna tersebut. Analisis multivariat yang digunakan yaitu regresi logistik ganda. Tabel 8. Analisis Multivariat Faktor-faktor Prediktor yang Berperan Terhadap Mortalitas Variabel Child Pugh Asites - Mild - Masif Skor MELD
Nilai p 0.588 0.304 0.999 0.999 0.321
Berdasarkan analisis multivariat diperoleh kesimpulan bahwa tidak ada variabel yang memiliki hubungan bermakna dengan mortalitas. Hasil ini berbeda dengan penelitian Boursier et al. (2009) yang menggunakan regresi logistik didapatkan faktor prediktor independen terhadap mortalitas adalah bilirubin, ureum, albumin, natrium dan asites. Hasil penelitian Malinchoc et al. (2000) didapatkan faktor risiko kematian pada pasien yang menjalani TIPS adalah adalah 41
peningkatan bilirubin, disfungsi renal, pemanjangan waktu protrombin dan etiologi sirosis hati. Perbedaan hasil penelitian ini dengan penelitian-penelitian sebelumnya dapat disebabkan oleh beberapa hal. Pertama, jumlah sampel pada penelitianpenelitian sebelumnya lebih besar dibandingkan penelitian ini dimana penelitian Boursier et al. (2009) melibatkan 154 pasien sirosis hati dekompensata sedangkan penelitian Malinchoc et al. (2000) melibatkan 231 pasien sehingga variasi subyek penelitian lebih besar. Kedua, subyek penelitian ini sebagian besar adalah pasien sirosis hati yang telah mendapatkan terapi farmakologi sehingga beberapa variabel seperti asites dan ensefalopati hepatik dapat berubah dengan pemberian terapi farmakologi. Ketiga, penelitian-penelitian sebelumnya umumnya dilakukan pada penderita sirosis hati yang menjalani TIPS dan sebagian besar merupakan penderita sirosis hati Child C. Pada penelitian ini, sebagian besar subyek (61,11%) merupakan penderita sirosis hati Child B sehingga terdapat perbedaan karakteristik subyek dengan penelitian sebelumnya. Untuk mengetahui perubahan skor CP dalam 3 bulan, dilakukan uji normalitas dan diperoleh kesimpulan bahwa data CP tidak berdistribusi normal (p <0,05) sehingga asumsi normalitas tidak terpenuhi. Oleh karena itu untuk menguji ada tidaknya perbedaan skor CP dalam 3 bulan tidak dapat menggunakan uji anova. Untuk mengatasinya, digunakan uji alternatifnya yaitu uji Kruskal Wallis. Tabel 9. Perubahan skor CP pada sirosis hati dalam 3 bulan Variabel
Skor CP
Bulan 0
Bulan 1
Bulan 2
Bulan 3
Median (min-maks) 9 7 – 14
Median (min-maks) 9 6 – 14
Median (min-maks) 8 6 -15
Median (min-maks) 9 5 - 14
*Uji Kruskal Walis; min : nilai minimum; maks : nilai maksimum
42
Nilai p
0.717*
Berdasarkan uji Kruskal Wallis diperoleh nilai p sebesar 0.717 sehingga dapat disimpulkan bahwa tidak ada perbedaan skor CP dalam 3 bulan. Penelitian Angermayr et al. (2003) didapatkan hasil titik potong skor CP > 11 untuk pasien risiko tinggi untuk kesintasan 3 bulan atau kurang. Titik potong skor CP > 11 menunjukkan sensitivitas 33% dan spesivisitas 94% pada pasien yang menjalani TIPS. Hasil perhitungan dengan kurva ROC untuk skor CP didapatkan titik potong adalah 10,5. Dengan titik potong skor CP 10,5 dilakukan perhitungan untuk mengetahui tabel 2x2 untuk menghitung sensitivitas, spesivisitas, nilai prediksi positif dan nilai prediksi negatif, risiko relatif dan signifikansinya. Tabel 10. Tabel 2x2 Risiko Relatif Skor CP Variabel
Mortalitas
Meninggal Hidup Skor CP ≥ 10,5 5 4 Skor CP ˃ 10,5 1 26 *Uji Fisher; IK : interval konfidensi
Nilai p
Risiko Relatif
95% IK
0.002*
15
2.01 - 111.97
Tabel 10 menunjukkan berdasarkan perhitungan dengan titik potong skor CP 10,5 didapatkan risiko relatif 15 yang menunjukkan bahwa risiko pasien dengan skor CP lebih dari atau sama dengan 10,5 akan berisiko meninggal 15 kali dibanding pasien dengan skor CP kurang dari 10,5. Hasil uji Fisher diperoleh nilai p sebesar 0.002 sehingga dapat disimpulkan bahwa terdapat hubungan yang bermakna antara skor CP dengan mortalitas dengan 95% IK 2,01 sampai 111,97. Berdasarkan tabel 2x2 pada tabel 10, maka dapat dihitung sensitivitas 55,56%, spesivisitas 96,30%, nilai prediksi positif 83,33% dan nilai prediksi negatif 86,67%. Sensitivitas 55,56% menunjukkan bahwa proporsi pasien yang hasil pemeriksaan penyakit sirosis hati menunjukkan hasil positif adalah 55,56%.
43
Spesivisitas 96,30% menunjukkan proporsi orang tanpa penyakit bila dilakukan pemeriksaan penyakit sirosis hati akan menunjukkan hasil negatif adalah 96,30%. Nilai prediksi positif menujukkan probabilitas penyakit pada seorang pasien dengan hasil pemeriksaan penyakit yang positif (abnormal) adalah 83,33%. Sedangkan nilai prediksi negatif menunjukkan probablilitas subyek tidak menderita sirosis hati bila hasil pemeriksaan penyakitnya adalah negatif (normal) adalah 86,67%. Hasil penelitian Kamath et al. (2001) tentang mortalitas dalam 3 bulan pada pasien sirosis hati CTP kelas A adalah 4%, kelas B adalah 14% dan kelas C adalah 51%. Statistik-c yang berhubungan dengan skor CP dalam memprediksi kesintasan 3 bulan adalah 0,84 (95% interval konfidensi (IK) 0,78-0,90).
Gambar 9. Kurva Kaplan Meier berdasarkan skor CP yang dibagi menjadi 2 kelompok, yaitu skor CP < 10,5 (garis biru) dan ≥ 10,5 (garis hijau) Berdasarkan kurva Kaplan Meier diatas didapatkan HR untuk skor CP adalah 2,07 (95% IK 0,97-4,41) yang berarti bahwa pada pasien sirosis hati
44
dekompensata dengan skor CP ≥ 10,5 mempunyai risiko mortalitas dalam 3 bulan 2,07 kali per unit waktu dibandingkan pasien sirosis hati dekompensata dengan skor CP < 10,5. Hasil penelitian ini tidak jauh berbeda dengan penelitian Papatheodoridis et al. (2005) dimana untuk skor CP didapatkan HR 1,38 (95% IK 1,14-1,68) dengan statistik-c 0,77. Untuk mengetahui apakah terdapat perbedaan skor MELD pada sirosis hati dalam 3 bulan dilakukan uji Shapiro Wilk dan diperoleh kesimpulan bahwa data MELD bulan 0, bulan 1, bulan 2, dan bulan 3 tidak berdistribusi normal (nilai p < 0.05). Tabel 11. Perubahan Skor MELD pada Sirosis Hati dalam 3 Bulan Variabel Skor MELD
Bulan 0 Median (min-maks) 14 6 - 34
Bulan 1 Median (min-maks) 13 7 - 36
Bulan 2 Median (min-maks) 13 6 – 25
Bulan 3 Median (min-maks) 13 7 - 26
Nilai p 0.809*
* : Uji Kruskal Wallis Berdasarkan uji Kruskal Wallis diperoleh nilai p sebesar 0.809 sehingga dapat disimpulkan bahwa tidak ada perbedaan skor MELD dalam 3 bulan. Selanjutnya akan dilihat besar risiko relatif skor MELD dengan menggunakan uji Chi Square atau uji Fisher jika asumsi tidak terpenuhi. Data yang akan digunakan yaitu data skor MELD bulan 0 karena berdasarkan uji Kruskal Wallis tidak ada perbedaan skor MELD dalam 3 bulan. Menurut referensi, skor MELD yang dianggap sebagai titik potong pasien risiko tinggi untuk median kesintasan 3 bulan atau kurang pada awalnya adalah 18 tapi hasil penelitian Angermayr et al. (2003) menunjukkan hanya 19% pasien dengan skor MELD > 18 yang meninggal dalam 3 bulan setelah dilakukannya TIPS. Pada penelitian Angermayr et al. (2003) didapatkan titik
45
potong skor MELD lebih rendah (> 14) yang akan meningkatkan sensitivitas skor MELD dari 19% menjadi 34%. Pada penelitian ini, dari hasil perhitungan dengan kurva ROC diperoleh titik potong skor MELD adalah 15,5. Dari hasil perhitungan titik potong tersebut akan dibuat tabel 2x2 untuk menghitung sensitivitas, spesivisitas, nilai prediksi positif, nilai prediksi negatif, risiko relatif dan signifikansinya. Tabel 12. Tabel 2x2 Risiko Relatif Skor MELD Variabel Skor MELD ≥ 15,5 Skor MELD ˃ 15,5
Mortalitas Meninggal Hidup 4 9 2
21
Nilai p
Risiko Relatif
95% IK
0.16*
3.54
0.75 16.76
*Uji Fisher; IK : interval konfidensi Hasil tabel 2x2 dengan menggunakan titik potong 15,5 untuk skor MELD berdasarkan kurva ROC didapatkan risiko relatif adalah 3,54. Hal ini berarti pasien dengan skor MELD ≥ 15,5 mempunyai risiko mortalitas 3,54 kali dibandingkan subyek dengan skor MELD <15,5.Tapi hasil ini secara statistik tidak bermakna dimana didapatkan nilai p 0,16 dan 95% IK 0.75 - 16.76. Berdasarkan tabel 2x2 pada tabel 12, maka dapat dihitung sensitivitas 30,79%, spesivisitas 91,30%, nilai prediksi positif 66,67% dan nilai prediksi negatif 70%. Sensitivitas 30,79% menunjukkan bahwa proporsi pasien yang hasil pemeriksaan penyakit sirosis hati menunjukkan hasil positif adalah 30,79%. Spesivisitas 91,30% menunjukkan proporsi orang tanpa penyakit bila dilakukan pemeriksaan penyakit sirosis hati akan menunjukkan hasil negatif adalah 91,30%. Nilai prediksi positif menujukkan probabilitas penyakit pada seorang pasien degan hasil pemeriksaan penyakit yang positif (abnormal) adalah 66,67%. Sedangkan nilai prediksi negatif menunjukkan probablilitas subyek tidak
46
menderita sirosis hati bila hasil pemeriksaan penyakitnya adalah negatif (normal) adalah 70%. Hasil penelitian Jiang et al. (2010) menunjukkan kesintasan 1 tahun pasien sirosis hati dapat dibedakan antara kombinasi skor MELD ≥ 21 dengan kolesterol ≤ 2,8 mmoL/L untuk pasien yang meninggal. Hasil penelitian Boursier et al. (2009) yang membandingkan skor CP, MELD dan MELD-Na untuk memprediksi mortalitas 6 bulan, dengan menggunakan indeks Youden yang paling tinggi didapatkan titik potong prediksi mortalitas 6 bulan yang paling baik adalah 10 untuk skor CP, 16,8 untuk skor MELD dan 18,4 umtuk skor MELD-Na. Dengan menggunakan titik-titik potong tersebut, akurasi ketiga skor prognostik tersebut secara statistik tidak berbeda signifikan. Penelitian Kamath et al. (2001) menunjukkan statistik-c dalam memprediksi kesintasan 3 bulan dengan skor MELD adalah 0,87 (95% IK 0,820,92) dengan median skor MELD 9 pada pasien yang dirawat. Pada penelitian Malinchoc et al., 2000 didapatkan RR > 1,8 mempunyai median kesintasan 3 bulan atau kurang pada pasien yang menjalani TIPS elektif. Hasil penelitian ini menunjukkan titik potong skor MELD yang lebih rendah dibandingkan penelitian Jiang et al. (2010) dan Boursier et al. (2009) serta lebih tinggi dibandingkan penelitian Kamath et al. (2000). Perbedaan ini disebabkan karena penelitian ini menggunakan titik potong berdasarkan kurva ROC sehingga titik potong peneltian ini berdasarkan data subyek pada penelitian ini.
47
Gambar 10. Kurva Kaplan Meier Berdasarkan Skor MELD yang dibagi menjadi 2 kelompok, yaitu skor CP < 15,5 (garis biru) dan ≥ 15,5 (garis hijau) Hazard ratio untuk skor MELD didapatkan 0,47 (95% IK 0,18-1,20) Hasil ini berbeda dengan hasil penelitian Papatheodoridis et al. (2005) dimana didapatkan HR 1,10 (95% IK 0,6-1,15) dengan statistik-c 0,81. Hasil penelitian ini juga berbeda dengan penelitian Boursier et al, 2009 dimana perkiraan kematian dengan follow up 6 bulan menggunakan skor CP, MELD dan MELD-Na tidak berbeda secara statistik. Perbedaan hasil penelitian ini dengan penelitian-penelitian sebelumya dapat disebabkan dapat berubahnya komponen skor MELD seperti kreatinin dan bilirubin dengan pemberian terapi (misalnya diuretik) sehingga mempengaruhi prognosis (Boursier et al., 2009). Skor MELD sendiri tidak dapat menggambarkan severitas penyakit hati secara keseluruhan pada sirosis dekompensata terutama pada komplikasi hipertensi portal karena tidak terdapat komponen parameter yang berhubungan dengan hipertensi portal (Reuben, 2002).
48
Pada beberapa penelitian dengan populasi yang berbeda yaitu pada yang menjalani TIPS, transplantasi maupun pada populasi sirosis secara keseluruhan menunjukkan akurasi skor CP tidak selalu inferior dibandingkan skor MELD. Pada beberapa penelitian, kedua skor tersebut menunjukkan hasil yang sama bahkan skor CP dapat lebih superior dibandingkan skor MELD (Durand&Valla, 2005). Pada penelitian ini skor CP ≥ 10,5 mempunyai risiko relatif 15 (p 0,002) dan hazard ratio 2,07 dalam memprediksi mortalitas 3 bulan penderita sirosis hati dekompensata. Penelitian ini mempunyai beberapa keterbatasan diantaranya terdapat faktor-faktor yang menjadi perancu yang tidak dapat dikendalikan ras/genetik dan terapi selain propranolol.
49
BAB V KESIMPULAN DAN SARAN A. Kesimpulan Hasil penelitian ini skor CP ≥ 10,5 meningkatkan risiko mortalitas dalam 3 bulan pada pasien sirosis hati dekompensata dengan risiko relatif 15 (p 0.002) dan hazard ratio 2,07. Risiko relatif skor MELD 3,54 (p > 0,05) dan hazard ratio
0,47. Dari hasil analisis multivariat tidak terdapat faktor prediktor yang dominan terhadap terjadinya mortalitas. B. Saran Penelitian lebih lanjut perlu dilakukan untuk meneliti faktor yang dapat mempengaruhi hasil seperti ras/genetik dan terapi selain propranolol.
50
DAFTAR PUSTAKA Adenan, H., Wandono, S.H., Nurdjanah, S., dan Pratignyo, D. 1995. Faktor-faktor pencetus ensefalopati hepatik pada penderita sirosis hati di SMF Penyakit Dalam RSUP DR. Sardjito, Yogyakarta (1 Januari 1990-31 Desember 1994). Dalam: H.A.M. Akil, A.R. Amirudin, H. Tahir, E.S. Tehupeiory, & K. Saleh (eds.). Buku Naskah Lengkap Pertemuan Ilmiah Nasional VIII PPHI dan Kongres Nasional VII PGI dan PEGI: 493-499. Alsibae, M,R., dan Cappel, M.S. 2010. Systemic review: Accuracy of MELD scores in predicting mortality in decompensated cirrhosis from variceal bleeding, hepatorenal syndrome, alcoholic hepatitis, or acute liver failure as well as mortality after non-transplant surgery or TIPS. Digestive Disease and Sciences, Vol 56, no 4: 977-987. Angeli P, Wong F, Watson H, Gines P, Castelpoggi CHF, Ferraz ML,Bain VG, et al. 2006. Hyponatremia in cirrhosis: results of a patient population survery. Hepatology;4:1535-1542. Angermayr, B., Cejna, M., Karnel, F., dan M. Gshwantler. 2003. Child-Pugh versus MELD score in predicting survival in patients undergoing transjugular intrahepatic portosystemic shunt. Gut ; 52 : 879-885 Blei, A.T., dan J. Cordoba. 2001. Practice Guidelines : Hepatic Encephalopathy. The American Journal of Gastroenterology. Vol 96 No. 7 Bosch J, Abraldes J. G dan R. Groszmann.2003. Current management of portal hypertension. J Hepatol ; 38:S54–S68. Botta, F., Giannini, E., Romagnoli, P. dan A. Fasoli. 2003. MELD scoring system is useful for predicting prognosis in patients with liver cirrhosis and is correlated with residual liver funtion : a European study. Gut ; 52 : 134139 Boursier, J., Cesbron, E., Tropet, A., dan C. Pilette. 2009. Comparison and Improvement of MELD and Child-Pugh Score Accuracies for the Prediction of 6-month Mortaity in Cirrhotic Patients. J Clin Gastroenterol;43:580–585 Budihusodo, U. 2009. Karsinoma Hati dalam: Aru, W.S., Bambang, S., Idrus, A., Marcellus, S., Siti, S. (Eds) Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Pusat Penerbitan Departemen Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, hal 685-686 Cardenas A., dan P. Gines. 2005. Management of complications of cirrhosis in patientsawaiting liver transplantation. Journal of Hepatology 42: S124– S133 Cholongitas, E., Papatheodoridis M., Vangeli, M. 2005. Systematic review : the model for end-stage liver disease – should it replace Child Pugh’s classification for assesing prognosis in cirrhosis? Alinment Pharmacol Ther ; 22 : 1079-1089 Cox, D. H. 2006.Chronic Liver Disease and Cirrhosis Deaths in California, 2004 D´Amico, G.; Garcia- Tsao, G. & Pagliaro, L. 2006. Natural history and prognosticindicators of survival in cirrhosis: A systematic review of 118 studies. Journal ofHepatology. Vol. 44, No. 1, (Jan), pp. 217-31 Dancygier, H. 2010. Liver Cirrhosis in Clinical Hepatology. Principles and Practice of Hepatobiliary Diaseases Volume 2 51
De Franchis, R. 2004. Incidental esophageal varices. Gastroenterology;126:1860– 1867 Doubatty, A.C. 2009. Perbandingan Validitas Skor Mayo End Stage Liver Disease dan Skor Child Pugh dalam Memprediksi Ketahanan Hidup 12 Minggu Pada Pasien Sirosis Hepatis. Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro Dunn, W., Jamil, L. H., Brown, L. S., dan R. H. Wiesner. 2005. MELD Accurately Predicts Mortality in Patients WithAlcoholic Hepatitis. HepatologyVol. 41, No. 2; pp. 353-358 Durand, F. dan D. Valla. 2005. Assesment of the prognosis of cirrhosis : Child Pugh vs MELD. J. Hepatol 42 : Suppl (1) : 100-7 Friedman, L.S., 2015. Liver, Biliary Tract & Pancreas Disorders dalam papakakis, M. A, McPhee, A. J. (eds) Current Medical Diagnosis & Treatment FiftyFourth Edotion. Mc Graw Hill. p 686-687 Hiedelbaugh, J. J., dan M. Sherbondy. 2006. Cirrhosis and Chronic Liver Failure : Part. II. Complication and Treatment. Am Fam Physician;74:767-76, Hoteit, M. A., Ghazale, A. H., dan A. J., Bain. 2008. Model for end-stage liver disease score versus Child score in predicting the outcome of surgical procedures in patients with cirrhosis. World J. Gastroenterol ; 14 (11) : 1774-1480 Jiang, M., Liu, F., Xiong, W.J., Zhong, L., dan Y.B. Liu. 2010. Comined MELD and blood lipid level in evaluating the prognosis of decompensated cirrhosis. World J Gastroenterol; 16(11): 1397-1401 Kamath, P.S., Wiesner, R. H., Malinchoc, M., Kremers, W., dan T.M. Therneau. 2001. A Model to Predict Survival in Patients With End-Stage Liver Disease. Hepatology; 33 : 464-470 Kusumobroto, H. O. 2007, Sirosis Hati dalam Sulaiman, H. A., Akbar, H. N., Lesmana, L. A., Noer, M. S.,: Buku Ajar Ilmu Penyakit Hati, Edisi pertama, Jaya abadi, Jakarta, hal. 335-45. Malinchoc, M, Kamath, P.S., Gordon, F.D. dan C.J. Peine. 2000. A Model to Predict Poor Survival in Patients Undergoing Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunts. Hepatology Vol 31 No. 4 Méndez-Sánchez, N.; Almeda-Valdés, P. & Uribe, M. 2005. Alcoholic liver disease. Anupdate. Annals of Hepatology, Vol. 4, No. 1, (Jan-Mar), pp. 32-42 Meng, F., Yin, X., Ma, X., Guo, X., Bojin dan H. Li. 2013. Assesment pf the value of serum cholinesterase as a liver function test for cirrhotic patients. Biomedical Reports : 265-268 Nurdjanah, S. 2009. Sirosis hati dalam: Aru, W.S., Bambang, S., Idrus, A., Marcellus, S., Siti, S. (Eds) Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Pusat Penerbitan Departemen Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, hal 668-673. Papatheodoridis, G. Cholongitas, E., dan E. Dimitriadou. 2005. MELD vs ChildPugh and creatinine-modified Child-Pugh score forpredicting survival in patients with decompensated cirrhosis. World J Gastroenterol;11(20):3099-3104 Rendon, A.R., Gonzalez J.A, Compean, D.C., et al. 2008. Model for end stage of liver disease is better than the Child-Pugh score for predicting in-hospital
52
mortality related to esophageal variceal bleeding. Annals of Hepatology : 7 (3) 230-234 Reuben A. 2002. Child comes of age. Hepatology; 35: 244-245 Rockey, D., C., dan S., C., Friedman. Hepatic Fibrosis and Cirrhosis : 87-103 Runyon, B. A., 2013. Management of Adult Patients with Ascites Due to Cirrhosis : Update 2012 AASLD Practice Guideline. Hepatology : 1-27 Said A, Williams J, Holden J, et al. 2004. Model for end stage liverdisease score predicts mortality across a broad spectrum ofliver disease. J Hepatol. ; 40:897–903 Samada, M., dan J. C. Hernandez. 2012. Prognostic Factors for Survivalin Patients with Liver Cirrhosisdalam Abdeldayem, H., (Ed) Liver Transplation-Basic Issues :125-138 Sanchez, W. dan J. A. Talwalkar. 2005. Liver Cirrhosis. The American College of Gastroenterology : 1-5 Sastroasmoro, S., dan S. Ismael. 2008. Uji Diagnostik dalam Dasar-dasar Metodologi Penelitian Klinis. Sagung Seto. Schomerus, H danW. Hamster. 1998. Neuropsychological aspects of portalsystemicencephalopathy. Metab Brain Dis ; 13: 361–77. Sebastiani, G., 2009. Non-invasive assessment of liver fibrosis in chronic liver disease: Implementation in clinical practice and decisional algorithms. World J Gastroenterol, 15(18): 2190-2203. Setiawan, P. B. dan H. Kusumobroto. Sindrom Hepatorenal. dalam: Aru, W.S., Bambang, S., Idrus, A., Marcellus, S., Siti, S. (Eds) Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Pusat Penerbitan Departemen Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, hal 681-683 Soemadji, D. W. 2009. Hipoglikemia Iatrogenik dalam: Aru, W.S., Bambang, S., Idrus, A., Marcellus, S., Siti, S. (Eds) Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Pusat Penerbitan Departemen Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, hal1900-1901 Yu, I.I., dan L. Abola. 2006. Predicting Prognosis Among Cirrhotic Patients : Child-Pugh Versus APACHE III Versus MELD Scoring Systems. Phil J Gastroenterol; 2: 19-24.
53
LAMPIRAN 1 Penjelasan kepada subyek penelitian PREDIKTOR PROGNOSIS JANGKA PENDEK PENDERITA SIROSIS HATI DEKOMPENSATA Menggunakan Skor Child Pugh dan Skor Model of End Stage Liver Disease
(untuk dibaca, dimengerti dan ditanda tangani oleh penderita yang bersedia ikut dalam penelitian) Kami berharap kesediaan bapak/ibu untuk berpartisipasi dalam penelitian yang bertujuan mengetahui peran skor Child Pugh dan skor Model of End Stage Liver Disease (MELD) sebagai prediktor prognosis jangka pendek penderita sirosis hati dekompensata di RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta. Skor Child Pugh merupakan skor yang digunakan secara luas untuk mengetahui prognosis pasien sirosis hati, dibagi menjadi 3 tingkat sesuai dengan kriteria West Haven. Skor MELD merupakan skor yang relatif baru untuk memprediksi prognosis pasien sirosis hati, hasilnya berupa angka berdasarkan hasil perhitungan komponen dengan komputer. Sirosis hati dekompensata merupakan perjalanan penyakit hati kronik yang ditandai dengan adanya cairan abnormal di rongga perut dengan atau tanpa perdarahan saluran cerna, penurunan kesadaran karena penyakit hati. Tim peneliti mengajak bapak/ibu/saudara untuk ikut serta dalam penelitian ini. Penelitian ini membutuhkan kurang lebih 31 subyek penelitian, dengan jangka waktu keikutsertaan masing-masing subjek untuk diperiksa sekitar 1 jam, yang terdiri dari anamnesis, pemeriksaan fisik dan tanda vital, pemeriksaan darah dan ultrasonografi (USG) perut.
54
A. Kesukarelaan untuk ikut penelitian Anda bebas memilih keikutsertaan dalam penelitian ini tanpa ada paksaan. Bila Anda sudah memutuskan untuk ikut, Anda juga bebas untuk mengundurkan diri/berubah pikiran setiap saat tanpa dikenai denda atau pun sanksi apapun. B. Prosedur Penelitian Apabila Anda bersedia berpartisipasi dalam penelitian ini, Anda diminta menandatangani lembar persetujuan ini rangkap dua, satu untuk Anda simpan, dan satu untuk untuk peneliti. Prosedur selanjutnya adalah: 1.
Anda harus menjawab pertanyaan-pertanyaan tentang data identitas pribadi, riwayat penyakit yang saat ini sedang anda alami, penyakit lain yang saat ini juga sedang diderita atau yang berhubungan dengan penyakit anda, obatobatan yang sedang atau pernah dikonsumsi serta riwayat penyakit keluarga.
2.
Anda akan menjalani pemeriksaan fisik, tanda vital, pengukuran tinggi badan, berat badan, lingkar perut.
3.
Peneliti akan melihat data laboratorium (kadar trombosit, albumin, PPT, kontrol PPT, INR, bilirubin, kreatinin, HbsAg, anti HCV total) dan ultrasonografi (USG) perut yang Bapak/Ibu/Saudara/i bawa (untuk pasien yang berobat jalan di poliklinik) atau yang dilakukan di bangsal (untuk pasien yang dirawat inap).
C. Kewajiban subyek penelitian Sebagai subyek penelitian, Bapak/Ibu/Saudara/i berkewajiban mengikuti aturan atau petunjuk penelitian seperti yang tertulis di atas. Bila ada yang belum jelas, Bapak/Ibu/Saudara/i bisa bertanya lebih lanjut kepada peneliti. D. Risiko dan Efek Samping dan Penanganannya Penelitian ini membutuhkan data pemeriksaan penunjang yaitu data laboratorium (kadar trombosit, albumin, PPT, kontrol PPT, INR, bilirubin, kreatinin, HbsAg, anti HCV total) dan ultrasonografi (USG) perut. Bapak/Ibu/Saudara/i berobat jalan maupun rawat inap, pemeriksaan laboratorium dilakukan di laboratorium Patologi Klinik RSUP Dr. Sardjito.Pemeriksaan laboratorium akan dilakukan dengan pengambilan sampel darah vena sebanyak 10 cc. Risiko dari pengambilan sampel darah vena adalah perdarahan, memar dan rasa nyeri. Bila terjadi efek samping berupa perdarahan, maka dapat dilakukan penekanan dengan kassa steril
55
sampai perdarahan berhenti. Bila terjadi efek samping memar di lokasi pengambilan sampel, dapat dilakukan kompres dengan air dingin atau dioleskan salep heparin. Sedangkan bila terjadi rasa nyeri di lokasi tusukan pengambilan sampel darah, maka akan dilakukan evaluasi sesuai dengan Visual Analogue Scale (VAS). Bila dibutuhkan diberikan analgetik sesuai dengan VAS. Sedangkan pelaksanaan ultrasonografi (USG) perut dapat dilakukan oleh subbagian Gastroenterohepatologi di ruang tindakan di depan bangsal Dahlia 3, di bagian Radiologi RSUP Dr. Sardjito maupun hasil USG dari rumah sakit lain. E. Manfaat Keuntungan langsung yang Bapak/Ibu dapatkan adalah anda mendapatkan penjelasan tentang hasil laboratorium dan ultrasonografi abdomen yang dilakukan serta perhitungan skor Child Pugh dan skor MELD untuk memberikan gambaran prognosis perjalanan penyakit Bapak/Ibu. Peneliti tidak memberikan souvenir atau imbalan apapun kepada Bapak/Ibu. F. Kerahasiaan Semua informasi yang berkaitan dengan identitas subyek penelitian akan dirahasiakan dan hanya akan diketahui oleh peneliti. Hasil penelitian akan dipublikasikan tanpa identitas subyek penelitian. G. Pembiayaan Pemeriksaan laboratorium (kadar trombosit, albumin, PPT, kontrol PPT, INR, bilirubin, kreatinin, HbsAg, anti HCV total) dan ultrasonografi (USG) perut merupakan pemeriksaan rutin pada penderita sirosis hati. Bila ada kekurangan data pemeriksaan penunjang sedangkan data tersebut dibutuhkan untuk data penelitian maka biaya pemeriksaannya akan ditanggung oleh peneliti. H. Informasi Tambahan Apabila Bapak/Ibu/Saudara/i menyetujui untuk berpartisipasi dalam penelitian ini maka
dimohon
kesediaannya
untuk
menandatangani
informed
consent.
Bapak/Ibu/Saudara/i diberi kesempatan untuk menanyakan semua hal yang belum jelas sehubungan dengan penelitian ini. Bila sewaktu-waktu membutuhkan penjelasan lebih lanjut, Bapak/ ibu/ saudara dapat menghubungi dr. Tiara Paramita Poernomo pada no. HP 08122678262 di Bagian Penyakit Dalam RSUP Dr. Sardjito. Bapak/ ibu/ saudara juga dapat menanyakan tentang penelitian
56
kepada Komite Etik Penelitian Kedokteran dan Kesehatan Fakultas Kedokteran UGM (Telp. 9017225 dari lingkungan UGM) atau 0274-7134955 dari luar, atau email:
[email protected])
Hormat saya,
dr. Tiara Paramita Poernomo
57
LAMPIRAN 2 SURAT PERNYATAAN PERSETUJUAN (INFORMED CONSENT) Yang bertanda tangan di bawah ini : Nama
:………………………………………………………….
Umur
:…………………………………………………………
Jenis kelamin
:…………………………………………………………
Alamat
: …………………………………………………………
Nomor telpon
: …………………………………………………………
Pekerjaan
: …………………………………………………………
1. Saya telah mendengar penjelasan dan mengerti mengenai manfaat penelitian : Prediktor Prognosis Jangka Pendek Penderita Sirosis Hati Dekompensata (Menggunakan Skor Child Pugh dan Skor Model of End Stage Liver Disease). 2. Setelah saya memahami penjelasan tersebut, dengan penuh kesadaran dan tanpa paksaan dari siapapun, dengan sukarela saya menyatakan bersedia ikut serta dalam peneltian ini 3. Saya tidak berkeberatan apabila hasil penelitian ini di publikasikan untuk kepentingan IPTEDOK 4. Bila saya merasa dirugikan dalam hal kesehatan saya atau apapun, maka saya dapat keluar dari penelitian ini tanpa ikatan apapun
Demikian surat pertanyaan ini saya buat, tanpa paksaan atau tekanan dari siapapun. Yogyakarta, Juli 2014 Yang memberi penjelasan
Nama
Yang menyetujui
:
Nama
Tanda tangan :
:
Tanda tangan :
58
LAMPIRAN 3
Nomor penelitian : Initial subjek
:
CASE REPORT FORM
PREDIKTOR PROGNOSIS JANGKA PENDEK PENDERITA SIROSIS HATI DEKOMPENSATA Menggunakan Skor Child Pugh dan Skor Model of End Stage Liver Disease
CONFIDENTIAL
Peneliti
: dr. Tiara Paramita Poernomo
Pembimbing
: dr. Neneng Ratnasari, SpPD-KGEH dr. Putut Bayupurnama, SpPD-KGEH
Nama institusi
: Bagian Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran UGM/RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta
59
Nomor penelitian : Initial subjek
:
INFORMASI PASIEN Ya 1. Apakah subjek telah diberikan penjelasan tentang penelitian ini ? 2. Apakah subjek telah menandatangani inform consent INFORM CONSENT Tanggal tanda tangan inform consent :
Paraf peneliti
Tanggal
60
Tidak
A. IDENTITAS Nomor urut
:
No CM
:
Nama
:
Jenis kelamin
:
Umur
:
No telepon
:
Alamat
:
B. EPIDEMIOLOGI Tahun terdiagnosis 1
:
Asites
:
Rawat inap ke
:
Ensefalopati
Tindakan/ligasi ke
:
Alkohol
:
Etiologi
:
Hematemesis melena
:
C. LABORATORIUM Bulan Ke0
1
2
Bulan Ke3
0
Hemoglobin
PPT
MCV
Kontrol PPT
MCHC
APTT
Lekosit
Kontrol APTT
Netrofil
INR
Limfosit
HbsAg
Monosit
Anti HCV total
Eosinofil
Natrium
Basofil
Kalium
Trombosit
Klorida
Total protein
BUN
Albumin
Creatinin
Bilirubin total
GDS
Bilirubin direk SGOT SGPT
61
1
2
3
D. USG ABDOMEN Deskripsi Hati
Ukuran: Echo: Nodul: Ukuran: ……..cm
Lien Pancreas Asites Kesimpulan
Skor
Bulan ke 0
1
2
3
Child Pugh MELD
E. DIAGNOSIS
F. TERAPI Terapi Saat Dirawat (pada pasien rawat inap)
Terapi Rutin yang Diminum
62
MEDICAL AND HEALTH RESEARCH ETHICS COMMITTEE (MHREC) FACULTY OF MEDICINE GADJAH MADA UNIVERSITY - DR. SARDJITO GENERAL HOSPITAL
ETHICS COMMITTEE APPROVAL Ref : KE/FW
Title of the Research Protocol
/31b EC
Peran Skor Child Pugh dan Skor Model of End Stage Liver Disease sebagai Prediktor Prognosis Jangka Pendek pada
Penderita Sir'osis Hati Dekompensata Documents Approved
1. 2. 3.
Principle Investigator
Tiara Paramita Poernomo
Name of supervisor
1. dr. Neneng Ratnasari, Sp.PD-KGEH, 2. dr. Putut Bayupurnama, Sp.PD-KGEH
12 DEc 2014
Date of Approval
Institution(s)/place(s) research
Study Protocol versi022014 Information for Subjects versi 02 2QI4 Informed consent form versi 022014
of
(Valid for one year beginning from the date of approvai) RSUP Dr Sardjito Yogyakarta
The Medical and Health Research Ethics Committee (MHREC) states that the above protocol meets the ethical principle outlined in the Declaration of Helsinki 2008 and therefore can be carried out. The Medical and Health Research Ethics Committee (MHREC) has the right to monitor the research activities at any time. The investigator(s) is/are obliged to submit: n Progress report as a continuing review : Annu4lly o Report of any serious adverse events (SAE) dpinal report upon the completion of the study
Prof. dr. Ngatidjan, M.Sc., Sp.FK(K) Chairman
, sp.MK
Attachments: o Continuing review submission form (AF 4.3.01-014.2013-03) o Serious adverse events (SAE) report form (AF 6.1.Q1- 019.2013-03)
Recogniryd by Forumfor Ethical Review Committees in Asia and the Western Pqictfic (FERCAP) l'il'Dec;'14
