PRAKTIJKCONSENSUS CERVIXKANKERSCREENING Dr. Ive Talboom Medisch Centrum voor Studenten K.U. Leuven
INLEIDING Ondanks de dalende incidentie (8,9/100.000)* en mortaliteit (3,38/100.000)* van cervixkanker in Vlaanderen, blijft deze hoog in vergelijking met andere Europese landen, zoals Nederland en Finland. Nochtans wordt daar slechts vanaf 30 jaar gescreend en om de vijf jaar. Cervixkanker maakt voor 2,3%* deel uit van de nieuwe kankers bij Vlaamse vrouwen en komt daarbij nog net voor in de top tien van de meest voorkomende kankers bij vrouwen in het Vlaamse Gewest. De screeningstest blijft tot nader order het klassieke uitstrijkje. De volgende vragen zullen in deze consensus aan bod komen : vanaf welke leeftijd moet men starten met screenen? En met welk interval? En hoe kan met de kwaliteit van het uitstrijkje verbeteren?
PROBLEEMSTELLING De werkelijke screeningsgraad is niet goed gekend. In principe geldt dat jonge vrouwen overscreend worden en oudere vrouwen onderscreend. Overscreening van een grote groep deelnemers heeft een sterk negatieve invloed op de kosten-batenverhouding van het screeningsproces. Ondanks de vrij hoge dekkingsgraad door opportunistische screening bij de doelgroep blijft het effect op de mortaliteit gering. Dit kan worden verklaard door onvoldoende deelname van ouderen, onvoldoende opvolging van de afwijkingen en gestegen prevalentie van de risicofactoren zoals verhoogde seksuele promiscuïteit, eerste seksuele ervaring op jonge leeftijd en verhoogd risico op infectie met het Humaan Papilloma-virus (HPV). Bovendien is de kwaliteit van de uitstrijkjes een essentiële factor in het screeningsproces.
*gegevens uit 2003, afkomstig van het Nationale Kankerregister van België en het Vlaams Agentschap Zorg en Gezondheid
1
PATHOFYSIOLOGIE
Vanaf de menarche tot aan de menopauze is de overgangszone tussen het meerlagig plaveiselepitheel van de ectocervix en het cilindrisch slijmvliesepitheel van de endocervix (squamo-columnaire junctie) meestal aan de ectocervix zichtbaar als een rode vlek rond het ostium doordat de cervixmond wat uitpuilt naar buiten toe (=cervicale ectopie). Dit gaat gepaard met een omvorming van cilindrische cellen naar plaveiselcellen, en later omgekeerd bij het naar binnen gaan van de squamocolumnaire junctie (metaplasie). Meer dan 90% van de cervixkankers ontstaat ter hoogte van het metaplastisch epitheel van de overgangszone. Daarom is het belangrijk dat cellen uit de overgangszone (metaplastische en/of cilindrische cellen) naast plaveiselcellen in het uitstrijkje terug te vinden zijn. Cervixkanker wordt altijd voorafgegaan door een HPV-infectie van een hoogrisicotype dat persisteert : Zonder een persisterende HPV-infectie ontwikkelt zich geen cervixkanker ! De mucosale HPV-types worden onderverdeeld in hoogrisico-types (hrHPV-types) en laagrisico- of niet-oncogene types (lrHPV-types). De laagrisico-HPV-types spelen enkel een pathogenetische rol in het ontstaan van CIN I en CIN II letsels. In CIN III en cervixkanker worden in 99,7% van de gevallen hrHPV-types aangetroffen. Progressie van CIN-afwijkingen treedt alleen op wanneer hoogrisico-HPV persisteert in het cervixepitheel. Uit follow-up onderzoeken blijkt dat 70 tot 80% van de vrouwen met een cytologisch normaal uitstrijkje het virus binnen het jaar na de infectie heeft opgeruimd. Bij 20% van de geïnfecteerde vrouwen ontstaan CIN-afwijkingen. Van de vrouwen met CINafwijkingen kan het overgrote deel het virus alsnog opruimen. Daarbij verdwijnt vervolgens ook de CIN-afwijking. Persistentie van het virus is een noodzakelijke voorwaarde om via progressie te leiden tot cervixkanker. De lange periode (gemiddeld dertien jaar) die ligt tussen het ontstaan van de CIN-afwijking en cervixkanker, wijst erop dat naast infectie met een hrHPV en immunologische factoren, additionele veranderingen in de geïnfecteerde cel moeten plaatsvinden. Tussen 7 à 50% van de tieners wordt met HPV besmet bij het begin van de seksuele activiteit. Meer dan 80% van de besmettingen betreffen transiënte infecties die gemiddeld binnen de acht maanden verdwijnen. De prevalentie van cytologische afwijkingen in associatie met de aanwezigheid van HPV daalt met de leeftijd : 5.9% in de leeftijdsgroep 20 à 24 jaar, 3,6% in de leeftijdsgroep 30 à 34 jaar en 2,6% boven de leeftijd van 34 jaar. HPV-infecties geven in 10% van de gevallen aanleiding tot genitale wratten, in 10% cytologische afwijkingen, in 0,55% carcinoma in situ en in 0,15% invasief carcinoma. Het HPV-type bepaalt tot welke graad de cytologische afwijking kan evolueren. Bij CIN I komen alle HPV-types voor (zowel laagriscio-als hoogsrisico-HPV), in carcinoma’s enkel de hoogrisico-HPV’s.
2
Van alle CIN I-letsels evolueert 1% naar invasief carcinoma, 60% regresseert, 30% persisteert en 10% kent een progressie naar CIN 3. van de CIN II letsels evolueert 5% naar invasief carcinoma, 40% regresseert, 40% persisteert en 20% kent progressie naar CIN III. Van de CIN III letsels evolueert 12 tot 22% naar invasief carcinoma, 33% regresseert, de overige 50% persisteert. Bij de CIN III worden vooral hrHPV-type 16, 18 en 31 gevonden. De regressie van CIN-letsels treedt vooral op bij jonge vrouwen.
DOELGROEP
De vlaamse stuurgroep Cervixkankerscreening geeft voor de screeningsfrequentie aan dat voor de leeftijdsgroep van 25 tot 64 jaar een screening om de drie jaar (indien geen afwijkingen werden gevonden) aan te bevelen is. Een herhaling van het eerste optimale uitstrijkje na één jaar is nodig om valsnegatieven uit te sluiten. Een driejaarlijkse screening detecteert in 90,8% van de gevallen pathologie bij vrouwen met voorheen normale uitstrijkjes vooraleer een evolutie tot invasief cervixcarcinoom heeft plaatsgevonden. Jaarlijkse screening geeft een zeer beperkte winst tot 93,5%. Een beperkt aantal cervixdysplasieën heeft een zodanige snelle evolutie van negatief uitstrijkje (of vals-negatief screeningsresultaat) naar invasief carcinoom dat zij aan ieder realistisch screeningsschema ontsnappen. Dit zijn de echte intervalkankers.
Aantal jaar na twee negatieve uitstrijkjes 1 2 3 4 5
% Reductie 93,5 92,5 90,8 83,6 64,1
RISICOFACTOREN
HIV-infectie noopt tot frequentere screening. Hier wordt een jaarlijkse screening aanbevolen. Leeftijd, lage socio-economische klasse, promiscuïteit van de vrouw of van haar partner, de aanwezigheid van HPV zijn risicofactoren die geen korter screeningsinterval vereisen.
3
HET ONDERZOEK
Contra-indicaties voor een screeningsuitstrijkje Absolute: -totale hysterectomie -macroscopisch verdacht letsel (bijv. onregelmatig verheven letsel met ulceratie bedekt met bloederig of necrotisch materiaal) : hier wordt onmiddellijk verwezen voor biopsie onder colposcopische controle. Tijdelijke: Gezien de mogelijke interpretatieproblemen voor de cytoloog wordt in volgende omstandigheden geopteerd om het uitstrijkje uit te stellen tot een gunstiger moment : -Bij menstruatie of dervings- of doorbraakbloedingen of in geval van vaginale ontsteking/infectie : de aanwezigheid van rode bloedcellen en/of ontstekingscellen verstoren de cytologische interpretatie. -Tijdens de zwangerschap, postpartum en lactatie : de screening wordt uitgesteld tot zes maanden na de zwangerschap of borstvoeding. -Bij recent gebruik van ontsmettingscrème of –vloeistof, glijmiddel, vaginale medicatie (minder dan 48 uren voordien), vaginale douche (minder dan 24 uren voordien), voorafgaande colposcopie met azijnzuur (minder dan 24 uren vooraf). -In geval het vorige uitstrijkje minder dan drie maanden geleden heeft plaatsgevonden. -Wanneer cervixchirurgie minder dan drie maanden geleden heeft plaatsgevonden. -Bij radiotherapie : meestal zijn er blijvende afwijkingen te zien : steeds op het aanvraagformulier vermelden. Afname -speculum : het inbrengen verloopt in de meeste gevallen vrij vlot. Indien toch een glijmiddel nodig blijkt, is warm water nog het best. Na het spreiden van de labia wordt het gesloten speculum onder een hoek van 45° naar achter-onder ingebracht. Een lichte druk in dorsale richting helpt irritatie van de urethra te vermijden. Wanneer het speculum ongeveer 1/3 is ingebracht, draai je het om tot het horizontaal ligt. Tegelijkertijd schuif je het speculum volledig naar binnen. Daarna draai je het speculum open en zoek je de baarmoederhals op. -tampontang met gaasjes voor wegname van eventueel overvloedig slijm.
4
-cervexbrush : Bij de afname met de cervexbrush wordt tegelijkertijd een endocervicale afname- met behulp van de lange haren- én een exocervicale afname -met de korte haren- gerealiseerd. De lange haren worden endocervicaal ingebracht, de steel van de kwast wordt onder lichte druk drie- tot vijfmaal 360° rechtsom rondgedraaid in de cervixmond, waarna snelle fixatie volgt. opmerking : draai niet naar links want de plastic haren van de Cervexbrush zijn zo ontworpen dat ze alleen bij rechtsom draaien optimaal de epitheelcellen zullen verzamelen.
Het beste moment om een uitstrijkje af te nemen is tussen de 7de en 15de dag van de menstruele cyclus (om cytolyse te voorkomen).
BELEIDSADVIES
Uitstrijkje van slechte kwaliteit L-SIL (CIN I) ASCUS AGUS (licht atypische endocervicale cellen)
Normaal Goedaardige veranderingen
Normale screening : eerste uitstrijkje herhalen na één jaar, verder driejaarlijkse screening (jaarlijks bij
Controle-uitstrijkje na drie tot zes maanden
Carcinoom H-SIL (CIN II, III en CIS) AGUS (sterk atypische endocervicale cellen) AGUS (atypische endometriale cellen)
Verwijzen naar gynaecoloog : colposcopie +/- biopsie
hyperkeratosis en bij suboptimale kwaliteit)
Normaal
Ongewijzigd of progressie
Controle na één jaar
Normaal Recidief
Driejaarlijkse screening
5
Niet-afwijkend resultaat en optimale kwaliteit Indien dit het eerste uitstrijkje is, dient het na één jaar herhaald te worden. In andere gevallen volstaat een uitstrijkje om de drie jaar. Onvoldoende kwaliteit Een uitstrijkje wordt kwalitatief onvoldoende (of slecht) bevonden wanneer het onmogelijk is de epitheelcellen te beoordelen (geen of weinig cellen, uitgedroogd staal, te bloederig of etterig). Een nieuw uitstrijkje is dan aangewezen ten vroegste na drie maanden. Wordt het uitstrijkje vroeger afgenomen, bestaat de kans dat het een vals-negatief beeld vertoont. De oppervlakkige cellaag krijgt dan niet de kans om voldoende te herstellen. De kwaliteit van het uitstrijkje is suboptimaal wanneer de interpretatie mogelijk maar minder betrouwbaar is (geen endocervicale cellen, te veel cytolyse). Het herhalingsadvies zal dan afhankelijk zijn van het screeningsverleden van de vrouw. In principe dient het uitstrijkje herhaald te worden na één jaar in geval van hyperkeratose of afwezigheid van cellen uit de overgangszone (endocervicale of metaplastische cellen). Voldoende kwaliteit maar afwijkend resultaat goedaardige celveranderingen : In geval van hyperkeratosis is het geïndiceerd het uitstrijkje na één jaar te herhalen, o.w.v. een mogelijk pathologisch proces onder de hoornschilfers. Andere reactieve veranderingen zullen volgens het normale schema worden gecontroleerd : -squameuze metaplasie -tubaire metaplasie -met ontsteking geassocieerde celveranderingen -lymfocytaire of folliculaire cervicitis -weefselherstel -veranderingen te wijten aan bestraling -parakeratosis afwijkingen van de plaveiselcellen: Soms worden atypische plaveiselcellen aangetroffen waarvan men niet duidelijk de betekenis kan definiëren (ASCUS, Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance). Het uitstrijkje dient daarom na drie tot zes maanden te worden herhaald.
6
Ook indien er in het uitstrijkje afwijkingen gezien worden aan de plaveiselcellen die overeenstemmen met een laaggradig letsel (L-SIL, Low-grade Squamous Intraepithelial Lesion) is het aangewezen het uitstrijkje drie tot zes maanden later te herhalen. Indien na ASCUS of L-SIL het eerste herhalingsuitstrijkje normaal is, wordt een tweede herhalingsuitstrijkje na twaalf maanden gemaakt. Is dit tweede controleuitstrijkje normaal, dan kan men overgaan tot het normale driejaarlijkse screeningsschema. Is het eerste of tweede herhalingsuitstrijkje abnormaal, dan wordt verwezen voor colposcopie. In geval van een hooggradig afwijking aan de plaveiselcellen (H-SIL, High-grade Squamous Intraepithelial Lesion) of een plaveiselcelcarcinoom is een directe verwijzing naar de gynaecoloog noodzakelijk. afwijkingen van de kliercellen : -licht atypische endocervicale cellen van onduidelijke betekenis (AGUS, lichte atypie) moeten via een herhalingsuitstrijkje na drie tot zes maanden worden gecontroleerd. Indien er geen regressie van de afwijkingen is , moet men verwijzen naar de gynaecoloog. -Indien sterk atypische endocervicale cellen van onduidelijke betekenis (AGUS, sterke atypie) worden gevonden, is eveneens een verwijzing naar de gynaecoloog aangewezen. -Indien cellen van endometriale oorsprong worden aangetroffen, is het beleid afhankelijk van de context : Alleen indien het gaat om atypische endometriumcellen moet men verwijzen. Er kunnen om heel wat niet-maligne redenen ‘normale’ endometriumcellen in het uitstrijkje worden gevonden : spiraal, poliep, infectie, endometritis, hysteroscopisch onderzoek, leiomyoom van de baarmoeder, na miskraam of bevalling. Opmerking : Indien ASCUS of AGUS gepaard gaat met een infectie, is het van belang eerst de infectie te behandelen vooraleer men het uitstrijkje herhaalt na de gebruikelijke termijn van drie tot zes maanden.
Na verwijzing naar de gynaecoloog moet steeds een colposcopisch onderzoek plaatsvinden. Hierbij wordt met behulp van een binoculaire microscoop de cervix vergroot en ingekleurd met azijnzuur en lugol. Dit laat de gynaecoloog toe de letsels te visualiseren en een gerichte biopsie te nemen.
7
VACCINATIE TEGEN HPV
Sinds recent is vaccinatie tegen HPV types 16 en 18 mogelijk. Deze types zijn verantwoordelijk voor ongeveer 70% van alle baarmoederhalskankers. Het vaccin staat in voor de preventie van hooggradige dysplasie van de baarmoederhals en de vulva én van baarmoederhalskanker. De vaccinatie bestaat uit 3 intramusculaire injecties : de tweede injectie 1 à 2 maanden na de eerste, de derde injectie 6 maand na de eerste. 100% bescherming is er vanaf 1 maand na de derde injectie. Of latere boosterinjecties nodig zijn, is momenteel niet bekend. Met de huidige gegevens weet men dat er een beschermend effect bestaat tot 5 jaar na vaccinatie. Er zijn nog geen gegevens op langere termijn. Gezien het gebrek aan ervaring, wordt vaccinatie tijdens de zwangerschap vermeden. Koorts en lokale reacties ter hoogte van de injectieplaats zijn de meest frequente ongewenste effecten. Om maximale bescherming te bekomen, dienen meisjes gevaccineerd te worden vooraleer ze seksueel actief zijn. Indien bij vrouwen die seksueel actief zijn, reeds een infectie is opgetreden met één van de types waartegen het vaccin beschermt, beïnvloedt het vaccin de evolutie van de infectie met dit type niet, maar het beschermt wel tegen een infectie met het andere HPV-type en het beschermt ook tegen een mogelijke reïnfectie met dit HPVtype na opruiming van het virus. Uit follow-up onderzoeken blijkt immers dat 70 tot 80% van de vrouwen met een cytologisch normaal uitstrijkje het virus binnen het jaar na de infectie heeft opgeruimd. Omdat er nog andere, zeldzamere HPV-types, die niet in het vaccin zijn opgenomen, baarmoederhalskanker kunnen veroorzaken, moet er blijven gescreend worden : Regelmatig afnemen van cervixuitstrijkjes blijft ook na vaccinatie noodzakelijk!
LITERATUUR ▪ Aanbeveling Cervixkankerscreening; Huisarts Nu 2002; 31(6) – p. 275-95 ▪ Appelman CLM, Bruinsma M, Colette C, Weel C, van Geijer RMM. NHG-Standaard Cervixuitstrijken (M06). Huisarts en Wetenschap 1196;39: 134-41. ▪ WHO consultation on human papillomavirus vaccines. Wkly Epidemiol Rec 2 s; 35: 299-302 september 2005 ▪ Katz IT en Wright AA : Preventing cervical cancer in the developing world. N Engl J Med 2006; 354: 1110-2 ▪ Lowy DR en Schiller JT : Prophylactic human papillomavirus vaccines. J Clin Invest 2006; 116 : 1167-73 ▪ Steinbrook R : The potential of human papillomavirus vaccines. N Eng J Med 2006; 354 : 1109 ▪ Folia Pharmacotherapeutica januari 2007; 34. Vaccin tegen humaan papillomavirus gecommercialiseerd in België.
8
