Použití kvantitativní elektroencefalografie při stanovení hloubky demence Quantitative Electroencephalography in the Assessment of the Severity of Dementia Martin Brunovský1,2, Miloš Matoušek1, Vladimír Krajča2, Ake Edman3 1
3. lékařská fakulta UK Praha, Psychiatrické centrum Praha Neurologické oddělení, Fakultní nemocnice na Bulovce, Praha 3 Institute of Neurosciences, Göteborg University, Mölndal Hospital, Švédsko 2
SOUHRN Cílem práce bylo nalézt specifické kvantitativní EEG indikátory, které by umožnily objektivizovat míru kognitivního postižení a přispěly by tak k přesnějšímu a snadnějšímu stanovení hloubky demence. V naší studii jsme vyšetřili 35 nemedikovaných pacientů s diagnózou pravděpodobné Alzheimerovy nemoci (AD) s různě závažnou formou postižení (lehká, středně těžká, těžká). 60sekundové bezartefaktové úseky EEG byly podrobeny počítačové analýze se stanovením hodnot jednotlivých spekter (delta, theta, alfa1, alfa2, beta1, beta2) a výpočtem EEG koherencí. Mezi různými EEG indikátory byl stupeň závažností demence nejlépe korelován se snížením dlouhých intrahemisferálních koherencí v pásmu alfa a jejich zvýšení v pásmu delta. Kombinace šesti proměnných získaných ze spektrální a koherenční analýzy EEG byla použita v modelu mnohočetné regrese, který umožnil predikovat stupeň hloubky demence (vypočítáním hodnoty analogické Mini-Mental State Testu). Výsledky studie naznačují, že EEG může vhodně doplnit klinické vyšetření nezávislým zhodnocením hloubky demence. Nálezy také ukazují významnou roli změn EEG koherencí u demence, jakožto indikátoru narušení neuronální konektivity mezi jednotlivými oblastmi mozku. Klíčová slova: Alzheimerova nemoc, EEG, spektrální analýza, koherence, hloubka demence SUMMARY The aim of the study was to elaborate the specific quantitative EEG indicators, which can objectify a degree of cognitive impairment and make an assessment of the dementia depth more precise. In our study we investigated 35 unmedicated patients with the diagnosis of probable Alzheimer’s disease, with various stages (mild, moderate, severe) of dementia. The 60-seconds artefact-free EEG epochs were evaluated by means of computer analysis resulting in EEG spectrum and coherence values (delta, theta, alpha 1, alpha 2, beta 1 and beta 2). Among various EEG indicators, a decrease of long intrahemispheric alpha coherence and increase of the same delta coherence was found to be most significantly correlated to the degree of dementia. Combining six variables from the spectrum and coherence analysis by means of the multiple regression model we could predict the dementia depth (represented by calculated value of Mini Mental State
Test). The results suggest that the EEG can supplement the clinical examination by providing an independent assessment of the depth of dementia. The results also suggest that the EEG coherences are of particular interest in dementia, being an indicator of the impaired signal transfer between various parts of the brain cortex. Key words: Alzheimer’s disease, EEG, spectrum analysis, coherence, severity of dementia
Brunovský M, Matoušek M, Krajča V, Edman A. Použití kvantitativní elektroencefalografie při stanovení hloubky demence. Psychiatrie 2003;7(Suppl.3):33–37.
Úvod Již objevitel EEG Hans Berger publikoval abnormální EEG nálezy u histologicky verifikované Alzheimerovy choroby (AD) a korelaci mezi zpomalením základního rytmu a stupňem senilní demence (Berger, 1931). Od té doby bylo zveřejněno velké množství prací věnovaných EEG nálezům u demencí. Vizuální hodnocení ukazuje vysoké procento různých abnormalit (Gordon et al., 1967; Soininen et al., 1982, a jiní). Použití elektroencefalografie (EEG) v přímé diagnostice demencí je však doposud limitované nízkou specificitou vyšetření a slouží většinou k rozlišení demence od pseudodementního syndromu při depresi. Typickým nálezem u různých forem demencí je zpomalení základního rytmu alfa a zvýšení zastoupení pomalých aktivit (theta a delta). Tyto změny jsou zcela odlišné od změn při normálním stárnutí nebo při depresi, kde množství pomalé aktivity nepřekračuje horní hranici normy (Schreiter-Gasser et al., 1993). Zatímco morfologické metody, jakými jsou CT nebo MRI, slouží převážně k odlišení sekundárních forem demence (tumor, ischemie, normotenzní hydrocefalus), EEG odráží přímé postižení kortikálních neuronů a jejich spojení, vyúsťující v demenci (Rosen, 1997). Na začátku onemocnění mohou být změny v EEG zcela nepatrné, dokonce mohou mít někteří pacienti při vizuálním hodnocení zcela normální EEG záznam (Dierks et al., 1991). Spektrální analýza však dokáže zachytit i tak diskrétní změny, jako je mírné snížení frekvence základního rytmu nebo lehké zmnožení pomalejších vln z pásma theta anebo delta. V posledních letech se do popředí zájmu dostává výpočet EEG koherencí. EEG koherence udává míru synchronizace dvou signálů snímaných z různých míst skalpu a může být interpretována jako indikátor funkční konektivity různých oblastí mozku (Shaw et al., 1978; Thatcher et al., 1986). Koherence je nezávislá na amplitudách a fázích EEG signálů a je schopna odhalit změny, které spektrální analýza nezachytí. Bylo publikováno několik studií, které prokázali přínos EEG koherencí v diferenciální diagnóze AD od multiinfarktové demence (Besthorn et al., 1994 a jiní). V předkládané studii jsme vyšetřovali 35 pacientů s diagnózou pravděpodobné AD, kteří byli rozděleni do 3 skupin podle závažnosti postižení (kritéria DSM-III-R). Stanovili jsme několik kvantitativních indikátorů ze spektrální i koherenční analýzy, které jsme následně korelovali se stupněm závažnosti demence. Dále jsme se pokusili nalézt model mnohočetné regrese, prostřednictvím kterého bychom byli schopni vypočítat stupeň kognitivního deficitu z EEG (hodnota analogická Mini-Mental State vyšetření).
Materiál a metodika Celkem bylo do studie zařazeno 35 pacientů (18 žen a 17 mužů) Institutu neurověd v Göteborgu s diagnózou AD podle Diagnostického a statistického manuálu Americké psychiatrické společnosti (DSM-III-R). Všichni pacienti podepsali předem informovaný souhlas, který byl schválen lokální etickou komisí. Žádný z pacientů neužíval v době vyšetření (ani měsíc předtím) psychotropní medikaci. Věk pacientů v době vyšetření byl 53–81 let (průměr 69,7 roku, s.d. 7,05 roku), trvání nemoci se pohybovalo v rozmezí 2–11 let (průměrně 4,56 roku). Další demografické údaje jsou uvedeny v tabulce 1. Ze studie byli vyloučeni pacienti s anamnézou jiného psychiatrického onemocnění, chronického alkoholizmu, mozkového nádoru, infekce či
traumatu CNS. Všichni pacienti splňovali kritéria pravděpodobné AD podle doporučení skupiny NINCDS-ADRDA (Mc Khann et al., 1984).
Klinické vyšetření Pacienti byli podrobeni psychiatrickému pohovoru, neurologickému vyšetření, dále byly provedeny základní biochemické testy krve a moči, CT vyšetření mozku, RTG hrudníku a EKG. Stupeň postižení demencí byl stanoven v rozmezí 1 (lehká) až 3 (těžká) podle DSM-III-R. Hodnocení kognitivních poruch bylo provedeno užitím posuzovací stupnice GBS pro syndromy demence (Gottfries et al., 1982) a Mini-Mental State testem (MMST) (Folstein et al., 1975).
EEG vyšetření EEG vyšetření bylo provedeno většinou v rozmezí 1–3 dnů od klinického vyšetření. Probíhalo za standardních klidových podmínek s použitím 19kanálového nahrávacího sytému se vzorkovací frekvencí 200 Hz. Jako reference byla zvolena společná Goldmanova elektroda. Záznam byl v digitální podobě uložen pro následnou off-line analýzu. Ta byla provedena v několika krocích: 1) Vizuální eliminace artefaktů a výběr bezartefaktových epizod v celkové délce 60 sekund. 2) Digitální filtrace s pásmovou propustí 1–26 Hz pro eliminaci zbytkových svalových artefaktů a očních pohybů. 3) Výpočet EEG spekter, rozdělených do šesti frekvenčních pásem (delta, theta, alfa1, alfa2, beta1 a beta 2 s hranicemi 1,5–3,5–7,5–9,5–12,5–17,5–25 Hz). Protože hodnoty získané z výkonového spektra nemají normální rozložení, byly pro statistické zpracování použity hodnoty po odmocnění a odpovídaly tedy průměrné amplitudě v daném pásmu. 4) Výpočet EEG koherencí byl proveden ze stejné jednominutové epizody bez artefaktů. Byly vypočítány hodnoty vzdálených intra- a interhemisferálních koherencí v pásmech delta (0,5–3,5 Hz), theta (3,5–7,5 Hz) a alfa (7,5–12,5 Hz). Z dříve publikovaných prací (Leuchter et al., 1992; Locatelli et al., 1998) je známo, že u AD dochází k narušení především dlouhých intrahemisferálních a interhemisferálních koherencí. Abychom nepřekročili počet proměnných vhodných pro statistickou analýzu, byly EEG koherence počítány pouze z několika předem stanovených elektrodových svodů. Pro výpočet vzdálených intrahemisferálních koherencí byli použity svody z elektrod umístěných na stejné straně hlavy (Fp1-O1, Fp2-O2, F3-O1, F4-O2, F3-P3, F4-P4). Co se týká interhemisferálních koherencí, byli použity svody z elektrod umístěných na korespondujících místech levé a pravé hemisféry (F7-F8, F3-F4, T3-T4, T5-T6, P3-P4).
Statistická analýza Srovnání hodnot jednotlivých kvantitativních indikátorů mezi skupinami s různým stupňem demence bylo
provedeno pomocí analýzy rozptylu (ANOVA). K určení vztahu mezi tíží klinického postižení demencí a proměnnými EEG spektrální a koherenční analýzy byl použit výpočet Pearsonova korelačního koeficientu. Rozdíly mezi jednotlivými korelačními koeficienty byly určeny Z-transformací. Pro vypočet predikované hodnoty kognitivního postižení z EEG byl navrhnut model s použitím mnohočetné regrese.
Výsledky Ve studii bylo nalezeno několik různých EEG indikátorů, které signifikantně korelovali s hloubkou demence a s kvantitativním hodnocením kognitivních poruch pomocí škál GBS a MMST. Srovnání průměrných spektrálních hodnot jednotlivých pásem (delta, theta, alfa 1, alfa 2, beta 1 a beta 2) pro skupiny pacientů s různou hloubkou demence je uvedeno v tabulce 2 a v grafu 1. Je vidět, že indikátory spektrální analýzy (v tomto případě průměrná hodnota theta a alfa 1 aktivity) jsou schopné diferenciace pouze mezi lehkou a těžkou demencí. I když je patrný trend stoupání theta a delta aktivity a klesání alfa aktivity ve vztahu k progresi onemocnění, nebyl nalezen spektrální indikátor EEG, který by signifikantně diferencoval všechny tři skupiny nemocných.
Analýza EEG koherencí byla provedena s hodnotami vypočítaných intrahemisferálních a interhemisferálních koherencí. Vypočítané hodnoty ukazují významné snížení dlouhých intra- a interhemisferálních koherencí v pásmu alfa (7,5–12,5 Hz) mezi elektrodami Fp1-O1, Fp2-O2, F4-O2, F3-P3, P3-P4 a T5-T6. Nalezené změny a signifikantnost jejich korelace s hloubkou demence ukazuje obrázek 1. Jak můžeme vidět, nejvyšší korelace mezi snížením koherencí v alfa pásmu a hloubkou demence je přítomná u dlouhých intrahemisferálních koherencí mezi frontálními a parietookcipitálními oblastmi obou hemisfér. Interhemisferální koherence vykazují méně signifikantních změn a korelace mezi jejich snížením a hloubkou demence byly nalezeny pouze mezi centroparietálními a zadními temporálními regiony.
Druhým významným nálezem bylo nalezení zvýšených intra a interhemisferálních koherencí v pásmu delta (1,5–3,5 Hz), které také signifikantně korelovalo se stupňem demence (obrázek 2). U intrahemisferálních koherencí byly změny nejvýznamnější mezi frontálními a (parieto)okcipitálními oblastmi a také mezi centrálními a occipitálními regiony. Interhemisferální delta koherence byli zvýšené mezi parietookcipitálními a zadními temporálními oblastmi obou hemisfér.
Následně jsme pomocí vhodných EEG indikátorů (nejvýznamnějších změn koherencí) vytvořili model mnohočetné regrese, který by byl schopen predikovat stupeň kognitivního postižení pacientů (viz tabulka 3). Dosazením hodnot odpovídajících EEG proměnných do matematické rovnice modelu mnohočetné regrese jsme byli schopni určit stupeň kognitivního postižení pacientů (reprezentovaného prediktivní hodnotou Mini Mental State testu). Jak ukazuje graf 2, korelace mezi hodnotou MMST předpovězenou výpočtem z parametrů EEG a skutečně pozorovaným skóre MMST je značně vysoká (r = 0,87).
Diskuze Korelace mezi různými typy EEG proměnných, především těch, které odrážejí množství pomalé aktivity, je u AD dobře známa. V naší studii jsme se snažili o použití různých EEG indikátorů s cílem nalézt optimální model použitelný v klinické praxi. Spektrální analýza ukázala, že zmnožení theta a delta aktivity a redukce alfa a beta 1 aktivity koreluje se stupňem závažnosti demence, nicméně tyto indikátory nejsou schopné signifikantně diferencovat jednotlivé skupiny pacientů. Nejvyšší korelace s hloubkou demence byla nalezena u EEG koherencí v alfa a delta pásmu (obrázky 1 a 2). Tyto indikátory byly schopny rozlišit všechny tři skupiny nemocných (tj. pacienty s lehkou, středně těžkou i těžkou demencí) a jejich použití v modelu mnohočetné regrese umožnilo získat matematickou rovnici, která předpovídala hodnotu MMST s relativně vysokou spolehlivostí (tab. 3, graf 2). Výhodou naší studie (ve srovnání s obdobnými) byl fakt, že žádný z pacientů neužíval psychotropní medikaci. Je známo, že inhibitory acetylcholinesterázy charakteristicky mění spektrální parametry EEG (Rodriguez et al., 2002), co by v našem případě znemožnilo diferenciaci jednotlivých skupin pacientů. Nalezení snížených EEG koherencí v alfa pásmu u pacientů s AD je ve shodě s předchozími studiemi, které prokázaly snížení EEG koherencí v oblasti vyšších frekvencí (alfa a beta) u pacientů s demencí (O’Connor et al., 1979; Leuchter et al., 1992; Dunkin et al., 1994; Locatelli et al., 1998). V naší studii jsme nesrovnávali EEG data s věkově odpovídajícím kontrolním souborem. Z dříve publikovaných prací je však velmi dobře známá schopnost EEG spektrální a koherenční analýzy přesně
diskriminovat pacienty s AD od stejně starých normálních kontrol (Schreiter-Gasser et al., 1993; Rosen, 1997; Ihl and Brinkmeyer, 1999; Anghinah et al., 2000; Walker et al., 2000). Navíc v naší studii nešlo o schopnost rozlišit pacienty s demencí od zdravých lidí, ale o možnost zlepšit objektivní diagnostiku různě závažného kognitivního postižení u AD. Menším nedostatkem metodiky práce je relativně velký počet proměnných, vstupujících do statistického hodnocení. I když jsme se snažili redukovat tento problém a priori formulovanými hypotézami, nevyhnuli jsme se při modelu mnohočetné regrese opakovanému zkoušení různých EEG indikátorů. Z tohoto hlediska nutno brát předkládané nálezy částečně jako výsledky explorativní statistiky. Interpretace snížení intrahemisferálních a částečně i interhemisferálních koherencí v alfa pásmu je pouze spekulativní. Neuropatologické nálezy podporují hypotézu, že snížení alfa koherencí mezi pre- a postrolandickými oblastmi u pacientů s AD odráží selektivní diskonekci dlouhých asociačních kortikokortikálních drah spojujících tyto oblasti (Leuchter et al., 1992). Nejdůležitější z těchto spojů představuje fasciculus longitudinalis superior, což je objemný kortikokortikální svazek vláken propojující parietální a frontální laloky (Goldman-Rakic, 1987; Fuster, 1989), který sprostředkovává alfa koherenci (Thatcher et al., 1986). Část jeho projekce vychází z povrchových vrstev parietálního kortexu, které jsou u AD těžce postižené neurofibrilárními zámotky a končí ve vrstvách frontálních laloků, které obsahují velké množství amyloidových plak (Rogers and Morison, 1985). Pacienti s AD vykazují také značnou ztrátu neuronů nuclues basalis Meynerti, který je hlavním zdrojem cholinergních projekcí do neokortexu (Whitehouse et al., 1982). Cholinergní deficit koreluje se stupněm demence a s množstvím pomalé aktivity (hlavně z pásma delta) v EEG (Riekkinen et al., 1991). Zmnožení delta aktivity se pak promítá i do zvýšených hodnot EEG koherencí v delta pásmu. V naší studii jsme prokázali zvýšení pomalých aktivit u pacientů s AD a také tendenci k postupnému zvyšování intra a interhemisferálních delta koherencí, čímž jsme potvrdili dřívější nálezy (Leuchter et al., 1992). Ať již jsou neurofyziologické podklady nalezených změn jakékoliv, je nepochybné, že EEG koherence přispívají značnou měrou ke zlepšení objektivního vyšetřování pacientů s AD. Kombinace nalezených EEG indikátorů může být použita k vytvoření objektivního indikátoru, který významně podpoří klinické vyšetření pacientů s demencí. Metoda samozřejmě vyžaduje další testování na nezávislých skupinách pacientů, nicméně naše výsledky představují nadějnou aplikaci v klinické praxi.
Tato práce byla podpořena projektem MŠMT č. LN00B122.
MUDr. Martin Brunovský 3. lékařská fakulta UK Praha Psychiatrické centrum Praha Ústavní 91 181 03 Praha 8
LITERATURA Anghinah R, Kanda PA, Jorge MS, Lima EE, Pascuzzi L, Melo AC. Alpha band coherence analysis of EEG in healthy adults and Alzheimer’s type dementia patients. Arq Neuropsiquiatr 2000;58:272–275. Berger H. Über das Elektrenkephalogramm des Menschen. Dritte Mitteilung. Arch Psychiat Nervenkr 1931;94:16–60. Besthorn C, Forstl H, Geiger-Kabisch C. EEG coherence in Alzheimer disease. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1994;90:242–245.
Dierks T, Perisic I, Frolich L, Ihl R, Maurer K. Topography of the quantitative EEG in dementia of the Alzheimer’s type: relation to severity of dementia. Psychiat Res Neuroimag 1991;40:181–194. Dunkin JJ, Leuchter AF, Newton TF, Cook IA. Reduced EEG coherence in dementia: state or trait marker? Biol Psychiatry 1994;35:870–879. Folstein MF, Folstein SE, Mc Hugh PR. Mini-Mental State: a practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. J Psychiatr Res 1975; 12:189-98. Fuster JM. The Prefrontal Cortex: Anatomy, Physiology and Neuropsychology of the Frontal Lobe. 2nd ed. New York: Raven Press, 1989. Goldman-Rakic PS. Circuitry of primate prefrontal cortex and regulation of behavior by representational memory. In: Mountcastle VB, eds. Handbook of Physiology. Bethesda: American Physiological Society, 1987:373–417. Gordon E, Sim M. The EEG in presenile dementia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1967;30:285–291. Gottfries CG, Braane G, Gullberg B, Stehen G. A new rating scale for dementia syndromes. Arch Gerontol Geriatr 1982;1:311–330. Ihl R, Brinkmeyer J. Differential diagnosis of aging, dementia of the Alzheimer type and depression with EEG-segmentation. Dement Geriatr Cogn Disord 1999;10:64–69. Leuchter AF, Newton TF, Cook IA, Walter DO, Rosenberg-Thompson S, Lachenbruch PA. Changes in brain functional connectivity in Alzheimer’s type and multi-infarct dementia. Brain 1992;115:1543–1561. Locatelli T, Cursi M, Liberati D, Franceschi M, Comi G. EEG coherence in Alzheimer‚s disease. Electroenceph clin Neurophysiol 1998;106:229–237. Mc Khann G, Drachman D, Folstein M, Katzman R, Price D, Stdlan M. Clinical diagnosis of Alzheimer´s disease: report of the NINCDS-ADRDA Work Group under the auspices of Department of Health and Human Services task force on Alzheimer´s disease. Neurology 1984;34:939–944. O’Connor K, Shaw J, Ongley C. The EEG and differential diagnosis in psycho-geriatrics. Br J Psychiatry 1979; 135:156–162. Riekkinen P, Budzsaki G, Riekkinen PJr, Soininen H, Partanen J. The cholinergic system and EEG slow waves. Review article. Electroenceph Clin Neurophysiol 1991;78:89–96. Rodriguez G, Vitali P, De Leo C, De Carli F, Girtler N, Nobili F. Quantitative EEG changes in Alzheimer patients during long-term donepezil therapy. Neuropsychobiology. 2002;46(1):49–56. Rogers J, Morison JH. Quantitative morphology and regional laminar distributions of senile plaques in Alzheimer´s disease. Journal of Neuroscience 1985;5:2801–2808. Rosen I. Electroencephalography as a diagnostic tool in dementia. Demen Geriatr Cogn Disord 1997;8:110–116. Schreiter-Gasser U, Gasser T, Ziegler P. Quantitative EEG analysis in early onset Alzheimer´s disease and controls. Electroenceph Clin Neurophysiol 1993;86:15–22. Shaw JC, O’Connor KP, Ongley OC. EEG coherence as a measure of cerebral functional organization. In: Brazier MB and Petche H, eds. Architectonics of the Cerebral Cortex. New York: Raven Press, 1978: 245–256. Soininen H, Partanen V, Helkala EL, Riekkinen P. EEG findings in senile demenia and normal aging. Acta Neurol Scand 1982;65:59–70.
Thatcher RW, Krause PJ, Hrybyk M. Cortico-cortical associations and EEG coherence: a two-compartmental model. Electroenceph clin Neurophysiol 1986; 64:123–143. Walker MP, Ayre GA, Perry EK, Wesnes K, McKeith IG, Tovee M, Edwardson JA, Ballard CG. Quantification and characterization of fluctuating cognition in dementia with Lewy bodies and Alzheimer’s disease. Dement Geriatr Cogn Disord 2000;11:327–335. Whitehouse PJ, Prince DL, Struble RG, Clark AW, Coyle JT, De Long MR. Alzheimer’s disease and senile dementia: loss of neurons in the basal forebrain. Science 1982;215:1237–1239.
