Curriculum Vitae
BIOMARKERS OF AGING Novira Widajanti Division of Geriatric, Internal medicine Department Dr Soetomo Hospital-Faculty of Medicine Airlangga University Surabaya
2016
Population aging maps
http://www.helpage.org/silo/images/population-ageing-maps-2015-and2050_1000x931.jpg
Aging
• Menua
proses yang mengubah orang dewasa sehat menjadi frail dengan berkurangnya sebagian besar cadangan sistem fisiologis dan meningkatnya kerentanan terhadap penyakit dan kematian. • Perubahan berbeda pada setiap individu. • Usia kronologis, usia biologis, usia psikologis
Miller RA. Biology of Aging and Longevity. In: Hazzard’s Geriatric Medicine and Gerontology. 2009
Beberapa Istilah • Aging: • efek waktu proses perubahan, bertahap spontan. • Senescence • hilangnya kemampuan sel untuk membelah dan berkembang (seiring waktu akan menyebabkan kematian). • Homeostenosis • berkurangnya cadangan homeostasis yang terjadi selama penuaan pada setiap sistem organ.
Miller RA. Biology of Aging and Longevity. In: Hazzard’s Geriatric Medicine and Gerontology. 2009
INTERNAL FACTOR GENETIC BIOLOGIC
NORMAL AGING EXTERNAL FACTOR ENVIRONMENT LIFE STYLE SOCIALCULTURAL ECONOMIC
AGING PROCESS
impact
HEALTH IN OLD AGE
penurunan kapasitas fungsional baik pada tingkat selular maupun pada tingkat organ hilangnya kemampuan memelihara homeostasis tubuh disfungsi sistem organ
The chances of not being well increase with age
SOCIAL FACTORS
PSYCHOLOGICAL FACTORS
PHYSICAL ASPECTS
QUALITY OF LIFE
(Getting the best from all possibilities for as long as possible in terms of physical, cognitive, emotional, social & psychological).
THEORIES OF AGING
(1)teori yang dikemukakan tersebut harus terjadi secara umum di seluruh anggota spesies yang dimaksud, (2)proses yang dimaksud pada teori itu harus terjadi secara progresif seiring dengan waktu, dan (3)proses yang terjadi harus menghasilkan perubahan yang menyebabkan disfungsi atau kegagalan suatu organ/sistem tubuh tertentu
MODERN THEORY OF AGING
DAMAGED AND ERROR THEORY
PROGRAMMED THEORY
PROGRAMMED LONGEVEITY THEORY
ENDOCRINE THEORY
IMUNOLOGICAL THEORY
WEAR AND TEAR THEORY
CROSS LINKING THEORY
FREE RADICALS THEORY
SOMATIC DNA DAMAGE THEORY
Aging may be explained by 2 or more theories in combination
JIN, 2010
Aging Usia biologis
Usia kronologis
Apakah dapat diukur ? Biomarkers of Aging
Biomarker penuaan • Panel parameter yang mendiskripsikan karakteristik proses
fisiologis dan metabolisme dasar penuaan terkait usia kronologis yang berhubungan dengan peningkatan mortalitas. • Panel parameter kemampuan fungsional (fisiologis, kognitif, dan
fungsi fisik) dan hubungannya dengan morbiditas dan mortalitas terkait usia kronologis. • Parameter biologis organisme, tanpa penyakit, secara sendiri
atau interaksi beberapa faktor yang memiliki kemampuan prediksi kapasitas fungsional hingga akhir usia dibanding dengan usia kronologis. Simm A, Nass N, Bartling B, Hofmann B, Silber R, Santos AN. Potential biomarkers of aging. Biol Chem 2008.
Richard Miller, 2001 • Biomarker harus memiliki kemampuan : • prediksi fungsi fisiologis, kognitif, dan fungsi fisik seiring usia, dan memiliki
kemampuan yang lebih baik daripada usia kronologis; • prediksi kapasitas fungsional, dan kondisi yang menuju penyakit spesifik organ pada individu dari sisa tahun hidupnya; • Bersifat minimal invasif dan dapat diakses oleh banyak orang.
American Federation for Aging , kriteria biomarker : • (1) dapat memprediksi laju penuaan. • menyatakan posisi seseorang dari total masa hidupnya. • menjadi prediktor rentang hidup yang lebih baik daripada usia kronologis; • (2) Harus dapat mencerminkan dasar proses penuaan, dan
bukan efek dari penyakit; • (3) harus dapat diuji berulang kali tanpa merugikan orang coba, misal: tes darah atau teknik pencitraan;
• (4) harus menjadi sesuatu yang dapat berfungsi baik pada
manusia dan binatang coba, • dapat diuji pada hewan (mis: tikus) sebelum divalidasi pada manusia
Simm A, Nass N, Bartling B, Hofmann B, Silber R, Santos AN. Potential biomarkers of aging. Biol Chem 2008
• Edward Masoro ,1988
‘‘there are two major reasons why there is controversy about the use of physiological systems as biomarkers of aging: • one relates to the lack of knowledge about the basic aging processes • and the other is the confusion about what a biomarker of aging is designed to do’’
Butler RN et al. Biomarkers of Aging: From Primitive Organisms to Humans . Journal of Gerontology, 2004
what a biomarker of aging is designed to do ? Menurunkan risiko penyakit terkait usia maupun pada individu tua tanpa penyakit. • identifikasi individu risiko tinggi alami penyakit terkait usia atau penurunan fungsional yang menyebabkan disabilitas • penilaian khasiat farmakologi dan intervensi lain (asupan mikronutrien atau aktivitas fisik). • memiliki nilai prediktif fungsi organ-spesifik. Biomarker yang diharapkan lebih dari sekedar faktor risiko penyakit namun mampu mewakili indikator status fungsional individu.
Tantangan biomarker penuaan • variasi pengukuran antarindividu apakah perubahan yang
terjadi terkait penuaan; • tumpang tindih antara proses penuaan dan penyakit; • perubahan terkait karena usia yang terjadi adalah perubahan
normal ataukah merupakan kompensasi; • Apakah nilai ambang petanda kerusakan beri pengaruh yang
bermakna bila nilai ambang ini dilanggar, dan apakah nilai batas ini perlu membedakan kerusakan kritis dari kerusakan non kritis. Butler RN et al. Biomarkers of Aging: From Primitive Organisms to Humans . Journal of Gerontology, 2004
STUDI BIOMARKER are biomarkers of
2001
• Allostatic load (AL) has been proposed as a new conceptualization of
cumulative biological burden exacted on the body through attempts to adapt to life’s demands. • Predict four categories of health outcomes, 7 years after a baseline survey of
1,189 men and women age 70 –79. Higher baseline AL scores were associated with significantly increased risk for 7-year mortality • AL measure was based on 10 parameters of biological functioning, four of
which are primary mediators in the cascade from perceived challenges to downstream health outcomes. Six of the components are secondary mediators reflecting primarily components of the metabolic syndrome (syndrome X).
Mortality Risk
Physical Function
CVD Risk
Cognitive Function
Seeman , 2001
BMC Med. 2015 Jul 13;13:161
Analyzed baseline data and up to 7-year mortality in the Newcastle 85+ a population-based cohort study of people born in 1921, aged 85 at recruitment, living in Newcastle upon Tyne and North Tyneside (North East England); (n = 845; mean age 85.5).
Individual biomarkers used to compose the frailty indices (FI-B) •
•
Inflammation* • Cytomegalovirus serology (IgG) • High sensitivity C-reactive protein (mg/L)
• • • • • • • •
IL-6, basal (pg/mL) IL-6, post-stimulation (pg/mL) TNF-alpha, basal (pg/mL) TNF-alpha, post-stimulation (pg/mL) Leptin (ng/mL) Adiponectin (μg/mL) Homocysteine (μmol/L) Albumin (g/L)
• • • • • • • •
Haemoglobin (g/dL) Platelets (×109/L) White blood cells (×109/L) Neutrophils (×109/L) Lymphocytes (×109/L) Monocytes (×109/L) Basophils (×109/L) Eosinophils (×109/L)
Haematological
Immunosenescence • CD4 T cells (% T cells) • CD8 T cells (% T cells) • CD8 TEMRA T cells (% CD8 T cells) Memory CD4 T cells (% Memory CD4 T cells) Memory • Senescent CD4 T cells (% CD4 T cells) • CD4/CD8 T cell ratio • Memory/naïve CD4 T cell ratio • Memory/naïve CD8 T cell ratio • Memory/naïve B cell ratio Cellular ageing/Oxidative stress • Telomere length (bp) • DNA repair (%) • DNA damage/DNA repair ratio • TGF beta, transforming growth factor beta (ng/mL) • IGFBP1, insulin-like growth factor-binding protein 1 (ng/mL) • IGFBP3, insulin-like growth factor-binding protein 3 (ng/mL) • iPF2alpha-III (LC/MS/MS) (ng/mL) • iPF2alpha-VI (LC/MS/MS) (ng/mL) • iPF2alpha-III (AutoDELFIA) (ng/mL) Genetic/Epigenetic • • Mitochondrial DNA haplogroup • • •
APOE genotype CPG island DNA methylation (%) DNA methylation, surrogate for genome-wide DNA methylation (%)
Workshop on Biomarkers of Healthy Ageing held in Newcastle, UK, on October 22-23, 2012.
Tabel 1. Rangkuman rekomendasi biomarker Ranah Kapabilitas Fungsional
Degree of feasibility of use and prediction of outcomes: +++ strong; ++ moderate, + low
Lara, 2015
Table 2. Rangkuman Rekomendasi Biomarker Pada Ranah Fisiologis
Degree of feasibility of use and prediction of outcomes: +++ strong; ++ moderate, + low
Table 3 . Rangkuman rekomendasi biomarker ranah fungsi endokrin
Supporting evidence: +++++ very strong; ++++ strong, +++ moderate, ++ low, + very low or none; NA not applicable * large amount of evidence, but mixed results.
Table 4. Rangkuman biomarker pada domain kognitif yang berhubungan dengan penuaan
Degree of feasibility of use and prediction of outcomes: +++ strong; ++ moderate, + low
Stroop Effect BIRU
HIJAU
KUNING
PINK
MERAH
ORANGE
ABU-ABU JINGGA
HITAM PUTIH
UNGU COKLAT
2015
• The study population comprised of about 3200 subjects and • •
• • •
represented several different geographical regions of Europe. The study population covered the age range of 35–74 years, A wide range of candidate biomarkers was tested, including (1) “classical” ones for which data from several smaller studies have been published; (2) “new” ones, based on preliminary data obtained in smallscale studies, (3) “novel” ones, based on recent research on mechanistic aspects of ageing, conducted by project Partners.
miRNAs are short (18-22 nucleotides), noncoding RNAs that bind to target sequences in mRNA post-transcriptional alteration of mRNA stability or translation efficiency. microRNAs are key regulators of gene expression that affect a wide range of cellular processes including differentiation, proliferation, apoptosis, and replicative senescence. approximately 60% of human genes are regulated by miRNAs small RNAs play important roles in a variety of biological processes.
Figure 1. Identification of miRNAs in serum from young and old individuals.
Figure . Identification of miRNAs in serum from young and old individuals.
Figure. Relative expression of 7 miRNAs in rhesus monkey
Ringkasan • Proses menua merupakan suatu proses yang normal dan tidak
selalu menyebabkan gangguan fungsi organ atau penyakit • Bedakan proses menua karena proses menua itu sendiri atau
karena penyakit yang menyertai usia tua. • Studi biomarker aging terus berkembang • Sebuah biomarkers of aging harus mencerminkan proses dasar
menua berdasar pada mekanisme yang dijelaskan oleh teori utama proses menua bukan proses dasar penyakit.
Thank
You
