Plasma daar zit wat in ……maar Wat, Wanneer, voor Wie, en in Welke
hoeveelheid?
4/17/2013
1
Plasma bestaat voornamelijk uit…….. Water Stollingseiwitten Albumine + Immunglobulines Zouten , mineralen en andere voedingstoffen
Patiënt gepland leverbiopsie • PT 20sec. (N < 14 sec) • INR 1.6
• Er worden 2 FFP besteld
FFP toediening nodig Na 4 erytrocyten in afwachting tot stollingsuitslagen Na 3 erytrocyten Bij een aPTT, Pt > 1.5N Bij een fibrinogeen < 2g/L Anders
4/17/2013
5
4/17/2013
7
Colonel Churchill made the following points clear in his first memorandums and in subsequent reports 1. That whole blood was the agent of choice in the resuscitation of the great majority of battle casualties. 2. That whole blood was the only therapeutic agent that would prepare seriously wounded casualties for the surgery necessary to save life and limb. 3. That both the mortality rate and the incidence of wound infection were reduced by the use of whole blood at the time of initial wound surgery. 4. That plasma should be looked upon as a first aid measure for dire surgical emergencies and as a supplement for whole blood, not as a substitute for it. 4/17/2013
8
CHEMICAL, CLINICAL, AND IMMUNOLOGICAL STUDIES ON THE PRODUCTS OF HUMAN PLASMA FRACTIONATION. I. THE CHARACTERIZATION OF THE PROTEIN FRACTIONS OF HUMAN PLASMA By EDWIN J. COHN, JOHN L. ONCLEY, LAURENCE E. STRONG, WALTER L. HUGHES, JR., AND S. HOWARD ARMSTRONG, JR.' (Received for publication FEBRUARY 17, 1944). (From the Department of Physical Chemistry, Harvard Medical School, Boston)
Fractie I: fibrinogeen Fractie II+III:immuunglobulines • •
Ordman et al 1944: preventie van infecties (mazelen) Rhesus D IgG 1966 hemolytische ziekte van de pasgborene
Fractie V: albumine
4/17/2013
9
Hemofilie 1840: •S. Lane voert de eerste succesvolle postoperatieve bloedtransfusie bij een hemofiliepatiënt uit. 1937: •F.H.L. Taylor publiceert over de rol van FVIII bij bloedstolling. 1950-60: •hemofilie A en B onderscheiden. 1966: •de eerste stollingsfactor (uit menselijk bloed) komt op de markt. Vroege jaren '80: •>50% van alle hemofiliepatiënten raakt besmet met het HIVvirus, waarvan het bestaan nog niet bekend is. 1984: •DNA dat de aanmaak van stollingsfactor VIII regelt in kaart gebracht. 1993-94: recombinant stollingsfactor acht geregistreerd in Amerika en vervolgens Europa. 4/17/2013
10
2013 Plasma is geïndiceerd bij • substitutie van deficiënte stollingsfactoren bij Trombotische Trombocytopenische Purpura & atypische HUS (o.a. factor H)
CBO conclusies niveau
1
2
Anemie (hemolyse), Trombocytopenie, Trombose
De rode cellen slaan kapot op deze stolseldraden in de bloedvaten en ontstaat bloedarmoede
Plasma kan geïndiceerd zijn bij •Gecombineerde stollingsfactordeficiënties •Acute diffuse intravasale stolling •Ernstige leverinsufficiëntie •Geïsoleerde deficiëntie van factor V •Om het effect van fibrinolytica en L-asparaginasetherapie op de stolling te niet te doen •Bij plasmaferese voor trombotische micro-angiopathieën anders dan TTP of atypische HUS bij volwassenen
CBO conclusies niveau
3
4
Plasma • water 91% • (stollings)eiwitten 7% • ionen, gassen, voedingstoffen 2%
Profylactische transfusie FFP FFP verkleint het bloedingsrisico
bij patiënt gepland leverbiopsie
4/17/2013
Verlengde PT, aPTT, INR verhoogt bloedingsrisico
Door het geven van FFP corrigeer je de stollingstijden
Bloedingsrisico is kleiner bij een normale PT, aPTT, INR 15
Using Screening Tests to Predict Plasma Need Patients undergoing laparoscopic liver needle biopsy
Liver Bleeding Time (min)
16
12
8 Mean 4
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
PT (% normal activity) Note: 10% change in activity = approximately 1 sec Bleeding >12 minutes: 4.3% PT >13.5 sec, 4.7% normal PT
Ewe K. Dig Dis Sci 1981;26:388-93.
Door het geven van FFP corrigeer je de stollingstijden……….
Alan Tinmouth: Transfusion and Apheresis Science Volume 46, Issue 3 2012 293 - 298
Opbrengst stolfactoren na transfusie
Procoagulant Activiteit
50%
PLASMA VOLUME =
4400 mL
40%
Fibrinogen (t1/2=3+d)
30%
Factor X (t1/2=20h) Factor VIII (t1/2=12h)
20%
Factor VII (t1/2=5h) PLASMA VOLUME =
10%
3000 mL
0% PRE TRANSFUSION
0
Uur na Transfusie 1 2 3 4 5
6
7
8
9
10
70 kg patient 3000 mL plasma volume transfusie FFP (20 mL/kg) Voorbeeld: - Stabiel plasma volume -85% procoagulant activiteit in transfusie plasma -100% recovery
Plasma transfusie voor niet chirurgische patiënten
Slechts voor een beperkt aantal indicaties is onderbouwing voor plasma toediening gevonden
Segal and Dzik. Transfusion 2005;45:1413-25
CBO conclusie niveau 4/17/2013
1 19
Hemostase Voorkomt dat het bloed stolt (trombose) Stolt, alleen indien nodig •Snel •Efficiënt •Gelokaliseerd
4/17/2013
20
Stolselvorming Cell based model of haemostasis Cofactor ( VIIIa, Va) + Enzym (protease) + Substraat
Plaatjes oppervlak Trombine
Trombine
Trombine
Cell based model of haemostasis Xa
Protrombine (II)
Trombine (IIa)
IIa/min/Xa Xa 0.1 Xa/Ca2+ 0.7 Xa/Ca2+/phospholipiden 2.6 Xa/Ca2+/plaatjes/Va 4050 4/17/2013
tijd 35 dg
10 sec 22
Trombine is belangrijkste enzym bij de vorming van het fibrine stolsel Fibrinogeen fibrinedraden
Trombine bloedplaatjes
Fibrine + Factor XIIIa Fibrine stolsel
erytrocyten
Remmers van de stolling Remmers van de stolling
Stollingscascade
• Tissue Factor Inhibitor (TFPI) • Antitrombine • Proteïne C/S + trombomoduline: (inactivateert FVIIIa, Fva) Voorkomt stolselgroei 4/17/2013
24
Trombine generatie weerspiegelt het evenwicht tussen stollingsfactoren en remmers
0.5nM trombine
20nM trombine
Alisa S. Wolberg: Blood Reviews Volume 21, 2007 131 - 142
4/17/2013
25
Maximum Clot Firmness as measured by TEG/ROTEM reflects the absolute strength of clot in mm (MCF/MA) A reduction in MCF / MA is associated with increased blood loss and blood transfusion requirements Plotkin et. J Trauma 2008 Kashuk et al. Ann Surg 2010 Leemann et al J Trauma 2010
4/17/2013
26
Effect lichaamstemperatuur op stollling 60
aPTT (seconds)
50
32 oC
40 30 20 10 0 28
31
34
37
39
41
Temperatuur(º C)
Rohrer MJ, Natale AM. Crit Care Med 1992;20:1402-5.
Effect hypothermie op fibrinogeen
32
oC
Martini WZ, J Trauma 2009; 67: 202-209
28
Relative Rate of IIa Generation
Effect of Acid/Base Balance on Coagulant Activity
3 2.5 2
pH < 7.25
1.5 1 0.5 0 6.2
6.6
7
7.4
7.8
8.2
8.6
9
pH Meng ZH et al. J Trauma 2003;55:886-91.
Stollingscascade TF - Tissue factor
APC - Activated protein C
PAI-1
TFPI - Tissue factor pathway inhibitor
TAFI - Thrombin activatable fibrinolysis inhibitor 30
Stop de bloeding • Bewaak temperatuur en circulatie • Monitor Fibrinogeen Trombine Bloedplaatjes
4/17/2013
31
Fibrinogen Falls First & Falls Fast
Sequence of critical coagulation factors 1. 2.
Fibrinogen Thrombin
BL 6L
Prothrombin Factor V Factor VII
3.
BL 4L
Platelets
BL 2 L
Anesth Analg. 2003 Apr;96(4):929-35
Critical fibrinogen level : 1-1,5-2g/L ?
4/17/2013
32
Crystalloids & Colloids •Dilute haemostatic components ×3000
×3000
Colloids (HES) •Inhibits platelet function •Inhibits fibrin polymerization •Increase fibrinolysis A.non-diluted state B.after ∼65% haemodilution with 6% HES 130/0.4 C.after administration of PCC and fibrinogen concentrate
×3000
4/17/2013
Fries D et al. Br. J. Anaesth. 2006;97:460-467
33
Dilution + thrombin formation
Bolliger D et al. Br. J Anaesth 2010;104:318-25 4/17/2013
Thrombin vs Fibrinogen during 30% haemodilution
Baseline
30% Haemodilution Relative decrease %
0.43 ± 0.03
0.29 ± 0.02
- 32 ± 5
Platelet count (10*9L)
248 ± 65
181 ± 50*
- 27± 5
P-fibrinogen (µmol/L)
9.5 ± 1.9
5.1 ± 0.8*
- 44 ± 4.4**
Trombin Generation
1471 ± 309
1532 ± 247
+ 3.8 ± 11
Haematocrit
(nM*min)
N=20, *significant different from baseline, ** expected
Fenger-Eriksen C et al. J Thromb Haemost 2009
4/17/2013
35
Thrombin formation 1.3 x bovengrens normaal (in seconden) - of – 1.5 x midpoint of referentie range (in seconden) PT 9.8-12.0: PT> 16.2 sec, aPTT 24.5-34.5: aPTT > 44.3
4/17/2013
McVay PA et al. AJCP 1990;94:737-53.,-McVay PA et al. Transfusion 1991;31:164-71. -Counts RB et al. Ann Surg 1979; 190:91-9. -Ciavarella D et al. Br J Haematol 1987;67:365-8. -Auble T et al. Acad Emerg Med 2002;567-574,-Stanworth SJ, Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2007:179-86, CBO 2011
Wanneer plasma nodig
100 80 3.2
60
2.8
40
aPTT
Fibrinogeen
2.4 PT
20
2.0 1.6
10
1.2 350
1050
1750
2450
3150
Plasma verlies (mL)
3850
PT or aPTT (ratio to control)
% Factor Concentration Remaining (log scale)
Effect verdunning op stolfactoren
4550
Orlin et al. Blood. 1980;56:1055-9.
RBC: plasma: platelets, even if transfused in a 1:1 :1 combination this leads to further diluting the patient Blood component package vs Loss)
PRBC: FFP: Plts = 1:1:1
Loss
650 ml
500 ml
Ht
29%
38-50%
coagulation factor activity
65%
80-120%
88,000
150-400,000
Total volume
Plts (per μl)
BritishRepine Journal of Surgery J Trauma 2006 Volume 99, Issue S1, pages 21-28, 22 DEC 2011 4/17/2013
38
Transfusion rate = Blood loss rate
A.M.H.Ho, et al., 2005
4/17/2013
HO A.M.H., ET AL., 2005 39
Example: transfuse RBC’s: FFP=2:3 + 100ml NaCl How long will it take the clotting factors to go from 30% to 50% ?
• •
4/17/2013
31 minutes if we infuse 6 L /hour. 130 minutes if we infuse 1,5L/hour
HO A.M.H., ET AL., 2005
40
Geconcentreerde stollingsfactoren • Fibrinogeen concentraat • 4 factoren concentraat • Factor XIII • Recombinant FVIIa
4/17/2013
41
‘
4/17/2013
43
Endotheel • actief orgaan • 4-7 km weegt 1kilo • 90% gelocaliseerd in de
MICROCIRCULATIE
4/17/2013
44
Endothelial glycocalyx Fixed non-circulating plasma volume of 0.7-1liter 654
Fig. 1 Structure of the endothelial surface and the blood flowing adjacent to it according to Copley [21]. A thin layer molecular layer is directly attached to the endothelial cell membrane, which Copley assumed to consist mainly of fibrin (endoendothelial fibrin film). The plasma region adjacent to this film was considered to be immobile
Bound to the endothelial cells by glycoproteins, proteoglycanes containing heparin like side chains
Fig. 2 Electron micrograph showing the glycocalyx in a venule of the rat intestinal mucosa, as indicated by ruthenium red staining. The intestinal circulation was perfusion fixed via the superior mesenteric artery with Karnovsky’s fixative followed by 0.1% ruthenium red in osmium tetroxide, and processed and sectioned for electron microscopy. (Reproduced by courtesy of Dr. Ann L. Baldwin, University of Arizona)
Plasma EC 0.7-1 L
This cationic dye has a high affinity for acidic mucopo-
thin (tens of nanometers) layer typically detected using
in the presence of osmium tetroxide. Using this tech-
(ESL)” is used for the thicker layer in which plasma mo-
lysaccharides and generates a detectable electron density electron microscopy. The term “endothelial surface layer 4/17/2013
Plasma circ 2L 45
Endothelial glycocalyx • Provides the endothelial cells with an anti-adhesive and anti-coagulant surface • Maintains the vascular barrier function • Degraded by ischemia/ reperfusion and inflammation
Rehm et al, Anaesthesiology 2001, 2008, Reitsma et al Pflugers Arch. 2007 June; 454(3): 345–359. Nieuwdorp Current Opinion in Lipidology. 16(5):507511,4/17/2013 October 2005.
46
Conditie van de microcirculatie cruciaal voor de hemostatische balans 4/17/2013
47
To keep the blood flowing, to keep the MICROCIRCULATION open……and to stop the bleeding
10-7 M 4/17/2013
10-6M
10-5M
10-4 M
Johansson, Ostrowski, Medical Hypothesis 2010
48
1kg endothelium, 1 liter glycocalix
Thrombomdulin
aPC PC,TM
AT
TFPI, NO,
PC,TM
AT
TFPI, NO, PGI2
t-PA
Heparan
PGI2
Thombin 4/17/2013
THROMBIN
Thrombin Johansson, Ostrowski, Medical Hypothesis 2010
49
Trombine is de weg kwijt………
Trombine is de weg kwijt………
De fibrinolyse loopt uit de pas… Plasminogen
Plasmin Fibrin(ogen)olysis
4/17/2013
52
Shakur, et al Lancet 2010;376:23-32
• tranexaninezuur* TXA reduces dead rate overall (OR 0.91) and death from bleeding (OR0.85). Most effective in reducing risk of death from bleeding if given within the first hour of injury (OR0.68) NNT to save 1 life = US $500 N Engl J Med 1998; 339:245-253 1998
4/17/2013
No increase in arterial or venous thromboembolic complications
CBO conclusie niveau
2
53
Bij trauma patienten zijn de reserves al opgebruikt en is er sprake van endotheelschade • • •
Upregulated thrombomodulin Activated protein C, Depletion factor V Uncontrolles t-PA, Hyperfibrinolysis
Het fibrine stolsel kan niet worden gevormd Het fibrine stolsel wordt versneld afgebroken De microcirculatie is in de problemen
4/17/2013
54
46% with vs 11% without coagulopathy died (p<0.001) Brohi et al. J Trauma 2008;64(5):1211-7 discussion 1217 Current Opinion in Anaesthesiology. 25(2):229-234, April 2012.
4/17/2013
55
Rizoli et al. The journal of Trauma Injuri, infection and Clinical Care 2001;71(5): november supplement 1
Hyperfibrinolyse geassocieerd met een duidelijk slechtere uitkomst REG/ROTEM •2.0-6.8% of trauma patienten sprake van hyperfibrinolyse, geassocieerd met sterfte 67-86% – Caroll, et a Transl Res .2009; 154:34-39 – Cotton, et al. J Trauma Acute care Surg 2012; 73: 365-70 – Tauber H, et al Br J Anaesth, 2011; 107: 378-387
Plasmine-Antiplasmine complexes •Verhoogd bij 57% (> 2x normaal) •Rotem pas afwijkend bij PAP spiegels > 30 x normaal verhoogde PAP geassocieerd met toegenomen mortaliteit – Raza et al J Thromb. Haemost. J Thromb Haemost. 2013 Feb;11(2):307-14
De “ideale” vloeistof • Weefsel perfusie op pijl houden • Stolsvorming bevorderen, trombose voorkomen • Endotheel en microcirculatie herstellen
We don not know yet 4/17/2013
58
Erytrocyten
Erytrocyt
• Transfuse RBC’s not only for DO2 tranport but also for their vaso-active and prohemostatic components • Hb/Ht are unreliable. Look for clinical evidence of hypoperfusion. ATLS III/IV 4/17/2013
59
Fresh Frozen Plasma
+ Data indicate a FFP: RBC
ratio > 1:2 is associated with improved survival in trauma patients
- Fluid overload, MOF, infections
CBO conclusies niveau 4/17/2013
3
4 60
Beneficial towards endothelial permeability? Spray‐dried plasma and fresh frozen plasma modulate permeability and inflammation in vitro in vascular endothelial cells
Transfusion pages 80S-90S, 10 JAN 2013
Plasma, trombocyten of factor concentraten
4/17/2013
62
Don’t Drown the Patient
Don’t Pop the Clot
4/17/2013
63
geef stollingfactorconcentraten als de coagulopathie niet onder controle komt Bloedplaatjes Fibrinogeen 4 stollingsfactor concentraat (Factor FVIIa) 4/17/2013
64
4 stollingsfactor concentraat
Stollingsysteem: groene cirkels zijn de factoren in 4 factorenconcentraat Geen factor Va and VIIIa. Mn Va verlaagd in de trauma patiënt 4/17/2013
65
Wat, Wanneer, Wie, Welke hoeveelheid?
pH Hemo dilutie
0C
Vorming v.h. stolsel Fibrino lyse
weefsel perfusie coagulo pathie
4/17/2013
Trombocyten Fibrinogeen Trombine
Aangepast Christa Boer, 2013, presentatie Sanquin
66
Hemostase monitoring
Vaatwand
Stolselvorming
Stolselafbraak
Endotheel
Remmers
Remmers
4/17/2013
Alle testen zijn surrogaten Alle testen meten slechts een deel van het proces in een artificiële setting Alle testen ontberen de invloed van de vaatwand/endotheel en van bloedstroom
67
Bijwerkingen Plasma product specifiek, donor specifiek
Patiënt product specifiek, patiënt specifiek
• Allergische transfusie reactie • Anafylactische transfusie reactie • Overvulling (TACO) • Transfusion-related acute lung injury (TRALI) • Infecties (HIV, HBV, HCV) • Overig: citraat toxiciteit, onderkoeling….
4/17/2013
68
