Příručka k vnitřní kontrole kvality
Příručka k vnitřní kontrole kvality Editor: Luděk Šprongl Autoři: Vladimír Bartoš, Marek Budina, Marie Kašparová, Josef Kratochvíla, Zdeněk Kubíček, Jakub Minář, Miloš Pollak, Martin Radina, Lubor Stančík, Luděk Šprongl, Miroslav Verner, František Všianský, Dana Trávníčková,
ISBN 978-80-254-1130-8
3
OBSAH: Seznam zkratek .......................................................................................................................6 Úvod .........................................................................................................................................8 Kapitola 1. Teorie kontroly kvality ................................................................................... 10 1.1. Definice kvality............................................................................................................. 10 1.2. Zabezpečování kvality (Quality assurance) .............................................................. 11 1.3. SPC – statistické řízení procesu.................................................................................. 11 1.3.1. Regulační diagramy jako nástroj SPC .................................................................... 13 1.3.2. Výpočet směrodatné odchylky pro použití v regulačních diagramech.............. 13 1.3.3 Plány OCAP ............................................................................................................... 18 1.3.4. Statistické požadavky na data kontroly kvality a jejich porušení ...................... 18 1.4. Cíle SPC ......................................................................................................................... 23 1.5. Požadavky na kvalitu ................................................................................................... 24 1.6. Doporučení na závěr.................................................................................................... 25 Kapitola 2. – Kontrola kvality v klinické laboratoři ....................................................... 26 2.1 Analytická variabilita metody...................................................................................... 26 2.2 Bias - vychýlení .............................................................................................................. 27 2.3 Celková povolená chyba - TEa .................................................................................... 28 2.4 Kritická diference (RCV) ............................................................................................. 30 2.5 Delta check ..................................................................................................................... 31 Kapitola 3. Postupy pro vnitřní kontrolu kvality............................................................ 32 3.1. Westgardova pravidla a jejich použití ....................................................................... 32 3.1.1 Popis Westgardových pravidel.................................................................................. 32 3.1.2 Nastavení Westgardových pravidel. ........................................................................ 39 3.2 Algoritmus AON (průměr normálních hodnot pacientských dat) ...................... 41 3.3 Moderní regulační diagramy. ...................................................................................... 42 3.3.1 Regulační diagram CUSUM ..................................................................................... 42 3.3.2 Diagramy EWMA ...................................................................................................... 44 3.3.3 Dynamický EWMA ................................................................................................... 45 3.3.4 Graf EWMV................................................................................................................ 46 3.3.5 Hotellingův diagram .................................................................................................. 47 Kapitola 4. Způsobilost procesů ...................................................................................... 48 4.1. Indexy způsobilosti ...................................................................................................... 48 4.1.1 Stavy procesu .............................................................................................................. 49 4.1.2. Indexy způsobilosti ................................................................................................... 49 4.2. 6 σ – six sigma .............................................................................................................. 53 4.2.1 Aplikace sigmametriky do praxe zdravotnických laboratoří ............................... 55 4.2.2 Six sigma v klinické laboratoři, charakteristiky procesu – průměr, směrodatná odchylka a bias .................................................................. 55 4.2.3. Six sigma a graf operačních specifikací.................................................................. 56 4.2.4 Závěr ............................................................................................................................ 57 4
Kapitola 5. Souvislost EHK a VKK .................................................................................. 58 5.1. EHK a jeho role v procesu zajišťování kvality .......................................................... 58 5.2. Mezilehlá přesnost a bias (vychýlení) ........................................................................ 58 5.3. Nástroje pro integraci výsledků VKK a EHK ........................................................... 59 5.3.1. Westgardův lineární vztah ....................................................................................... 59 5.3.2. Macdonaldovy vztahy ............................................................................................... 60 5.3.3. Sigmametrie (six sigma) ........................................................................................... 63 5.4. Odhady nejistot ............................................................................................................ 66 Kapitola 6. Poznámky k praktickým aplikacím .............................................................. 70 6.1. Vnitřní kontrola kvality imunoanalytických metod ................................................ 70 6.1.1. Přístup k realizaci VKK imunoanalytických metod ............................................. 70 6.1.2. Volba kontrolních materiálů .................................................................................... 72 6.1.3. Doplňkové kontrolní parametry u manuálních metod ....................................... 73 6.1.4. Realizace VKK ........................................................................................................... 76 6.2. Vnitřní kontrola kvality pro systémy POCT............................................................. 80 6.3. VKK pro kvalitativní a „semikvantitativní“ metody................................................ 83 6.4. Reakce na nevyhovující kontrolní měření ................................................................ 84 Příloha – praktické příklady: ............................................................................................ 85 Poznámky ke konkrétním příkladům aplikace VKK u imunoanalytických vyšetření.......................................................................................... 86 Provádění vnitřní kontroly kvality u kvalitativních (semikvantitativních) testů – analýza moče testovacími proužky ....................................................................... 89 Praktický postup – VKK pro draselných iontů ............................................................... 90 Praktický postup – VKK pro stanovení albuminu .......................................................... 93 Praktický postup – VKK pro stanovení glukózy ............................................................. 94 Praktický postup – VKK pro stanovení katalytické koncentrace ALT ......................... 96 Praktický postup – VKK pro stanovení parametrů ABR ............................................... 99 Doporučení o vnitřní kontrole kvality ........................................................................... 102 Závěr ................................................................................................................................... 105
5
Seznam zkratek ANOVA ARIMA ARL CLIA CLSI CQI CUSUM CV, CVA CVI CVG EHK EQC EWMA EWMV FIR IA iQM IVD JIP LCL LSL MA OCAP OPS QA QC QI QLP QP POCT RCV SD, SDA SDI SDG
– Analysis of Variance – AutoRegressive Integrated Moving Average – Average Run Lenght, průměrná délka série – Clinical Laboratory Improvement Amendments – Clinical and Laboratory Standard Institute – Continual Quality Improvement, kontinuální zlepšování kvality – Cumulative Summary, kumulativní součet – Variační koeficient – Intraindividuální biologická variabilita, vyjádřená jako variační koeficient – Interindividuální (skupinová) biologická variabilita, vyjádřená jako variační koeficient – Externí hodnocení kvality – Equivalent (electronical) Quality Control, ekvivalentní (elektronická) kontrola kvality – Exponentially Weighted Moving Average, exponenciálně vážený pohyblivý průměr – Exponentially Weighted Moving Variance, exponenciálně vážený pohyblivý rozptyl – Fast Initial Response – Immunoassay, imunoanalytická metoda – Intelligent Quality Management, inteligentní řízení kvality – In Vitro Diagnostics – Jednotka intensivní péče – Low Control Limit, dolní kontrolní limit – Low Specification Limit, dolní specifikační limit – Moving Average, pohyblivý průměr – Out of Control Action Plan – Graf operačních specifikací – Quality Assurance, zajištění kvality – Quality Control, kontrola (řízení) kvality – Quality Improvements, zlepšování kvality – Quality of Laboratory process, kvalita laboratorních činností – Quality Planning, plánování kvality – Point of Care Testing, testy v místě péče – Reference Change Value, kritická diference – Směrodatná odchylka – Intraindividuální biologická variabilita, vyjádřená jako směrodatná odchylka – Interindividuální (skupinová) biologická variabilita, vyjádřená jako směrodatná odchylka 6
SDT SEKK SPC TAT TEa TMU TQM TV UCL USL VKK WHO
– Celková variabilita procesu, vyjádřená jako variační koeficient – Systém externí kontroly kvality – Statistical Process Control, statistické řízení procesu – Turn Around Time, čas od odběru vzorku do předání výsledku – Total Error Allowable, celková povolená chyba – Total (Target) Measurement Uncertainty, celková (cílová) nejistota měření – Total Quality Management, celkové řízení kvality – Target Value, cílová hodnota – Upper Control Limit, horní kontrolní limit – Upper Specification Limit, horní specifikační limit – Vnitřní kontrola kvality – World Health Organization; Světová zdravotnická organizace
7
Úvod
Martin Radina, Luděk Šprongl Definice VKK dle WHO: VKK jsou postupy, které jsou prováděny personálem laboratoří ke kontinuálnímu hodnocení laboratorní práce a zejména patologických výsledků, aby se rozhodlo, zda jsou tyto dostatečně validní k uvolnění lékařům (buď k podpoře klinických závěrů nebo pro epidemiologické nebo výzkumné účely). Postupy VKK mají okamžitý efekt na laboratorní práci a měly by vést ke kontrole, popř. k vyloučení analytické série laboratorních výsledků. Soustředění se na chyby v laboratorní medicíně je důležitou součástí mezinárodních snah týkajících se bezpečí pacientů. Včasné a správné sdělení laboratorních výsledků je jedním z pilířů efektivní diagnostiky a léčby. Téměř dvě třetiny rozhodnutí o přijetí či propuštění pacientů z nemocnice, stejně jako o předepsání léků, jsou založeny na laboratorních výsledcích. Požadavky na vznik a provádění VKK jsou obsaženy i v základní normě týkající se klinických laboratoří – ČSN EN ISO 15189:2004. Tyto požadavky jsou obsaženy v kapitole 5.6.1 a 5.6.2. Řízení kvality v klinické laboratoři je systém vytvořený ke zvýšení pravděpodobnosti, že každý výsledek vydaný laboratoří je validní a použitelný lékaři při diagnostickém a terapeutickém rozhodovacím procesu. Cílem řízení kvality je detekovat analytické chyby, v ideálním případě všechny ty, které mohou negativně ovlivnit rozhodovací medicínský proces. Příručka je určena pro pracovníky laboratoří, kteří se podílejí na procesu řízení kvality a mají zájem tento systém dopracovat na nejlepší možnou úroveň. Příručka se věnuje základům teorie řízení kvality, probírá principy řízení kvality v klinických laboratořích stejně jako základní používané postupy při vnitřní kontrole kvality. Dále se věnuje souvislostem vnitřní kontroly kvality a externího hodnocení kvality, využití sigma metriky a postupům při hodnocení výsledků ve vnitřní kontrole kvality. Analytická kvalita je definována v pokynech pro autory článků v časopise Clinical Chemistry následovně: Získané výsledky výkonnostních charakteristik je potřeba objektivně porovnat s dobře dokumentovanými požadavky na kvalitu jako jsou state of art publikovaná data, či požadavky organizátorů externího hodnocení kvality nebo doporučení expertních skupin. Na zajištění kvality ve zdravotnických organizacích je kladen stále vyšší důraz především v souvislosti s bezpečím pacientů při diagnostickém anebo léčebném procesu. Tak jsou tlaky na ekonomiku péče spojeny i s požadavky na zlepšování kvality. Tyto v podstatě protichůdné požadavky na redukci nákladů na straně jedné a zlepšování kvality na straně druhé mohou zdravotnické organizace řešit i používáním nových systémů řízení kvality. Ve zdravotnictví se nelze na řízení kvality dívat pouze jako na pouhé sledování výsledků analýzy kontrolního materiálu. Jednoznačně je potřeba pracovat podle principů „Komplexního řízení kvality“ (Total quality management, TQM). Prvky vnitřní kontroly kvality se začaly prosazovat v laboratořích v průběhu 60. let minulého století. Jejich zavádění bylo z počátku velmi nepopulární, neboť stály a stojí čas, peníze a vyžadují odborné znalosti. Doposud převládají názory, že stačí odstranit chyby v pre- a postanalytické fázi, případně že odpovídající technologie a školení odborní pracovníci jsou sami o sobě zárukou kvality. 8
V 70. letech se přechází z principu pouhé kontroly kvality na systém zajištění kvality – Quality Assurance (QA). Tento pohled však znamenal především sledování analytické účinnosti a případně posuzování TAT. Pod ekonomickým tlakem se pak v 80. a 90. letech přechází k CQI a TQM. TQM znamená jak filosofii řízení pro rozvoj organizace, tak procesy řízení pro zlepšování kvality ve všech činnostech. Kvalitu lze mj. definovat i jako shodu analytických parametrů s požadavky uživatelů či zákazníků. Přesněji to pak znamená vyhovět požadavkům a očekáváním uživatelů služeb a zákazníků. U klinických laboratoří jsou uživateli služeb především lékaři, zákazníky pak pacienti a plátci péče. V této souvislosti je nutno porozumět i vztahu mezi kvalitou a cenou. Příkladem je opakování testů při nedostatečné analytické kvalitě. Porozumění vztahu ceny a kvality vede k novým pohledům na ně, zlepšování kvality znamená snížení nákladů. Při lepší analytické kvalitě laboratoř eliminuje opakování testů, tedy pokud se zlepší kvalita, sníží se zbytečná práce a sníží se náklady. Tvůrcem tohoto základního procesu je W. Edwards Deming, který prosadil myšlenku, že zlepšování kvality vede ke zvyšování produktivity a tím i ke snižování nákladů.
Pro TQM platí tzv. 5Q
• Plánování kvality (QP) – analytické, měřicí a kontrolní procedury (včetně objednávání testů, odběru a transportu vzorků a dat). Úkolem je především ochrana před možnými problémy. • Kvalita laboratorního procesu (QLP) – kvalifikace personálu, přístroje a údržba, měřicí postupy. Úkolem je standardizovat laboratorní činnost. • Řízení kvality (QC) – sledování a hodnocení procesů v laboratoři. • Zajištění kvality (QA) – monitorování činností, TAT, označování vzorků. • Zlepšování kvality (QI) – řešení problémů týkajících se kvality, stálé zlepšování procesů. Celý postup je cyklický a směřuje k celkovému zlepšování kvality. Pro funkčnost celého systému si laboratoře musí umět naplánovat kvantitativní požadavky na kvalitu, aby byly schopny zhodnotit stávající procesy a plánovat požadavky pro procesy nové. Laboratoř tedy musí být schopna definovat cíle své služby a nastavit požadavky na klinickou a analytickou kvalitu zajišťovaných testů. Bez nastavení těchto cílů nelze určit, zda bylo dosaženo požadované analytické kvality a nelze ani identifikovat procesy, které je nutno zlepšit, ani plánovat nové postupy a procesy. Cíle kvality nelze postavit na jednotném principu. Mění se mezi laboratořemi, závisí na určení zdravotnické organizace či na profesionálním zájmu lékařů, využívajících služby dané laboratoře. Dále musí být požadavky na kvalitu v souladu s ekonomickými možnostmi. Nemusí být tedy vhodné nastavit nejvyšší možné požadavky na kvalitu, zvláště pokud na to nejsou k dispozici finanční prostředky. Na místě je nastavit požadavky na kvalitu realisticky tak, aby vyhovovaly a byly úměrné lékařským požadavkům. Na závěr úvodu je nutno poznamenat, že v celém textu je používaná terminologie dle v ČR používané praxe. 9
Kapitola 1. Teorie kontroly kvality Zdeněk Kubíček, Miloš Pollak, Dana Trávníčková
Motto Quality assurance in clinical chemistry--time to go from theory to action Název článku v Scand J Clin Lab Invest. 1986
1.1 Definice kvality Navzdory častému používání pojmu kvalita je jeho definice obtížná. Je nepochybné, že správná definice vystihuje spojení s účelem používání produktu nebo služby, např. „Kvalita výrobku je souhrnem vlastností podmiňujících způsobilost uspokojit potřeby odpovídající účelu jeho používání“. Na významu role zákazníka objednávajícího produkt či službu nemění nic ani to, že mnohdy přímý zákazník nemá příliš přesnou představu o svých potřebách. Pojetí kvality a jejího řízení (QC, kontrola kvality) ve zdravotnických diagnostických laboratořích libovolného typu je bližší definice uvedená Westgardem jako „Postup pro monitorování pracovního procesu detekující problémy a zajišťující nápravu ještě před dodáním produktu nebo služby“. Některé definice kladou důraz nejen na spokojenost zákazníka, ale i na efektivní využívání lidských, technologických a finančních zdrojů. Ať již přijmeme jakoukoliv definici kvality, spolehlivý výsledek vyžaduje nejen potřebné technické vybavení, ale práci a úsilí celého pracovního týmu, bez ohledu na funkci zastávanou v laboratoři. Chemický měřicí proces chápeme jako analytický postup definované struktury, který byl přiveden do stavu statistické regulace. Statistická kontrola (řízení) procesu (často označovaná zkratkou SPC) představuje hlavní součást systému kvality na pracovišti laboratorního nebo výrobního typu. Kontrolní proces nelze od měřicí části oddělit, neboť spolu vytváří analytický postup. Schematicky je to znázorněno na obr. 1.1. Postup
Přístroj
Operátor
Měřící proces
Výsledek měření
Komponenta Reference
Statistická kontrola kvality SPC
Prostředí
Obr. 1.1 Měření jako proces 10
1.2 Zabezpečování kvality (Quality assurance) Zabezpečováním kvality nazýváme systémový přístup k řízení kvality, který umožní detekovat a redukovat chyby, zlepšovat srovnatelnost výsledků v čase i mezi laboratořemi a bere v úvahu i náklady. Je nutné mít na paměti, že náklady na „dobrou“ kvalitu představují menší část toho, co ve skutečnosti zaplatíme za „špatnou“ kvalitu. V dalším textu se budeme zabývat výhradně kontrolou kvality, přesněji statistickou kontrolou kvality, ve smyslu následujícího obrázku. Obrázek 1.2 vystihuje hierarchickou strukturu systému kvality.
Obr. 1.2 Systém zajištění kvality, statistické řízení procesu (SPC).
1.3 SPC – statistické řízení procesu Pokud pojmeme kontrolu kvality jako souhrn postupů a technik pro kontinuální sledování a hodnocení výsledků s okamžitým efektem na jejich uvolnění pro klinické využití, máme vedle obecně známých a používaných regulačních diagramů k dispozici sadu dalších nástrojů. Tato sada je v literatuře nazývána např. „magnificient seven, Q seven“ apod. Jsou to: • Kontrolní tabulky • Vývojové diagramy • Histogramy nebo diagram „stem and leaf“ • Diagramy příčin a následků • Paretův diagram • Bodové diagramy • Regulační diagramy 11
denní průměr
Kontrolní tabulky pomáhají získat přesnější, především kvantitativní přehled o problémech. Uplatní se během fáze sběru dat. Podobně jako vývojové diagramy umožňují detailní popis procesu, ale také poskytují informace o tocích a interakcích, které během procesu nastávají. Diagram příčin a následků (cause and effect) umožňuje zobrazit v jasné formě všechny faktory a jejich vzájemný vztah a identifikovat problémové oblasti. Není náhodou, že stejný typ diagramu je aplikován pro výpočet nejistoty výsledku. Paretův diagram je grafický nástroj i tabulka k odhalení rozhodujících příčin, které se podílejí na problémech (Pareto uváděl známé zjednodušení - 80 % problémů má jen 20 % příčin, zaměříme-li se na těchto 20 %, můžeme dosáhnout významných zlepšení). Histogram patří do nástrojů exploratorní statistiky, podobně jako bodové diagramy (scattergramy). Uplatní se během zkoumání předpokladů o datech – nepřítomnosti, či výskytu autokorelace a posouzení vlastností rozložení z hlediska normality. Diagram stonek s listy (stem and leaf) je variantou histogramu, ale v našich zemích zřídka používaný. Ukázky vybraných nástrojů pro zlepšování kvality jsou na obrázku 1.3.
Čas
Obr. 1.3 Nástroje pro zlepšování kvality Obr1.3.
12
postupn� v �ase získávají informace o kvalit� v podob� sledovaných parametr� kvality, zna
kvality. Nej�ast�ji to bývá m��ená koncentrace, rozp�tí v �ad� dvou nebo více m��ení, po
postupn� v �ase získávají informace kvalit� v podob� sledovaných parametr� kvality, jejich sm�rodatná odchylka vynesená ojako oproti po�adovému �íslu m��ení, datu nebo jinéz Regulační diagramy postupn� v1.3.1 �ase získávají informace o kvalit� vnástroj podob� SPC sledovaných parametr� kvality, znak� kvality. Nej�ast�ji to bývá m��ená vyjad�uje koncentrace, rozp�tí vhodnotu �ad� dvou nebo více (o�ekávan m��ení, p �asu. St�ední linie obvykle pr�m�rnou znaku kvality vyjád�ení kvality. Nej�ast�ji to bývá m��enázpracování koncentrace, v �ad�měření dvou –nebo více případě m��ení, pop� Převažujícím způsobem údajůrozp�tí kontrolních v našem jejichvýsledků sm�rodatná odchylka vynesená oproti po�adovému �íslu m��ení, datu nebocon jin hodnotu), diagram vždy oba regula�ní limity – Regulační horní regula�ní limitseUCL (upper analýz – obsahuje je využití regulačních používají jejich sm�rodatná odchylka vynesená oproti diagramů. po�adovému �íslu diagramy m��ení, datu nebo jinému tam, kde se limit postupně v (lower čase získávají o kvalitě v podobě sledovaných St�ední linieLCL obvykle vyjad�uje pr�m�rnou hodnotu znaku kvality (o�ekáv vyjád�ení controlinformace limit). limit) avšude dolní�asu. regula�ní �asu. St�ední linie obvykle hodnotu znaku kvality vyjád�eníparametrů kvality, znaků kvality.vyjad�uje Nejčastějipr�m�rnou to bývá měřená koncentrace, rozpětí v(o�ekávanou řadě hodnotu), diagram vždy obsahuje oba(central regula�ní limity – horní regula�ní limit UCLpop�. (upper co Zatímco kvíce odhadu st�ední linie line) použijeme aritmetický pr�m�r, medi měření, popř. jejich směrodatná odchylka vynesená oproti pořadovému dvou nebo hodnotu), diagram vždy obsahuje oba regula�ní limity – horní regula�ní limit UCL (upper contro měření, datu nebo jinému vyjádření času. Střední linie průměrnou limit LCL (lower�control limit). limit)číslu a dolní regula�ní odchylky v podob� SD jeobvykle závislývyjadřuje na uspo�ádání m��ení a ty nevychýlený odhad sm�rodatné LCL (lower control limit). limit) a dolní regula�ní hodnotu), diagram vždy obsahuje oba regulační hodnotu znaku limit kvality (očekávanou Zatímco k regulační odhadu st�ední linie (central line) použijeme aritmetický pr�m�r, me regula�ního Spolehlivé ur�ení p�edstavuje klí� kpop�. správné limity –diagramu. limit UCL (uppersm�rodatné control limit) odchylky a dolní regulační limit LCL (lower Zatímco khorní odhadu st�ední linie (central line) použijeme aritmetický pr�m�r, pop�. medián control odchylkypoužití � v podob� SD je závislý na uspo�ádání a nevychýlený odhadasm�rodatné LCL alimit). UCL tím i k efektivnímu regula�ního diagramu. K výpo�tu m��ení kontroln ur�ení odchylky � v podob� je závislý na uspo�ádání nevychýlený odhad ksm�rodatné Zatímco odhadu střední linie (central line) SD použijeme aritmetický průměr,m��ení popř. a typu regula�ního diagramu. Spolehlivé ur�eníodchylky, sm�rodatné odchylky p�edstavuje klí� pk =správn limit� se nej�ast�ji používají 3 sm�rodatné odpovídá 0,00 medián , nevychýlený odhad směrodatné odchylky σ což v podobě SDp�edstavuje je pravd�podobnosti závislý naklí� uspořádání regula�ního diagramu. Spolehlivé ur�ení sm�rodatné odchylky k správnému aatypu Spolehlivé určení směrodatné odchylky LCL UCL a tím i kdiagramu. efektivnímu použití regula�ního diagramu. výpo�tu kontro ur�eníměření podle vzorc�:Kpředstavuje Kontrolní limity proregulačního data seskupená do podskupin se vypo�tou a tímurčení i k efektivnímu diagramu. K výpo�tu kontrolních ur�ení LCL klíčak UCL správnému LCL a UCL apoužití tím i k regula�ního efektivnímu použití regulačního diagramu. limit� se nej�ast�ji používají 3 sm�rodatné odchylky, což odpovídá p = 0,0 3 3 pravd�podobnosti K výpočtu kontrolních limitů se nejčastěji používají 3 směrodatné odchylky, což odpovídá LCL = x − odchylky, SD ; UCL = x + SD pravd�podobnosti , limit� se nej�ast�ji používají 3 sm�rodatné což odpovídá p = 0,0027 n vzorc�: n pravděpodobnosti p = 0,0027. Kontrolní limity pro data seskupená do podskupin se vypo�tou podle podlepodle vzorc�: Kontrolní limity pro limity data seskupená do podskupin se vypo�tou Kontrolní pro data seskupená do podskupin se vypočtou vzorců: kde SD je sm�rodatná odchylka uvnit� série. 3 3 LCL = x − SD ; UCL = x + SD , 3 3 n jednotlivé LCLdata = x(vynášeny − SD ;jsou UCL = x + SDhodnoty) , n platí Pro neseskupená, individuální n n kde SD je sm�rodatná odchylka uvnit� série. a LCL = x − 3 SD UCL = x + 3 SD SD je směrodatná odchylka kde SD jekde sm�rodatná odchylka uvnit� uvnitř série. série. Pro neseskupená, individuální data (vynášeny jsou jednotlivé hodnoty) platí Pro neseskupená, individuální data (vynášeny jsou jednotlivé hodnoty) platí kde SD je sm�rodatná odchylka vypo�tená z pohyblivého rozp�tí (viz níže). Pro neseskupená, individuální data (vynášeny jsou jednotlivé hodnoty) platí LCL = x − 3SD a UCL = x + 3SD LCL = x − 3SD a UCL = x + 3SD je směrodatnáodchylka odchylkavypo�tená vypočtená zz pohyblivého (viz(viz níže). kde kde SD SD je sm�rodatná pohyblivéhorozpětí rozp�tí níže). kde SD je1.3.2. sm�rodatná odchylka vypo�tená z pohyblivého rozp�tí (viz níže). Výpo�et sm�rodatné odchylky pro použití v regula�ních diagramech
1.3.2 Výpočet směrodatné odchylky pro použití v regulačních diagramech Výpo�et prodále použití v regula�ních V1.3.2. tabulce1.1 jsou sm�rodatné uvedena data,odchylky která jsou použita jako p�íkladdiagramech pro výpo�ty, re
1.3.2. Výpo�et sm�rodatné odchylky pro použití v regula�ních diagramech odhady sm�rodatné odchylky jakdata, prokterá neseskupená tak projako seskupená m��ení. tabulce 1.2 V tabulce1.1 jsou uvedena jsou dále použita příklad pro výpočty,Vresp. odchylky jak pro neseskupená, tak pro seskupená měření. V tabulce odhady směrodatné V tabulce1.1 jsou uvedena data, která jsou dále použita jako p�íklad pro výpo�ty, pak uveden p�ehled výsledk�. je pak uveden výsledků. V 1.2 tabulce1.1 jsou přehled uvedena data, která jsou dále použita jako p�íklad pro výpo�ty, resp odhady sm�rodatné odchylky jak pro neseskupená tak pro seskupená m��ení. V tabulce 1 odhady sm�rodatné odchylky jak pro neseskupená tak pro seskupená m��ení. V tabulce 1.2 je pak uveden p�ehled výsledk�. neseskupená kontrolní měření 1.3.2.1 Individuální, výsledk�. neseskupená pak uveden p�ehledIndividuální, 1.3.2.1. kontrolní m��ení
�( xi − x) 2 1. Standardní postupvýpo�tu výpočtu SD = je v případě, že proces 1. Standardní postup je platný platnýpouze pouze v p�ípad�, že proces je −1 1.3.2.1. Individuální, neseskupenánkontrolní m��ení je ve stavu statistické regulace a nevyskytuje se např. trend. Vypočítané SD jako odhad σ 1.3.2.1. Individuální, neseskupená kontrolní m��ení x) 2 trend. Vypo�ítané SD jako odhad � �( xise2− nap�. jestavu 0,168.statistické regulace a nevyskytuje =( x − x) 1. Standardní postup výpo�tu SD � je platný pouze v p�ípad�, že proces i n − 1 je platný pouze v p�ípad�, že proces je ve 0,168. postup výpo�tu SD = 1. Standardní n −131 stavu statistické regulace a nevyskytuje se nap�. trend. Vypo�ítané SD jako odhad stavu statistické regulace a nevyskytuje se nap�. trend. Vypo�ítané SD jako odhad � je
�i aplikaci SPC je však obvyklejší a správn�jší vypo�ítávat sm�rodatnou odchylku pro �i aplikaci je všakSPC obvyklejší a správn�jší vypo�ítávat sm�rodatnou odchylku pro 2. SPC Při aplikaci je však obvyklejší a správnější vypočítávat směrodatnou odchylku egula�ní diagram z pohyblivých rozp�tí následných hodnot souboru. Pokud MR je regulačníz diagram z pohyblivých následných hodnot souboru.Pokud Pokud MR jeje gula�nípro diagram pohyblivých rozp�tí rozpětí následných hodnot souboru. MR průměrné pohyblivé rozpětí, směrodatná odchylka dánavýrazem výrazem SD = MR . Hodnota r�m�rné pohyblivé rozp�tí, sm�rodatná odchylka je jedána Hodnota r�m�rné pohyblivé rozp�tí, pro sm�rodatná odchylka je dána výrazem SD = 1,128 . Hodnota at sm�rodatnou odchylku ikaci SPC je však obvyklejší a správn�jší vypo�ítávat sm�rodatnou odchylku pro 1,128sousedních 1,128 je konstanta d2 z tabulky 1.3, pro průměrné pohyblivé rozpětí ze dvou ,128souboru. je konstanta d2 z MR tabulky not Pokud je 1.3, pro pr�m�rné pohyblivé rozp�tí ze dvou sousedních 128diagram je hodnot. konstanta d2 uvedeném z tabulky 1.3, pro pohyblivé rozp�tí ze dvou sousedních níže případě sepr�m�rné jedná o 29hodnot diferencísouboru. (tab. 1.1), pro něž MR =je0,167 �ní zV pohyblivých rozp�tí následných Pokud odnot. V níže uvedeném p�ípad� se jedná o 29 diferencí (tab. 1.1), pro n�ž MR = 0,167 MR a SD 0,148. výrazem .=Hodnota n�ž MR = 0,167 odnot. V níže=uvedeném p�ípad� se jedná o 29 diferencí (tab. 1.1), pro MR rné pohyblivé rozp�tí, sm�rodatná odchylka je dána výrazem SD = . Hodnota 1 , 128 MR 1 , 128 SD = MR = 0,148. SDrozp�tí = 1,128 0,148.sousedních vé ze= dvou e konstanta 1,128 d2 z tabulky 1.3, pro pr�m�rné pohyblivé rozp�tí ze dvou sousedních ab. 1.1), pro n�ž MR = 0,167 . V níže uvedeném p�ípad� se jedná o 29 diferencí (tab. 1.1), pro n�ž MR = 0,167 Tab.1.1: 1.1: Příklad P�íklad r�zných p�ístup� výpo�tu sm�rodatné odchylky v oblastivSPC Tab. různých přístupů výpočtu směrodatné odchylky oblasti SPC MR SD n X1 X2 X3 Pr�m�r Varia�ní � – rozdíl mezi po sob� = = 0,148. 1,128 (X1…X3) jdoucími m��eními (absolutní (X1…X3) rozp�tí R
hodnoty X11-X21; X21-X31;
(X1…X3)
X31-X12… atd) – pohyblivé rozp�tí
1
4,97
5,02
4,84
4,943
0,18
0,093
0,05
0,18
0,26
2
5,10
5,09
5,23
5,140
0,14
0,078
0,01
0,14
0,13
3
5,10
4,95
5,07
5,040
0,15
0,79
0,15
0,12
0,00
4
5,07
5,03
5,08
5,060
0,05
0,026
0,04
0,05
0,09
5
5,17
5,01
4,97
5,050
0,20
0,106
0,16
0,04
0,07
6
5,04
4,93
4,78
4,917
0,26
0,131
0,11
0,15
0,26
7
5,04
4,94
4,67
4,883
0,37
0,191
0,10
0,27
0,53
8
5,20
5,10
5,41
5,237
0,31
0,158
0,10
0,31
0,27
9
5,14
5,24
5,02
5,133
0,22
0,110
0,10
0,22
0,34
10
5,36
5,11
5,46
5,31
0,35
0,18
0,25
0,35
5,0713
0,223
0,1153
( MR ) 0,167
Tab. 1.2: P�íklady výsledk� odhad� s r�znými zp�soby
SD =
SD =
( xi − x) 2 n −1
MR d2
SD = R / d 2
SD =
1 k � s j / c4 k j =1
0,12
Skute�né �
0,168
Standardní postup, není vhodný pro seskupená data
0,148
Z pr�m�ru( MR ) pohyblivých diferencí dvou sousedních
0,132
d2(3) = 1,693
0,130
c4(3) = 0,8862
vzork� (neseskupená data)
14 0,123
c4(20) = 0,9869
5,0713
0,223
0,1153
( MR ) 0,167
výsledk� odhad� s r�znýmizpůsoby zp�soby Tab. 1.2: P�íklady Tab. 1.2: Příklady výsledků odhadů s různými
SD =
SD =
( xi − x) 2 n −1
MR d2
SD = R / d 2
SD =
1 k � s j / c4 k j =1
SD = MS R / c 4
0,12
Skute�né �
0,168
Standardní postup, není vhodný pro seskupená data
0,148
Z pr�m�ru( MR ) pohyblivých diferencí dvou sousedních
vzork� (neseskupená data)
0,132
d2(3) = 1,693
0,130
c4(3) = 0,8862
0,123
c4(20) = 0,9869
1.3.2.2 Výpo�et sm�rodatné odchylky kontrolních m��ení seskupených do Tab. 1.3: Hodnoty koeficientu d2 pro výpo�et sm�rodatné odchylky z rozp�tí odskupin Tab. 1.3: Hodnoty koeficientu d2 pro výpočet směrodatné odchylky z rozpětí n 2 3 4 5 6 7 8 9 10 .3.2.2 Výpo�et do n sm�rodatné 2 odchylky 3odchylky 4 kontrolních 5 m��ení6m��ení 7seskupených 8do 9 10 Výpo�et sm�rodatné kontrolních seskupených pin d2 1,128 1,693 2,059 2,326 2,534 2,704 2,847 2,970 3,078 1. P�i vytvá�ení podskupin což je nejtypi�t�jší p�íklad 3,078 uspo�ádání d2 1,128 1,693m��ených 2,059 výsledk�, 2,326 2,534 2,704 2,847 2,970 1.3.2.2 Výpo�et sm�rodatné odchylky kontrolních m��ení seskupených do kupin kontrolních m��ení nejen v pr�myslu, ale i v laboratorní medicín� (v daném p�íkladu jsou �i vytvá�ení podskupin m��ených výsledk�, což je nejtypi�t�jší p�íklad uspo�ádání 1.3.2.2 Výpočet směrodatné kontrolních měření trojicí výsledk�, hodnot X1což – X3, které p�edstavují 3 m��ení téhožseskukontrolního13 tvo�eny vá�ení skupiny podskupin m��ených jeodchylky nejtypi�t�jší p�íklad uspo�ádání alevýsledk�, i v laboratorní medicín� (v daném p�íkladu jsou ontrolních m��enípodskupin nejen v pr�myslu, pených do podskupin P�im��ení vytvá�ení m��ených což je nejtypi�t�jší p�íklad uspo�ádání ale vypo�te i v laboratorní medicín� (v daném jsou ích nejen v pr�myslu, vzorku v jednom dni) se SD podle vzorce konstanta d2 z SD = Rp�íkladu / d 2 , kde kupiny tvo�eny trojicí hodnot X1 – X3, které p�edstavují 3 m��ení téhož kontrolního ale i v výsledků, laboratorní (vkontrolního daném p�íkladu jsou kontrolních nejen v–pr�myslu, 1.m��ení Při vytváření měřených cožmedicín� je nejtypičtější příklad uspořádání trojicí hodnot X1podskupin X3, 3 m��ení téhož tvo�eny tabulky 1.3 je zvolena prokteré n=3,p�edstavují což je po�et m��ení v seskupení. Vypo�tená SD kontrolních měření nejen vX1 průmyslu, i v laboratorní (v daném zorku v jednom se vypo�te SD vzorce , kde konstanta d2 jsou z SD = Rmedicíně / d3 2m��ení trojicí hodnot –podle X3, ale které p�edstavují téhož příkladu kontrolního skupiny tvo�enydni) v jednom dni) se nevychýlený vypo�tetrojicí SD odhad podle d2pr�m�rné z =odchylky Rpředstavují / d 2 , kde p�edstavuje sm�rodatné uvnit� série, R je rozp�tí hodnot vzorce X1 – X3,SDkteré 3konstanta měření téhož kontrolního skupiny tvořeny abulky 1.3 je zvolena pro n=3, což je po�et m��ení v seskupení. Vypo�tená SD vzorku vvzorku jednom dni)n=3, sedni)vypo�te SDSD podle kdekonstanta konstanta SD = R / dVypo�tená 2 , kde jednom se vypočte podlevzorce vzorce v pro 1.3 je zvolena což je Rpo�et m��ení v seskupení. SD d2 zd2ta-z ze sledovaných skupin,pro SDn=3, = / d 2je=0,223/1,693=0,132. počet měřeníuvnit� v seskupení. Vypočtená SD představuje bulky 1.3 je zvolena což �edstavuje nevychýlený odhad sm�rodatné odchylky série, je pr�m�rné rozp�tíSD R tabulky 1.3 je zvolena pro n=3, což je po�et m��ení v seskupení. Vypo�tená uje nevychýlený odhadodhad sm�rodatné odchylky pr�m�rnérozpětí rozp�tíze sledovanevychýlený směrodatné odchylkyuvnit� uvnitřsérie, série, R je je průměrné e sledovaných skupin, =0,223/1,693=0,132. R / d 2sm�rodatné nýchnevychýlený skupin, SD =odhad =0,223/1,693=0,132. p�edstavuje odchylky uvnit� série, R je pr�m�rné rozp�tí i pr�m�rnou sm�rodatnou odchylku ve skupinách (tab. 1.1) a výpo�et 2. Pro vaných skupin, =0,223/1,693=0,132. SDSD = Rlze / d 2použít 2. Pro výpočet SD lze použít i průměrnou směrodatnou odchylku ve skupinách (tab. 1.1) ze sledovaných skupin, SDfaktorem = R / d 2 =0,223/1,693=0,132. ji korek�ním který zajiš�uje nevychýlenost vyd�lit a vydělit ji korekčním faktoremobecn� obecně ozna�ovaným označovaným c4c4, , který zajišťuje nevychýlenost sm�rodatnou odchylku ve skupinách (tab. 1.1) a ro výpo�et SD lze použít i pr�m�rnou o�et SD lze použít i pr�m�rnou sm�rodatnou odchylku ve skupinách (tab. 1.1) a 1 n odhadu. výraz SD obecn� c4 zajiš�uje v tabulce Pro data ProProvýraz = � sozna�ovaným nalezneme faktor c4 v 1.4. tabulce 1.4.z příPro data ji korek�ním faktorem c4,faktor který nevychýlenost yd�lit odhadu. j / c 4 nalezneme SD lze použít i pr�m�rnou sm�rodatnou skupinách (tab. 1.1) a výpo�et faktorem n j =1 ji Pro korek�ním obecn� ozna�ovaným c4, kterýodchylku zajiš�ujevenevychýlenost n 1= 0,1153/0,8862=0,130. vycházín SD jikladu korek�ním obecn�nalezneme ozna�ovaným c4,c4 který zajiš�uje1.4. nevychýlenost vyd�lit dhadu. Pro výraz = SD� faktor v tabulce Pro data z p�íkladu vychází = s0,1153/0,8862=0,130. 1SD faktorem j / c4 Pro výraz SD = � s j n/ cj 4=1 n nalezneme faktor c4 v tabulce 1.4. Pro data Tab. 1.4: nHodnoty 1koeficientu c4 pro výpočet směrodatné odchylky z průměrné odhadu. Pro výraz j =1SD = � s j / c 4 nalezneme faktor c4 v tabulce 1.4. Pro data p�íkladu vychází = 0,1153/0,8862=0,130. SD SD jednotlivých n skupin ab.vychází 1.4: Hodnoty koeficientu c4j =1pro výpo�et sm�rodatné odchylky z pr�m�rné SD jednotlivých du SD = 0,1153/0,8862=0,130. n 2 3 4 5 6 7 8 9 10 z p�íkladu vychází SD = 0,1153/0,8862=0,130. kupin c4 0,7979 0,8862 0,9213 0,9400 0,9515 0,9594 0,9650 0,9693 0,9727 Hodnoty koeficientu c4 pro výpo�et sm�rodatné odchylky z pr�m�rné SD jednotlivých oty koeficientu c4 pro výpo�et sm�rodatné odchylky z pr�m�rné SD jednotlivých 15 odchylky z pr�m�rné SD jednotlivých 1.4:nHodnoty2koeficientu 3 c4 pro4výpo�et 5sm�rodatné 6 7 8 9 10
0,7979 0,8862 0,9213 0,9400 komponent c4 získat analýzou rozptylu tabulky
0,9515
0,9594
0,9650
0,9693
0,97
residuí tabulky ANOVA p�edstavuje Konstantu c4 závislou na n, lze vypo�ítat podle vzorce: Konstantu c4 závislou na n, lze vypo�ítat podle vzorce: ný odhad SD2= MS 4 1)získáme Konstantu c4 Γ závislou na n, lze korekcí vypočítat podle vzorce: R (/nc− , kde funkce �, n�kdy také ozna�ovaná jako Euler�v integrál druh c4 = * n − 12 Γ((nvýpo�et −Γ1()n/−21))z tabulky 2-3 ti platí zjednodušený také označována jakojako Eulerův inte- integrál d ,, kde kdefunkce funkceΓ,�,někdy n�kdy také ozna�ovaná Euler�v c4 = * n − 1 Γ((n − 1) / 2) druhu, se používá pro popis n�kterých rozd�lení ve statistice. ,123. grál druhého druhu, se používá pro popis některých rozdělení ve statistice. druhu, se používá pro popis n�kterých rozd�lení ve statistice . 1 Pro větší n lze výpočet zjednodušitna navzorec: vzorec: c 4 = 1 − Pro v�tší n lze výpo�et zjednodušit . lzes svýhodou výhodousm�rodatnou sm�rodatnouodchylku odchylku komponent získatanalýzou analýzourozptylu rozptylu Podobn�lze získat 3.3. Podobn� − 11 4nkomponent lzev�tší s výhodou sm�rodatnou odchylku komponent získat analýzou rozptylu tabulky Podobn�Pro n lze výpo�et zjednodušit na vzorec: . c4 = 1 − − 1 analýzou 3. Podobně lze s Odmocnina výhodou směrodatnou odchylku �tverce komponent získat rozptylu �tverce4nresiduí residuí tabulky ANOVA p�ed p� ANOVA. Odmocnina pr�m�rného tabulky ANOVA ANOVA. zzpr�m�rného �tverce residuí tabulky ANOVA p�edstavuje ANOVA. Odmocnina z pr�m�rného představuje tabulky ANOVA. Odmocnina z průměrného čtverce residuí tabulky ANOVA sm�rodatnouodchylku odchylkuuvnit� uvnit�série. série. Nevychýlený Nevychýlenýodhad odhad SD získáme SD== MS MSR R/ c/ c44 získáme sm�rodatnou sm�rodatnou odchylku uvnit�uvnitř série. Nevychýlený získáme korekcí směrodatnou odchylku série. Nevychýlenýodhad odhad SD = MS R / c 4 získáme kostup��volnosti volnostiplatí platízjednodušený zjednodušenývýpo�et výpo�etzztabu tab koeficientemc4; c4;pro provelký velkýpo�et po�etstup�� koeficientem rekcí koeficientem c4; pro velký počet stupňů volnosti zjednodušený výpočetzztabulky tabul- 2-3 stup�� volnosti platí platí zjednodušený výpo�et koeficientem c4; pro velký po�et 11 TedySD 0,123. ,01563/ 0/ 0,9869 ,9869===0,123. ky 2-3 Tedy 1 cc44==11−−Fkrit . ..Tedy 0,123. 00,01563 pSD/=0=,9869 c4 = 1 − F . Tedy4SD = 0,123. 4nn−−1=1 0,01563 4n − 1 Tab. 1.5: Výsledky analýzy programem ANOVA
. 1.5 :
7
3,627797
2,392814 Počet stupňů0,007852 Suma čtverců Průměr sumy Tab. 1.5: :Výsledky Výsledkyanalýzy analýzyprogramem programemANOVA ANOVA Zdroj variability Tab. 1.5 Výsledky analýzy volnosti programemodchylek ANOVA čtverců Mezi výběry
9
0,510213
0,05669
Všechny výběry (residua)
20
0,312533
0,015627
F
Fkrit
p
3,627797
2,392814
0,007852
Pr�m�r Pr�m�r 29 Po�et stup�� 0,822747 Pr�m�r Suma �tverc� �tverc� Po�et stup�� Suma stup�� Suma �tverc� Po�et Fkrit sumy Zdroj variability FF Fkrit sumy Zdroj variability té - variability sledovaný proces (tzn. m��ení) m�že být F Fkrit p sumy droj volnosti odchylek volnosti odchylek volnosti odchylek �tverc� Vyhodnocení jednoduchých diagramů je prosté - sledovaný proces (tzn. měření) může �tverc� control), nebo mimo limity, pak je proces �tverc� být uvnitř limitů, control), nebo mimo limity, pak je Mezi výb�rypak je proces 0,510213 (in -0,05669 0,05669 3,627797 2,392814 Mezi výb�ry 9 9 „pod kontrolou“ 0,510213 3,627797 2,392814 Mezip�išel výb�ry 9 letech minulého 0,510213 století 0,05669 3,627797 2,392814 0,007852 ve t�icátých em proces „mimo kontrolu“ (out of control). S takovým modelem přišel ve třicátých letech Všechny výb�ry Všechny výb�ry šechny výb�ry 0,015627 2020doporu�ili 0,015627 jí jako Shewhartovy. roceShewhart 1950 minulého století , proto 0,312533 se0,312533 často tyto diagramy označují jako Shewhartovy. 20VW.A. 0,312533 0,015627 (residua) (residua) (residua) roce 1950 doporučili použití Shewhartových to�i S. VLevey a E. R. Jennings, se celkem 0,822747diagramů v klinické laboratoři S. Levey a celkem 2929 proto 0,822747 celkemE. R. Jennings 29, proto se 0,822747 můžeme často setkat i s označením Levey-Jennings (L-J chart) celkem
pp
0,00 0,007
(L-J chart) diagramy. Regula�ní diagramy diagramy. Regulační diagramy mají těsnou souvislost s problematikou testování hypotéz. Vyhodnocení jednoduchých diagram�jejeprosté prosté sledovanýproces proces(tzn. (tzn.m��ení) m��ení)m Vyhodnocení jednoduchých diagram� - -sledovaný otéz. Na diagram „„ x “, “, do dokterého kterého vynášíme Na diagram vynášíme z několika Vyhodnocení jednoduchých diagram� jeprůměrné prosté - hodnoty sledovaný proces následujících (tzn. m��ení)kontm�že být rolních měření, můžeme jako na postupně se opakující test průměru výběru s průuvnit� limit�, paknahlížet proces „pod kontrolou“ (in- -control), control), nebo mimo limity,pak pakje uvnit� limit�, pak jejenahlížet proces „pod kontrolou“ (in nebo mimo limity, olních m��ení, jako na it� limit�, pak jem�žeme proces „pod kontrolou“ (in - control), nebo mimo limity, pak je proces měrem populace (střední hodnotou regulačního diagramu). Analogicky můžeme s postupy vet�icátých t�icátých letechminuléh minulé „mimo kontrolu“ (out control). takovým modelem p�išelve letech „mimo kontrolu“ (out ofof control). SStakovým modelem p�išel em kontrolu“ populace (st�ední hodnotou regula�ního mo (out of control). modelem p�išel diagramu ve t�icátých letech testování hypotéz uvažovatSotakovým chybě I. druhu regulačního (případ, kdyminulého vyvodíme,století W.A.uvažovat Shewhart,oproto proto �asto tytodiagramy diagramyozna�ují ozna�ujíjako jakoShewhartovy. Shewhartovy.VVroce roce1950 1950do d W.A. Shewhart, sese�asto tyto hypotéz chyb� I. druhu že proces je se mimo kontrolu, ačkoliv tomu tak ve skutečnosti není) aVpravděpodobnosti A.áníShewhart, proto �asto tyto diagramy ozna�ují jako Shewhartovy. roce 1950 doporu�ili použití Shewhartových diagram� vklinické klinickéačkoliv laborato�i LeveyJeazřejmé, a E.E. R.R.žeJennings, Jennings, p použití Shewhartových diagram� vkontrolou, laborato�i S.S. Levey II.kontrolu, druhu (proces považujeme tomu ocesShewhartových je chyby mimo a�koliv takpod ve vtomu klinické laborato�i S. Levey a tak E. není). R. Jennings, proto se žití diagram� proces s vysokou pravděpodobností chybyLevey-Jennings prvního druhu (pravděpodobností falešného m�žeme �asto setkat ozna�ením Levey-Jennings (L-Jchart) chart)diagramy. diagramy. Regula�nídd m�žeme �asto setkat i is sozna�ením (L-J Regula�ní ueme (proces považujeme pod kontrolou, a�koliv �asto setkat i s ozna�ením Levey-Jennings (L-J chart) diagramy. Regula�ní diagramy zamítnutí) vede v konečném důsledku ke snížení důvěry ve statistickou regulaci, a tak souvislost problematikou testováníhypotéz. hypotéz.Na Nadiagram diagram„„xx“,“,do majít�snou t�snousouvislost dokterého kteréhovy v u pravd�podobností chyby prvního druhu testování s sproblematikou mají souvislost problematikou t�snounásledně i keszhoršení kvality. testování hypotéz. Na diagram „ x “, do kterého vynášíme hodnoty zzn�kolika n�kolika následujících následujících kontrolních kontrolních m��ení, m��ení, m�žeme m�žeme nahlížet nahlížet j pr�m�rné hodnoty pr�m�rné m�rné hodnoty z n�kolika následujících kontrolních m��ení, m�žeme nahlížet jako na 16 opakujícítest testpr�m�ru pr�m�ruvýb�ru výb�rus spr�m�rem pr�m�rempopulace populace(st�ední (st�edníhodnotou hodnotouregu reg postupn�seseopakující postupn� upn� se opakující test pr�m�ru výb�ru s pr�m�rem populace (st�ední hodnotou regula�ního
to se �asto tyto diagramy jakolaborato�i Shewhartovy. V rocea1950 doporu�ili Shewhartových diagram�ozna�ují v klinické S. Levey E. R. Jennings, proto se ých diagram� v klinické laborato�i S. Levey a E. R. Jennings, proto se diagramy �asto setkat i s ozna�ením Levey-Jennings (L-J chart) diagramy. Regula�ní
at i s ozna�ením Levey-Jennings (L-J chart) diagramy. Regula�ní diagramy Jako charakteristiky znaků kvality se používají průměr„ x ,“,směrodatná SD, nou souvislost s problematikou testování hypotéz. Na diagram do kteréhoodchylka vynášíme variační rozpětí R apod. Regulační diagram „„m��ení, a vynášíme užitečný především tam, ost s problematikou testování hypotéz. Na diagram kterého x ““,jedovýhodný é hodnoty z n�kolika následujících kontrolních m�žeme nahlížet jako na snadné a rychlé a nepřináší dodatečné náklady. typy regukde získání znaku je m��ení, m�žeme nahlížet jakoSpeciální naregula�ního � zsen�kolika opakujícínásledujících test pr�m�ru kontrolních výb�ru s pr�m�rem populace (st�ední hodnotou lačních diagramů, které využívají kumulativní součty (CUSUM), pohyblivé průměry (MA cí test pr�m�ru výb�ru s pr�m�rem (st�ední hodnotou regula�ního u). Analogicky m�žeme postupypopulace hypotéz uvažovat chyb� I. druhu – moving average),s vycházejí ztestování metod analýzy časových řad. Je omožné sestrojovat i víicky m�žeme s postupy testování hypotéz uvažovat o chyb� I. druhu cerozměrné regulační diagramy, pokud sledujeme více znaků současně (tzv. Hotellingovy ího diagramu (p�ípad, kdy vyvodíme, že proces je mimo kontrolu, a�koliv tomu tak ve regulační diagramyže ). proces je mimo kontrolu, a�koliv tomu tak ve mu kdy vyvodíme, osti(p�ípad, není) a pravd�podobnosti chyby II. druhu (proces považujeme pod kontrolou, a�koliv
pravd�podobnosti chybyžeII.proces druhu (proces považujeme pod kontrolou, a�koliv k není). Je z�ejmé, s vysokou pravd�podobností chyby prvního druhu Nestabilní proces Stabilní proces druhu e z�ejmé, že proces s vysokou pravd�podobností chyby prvního Speciální p�í�iny Náhodné p�í�iny variability
variability
P�ekro�ení kontrolní linie
15
15 Nastavení kontroly
Pod kontrolou
Mimo kontrolu
x
S Výb�r kontrolních pravidel Regula�ní diagram
Po�et kontrolních stanovení
Obr. 1.4 Hodnocení kontrolních diagramů Používání regulačních diagramů má obrkap2-4 dlouhou historii a existuje přinejmenším pět důvodů jejich obliby: • regulační diagramy se ukázaly vhodnou technikou pro zlepšování produktivity (v příObr1.4.padě laboratoře zabraňují neustálému zbytečnému opakování měření) • regulační diagramy jsou efektivní v prevenci chyb • aplikace regulačních diagramů zabraňuje zbytečným adjustacím procesu (kalibrace) • regulační diagramy poskytují operátorovi podklad pro okamžité rozhodnutí o stavu procesu • regulační diagramy poskytují informace o způsobilosti procesu. SPC v laboratorních oborech má tu výhodu, že proces je jednoduchý a dobře známý (chemické měření), rovněž tak jsou ustálené a obecně akceptované jeho základní charakteristiky (znaky), kterými jsou přesnost a pravdivost (vyjádřena kvantitativně jako bias). Také dlouhodobá zkušenost se statistickými pojmy a praktické provádění kontroly kvality přispívá k pochopení a akceptování strategie regulačních diagramů. 17
1.3.3 Plány OCAP Velmi podstatnou částí kontroly kvality jsou tzv. „plány OCAP“. Nejslabším článkem kontroly kvality v klinických laboratořích bývají právě „špatné“ zvyky při stavu procesu „mimo kontrolu“. Mezi taková pochybení patří opakování kontrolních stanovení (se stejným nebo jiným kontrolním materiálem) bez jakékoliv akce, která by vedla k analýze a odstranění problémů. Regulační diagram může při opakované analýze signalizovat stav „pod kontrolou“, a to na základě náhodných vlivů, a tím se pouze prodlouží doba, po kterou neproběhne řádná analýza problémů a náprava příčiny. Přitom důkladný rozbor regulačního diagramu (výskyt náhodné nebo spíše systematické chyby, chování různých koncentračních úrovní kontrolních materiálů) spolu se souvisejícími okolnostmi analýzy (nové reagencie, výměna šarže reagencií, problém nastává u určitých typů reakcí, vlnových délek apod.) vede obvykle k rychlému nalezení závady, jejímu odstranění a ověření stavu procesu novou analýzou kontrolních materiálů. Vyžaduje však plánovitý přístup analytika a zkušenost.
1.3.4 Statistické požadavky na data kontroly kvality a jejich porušení Vlastnosti výsledků získaných při kontrolních měřeních musíme ověřovat na nezbytné předpoklady jak ve fázi přípravy a konstrukce regulačního diagramu, tak i ve fázi, ve které se snažíme zjistit, zda je sledovaný proces pod kontrolou, nebo mimo ni. Sledujeme následující vlastnosti: • normalitu, symetrii rozložení (nástrojem je histogram, popř. diagram stem and leaf) • autokorelaci – zda měření nejsou vzájemně korelována (nástrojem jsou bodové diagramy „posunutých“ měření a výpočet autokorelačního koeficientu) • zda data neobsahují vybočující měření – hrubé chyby • konstantnost střední hodnoty, homogenitu (nástrojem je rozbor zobrazení regulačního diagramu vhodného typu).
18
Tab.1.6: Triacylglyceroly, n=120: modelová data pro aplikaci exploratorní statistiky a pro výpočet autokorelačního koeficientu, popř. směrodatné odchylky regulačního diagramu (hodnoty jsou seřazeny po řádcích). F
27797
2,33
2,37
2,37
2,35
2,37
2,35
2,40
2,38
2,37
2,33
2,34 Fkrit 2,29
2,30
2,32 p 2,30
2,34
2,36
2,30
2,28
2,33
2,27
2,35
2,44
2,45
2,44
2,38
2,42
2,40
2,40
2,38 2,39 2,40 2,392814 2,35 2,370,007852 2,35
2,40
2,38
2,38
2,36
2,37
2,36
2,39
2,35
2,34
2,36
2,34
2,34
2,26
2,30
2,27
2,28
2,30
2,34
2,36
2,27
2,34
2,26
2,36
2,35
2,38
2,39
2,31
2,33
2,34
2,29
2,36
2,43
2,39
2,34
2,40
2,37
2,36
2,39
2,38
2,36
2,36
2,34
2,37
2,35
2,37
2,41
2,36
2,38
2,36
2,38
2,38
2,35
2,37
2,31
2,34
2,37
2,37
2,30
2,39
2,32
2,33
2,29
2,31
2,32
2,34
2,30
2,30
2,27
2,31
2,40
2,38
2,38
2,35
2,35
2,37
2,36
2,35
ovaný proces2,33 (tzn. m��ení) m�že být2,28 2,28 2,29
, nebo mimo proces2,33 2,38limity, 2,38pak je 2,34
l ve t�icátých letech minulého století
hewhartovy. V roce 1950 doporu�ili
Normalita
Levey a E.Normalitu R. Jennings, proto se lze odhadnout z histogramu, popř. Q-Q grafu, který navíc, nebo míru symetrie podobně jako krabicový graf hart) diagramy. Regula�ní diagramy (box plot), vede k odhadu či identifikaci odlehlých hodnot. Nenormality se výrazně neprojeví v případě výběrů, kde n >5, u regulačních diagramů a diagram „„ x “. “, do kterého vynášíme V případě hrubých odchylek nebo v diagramech pro individuální hodnoty je možné m��ení, m�žeme nahlížet jako na data normalizovat vhodnou transformací (Boxova-Coxova, mocninná, popř. logaritmická transformace). Ta je vhodná tam, kde sledované hodnoty přesahují velikost řádu. ulace (st�ední hodnotou regula�ního Regulační diagram se vede na transformovaných proměnných. Další možností je použít potéz uvažovat o chyb� I. druhu asymetrické limity v regulačním diagramu. Ukázka aplikace nástrojů exploratorní statistiky kea�koliv kontroletomu normality je na obrázku 1.5 při aplikaci dat z tabulky 1.6 – výsledky stamimo kontrolu, tak ve novení triacylglycerolů. s považujeme pod kontrolou, a�koliv
�podobností chyby prvního druhu
15
19
Autokorelace
Obr. 1.5: Aplikace exploratorní statistiky datech ke kontrole normality. Výskytnástrojů autokorelace v kontrolních je pro chemii Histogram, a biochemii obzvláš Obr.1.5. Autokorelace krabicový graf, Q-Q graf z dat v tab. 1.6. Existující odchylky od normality nejsou pro Autokorelace Autokorelace P�i autokorelaci je i-tý výsledek závislý na výsledcích p�edcházejících i-1, aplikaci QC kritické. Výskyt autokorelace v kontrolních datech je pro chemii a biochemiim��ení obzvlášt�
Výskyt Výskyt autokorelace autokorelace vvkontrolních kontrolních datech datech jeje pro pro chemii chemii aa biochemii biochemii obzvlá obzvl
autokorelace. K popisu se obvyklem��ení používá toho rozlišujeme tzv. �ád P�iPodle autokorelaci je i-tý výsledek závislý na výsledcích p�edcházejících i-1,zje iAutokorelace
P�i P�iautokorelace autokorelaci autokorelaci je i-tý i-tý výsledek na na výsledcích výsledcích p�edcházejících p�edcházejících m��ení m��ení i-1 Výskyt v je kontrolních datech jezávislý biochemii typic,a kde tzv. bílý šum siautoregresního modelu xi výsledek = a�ád a1 (závislý xi pro − a chemii ε i ozna�uje popisu seobzvláště obvykle používá zjed Podle toho rozlišujeme tzv. 0 + autokorelace. 0 ) + ε iK ký. PřiPodle autokorelaci i-tý výsledektzv. závislý výsledcích předcházejících měření i-1, i-2používá �ád �ádnaautokorelace. autokorelace. KKpopisu popisu se se obvykle obvykle používá zz Podle toho toho jerozlišujeme rozlišujeme tzv. 2 ozna�uje tzv. zjedbílý lze šum char s no autoregresního modelu a 0 +autokorelace. a1vztahu ( xi − a 0 )mezi +Kεpopisu rozložením N(0,� ). xtzv. T�snost následujícími m��eními seε i obvykle používá apod. Podle toho rozlišujeme i = řád i , kde , , kde kde ozna�uje ozna�uje tzv. tzv. bílý bílý šum šum s autoregresního autoregresního modelu modelu x x = = a a + + a a ( ( x x − − a a ) ) + + ε ε ε ε nodušení autoregresního 00 11 i i 00 ii i i označuje tzv. bílý 2 modelu i i autokorela�ním koeficientem rozložením N(0,� ). T�snost vztahu mezi následujícími m��eními lze charak 2 šum s normálním rozložením N(0,σ ). Těsnost vztahu mezi následujícími měřeními lze rozložením rozložením N(0,� N(0,�22).). koeficientem T�snost T�snost cov( vztahu vztahu mezi následujícími následujícími m��eními m��eními lze lze cha ch xi, xi −mezi charakterizovat autokorelačním autokorela�ním koeficientem 1)
, ρ= autokorela�ním autokorela�nímkoeficientem koeficientem var( xi ) cov( xi, xi −1 ) , , ρ= cov( cov( ,xxi −i −11)) který je nevýznamn� rozdílný od xixi)xi,nezávislá ,, data. ρρ =nuly =var(pro var( var( x x ) ) který je nevýznamně rozdílný od nuly pro nezávislá data. i i Nejpodstatn�jší z hlediska analytika je data. skute�nost, že s rostoucím auto který je nevýznamn� rozdílný odjenuly pro nezávislá Nejpodstatnější z hlediska analytika skutečnost, že s rostoucím autokorelačním koefikterý který jejei nevýznamn� nevýznamn� rozdílný rozdílný od odnuly nulypro pro nezávislá nezávisládata. data. koeficientem roste idat variabilita dat podle vztahu cientem roste variabilita podle vztahu Nejpodstatn�jší z hlediska analytika je skute�nost, že s rostoucím autoko Nejpodstatn�jší Nejpodstatn�jší zzhlediska hlediska analytika analytika jeje skute�nost, skute�nost, že že ssrostoucím rostoucím auto aut 2 koeficientem roste i variabilita dat 2podleσvztahu , σ0 = koeficientem koeficientemroste rosteiivariabilita variabilitadat dat1podle podle vztahu − ρ 2 vztahu σ2 2 = , σ 22 0 která která zhoršuje kvalitu kvalitu sledovaného procesu. zhoršuje sledovaného −=procesu. ρ σ2σ ,, σσ00212 = 11−−ρρ22 K autokorelaci dochází vždy, 20 jestliže rychlost zm�n ovliv�ujících faktor�, na která zhoršuje kvalitu sledovaného procesu. která kterázhoršuje kvalitu kvalitusledovaného sledovaného procesu. procesu.pomalejší proces vzhledem k frekvenci k �inidel vzhoršuje analyzátorech, je relativn� mnohem
�inidel v analyzátorech, je relativn� mnohem pomalejší
m��ení. Proto moderní SPC pohlíží na kontrolní m��
K autokorelaci dochází vždy, jestliže rychlost změn ovlivňujících faktorů, např. stárnum��ení a používá taképroces prost�edk� a pojm� analýzy �a tí činidel v analyzátorech, je relativně mnohem pomalejší vzhledem k frekvenci kontrolních měření. Proto moderní parciální SPC pohlíží na kontrolní měření jako na časovou řadu pro po autokorela�ní funkce, metoda ARIMA korelovaných měření a používá také prostředků a pojmů analýzy časových řad – autokoredo statistických podrobností, že po identifik lační funkce nebo parciální autokorelační funkce, metoda ARIMA prouvedeme, popis a předpověď. Aniž bychom zacházeli do statistických že po identifikaci modelu a �adypodrobností, využijeme uvedeme, pro konstrukci regula�ních diagram� v odhadů parametrů časové řady využijeme pro konstrukci regulačních diagramů v případě ∧
výskytu autokorelace tzv. residuí ei = xi − x i (rozdílu výsledku a jeho (rozdílui-tého i-tého výsledku a odhadujeho odhadu-předpovědi). Popřípadě můžeme využít dynamický EWMA s jednokrokovou predikcí EWMA szcela jednokrokovou predikcí střední hodnoty a rozptylu. Obvykledynamický má však autokorelace konkrétní příčinu vyplý-st�ední vající z podstaty měření (stárnutí reagencií, kalibrátorů, ISE konkrétní elektrod). Jep�í�inu vhodnějšívyplývající tuto autokorelace zcela příčinu odstranit, než provádět složité operace s daty, což nepochybně povede ke zlepšení Je vhodn�jší tuto p�í�inu měření. Na ISE druhéelektrod). straně k detekci autokorelace nám odst kvality v podobě snížené variabilitykalibrátor�, poslouží ty nejjednoduší statistickécož nástroje - zobrazení časovékeřady měřeníkvality a bodového nepochybn� povede zlepšení v podob� sn diagramu závislosti x(i-1) ~ xi, jako je tomu na obrázku 1.6. Bodový diagram
Obr. 1.6: Detekce autokorelace (data z tab. 1.6) Obr.1.6.
21
Popis a vysv�tlivky k obr. 1.6: Popis a vysv�tlivky k obr. 1.6: �asová �ada m��ení je graf posloupnosti výsledk� (osa x) a jejich �íselné hodnoty �asová �ada m��ení je graf posloupnosti výsledk� (osa x) a jejich �íselné hodnoty odnoty Popis a vysvětlivky k obr. 1.6: Bodový diagram je konstruován vynesením sousedních výsledk� m��ení proti sob� (xi – os Bodový diagram je konstruován vynesením sousedních výsledk� m��ení proti sob� (xi – osa y roti sob� (xi – osa y, protiČasová xi+1 – osa x) proti xi+1 – osa řada x) měření je graf posloupnosti výsledků (osa x) a jejich číselné hodnoty Bodový diagram je konstruován vynesením sousedních výsledků měření (xi autokore Grafy Series tg – závislost velikosti autokorela�ního koeficientu (osaproti y) sobě na �ádu Grafy– Series tg –x závislost velikosti autokorela�ního koeficientu (osa y) na �ádu autokorelace osa y, proti – osa x) i+1 na �ádu autokorelace (osa x) (osa x) Grafy Series tg – závislost velikosti autokorelačního koeficientu (osa y) na řádu autokorelace (osa x) Autokorela�ní koeficient 1. �ádu vypo�tený z dat v tabulce 1.6: Autokorela�ní koeficient 1. �ádu vypo�tený z dat v tabulce Autokorelační koeficient 1. řádu vypočtený z dat v tabulce1.6: 1.6: cov( xi , xi −1 ) 0,00086 0=,00086 = 0,52 , ρcov( = xi , xi −1 ) = 0,52 , ρ= 0,00164 var( xi )= 0,00164 var( xi )
,x,xt-1) )jejekovariance kde kovariance vypo�tená vypočtená jako jako pr�m�r průměr sou�inu součinu odchylek odchylek (x - x ) a (x - x kdecov(x cov(x je kovariance vypo�tená jako pr�m�r sou�inu odchylek (xi- x ii) ai (xi-1- xi-1i-1) ia kde cov(x ,x t ) t t-1 xi- x i) aa (xi-1t - t-1 x i-1) aa var(xi) je rozptyl. Výsledek ρ = 0,52 potvrzuje významnou autokorelaci. var(x ) je rozptyl. Výsledek � = 0,52 potvrzuje významnou autokorelaci. var(xi) jei rozptyl. Výsledek � = 0,52 potvrzuje významnou autokorelaci. Tab.1.7. Výpočet absolutních hodnot diferencí výsledků sousedních měření triacylglycerolů (jiné uspořádání dat z tab. 1.6) Tab.1.7. Výpo�et absolutních hodnot diferencí výsledk� sousedních m��ení triacylglycerol� Tab.1.7. Výpo�et absolutních hodnot diferencí výsledk� sousedních m��ení triacylglycerol� n (1) (2) d=|(1)-(2)| riacylglycerol� (jiné uspo�ádání dat z tab. 1.6) (jiné uspo�ádání dat z 1tab. 1.6) 2,33 2 …
2,37
0,04
2,37 (1) (2) 0d=|(1)-(2)| (1) (2) d=|(1)-(2)| 2,37 0,02 1 2,33 1 2,33 … … … … 2,37 … …2 … 2,33 … 0,04 2 2,37 2,33 0,04 … … … 2,37 … 0 … 2,37 2,37 0 … …2,372,372,35 0,02 … 2,35 2,37 0,02 119 …2,362,352,37 0,01 2,37 0,02 … 2,36 … … 0,01 … 120 2,35 … … … … … … … … … po�ítaná … … Sm�rodatná… odchylka z diferencí sousedních m��ení (viz tab. 1.7 Směrodatná odchylka počítaná z…diferencí měření (viz tab. 1.7, resp … sousedních … … z tab. 1.7, resp tab. 1.6): … … … … tab. 1.6): SD = d / d 2 = 0,0302521 / 1,128 = 0,02681924 ,, kde diference kdeprůměrná pr�m�rná diference d = … 2,37 2,35 0,02 vypočtena ze…119 2,37 diferencí. ence d = 0,0302521 je je 2,35Koeficient 0,02d2 (pro dvě sousední měření) Koeficient je převzat zvypo�tena tabulky 1.3.ze 119 diferencí. 119 2,36 2,37 d2 (pro 0,01dv� sousední m��ení) je p�evzat z 119 2,36 2,37 0,01 p�evzat zVýznamnost tabulky 1.3.korelace posunutých měření lze však v prvním přiblížení dobře odhadnout Významnost korelace120 posunutých m��ení lze 2,35 2,36 0,01však v prvním p�iblížení dob�e od jednoduchými prostředky procesor, nebo spočítat 120 2,35 (tabulkový 2,36 0,01 kalkulačka). Snadněji lze dob�e aodhadnout a nebo spo�ítat jednoduchými (tabulkový programů procesor,i kalkula�ka). spočítat celou autokorelační funkci zaprost�edky pomoci profesionálních s odpovídající-Snadn�ji lz nadn�jimilzeintervaly spo�ítatspolehlivosti celou výstupem. funkci za pomoci profesionálních program� i s odpovídaj autokorela�ní a grafickým Při zjištění autokorelace obvykle měření neseskupujeme, nýbrž použijeme regulačních odpovídajícími intervaly spolehlivosti a grafickým diagramů pro jednotlivá měření. Důvodvýstupem. je zřejmý - jednak seskupení kontrolních měření 20 maskuje autokorelaci také rozložení není jednoduché popsat. 20 P�ia zjišt�ní autokorelace obvykle m��ení neseskupujeme, nýbrž použije rž použijeme regula�ních diagram� pro jednotlivá m��ení. D�vod je z�ejmý - jednak seskupení kontrolních 22 ontrolních m��ení maskuje autokorelaci a také rozložení není jednoduché popsat. …
2,37 n
2,33
n
2,35
Vybočující měření
Vybočující měření představují zcela obecný problém nejen v oblasti kontroly kvality. Určitým řešením je použít pro odhady výběrových charakteristik polohy a rozptylu robustní ekvivalenty těchto charakteristik. Mechanické používání regulačních diagramů bez ověřování předpokladů pro jejich konstrukci může vyvolávat pochybnosti o účinnosti těchto statistických postupů a snížení zájmu a důvěry operátorů. Hlavního cíle kontroly kvality - zlepšování kvality vyjádřené snížením variability – pak není dosaženo. K-S, Shapiro-Wilk, AD-test, histogram, stem and leaf,…. NE
Autokorelace?
ANO
NE Normalita?
Box-Cox , log transformace Asymetrické meze
ANO
Odstranit chemické p�í�iny autokorelace! Aplikace ARIMA, CUSUM,EWMA, x, MR aplikované na residuích, nebo dynamický EWMA
Regula�ní diagram okbkap2-7
Obr. 1.7 Statistické předpoklady na data pro kontrolu kvality Obr.1.7.
1.4 Cíle SPC POŽADAVKY NA KVALITU
Cílem statistické vnitřní kontroly kvality je vybrat k analytickému postupu vhodná konDoporu�ení – nap�. CLIA trolní pravidla = regulační diagramy, která zabezpečí: • TEabezprost�ední rozhodnutí o p�ijetí nebo odmítnutí vyšet�ovan • vysokou pravděpodobnost detekce (rozpoznání) chyby - ped (ed - error detection) Biologická variabilita vzork�. • nízkou pravděpodobnost falešného zamítnutí série - pfr (fr - false rejection) • bezprostřední rozhodnutí o přijetí nebo odmítnutí vyšetřovaného vzorku nebo série Analogii regula�ního diagramu a testování hypotéz jsme již zmín vzorků. Grafy opera�ních specifikací bod uvnit� limit� aregula�ního diagramu ekvivalentní nemožnosti diagramu testování hypotéz jsme již zmínili. V tomto smyslu zamítn Analogii regulačního Maximální ped – pravd�podobnost Po�íta�ová simulace nemožnosti zamítnout nulovou je bod uvnitř limitů regulačního diagramu ekvivalentní detekce bodchyby vymezený interval, odpovídá to odm statistické kontroly. P�ekro�í-li Výb�r pravidla, N hypotézu statistické kontroly. Překročí-li bod Minimální vymezený interval, odpovídá to odmítnutí pfr – pravd�podobnost ped, pkontroly Tato analogie svá omezení-nap�. statistické nulové hypotézy statistické Tato analogie má má i svái omezení - např. při p�i s fr kontroly µ = µ .. falešného zamítnutí 1 skokové změně střední hodnoty.
hodnoty.
23
Regula�ní diagramy
1.5 Požadavky na kvalitu Obtížnost této kritické části SPC vyplývá z nedostatku jasné koncepce a nejednotné terminologie. Jeví se užitečné uvědomit si rozdíl mezi analytickými požadavky na kvalitu, klinickými požadavky na kvalitu a operačními specifikacemi (znaky) procesu – směrodatnou odchylkou, bias, regulačním diagramem a počtem kontrolních stanovení. Dále je nutné brát na zřetel rozdílné pohledy a údaje, se kterými pracuje výrobce IVD (přesnost, bias), manažer kvality (splnění kritérií auditu, soulad s normou) a analytik, kterého musí zajímat vedle cílů kvality hlavně transformace na potřebné charakteristiky procesu a podrobnosti SPC (typ regulačních diagramů, počet kontrolních stanovení v sérii, splnění předpokladů statistické kontroly kvality, praktičnost provedení). Přesnost a pravdivost jsou analytické znaky procesu, nikoliv požadavky na kvalitu. Navíc to nejsou pojmy, kterými by vyjadřovali svoje požadavky naši zákazníci – lékaři a sestry - protože je nepoužívají při své práci k rozhodování. Významný posun při vymezení hierarchie modelů pro tvorbu požadavku na kvalitu směrem k analýze medicínských upotřebení výsledku přinesl Stockholmský protokol z roku 1999. Praktické požadavky na kvalitu mohou vycházet ze tří zdrojů: • klinické požadavky v podobě rozhodovacího intervalu Dint, který popisuje klinicky významnou změnu v testované hodnotě vyjádřenou v procentech • požadavky na základě pozorované biologické variability, kdy požadovaná analytická přesnost je odvozována z intra-individuálního variačního koeficientu (CVA =0,5 * CVI) a hodnota biasA je vypočítávána ze součtu čtverců intra-individuálního a inter-individuálního variačního koeficientu (biasA =0,25*(CVI2 + CVG2)1/2), Z hodnot CVA a biasA jsou vypočítávány kritické náhodné a systematické chyby pro aplikaci v grafech silových křivek jednotlivých kontrolních pravidel anebo OPS grafech (grafy operačních specifikací). • analytické požadavky v podobě celkové přípustné analytické chyby TEa nebo TMU (TEa = bias + 1,65*CV, popř. jiný model). Tyto požadavky je třeba transformovat do operačních specifikací – přesnosti, bias, kontrolních pravidel a počtu kontrolních stanovení. Analytické požadavky vyjádřené pomocí TEa se jeví jako doposud nejvhodnější především pro svoji srozumitelnost použitého modelu a také skutečnost, že odráží analytické možnosti vymezené současnou přístrojovou technikou. Kvalitní odhady biologické variability představují cestu ke specifikacím založeným na klinických požadavcích – monitorování individuálního pacienta a tvorbu diagnózy na základě referenčních mezí platných pro celou populaci.
24
okbkap2-7
Obr.1.7. POŽADAVKY NA KVALITU Doporu�ení – nap�. CLIA
TEa
Biologická variabilita
Grafy opera�ních specifikací Maximální ped – pravd�podobnost detekce chyby
Po�íta�ová simulace Výb�r pravidla, N
Minimální pfr – pravd�podobnost falešného zamítnutí
ped, pfr
Regula�ní diagramy
obrkap2-8
Obrkap2-8
Obr. 1.8 Požadavky na kvalitu v laboratorní medicíně Obr.1.8.
1.6 Doporučení na závěr
Co zadat do internetového vyhledávače společně s výrazem kvalita (quality)? SCP, control, assurance, six sigma, W. Edwards Deming, Joseph M. Juran, Walter A. Shewhart, Levey-Jennings, J. O. Westgard, kvalita, Meloun a Militký, K. Kupka. Literatura 1. Montgomery, Douglas C.: Introduction to Statistical Quality Control, John Wiley & Sons, 2001, ISBN 0-471-31648-2. 2. Meloun M., Militký J.: Kompendium statistického zpracování dat, Metody a řešené úlohy včetně CD, Praha, Academia, 2002, ISBN 80-200-1008-4. 3. Koruna I., Plzák Z., Friedecký B., Kratochvíla J.: Metrologická terminologie v analytické laboratoři, Pardubice, SEKK, CD 2003, ISBN 80-238-9775-6. 4 Kupka K.: Zajištění kvality analytických výsledků, Sborník přednášek ze semináře 28,30.3.2002 v Komorní Lhotce, Český Těšín, 2 Theta, s. 201, ISBN 80-86380-02-5. 5. Friedecký B., Kratochvíla J.: Analytická kvalita v klinické laboratoři, Pardubice, SEKK, CD 2002. 6. www.westgard.com 7. Ihaka R., Gentleman R.: A language for data analysis and graphics, Journal of Computational and Graphical Statistics 5: 299-314 (1996). 8. Special Issue, Scan J Clin Lab Invest 1999; 59 (No. 7) 25
2.1 Analytická variabilita metody
Kapitola 2. - Kontrola kvality v klinické laboratoři
Minář, Lubor Stančík se neodmysliteln� vyzna�ují ur�itou Analyty stanovovanéJakub v klinických laborato�ích
variabilitou, která je dána preanalytickou variabilitou, variabilitou analytickou a intraindivid
2.1 Analytická variabilita metody rozptyl hodnot analytu daný biologickými vlivy biologickou variabilitou, kterou rozumíme
jejich p�sobením v �ase u biologického jedince. Interindividuální biologická pak Analyty stanovované v klinických laboratořích se neodmyslitelně vyznačují určitouvariabilita variabilitou, která je dána preanalytickou variabilitou , variabilitou a intraindivip�edstavuje rozptyl mezi pr�m�rnými hodnotami analytu uanalytickou r�zných jedinc� téže populace. duální biologickou variabilitou, kterou rozumíme rozptyl hodnot analytu daný biologicu nich protobiologická p�edpokládat norm Všechny variability majív náhodný charakterjedince. a m�žeme kými vlivytyto a jejich působením čase u biologického Interindividuální variabilita pak představuje mezi průměrnými analytu různých jedinců (Gaussovské) rozd�lení. rozptyl Pro matematický popis hodnotami t�chto veli�in lzeupak vyjád�it tuto variabili téže populace. Všechny tyto variability mají náhodný charakter a můžeme u nich proto sm�rodatnou odchylku SD. Ozna�íme-li analytickou variabilitu SDveličin A a intraindividuáln předpokládat normální (Gaussovské) rozdělení. Pro matematický popisjako těchto lze pak vyjádřit tuto variabilitu směrodatnou odchylku SD. Označíme-li analytickou variabibiologickou variabilitu jako SDI, pak pro celkovou variabilitu SDT dostáváme následující vz litu jako SDA a intraindividuální biologickou variabilitu jako SDI, pak pro celkovou variabilitu SDT dostáváme následující vztah: 2
2
SD T = SD A + SD I Použijeme-li pro vyjád�ení variabilit varia�ní koeficienty je výpo�etní vztah analogický Použijeme-li pro vyjádření variabilit variační koeficienty, je výpočetní vztah analogický. 2
CVT = CV A + CV I
2
Výše příspěvku analytické variability k celkové variabilitě výsledku je uvedena v tabulce. Výše p�ísp�vku analytické variability k celkové variabilit� výsledku je uvedena v tabul CVA/CVP�ísp�vek Příspěvek k celkové variabilitěvýsledku výsledku (%) I CVA/CV Pom�r Poměr k celkové variabilit� (%) I
1 2 0,75
1
41,4
41,4 123,6
2 0,75
25 123,6
0,5
25
11,8
0,25
3,1
0,5 11,8 Za optimální je považován stav, kdy je analytická 0,25 3,1variabilita nejvíce jednou čtvrtinou intraindividuální biologické variability: CVA < 0,25CVI. Za dobrý lze považovat i poměr CVA < 0,5CVI. V určitých případech, kde současná technologie a metodologie neumožňuje dosažení lepších analytickou ve výšivariabilita tří čtvrtin intraZa výsledků, optimálnílzejeakceptovat považován stav, kdyvariabilitu je analytická nejvíce jedno individuální biologické variability: CVA < 0,75CVI. intraindividuální biologické variability: CVA < 0,25CVI. Za dobrý lze považova
CVA < 0,5CVI. V ur�itých p�ípadech, kde sou�asná technologie a metodologie n dosažení lepších výsledk�, lze akceptovat analytickou variabilitu ve výši intraindividuální biologické variability: CVA < 0,75CVI. 26
falešn� vysokým.
P�i stanovení referen�ních mezí p�ihlížíme k intraindividuální a interin
2.2 Bias -variabilit�. vychýlení Vyjád�íme-li ob� tyto veli�iny formou varia�ních koeficient�, p biologické
celkový p�ísp�vek, ozna�it jako “skupinovou” variabilitu Systematickou chybukterý měřením�žeme představuje bias (vychýlení) jako rozdílbiologickou mezi naměřenou avztah: očekávanou hodnotou. Bias je nutno zahrnout do celkové povolené chyby a rovněž je potřeba uvažovat jeho vliv při posuzování výsledků vzhledem ke stanoveným referenčním intervalům. 2 2 CV + CVG Uvažujeme-li stanovení referenčníchI mezí obvyklým způsobem – vyloučením 2,5 % hodnot z každé strany distribuční křivky výsledků při Gaussovském rozdělení, pak při je situace - vyšší je po�et pacient� s falešn� nízkým výsledkem než pacient� pozitivním biasopa�ná roste počet pacientů s falešně vysokým výsledkem a klesá počet pacientů kde CVI je intraindividuální a CVG interindividuální biologická variabilita. Analytický s falešně nízkým výsledkem. Ze zvonovitého tvaru Gaussovy křivky lze vyvodit, že počet falešn� vysokým. menší než jedna �tvrtinajevýše biologickéfalešně variability. pak m�ls být pacientů falešně vysokým výsledkem vyššízmín�né než početskupinové pacientů s výsledkem P�i stanovení referen�ních mezí p�ihlížíme k intraindividuální a inte nízkým. Při negativním bias je situace opačná - vyšší je počet pacientů s falešně nízkým výsledkem než pacientů s výsledkem falešněob� vysokým. Vyjád�íme-li tyto veli�iny formou varia�ních koeficient� biologické variabilit�. Při stanovení referenčních mezí přihlížíme k intraindividuální a interindividuální biocelkový p�ísp�vek, který m�žeme ozna�it jako “skupinovou” biologickou variabili logické variabilitě Vyjádříme-li veličiny formou variačních koeficientů, proje na je BAtyto a stanovení referen�ního intervalu, viz pak výše, P�i této .velikosti biasobě jejich celkový příspěvek, který můžeme označit jako „skupinovou” biologickou variabilivztah: distribu�ní tu, dostávámek�ivky vztah: mimo mez 4,4 % výsledk� a na druhé stran� 1,4 % výsledk�. Celko 2
2
CV5,8 CVvýsledk�, mimo stanovený referen�ní interval což je pouze o 0,8 % více než 5 I +% G
%),CV které obvykle vylu�ujeme. kde je intraindividuální a CVG interindividuální biologická variabilita. Analytický bias I BA by pak měl být menší než jednaačtvrtina výše zmíněné skupinové biologické variabikde CVI je intraindividuální CVG interindividuální biologická variabilita. Analytic lity.
býtnásobek menší než jedna �tvrtina výše zmín�né skupinové variability pak m�l Bias jako skupinové Výsledky ležící mimo biologické Navýšení fale Při této biologické velikosti biasvariability BA a stanovení referenčního intervalu, viz výše, je napatologických jedné straně výsl stanovený referen�ní distribuční křivky mimo mez 4,4 % výsledků a na druhé straně 1,4 % výsledků. Celkově interval pak leží mimo stanovený referenční interval 5,8 % výsledků, což je pouze o 0,8 % více než 5 % (2x 2,5 P�i %), této které obvykle vylučujeme. intervalu, viz výše,34 je na velikosti bias BA a stanovení referen�ního 0,375 6,7
distribu�ní k�ivky 0,250mimo mez 4,4 % výsledk� a na 5,8druhé stran� 1,4 % výsledk�. 16Cel Bias jako násobek
Výsledky ležící
Navýšení falešně
variability
referenční interval
výsledků (%)
0,375
6,7
34
skupinové biologické mimo stanovený mimo stanovený 5,8 % výsledk�, je pouze o 0,8 % více 0,125referen�ní interval 5,1 což patologických 2 než
%), které obvykle vylu�ujeme.
0,250 Akceptovatelná velikost bias je5,8 i 3/8 skupinové biologické16variability
Bias0,125 jako násobek skupinové
5,1
Výsledky ležící mimo 2
biologické variability referen�ní Akceptovatelná velikost bias je i 3/8 skupinové stanovený biologické variability
Navýšení f
patologických v
interval 2 2 B A ≤ 0,375 CV I + CVG 0,375 6,7 34 p�i bias ležínanajedné jednéstraně stran� distribu�ní k�ivky mimo zvolený referen�ní při této této velikosti velikosti bias leží distribuční křivky mimo zvolený referenční 0,250 5,8 16 i interval 5,7 % výsledků a na druhé straně 1 % výsledků (6,7 % celkem). % výsledk� a na druhé 0,125stran� 1 % výsledk� (6,7 % celkem). 5,1 2 27
Ideální bias je menší než 1/8 této variability
Ideální Ideální bias V je tomto menší než 1/8 této variability p�ípad� leží mimo bias je menší než 1/8 tétoreferen�ní variabilitymeze 3,3 % výsledk� na jedné stran� k 2 % výsledk� na stran� druhé 5,1 %). 2 B A ≤ 0(celkem ,125 CV I 2 + CVG 2 B A ≤ 0,125 CV I + CVG V tomto případě leží mimo referenční meze 3,3 % výsledků na jedné straně křivky a 1,8 % výsledků na straně druhé (celkem 5,1 %).
2.3 Celková povolená chyba - TEa V tomto p�ípad� ležíchyba mimo -referen�ní meze 3,3 % výsledk� na jedné stran� k�ivk 2.3 Celková povolená TEa V tomto p�ípad� leží mimo referen�ní meze 3,3 % výsledk� na jedné stran� k�ivk % výsledk� na stran� druhé (celkem 5,1 %). platí vztah Pro celkovou povolenou chybu (TE Provýsledk� celkovou povolenou chybu(celkem (TEa) platí a)%). % na stran� druhé 5,1vztah 2
2
B A ≤ 0,25 CV I + CVG 2.3 Celková povolená chyba - TEa Celková - TEa 1 - 4. TEa= B2.3 + z*SD (CV), povolená kde z může chyba být v rozmezí A TEa= BA + z*SD (CV), kde z m�že být v rozmezí 1 - 4. Hodnoty z pro povolenou 95 % a 99 %chybu interval jsou) platí 1,65 respektive 2,33. vztah Pro celkovou (TE a Pro celkovou povolenou chybu (TEa) platí vztah respektive 2,33. Hodnoty z pro 95 % a 99 % interval 2 jsou 1,65 2 B A ≤ 0,25 CV I 2 + CVG 2 B A ≤ 0,25 CV I + CVG
2.1: Grafické vztahu pro TEa TEaObrázek = BA + z*SD (CV), kdeznázorn�ní z m�že býtmatematického v rozmezí 1 - 4. TEa= BA + z*SD (CV), kde z m�že být v rozmezí 1 - 4.
TEajsou = BA1,65 + 1,65*CV Nej�ast�ji vzorec A vychází z kvantilu jednostranného z pro používaný 95 % a 99 % interval respektive 2,33. Hodnoty přesnost 2,33. z pro 95 % a 99 % interval jsou 1,65 respektive Hodnoty normálního rozd�lení, podbias kterým leží 95 % nam��ených hodnot (viz obrázek �. 2.1).
Z skóre má v tomto p�ípad� hodnotu 1,65. Jednostranné Obrázek 2.1: Grafické znázorn�ní matematického vztahu 45 % pro TEa Obrázek 2.1: Grafické znázorn�ní matematického vztahu pro TEa Aplikujeme-li v daném vzorci kritéria pro akceptovatelný bias a variabilitu výs
pro celkovou p�ípustnou chybu dostáváme vztahyhodnota : nalezená cílová hodnota Nej�ast�ji používaný vzorec TE a = BA + 1,65*CVA vychází z kvantilu jednostranného inte TE = B + 1,65*CV vychází z kvantilu jednostranného inte Nej�ast�ji používaný vzorec astanovení A A pro akceptovatelnou kvalitu normálního rozd�lení, pod kterým leží 95matematického % nam��enýchvztahu hodnot �. 2.1). Obrázek 2.1: Grafické znázornění pro(viz TEobrázek a normálního rozd�lení, pod kterým leží 95 % nam��ených hodnot (viz obrázek �. 2.1). Jednostranné Z skóre má v tomto p�ípad� hodnotu 1,65. 2 2 Nejčastěji používaný 1,65*CV z kvantilu jednostranného (p�ípad� TEav TE ≤ 1a,= 65B 0A,5+CV + 0,A25vychází CV Z skórevzorec má tomto 1,65. Jednostranné I )hodnotu I + CVG v daném pronaměřených akceptovatelný variabilitu podvzorci kterýmkritéria leží 95 % hodnotbias (viz aobrázek č. výsledk intervalu Aplikujeme-li normálního rozdělení, Aplikujeme-li v daném vzorci kritéria pro akceptovatelný bias a variabilitu výsledk 2.1). Jednostranné Z skóre má v tomto případě hodnotu 1,65. pro celkovou p�ípustnou chybu dostáváme vztahy : vzorci kritéria pro akceptovatelný bias a variabilitu výsledku, Aplikujeme-li v daném pro minimální kvalitu stanovení pro celkovou p�ípustnou chybu dostáváme vztahy : propro akceptovatelnou kvalitu stanovení pak celkovou přípustnou chybu dostáváme vztahy: pro akceptovatelnou kvalitu stanovení pro akceptovatelnou kvalitu stanovení 2 2 TEa ≤ 1,65(0,5CV I ) + 0,25 CV I 2 + CVG 2 TEa ≤ 1,65(0,5CV I ) + 0,25 CV I + CVG pro minimální kvalitu stanovení pro minimální kvalitu stanovení
28
TEa ≤ 1,65(0,75CV I ) + 0,375 CV I + CVG 2
2
pro minimální kvalitu stanovení
TEa ≤ 1,65(0,75CV I ) + 0,375 CV I + CVG pro optimální kvalitu stanovení. 2
2
pro optimální kvalitu stanovení.
TEa ≤ 1,65(0,25CV I ) + 0,125 CV I + CVG pro optimální kvalitu stanovení. 2
2
Hodnoty intraindividuálních CVI a interindividuálních CVG biologických variabilit je Hodnoty intraindividuálních CVI např. a interindividuálních CV v G biologických možno získat z různých informačních pramenů, www.westgard.com. Hodnotu cel2 2 ( ) TEa ≤ 1 , 65 0 , 25 CV + 0 , 125 CV + CV I I EHK G kové povolené chyby TEa je také možno převzít ze systému , TMU). možno získat z r�zných informa�ních pramen�, nap�. (TE www.westgard.com . Hodno a Vyjádříme-li analytickou správnost dané metody jako poměr bias BA a celkové povolené možno ze systému EHK ). povolené chyby TE a je také a, TMUpovolené jako poměrp�evzít variačního koeficientu CVA(TE a celkové chyby a analytickou přesnost Hodnoty intraindividuálních CV a interindividuálních CV biologických v I G pro zjištění analytické kvality danédané metody použít jako následující chyby, můžeme Vyjád�íme-li analytickou správnost metody pom�rrozhodovací bias BA a celkov graf. možno získat z r�zných informa�ních pramen�, nap�. www.westgard.com. Hodno chyby a analytickou p�esnost jako pom�r varia�ního koeficientu CVA a celkové povo TEa je také možno p�evzít ze systému EHK (TEa, TMU). povolené chybyTEa
m�žeme pro zjišt�ní analytické kvality dané metody použít následující rozhodovací gr Vyjád�íme-li analytickou správnost dané metody jako pom�r bias BA a celkov
Správnost (Bias/TEa)
chyby a analytickou p�esnost jako pom�r varia�ního koeficientu CVA a celkové povo Obr. 2.2. Rozhodovací graf m�žeme pro zjišt�ní analytické kvality dané metody použít následující rozhodovací gr
Na osu x vynášíme pom�r CVA/TEa s tím, že významnými jsou body TEa/4, TE ne ak Obr. 2.2. Rozhodovací graf ce pom�r B /TE . Hrani�ním je bod TEa/1,65. Na osu y vynášíme A a pt o ak
va
te
ce
ln Metoda s výbornou analytickou kvalitou šp paká v rutinním provozu klade minim a Na osu x vynášíme pom�r CVA/TEa s tím,tnáže významnými jsou body TEa/4, TEa na kontrolu kvality. Metoda s dobrou analytickou kvalitou vyžaduje p�i rutinním p Hrani�ním je bod TEa/1,65. Na osu y vynášíme pom�r BA/TEa. cílené plánování systému kontroly kvality. P�i akceptovatelné kvalit� metody lze kon Metoda s0 výbornou analytickou v rutinním 0,1 0,2 0,3kvalitou 0,4 pak 0,5 0,6 provozu klade minim poskytuje dobré výsledky v p�ípad�, že všechny parametry metody jsou optimalizován Přesnost (CV/TEa) na kontrolu kvality. Metoda s dobrou analytickou kvalitou vyžaduje p�i rutinním p problematické tuto metodu používat v rutinním provozu. Metoda se špatnou analytick Obr. 2.2systému Rozhodovací grafkvality. P�i akceptovatelné kvalit� metody lze kon cílené plánování kontroly je pro rutinní použití nevhodná. poskytuje dobré výsledky p�ípad�, že významnými všechny parametry jsou Na osu x vynášíme poměr CVv/TE s tím, že jsou bodymetody TE /4, TE /3 aoptimalizován TE /2.
pto
ná
tel
va
rá
á
dob
orn
výb
A
a
a
a
a
Hraničním je bod TE /1,65. Na osu y vynášíme poměr BA/TEa. Metoda se špatnou analytick problematické tuto a metodu používat v rutinním provozu. Metoda s výbornou analytickou kvalitou pak v rutinním provozu klade minimální nárorutinníkvality. použitíMetoda nevhodná. kyjenapro kontrolu s dobrou analytickou kvalitou vyžaduje při rutinním pro2.4 Kritická diference vozování cílené plánování systému (RCV) kontroly kvality. Při akceptovatelné kvalitě metody lze konstatovat, že poskytuje dobré výsledky v případě, že všechny parametry metody jsou optimalizovány, ale bude problematické tuto metodu používat v rutinním provozu. kvality výsledk� klinické nestojí pouze na m��ení Metoda seZajišt�ní špatnou analytickou kvalitou jev pro rutinní laborato�i použití nevhodná.
2.4 Kritická diference (RCV) materiál� a následném zpracování statistickým aparátem. Ten sice nabídne kvalifiko 29
a jeho léka�e p�ínosem, ale nepostihne �ást náhodných chyb m��ení a nebere p�ímo v úva a jeho léka�e p�ínosem, ale nepostihne �ást náhodných chyb m��ení a nebere p�ímo v úvahu biologickou variabilitu (prom�nlivost) daného analytu. biologickou variabilitu (prom�nlivost) daného analytu. P�estože možnost kontroly analytických metod m��ením kontrolních vzork� je zásadní, P�estože možnost kontroly (RCV) analytických metod m��ením kontrolních vzork� je zásadní, 2.4 Kritická diference pro ur�ení kvality výsledk� je d�ležité též dlouhodob� pracovat i se statistikami výsledk� pro ur�ení kvality výsledk� je d�ležité též dlouhodob� pracovat i se statistikami výsledk� Zajištění kvality výsledků v klinické laboratoři nestojí pouze na měření kontrolních masamotných pacientských vzork�. Typicky dlouhodobý pr�m�r metody nebo nastavení deltateriálůpacientských a následném zpracování statistickým aparátem. pr�m�r Ten sice metody nabídne kvalifikovaný od-deltadlouhodobý nebo nastavení samotných vzork�. Typicky check�, nap�. na základ�měření, spo�ítaných diferencí, jsou vpožadovaná, klinické oblasti Také had celkové nejistoty který jekritických případně nižší než nejistota a protost�žejní. je check�, nap�. na základ� spo�ítaných kritických diferencí, jsou v klinické oblasti st�žejní. Také pro pacienta a jeho lékaře přínosem, ale nepostihne část náhodných chyb měření a nebere grafické znázorn�ní významn� se m�nících hodnot výsledk� uvoln�ných laborato�í je p�ínosné přímo v úvahu biologickou (proměnlivost) danéhouvoln�ných analytu. významn� variabilitu se m�nících hodnot výsledk� laborato�í je p�ínosné. grafické znázorn�ní
Aby bylo možné optimáln� nastavit sledování odchylek od dlouhodobého pr�m nastavit sledování dlouhodobého Aby bylo možné optimáln� Přestože možnost kontroly analytických metod měřením odchylek kontrolních od vzorků je zásadní, pr�m�ru se pracovat jedná. Vi p�ípad� nemocni�ních metody, je nutné vzít v úvahu, o jakoutéžlaborato� pro určení kvality výsledků je důležité dlouhodobě se statistikami výsled- za�ízení metody, je nutné vzít v úvahu, o jakou laborato� se jedná. V p�ípad� nemocni�ních za�ízení j ků samotných pacientských vzorků. Typicky dlouhodobý průměr metody nebo nastavení p�edpoklad v�tšího rozptylu hodnot výsledk� hospitalizovaných pacient� než u za�ízení “st p�edpoklad v�tšíhonapř. rozptylu hodnot výsledk�kritických hospitalizovaných pacient� než oblasti u za�ízení “stat delta-checků, na základě spočítaných diferencí, jsou v klinické alone” s pacienty lé�enými ambulantn�. V se prvním p�ípad� nutné vylou�it stěžejní. Také grafické znázornění významně měnících hodnotjevýsledků uvolněnýchp�evážn� d alone” s pacienty lé�enými ambulantn�. V prvním p�ípad� je nutné vylou�it p�evážn� dat laboratoří je přínosné. pacient� v t�žkých stavech, ve druhém data pacient� klinicky pravd�podobn� zdravý pacient� v t�žkých stavech, ve druhém data pacient� klinicky pravd�podobn� zdravých Dlouhodobý a jeho odchylku je doporu�eno v p�lro�ních intervalech. De Aby bylopr�m�r možné optimálně nastavit sledování odchylek nastavit od dlouhodobého průměru meDlouhodobý pr�m�r a jeho odchylku je doporu�eno nastavit v p�lro�ních intervalech. Denn tody, je nutné vzít v úvahu, o jakou laboratoř se jedná. V případě nemocničních zařízení je po�et stanovení pro užití k výpo�tu pr�m�ru nemá být menší než 20. většího hodnot výsledků hospitalizovaných než u zařízení po�et předpoklad stanovení pro užitírozptylu k výpo�tu pr�m�ru nemá být menší než pacientů, 20. D�ležitým m��ítkem hodnocení analytických výsledk� je vyloučit kritická přediference. Jed „state alone” s pacienty léčenými ambulantně. V prvním případěvje�ase nutné D�ležitým m��ítkem hodnocení analytických výsledk� v �ase je kritická diference. Jedn vážně data pacientů v těžkých stavech, ve druhém data pacientů klinicky pravděpodobně se o relativní rozdíl mezi dv�ma po sob� jdoucími výsledky m��ení, který lze p�i dané úro zdravých.rozdíl Dlouhodobý jeho odchylku je doporučeno se o relativní mezi průměr dv�ma apo sob� jdoucími výsledkynastavit m��ení,v půlročních který lze interp�i dané úrovn valech. Denní počet stanovení pro užití k výpočtuozna�it průměruzanemá být menšípro nežnámi 20. zvolený inter analytické variability a biologické variability významný analytické variability a biologické variability ozna�it za významný pro námi zvolený interva spolehlivosti. Důležitým měřítkem hodnocení analytických výsledků v čase je kritická diference. spolehlivosti. Jedná se o relativní rozdíl mezi dvěma po sobě jdoucími výsledky měření, který lze při dané úrovni analytické variability a biologické variability označit za významný pro námi Výpo�et kritické diference RCV: zvolený interval spolehlivosti. Výpo�et kritické diference RCV: Výpočet kritické diference RCV: 2 2 RCV = 2 * Z * CV2 + CV2 RCV = 2 * Z * CV A A+ CV I I
pro 95% interval spolehlivosti, kde Z=1,96: pro 95% interval spolehlivosti, kde Z=1,96: pro 95% interval spolehlivosti, kde Z=1,96:
2
RCV = 2,77 CV2 + CV2 RCV = 2,77 CV A A+ CV I I
2
nebo pokud známe vychýlení (BA) metody: 2
RCV B A + 2,33 CV A + CV I nebo pokud známe vychýlení (B =) metody: nebo pokud známe vychýlení (BA) Ametody:
2.5 Delta check
2
30
29
2.5 Delta check Nastavení delta-checků pro autovalidaci po sobě jdoucích výsledků u jednoho pacienta je na základě výpočtu kritické diference relativně jednoduché, známe-li však biologickou variabilitu daného analytu. Např. v případě léčiv je situace mnohdy jasnější díky známému farmakokinetickému chování léčiva. Delta-checky lze počítat jako relativní rozdíly mezi jednotlivými stanoveními analytu, ale také jako absolutní odchylky dvou výsledků. Problém nastává v situacích, kde není biologická variabilita známá a analyt je endogenní povahy. V takových případech je nutné delta-checky nastavit velmi přísně a postupně, díky zkušenosti lékařů, provádět kontrolu výsledků a optimalizovat hodnoty delta-checků. Tedy povolit z nastavené přísnosti tolik, kolik praktická zkušenost kliniků ukáže. Následující schéma ukazuje, jak se zachovat, když dojde k porušení pravidel, chybě delta-check.
chyba delta check
Má klinická situace pacienta důvod k signifikantní změně?
ANO
NE
Kontrola identifikace pacienta a vzorku Uvolnění výsledku s upozorněním.
Kontrola vnitřní kontroly kvality Nová analýza vzorku
Potvrdil výsledek chybu delta check?
ANO
NE
Uvolnění výsledku, v případě potřeby kontaktovat klienta.
Kontaktovat klinika pro získání nového vzorku pacienta.
Obr. 2.3 Schéma použití delta-check Literatura: 1. Fraser C. G.: Biological variation: From Principles to Practice, ACC Press 2001, ISBN 1-890883-49-2 2. Friedecký B., Kratochvíla J., Kubíček Z.: Metrologie chemických měření v laboratorní medicíně 2006, SEKK 2006, ISBN 80-239-7567-7 3. Koruna I., Friedecký B., Plzák Z., Kratochvíla J.: Metrologická terminologie v analytické laboratoři, CD – ROM, SEKK 2003 4. www.westgard.com 31
Kapitola 3. Postupy pro vnitřní kontrolu kvality Luděk Šprongl, František Všianský
3.1 Westgardova pravidla a jejich použití 3.1.1 Popis Westgardových pravidel Poznámka úvodem: v této kapitole směrodatná odchylka SD = s v názvech pravidel, s - ponecháno v souladu s dlouhodobě používaným značením. James O. Westgard vytvořil spolu s kolegy jednoduchý a snadno použitelný systém pro detekci chyb v analytickém procesu – Westgardova pravidla. Základní koncept publikoval se svými kolegy prof. Westgard v roce 1981. Byl založen na procesech statistické kontroly kvality používané v průmyslu od padesátých let minulého století. Westgardovo schéma má 6 základních pravidel: 1-3s, 2-2s, R-4s, 1-2s, 4-1s a 10x. Tato pravidla lze používat buď samostatně, nebo v kombinaci (multi-pravidla) pro hodnocení kvality analytických postupů. Důvody pro použití uvedených pravidel: • Minimalizovat zbytečná opakování měření, pokud by se používalo pouze pravidlo 1-2s pro odmítnutí série • Zvýšit pravděpodobnost záchytu chyby oproti použití pouze pravidla 1-3s • Využít pravidla pro rozpoznání náhodné a systematické chyby (1-3s a R-4s detekuje náhodnou chybu; 2-2s, 4-1s a 10x detekují systematickou chybu). Vysvětlení čísel v pravidlech: číslo před pomlčkou znamená, jak často situace nastala, za pomlčkou je velikost odchylky vyjádřená jako násobek směrodatné odchylky. Základní pravidla 1-2s Varovné pravidlo, jedna hodnota přesáhla průměr o 2 SD na libovolnou stranu. Pokud laboratoř použije pouze toto pravidlo jako rozhodující, může nesprávně označit jak výsledek kontrolního měření, tak výsledky u pacientů za špatné. Analytická série nemusí být obvykle odmítnuta, pokud jsou výsledky měření VKK mimo limit 2SD, ale uvnitř limitu 3SD. Přibližně 4,5 % validních výsledků VKK je mezi limitem 2SD a 3SD. Pokud pracuje laboratoř pouze s pravidlem 1- 2s, příliš často odmítá validní výsledky. Pravidlo 1-2s bylo původně určeno jako varovné pravidlo pro manuální použití Westgardových pravidel. Pokud je jedno kontrolní měření mimo limit 2SD při manuální aplikaci Westgardových pravidel, je potřeba zkontrolovat další výsledky kontrolních mě32
ření jak v sérii, tak mezi sériemi. Pak je teprve možno rozhodnout o přijetí či odmítnutí série výsledků. Při použití počítačového hodnocení Westgardových pravidel obvykle není nutné použít uvedené pravidlo. Procenta zbytečně odmítnutých sérií: 5 % při měření VKK na jedné hladině, 10 % při dvou hladinách, 14 % při třech hladinách. Nepříznivé důsledky falešného odmítnutí – ekonomické ztráty z opakování testů, zbytečná práce a prodloužení TAT.
Obr.3.1.1.
Obr. 3.1.1
Obr.3.1.2.
1-2,5s Pravidlo indikující především náhodnou chybou, ale může znamenat i systematickou chybu. Uplatňuje se pouze uvnitř série, nepatří mezi hlavní pravidla.
1-3s Toto pravidlo odhaluje neakceptovatelnou náhodnou chybu nebo počátek velké systematické chyby. Překročení limitu 3SD je vždy důvodem k odmítnutí série. Falešně odmítnutých sérií je totiž pouze 0,3 %, tedy 3 z 1000. Při jednom měření za den pak je to 1 série za rok. Porušení tohoto pravidla, ač je statisticky významné, nemusí být biologicky či klinicky relevantní. Řada analytických systémů je totiž podstatně přesnější, než je potřeba z mediObr.3.1.3. cínského hlediska.
33
Obr.3.1.2.
Obr. 3.1.2 Obr.3.1.1. Obr.3.1.3. 1-3,5s Porušení tohoto pravidla indikuje náhodnou chybu, ale může souviset i se systematickou chybou. Pro opakování série stačí, aby byla jedna kontrola mimo 3,5SD limit. Toto pravidlo se aplikuje pouze v sérii. 1-4s Porušení tohoto pravidla indikuje náhodnou chybu, ale může souviset i se systematickou chybou. Pro opakování série stačí, aby byla jedna kontrola mimo 4SD limit. Toto pravidlo se aplikuje pouze v sérii.
Obr.3.1.2. 2-2sObr.3.1.4. Pravidlo odhalující pouze systematickou chybu, podmínkou je porušení pravidla 1-2s 2x za sebou na stejné straně průměru. Pravidlo se aplikuje uvnitř série i mezi sériemi. Uvnitř série: dvě kontrolní měření jsou vzdálena na stejnou stranu od průměru o více než 2SD. Systematická chyba se projevuje zřejmě v celé oblasti kalibrační křivky. Dvě série po sobě je na stejné hladině vzdálenost výsledku kontrolního měření o více než 2SD od průměru na stejnou stranu. Jedná se o systematickou chybu projevující se pouze v části kalibrační křivky. Obr.3.1.3.
Obr. 3.1.3
Obr.3.1.4.
34
Obr.3.1.3.
R-4s Toto pravidlo identifikuje náhodnou chybu a je aplikovatelné pouze pro aktuální sérii. Opakování série se provádí, pokud dojde k rozdílu 4s mezi dvěmi kontrolními měřeními v jedné sérii. Například byly v jedné sérii měřeny kontrolní vzorky na hladině jedna a dvě. Výsledek hladiny 1 byl 2,3 SD nad průměrem a výsledek pro hladinu 2 byl 1,8 SD pod průměrem. Pak je celkový rozdíl výsledků větší než 4SD (2,3SD –(-1,8SD)) = 4,1SD.
Obr.3.1.4.
Obr. 3.1.4 3-1s a 4-1s Poslední 4 nebo 3 hodnoty kontrolních měření jsou vzdáleny o více než 1SD od průměru stejným směrem. Pravidlo se hodnotí jak uvnitř jednoho kontrolního materiálu (pro jednu hladinu), tak mezi kontrolními materiály (hladinami). V prvém případě jde o systematickou chybu v menší oblasti měřicího rozsahu, ve druhém jde o systematickou chybu v celém měřicím rozsahu.
Obr.3.1.5
Obr. 3.1.5
Obr.3.1.6 Sedmibodový trend, 7-T
Pravidlo 7-T je porušeno, pokud 7 výsledků kontrolních měření na jedné hladině po sobě 35
Obr.3.1.5 buď stále stoupá, nebo klesá. Znamená to, že každý výsledek je vyšší nebo nižší než předchozí. Jde o trend signalizující problém v metodě, pravděpodobně související se stabilitou reagencií a tudíž neplatnost kalibrace.
Obr.3.1.6
Obr.3.1.6 Obr. 3.1.6
Obr.3.1.7 N-x Pravidlo N-x je porušeno, pokud 7, 8, 9, 10 nebo 12 výsledků je na stejné straně od průměru. Pravidlo se hodnotí jak uvnitř jednoho kontrolního materiálu (pro jednu hladinu), tak mezi kontrolními materiály (hladinami). V prvém případě jde o systematickou chybu v menší oblasti měřicího rozsahu, ve druhém jde o systematickou chybu v celém měřicím rozsahu. Pravidlo 7-x je mnohem citlivější než 12-x a lze daleko dříve objevit možnou systematickou chybu. Obr.3.1.7
Obr.3.1.8
Obr.3. 1.7
Obr.3.1.8 36
Pravidla vhodnější při použití 3 různých kontrol 2 ze 3-2s Nutno opakovat sérii.
Obr.3.1.8
Obr. 3.1.8 3-1s 3 hodnoty za sebou na jednu stranu od průměru o 1SD, nutné opakování
Obr.3.1.9.
Obr. 3.1.9
Obr.3.1.10
37
6x (9x) Obdoba 10x
Obr.3.1.10
Obr. 3.1.10 Obecně platí, že se opakování provádí až po úpravě metody (intervenci). Nutno vždy posoudit, zda je problém v metodě či jinde (chybně připravená kontrola, problémy s přístrojem). Tzv. multi-pravidla QC používá k posouzení více pravidel najednou (na bázi 6 hlavních pravidel), čímž se snižuje riziko zbytečných opakování analýz. Za použití vhodných počítačových programů lze volit pro každou metodu optimální kombinaci jakýchkoliv Westgardových pravidel. Většina dostupných programů pro zajištění QC, a to jak na přístrojích, tak v laboratorních informačních systémech či speciálních programech pro VKK, umožňuje práci s výše uvedenými pravidly.
38
3.1.2 Nastavení Westgardových pravidel V podstatě existují 3 cesty závislé na programovém vybavení laboratoře. První možností je použití tzv. Westgardových Multipravidel. Tento princip je jednoduchý a je popsán na obr. 3.1.11 jak pro 2, tak pro 3 hladiny kontrol. Systém se neohlíží na kvalitu metody a hodnoty falešného odmítnutí série, stejně jako nezachycení chyby, jsou poměrně vysoké. Metoda je však jednotně použitelná pro všechny metody v laboratoři. V podstatě jde o následující postup (pro 2 hladiny): • Určit varovné a odmítací pravidla (1-2s proti 1-3s/2-2s/R4s/4-1s/10x) se dvěma kontrolními vzorky v sérii. • Použít dvě hladiny. • Interpretace varovných pravidel – oba výsledky kontrolních měření je porušují, zkontrolovat všechny výsledky. • Jedna kontrola mimo rozmezí, posoudit další kontrolní data, posoudit všechny kontrolní výsledky v sérii podle 1-3s, 2-2s a R4s. • Aplikovat 2-2s na minulé 2 série, 4-1s na poslední 4 měření pro jeden materiál a na poslední dvě měření pro oba materiály, použít kontrolu 10x na posledních 5 sérií pro všechny materiály. • Pokud žádné z pravidel v bodě 3 a 4 není porušeno, výsledky jsou v pořádku, v opačném případě nelze výsledky potvrdit. Řešení problému následujícím způsobem: - Podle porušených pravidel rozpoznat, zda jde o náhodnou nebo systematickou chybu. - Zkontrolovat dodržení pracovních postupů. - Zkontrolovat analytický proces a identifikovat zdroj problému. • Odstranit problém a znovu měřit kontrolní vzorky. • Zopakovat nebo potvrdit výsledky pacientských vzorků. Druhou možností je použití tzv. normalizovaných grafů (obr. 3.1.12). Na ose x je vyneseno vychýlení (bias) jako procenta maximální povolené chyby pro danou metodu. Na ose y je pak vynesena nepřesnost (CV) s maximem 50 % maximální povolené chyby. Úhlopříčka mezi těmito maximy představuje přijatelnou analytickou kvalitu. Do grafu vyneseme hodnoty bias a nepřesnosti naší metody (opět jako procento maximální povolené chyby). Pokud by výsledky byly nad úhlopříčkou, je metoda nevyhovující. Pod úhlopříčkou je několik přímek, charakteristických pro určitá jednotlivá Westgardova pravidla či jejich kombinaci. Z grafu zvolíme pravidla pro přímku nejblíže napravo od bodu specifikujícího naší metodu. V tabulce napravo od grafu zjistíme pro vybraná pravidla i pravděpodobnost falešného odmítnutí série. Tato pravděpodobnost je zjištěna z tzv. grafu silokřivek (obr. 3.1.13), což je závislost odmítnutí výsledků analytické série na velikosti detekované chyby pro stanovený počet měření.
39
Obr.3.1.11
Obr. 3.1.11
Povolená nesprávnost (bias jako % z TEa)
Normalizovaný graf pro zjištění kontrolních pravidel
(pro N=2 a 90% AQA) 100.0 90.0 80.0 70.0
Bi as
60.0 50.0 40.0
Pfr +2 s
–
N
R
0.09
2
1
0.03 13s /22s /R4s
2
1
0.01
2
1
0.00
2
1
0.00
2
1
12 s
kr
ité
riu
m
12,5s
sta
bil
30.0
ity
m
et
od
y
20.0
13 s
10.0
13,5s
0.0 0.0
10.0
20.0
30.0
Povolená nepřesnost (s jako % z TEa)
Obr. 3.1.12 40
40.0
50.0
Power Function Graph (SE) Top to bottom 12s N=1
P
13s N=1 14s N=1
Systematic error (multiples of s)
Obr. 3.1.13 Poslední, a ideální, možností je využití programového vybavení pro výběr vhodných pravidel. Po zadání potřebných údajů (bias, nepřesnost, maximální povolená chyba, potřebná pravděpodobnost detekce chyby, počet hladin kontrolních vzorků, počet měření kontrol v analytické sérii…) nám program nabídne optimální pravidla. Pokud je takový program propojen i s programem na vyhodnocování VKK, automaticky pracuje podle takto nastavených pravidel.
3.2 Algoritmus AON (průměr normálních hodnot pacientských dat) Tento systém byl navržen Hoffmanem a Waidem v roce 1965. Pracuje s rutinními výsledky pacientů, které jsou uvnitř referenčního rozmezí a následně se sledují průměry těchto hodnot. Na tyto hodnoty jsou pak aplikovány procedury používané v systémech vnitřní kontroly kvality. Základními údaji jsou hodnoty SDpop (standardní odchylka pro výsledky pacientů) a SDmeas (standardní odchylka metody). Z těchto hodnot se stanoví jejich poměr (pohybuje se obvykle od 2 do 15 (extrémy jsou Na s 1,5; FSH s 20 či triacylglyceroly s 32), pro celé hodnoty poměru jsou k dispozici grafy silokřivek. Podstatné je, z kolika vzorků se stanoví průměr normálních hodnot. V laboratořích to může být od 10 po několik tisíc. Podle poměru SDpop / SDmeas a maximální povolené chyby lze stanovit minimální potřebný počet vzorků. Metodika je tak velmi vhodná jen pro vybrané analyty (např.: ALP, ALT, AST, Ca, Cl, Kreatinin, Glukóza, Hemoglobin, K, Na, Urea, WBC). Pro jiné je nepříliš vhodná vzhledem k riziku vyšší pravděpodobnosti falešného odmítnutí série (např.: CK, FSH, Cholesterol, LH, Triacylglyceroly). 41
Při vlastním hodnocení se pak pracuje podle Westgardových pravidel. Systém AON tedy zatím nemůže nahradit klasický postup VKK s používáním kontrolních materiálů, ale pro vybrané metody je účinným pomocníkem a u těchto metod lze snížit frekvenci vlastních kontrolních měření. Významným vylepšením této metody je postup dle Parvina. Kombinuje se metoda AON s níže popsanou metodou EWMA. Pracuje se tedy s pohyblivými váženými průměry průměru pacientských normálních vzorků. Kombinace tohoto postupu (lze počítat prakticky po každém měření) s klasickými postupy dle Westgarda pak výrazně snižuje počet chybných měření před vlastním odhalením problému. Literatura: 1. Bishop J., Nix A. B. J.: Comparison of Quality Control Rules Used in Clinical Chemistry Laboratories; Clin. Chem. 39:8, 1638-1649 (1993) 2. Fraser C. G.: Biological Variation, AACC, 2001, ISBN 1-890883-49-2 3. Westgard J. O., Barry P. L.: Cost-Effective Quality Control: Managing the Quality and Productivity of Analytical Processes, AACC, 1995, ISBN 0-915274-35-3 4. Westgard J. O.: Six Sigma Quality Design and Control, Westgard QC Inc., 2001, ISBN 1-886958-16-5 5. Westgard J. O.: Basic Planning for Quality, Westgard QC Inc., 2000, ISBN 1-88695813-0 6. Westgard J. O.: Basic QC Practices, Westgard QC Inc., 1998, ISBN 1-886958-09-2 7. Westgard J. O., Smith F. A., Mountain P. J., Boss B.: Design and assessment of average of normals (AON) patient data algorithms to maximaze run lengths for automatic process control, Clin. Chem. 42:10, 1683-1688, 1996 8. Parvin – osobní sdělení
3.3 Moderní regulační diagramy Tyto regulační diagramy se snaží odstranit nevýhody klasických regulačních diagramů, které při jejich konstrukci vychází z určitých předpokladů, jako je normalita dat, nezávislost v datech (autokorelace), stacionární průběh kontrolního procesu, a na druhé straně se snaží, aby diagramy reagovaly citlivěji na změnu variability, nebo změnu střední hodnoty kontrolovaného procesu. V neposlední řadě existuje snaha o zjednodušení regulačních diagramů při kontrole více veličin, které mezi sebou korelují.
3.3.1 Regulační diagram CUSUM Diagram je založen na metodě použití kumulativních sum odchylek od střední hodnoty (průměru). Tento regulační diagram se dá použít jak pro jednotlivé měření, tak i pro 42
(pr�m�ru). Tentovzorku regula�ní diagramkumulativních se dá použít jaksum proodchylek jednotlivéodm��ení, tak o následných hodnotách vynášením cílové hod kontrolní CUSUM diagramhodnota, navrhl Page (1954). CUSUM sumu graf obsahuje hodnota a xj m��ená m�žeme kumulativní odchylekv Jestliže První µ0 je cílová
oi-tého následných vzorkunásledujícím vynášením kumulativních odchylek od cí průměry. kontrolní CUSUM diagram navrhl Page (1954). CUSUM sum graf obsahuje po�adíhodnotách m��ení vyjád�it vzorcem. ur�itéhoPrvní všechny informace o následných hodnotách vzorku vynášením kumulativních sum odchy- sumu o a xj m��ená hodnota, m�žeme kumulativní Jestliže µ0 je cílová hodnota i lek od cílové hodnoty. Jestliže μ je cílová hodnota a x měřená hodnota, můžeme kumulaC i = 0� ( x j − µ 0 ) j po�adí m��ení vyjád�it vzorcem. tivní sumuur�itého odchyleki-tého do určitého pořadí měřenínásledujícím vyjádřit následujícím vzorcem. =1 ji-tého i
Pro vlastní vyhodnocení C kumulativních = ( x − µ )sou�t� jsou možné dv� metody. Grafick
�
i
j
0
j =1 pomocí V-masky, která se už nepoužívá, a tabulární, neboli algoritmetická, která je v Pro vlastní vyhodnocení kumulativních součtů jsou možné dvěsou�t� metody. Grafická Pro vlastní vyhodnocení kumulativních jsou možnémetoda dv� metody více preferována. pomocí V-masky, která se už nepoužívá, a tabulární, neboli algoritmetická, která je v soupomocí V-masky, která se statistiku už nepoužívá, a tabulární, kte časnosti více preferována. P�i této metod� evidujeme C+, která sumuje neboli kladnéalgoritmetická, odchylky m��icíh + Při této metodě evidujeme statistiku C , která sumuje kladné odchylky měřicího procevíce preferována. statistikuCC–,-,která kterásumuje sumujezáporné záporné odchylky od cílové hodnoty. M suod odcílové cílové hodnoty hodnoty aa statistiku odchylky od cílové hodnoty. + P�i této metod� evidujeme statistiku C , která sumuje kladné odchylky Matematicky můžeme výpočet vyjádřit následovně: m�žeme výpo�et vyjád�it následovn�: od cílové hodnoty a statistiku C , která sumuje záporné odchylky od cílové hod C i+ = max 0, xi − ( µ 0 + K ) + C i+−1 m�žeme výpo�et C − =vyjád�it max 0, následovn�: (µ − K ) − x + C −
[ [
i
0
[ [
i
i −1
] ]
] ]
+ + )+C C i+ = max 0, xi −jsou ( µ 0 :+C 0K po�áte�ní hodnoty =směrodatné C 0−i −=1 0 odchylky (σ) Konstanta K nám udává,kde na jak velké posunutí v jednotkách − − = jak maxvelké 0, ( µposunutí ) − xvi jednotkách + Cpřekročení má regulační diagramKreagovat. ZaCporušení pravidel seKpovažuje limitů ±H. odchy 0 − i na i −1 Konstanta nám udává, sm�rodatné Pro konstrukci regulačních limitů se nejčastěji volí limity H=4, nebo H=5. kde po�áte�ní hodnoty jsou : C 0+ = C 0− = 0 regula�ní diagram reagovat. Za porušení pravidel se považuje V roce 1982 byla uvedena modifikace CUSUM diagramu Lucasem p�ekro�ení a Crosierem,limit� která ±H. P spočívá ve zvýšeníKonstanta senzitivity na začátku procesu (start-up). To znamená, že při překročení K nám na jak v jednotkách sm�rodatn konstrukci regula�ních limit� se udává, nej�ast�ji volívelké limityposunutí H=4, nebo H=5. kontrolních limitů nedochází k vynulování sumace na nulu, ale nastaví se startovací hodregula�ní diagram reagovat. Za porušení pravidel seinitial považuje p�ekro�ení limit nota standardně hodnotu Tato technika se nazývá FIR (fast response). V rocena1982 bylaH/2. uvedena modifikace CUSUM diagramu Lucasem a Crosierem limit� se nej�ast�ji volí limityToH=4, nebo H=5. ve zvýšení regula�ních senzitivity na za�átku procesu (start-up). znamená, že p�i p�ekro spo�ívá konstrukci
V roce 1982 byla uvedena modifikace kontrolních limit� nedochází k vynulování sumace naCUSUM nulu, alediagramu nastaví seLucasem startovacía C h Upper cusum 5 5 ve zvýšení senzitivity na za�átku procesu (start-up). To znamená, že p spo�ívá standardn� na hodnotu H/2. Tato technika se nazývá FIR (fast initial response).
kontrolních limit� nedochází k vynulování sumace na nulu, ale nastaví se star Cumulative sum
standardn� na hodnotu H/2. Tato technika se nazývá FIR (fast initial response) Obr. 3.3.1. 0
Obr. CUSUM 3.3.1. diagramu pro sledování variability Modifikace
-5
Modifikace CUSUM diagramu pro sledování variability
-5
Lower cusum 0
10
20
Obr. 3.3.1
43
30
která je více citlivá na zm�ny hodnot rozptylu, než na zm�ny hodnoty pr�m�ru. Jednotlivé CUSUM sou�ty pro odchylky se vypo�tou následovn�:
[ [
]
+ ModifikaceJestliže CUSUMm��enou diagramu pro0,sledování S i+ = max ν i −xikstandardizujeme + Svariability veli�inu podle vztahu yi=(xi-µ0)/σ, m�žem i −1
Jestliže m��enou veli�inu xi standardizujeme podle vztahu yi=(xi-µ0 S i− = max 0,−k − ν i + S i−−1 novou veli�inu : Jestliže měřenounovou veličinuveli�inu xi standardizujeme podle vztahu yi=(xi-µ0)/σ, můžeme vytvořit : novou veličinu: Interpretace tohoto diagramu je podobná y i − 0,822 y − 0,822jako diagramu pro pr�m�r. Jestliže se i = ν i zv�tšuje, sm�rodatná odchylka νSii+ =roste, eventuáln� p�ekro�í hodnotu h, a pokud se sm�rod 0,349 0,349 odchylka snižuje, hodnota Si- se zvyšuje a eventuáln� p�ekro�í limit h. která vícekterá citlivá zm�ny hodnot rozptylu, nežrozptylu, na zm�ny pr�m�ru. Jedno která je více je citlivá na změny hodnot rozptylu, než nahodnot změny hodnoty průměru. je na více citlivá na zm�ny nežhodnoty naJednotlivé zm�ny hodnoty pr�
]
CUSUM součtysou�ty pro odchylky se vypočtou následovně: pro odchylky se vypo�tou následovn�: CUSUM
CUSUM sou�ty pro odchylky se vypo�tou následovn�: S i+ = max 0,Sν +i −= kmax + S i0+−1,ν − k + S +
[ [ ] S = max[0,S−k = − νmax + [S0,−]k − ν 3.3.2 Diagramy EWMA − i
i
− i
− i −1
i
i −1
]
− i −1
]
i + S Interpretace tohoto diagramu je podobná jako diagramu pro pr�m�r. Jestliže se Interpretace tohoto diagramu je podobná jako diagramu diagramu pro průměr. Jestliže se směro-pro Interpretace tohoto je podobná jako diagramu pr�m�r + datnásm�rodatná odchylka Si roste, eventuálně překročí hodnotu h, a pokud se směrodatná EWMAzvětšuje, kontrolní diagram byl poprvé uveden Robertsem vhodnotu roce 1959. Do klinické + roste, eventuáln� p�ekro�í h, ahodnotu pokud se odchylka zv�tšuje, Si+zv�tšuje, eventuáln� p�ekro�í h, sm a Spřekročí sm�rodatná i roste,limit odchylka snižuje, hodnota Si- se odchylka zvyšuje a eventuálně h. biochemie jej zavedl Neubauer (Clin Chem 1997; 43:594-601). Název je zkratkou výrazu se zvyšuje a eventuáln� p�ekro�í limit h. S odchylka snižuje, hodnota i hodnota S se zvyšuje a eventuáln� p�ekro�í limit h. odchylka snižuje, i Exponentially Weighted Moving Average, neboli exponenciáln� vážené klouzavé pr�m�ry i
3.3.2 Diagramy EWMA
(n�kdy nazývané exponenciální zapomínání). EWMA kontrolní diagram byl poprvé uveden Robertsem v roce 1959. Do klinické biKaždý bod diagramu Wj je váženým pr�m�rem nov� nam��ené hodnoty xj a posledn ochemie jej zavedl Neubauer (Clin Chem 1997; 43:594-601). Název je zkratkou výrazu 3.3.2 Diagramy EWMA 3.3.2Average, Diagramy EWMA volitelným parametrem diagramu EWMA je váha r, která Wj-1. Základním bodu diagramu Exponentially Weighted Moving neboli exponenciálně vážené klouzavé průměry (někdy nazývané exponenciální zapomínání). nabývat hodnot mezi 0 a 1. �ím nižší hodnota r, tím pomaleji reagují vynášené hodnoty Wj Každý bod diagramu je váženým průměrem nově naměřené hodnoty xj a vposledního EWMA W kontrolní byldiagram poprvé uveden Robertsem roce 1959.vDo klin j EWMAdiagram kontrolní byl poprvé Robertsem roce 19 Volbou parametru lzeuveden diagram lokální zm�nyWsledovaného bodu diagramu . Základnímparametru. volitelným parametrem diagramurEWMA je váhanastavit r, která tak, aby j-1 biochemie jej zavedl Neubauer (Clin Chem 1997; 43:594-601). Název je zkratkou výr může nabývatnahodnot mezi 0 a 1. hodnota r, (Clin tím pomaleji vynášené hodbiochemie jejČím zavedl Neubauer Chem reagují 1997; 43:594-601). Název je z kontrolní nereagoval lokální odchylky odnižší cílové hodnoty tak rychle, jako Shewhart�v noty W na lokální změny sledovaného parametru. Volbou parametru r lze diagram nastavit vážené klouzavé pr�m Exponentially Weighted Moving Average, neboli exponenciáln� j vážené kl Exponentially Weighted Moving Average, neboli exponenciáln� odchylku tím, diagram. Tento diagram má tendenci systematickou dlouhodob�jší tak, aby nereagoval na lokální odchylky zvýraznit od cílové hodnoty tak rychle, jako Shewhartův nazývané exponenciální zapomínání). (n�kdy nazývané exponenciální zapomínání). kontrolní diagram Tento hodnot�, diagram má tendenci zvýraznit systematickou dlouhodobější než vlastní m��ená veli�ina. Tato vlastnost je tím výrazn�j vrací pomaleji k .(n�kdy cílové odchylku tím,Každý že se vrací pomaleji kWcílové hodnotě,pr�m�rem než vlastnínov� měřená veličina.hodnoty Tato je váženým nam��ené xj ahod pos bod diagramu j je váženým pr�m�rem nov� nam��ené W Každý bod diagramu j je r menší. vlastnost je tím výraznější, čím je r menší. diagramu EWMA je váha r, bodu diagramu j-1. Základním Základním parametrem volitelným parametrem diagramu EWMA W . volitelným boduWdiagramu W j = j-1 rx j + (1 − r )W j −1 r, tím pomaleji reagují vynášené hodnot nabývat hodnot mezihodnot a 1. �ím �íma nižší hodnota r,má tím pomaleji reagují vyná nabývat mezinižší 0 a 1.hodnota Hodnota r se volí obvykle v0 intervalu mezi 0.15 0.4, nej�ast�ji hodnotu r=0.25. Pro Hodnota r se volí obvykle v intervalu mezi 0.15 a 0.4, nejčastěji má hodnotu r=0.25. Pro sledovaného parametru. Volbou parametru lze diagram nastavit tak,na a lokální zm�ny sledovaného parametru. Volbourparametru r lze diagram lokální limit� sezm�ny volí 3 sigma. konstrukci regula�ních konstrukci regulačních limitů se pravidlo volí pravidlo 3 sigma. kontrol nereagoval na lokální odchylky ododchylky cílové hodnoty tak hodnoty rychle, jako Shewhart�v nereagoval na lokální od cílové tak rychle, jako Shewha r 2i 1 − (1systematickou − r) UCL = µ Lσ 0 +tendenci odchylku diagram. Tento diagram má zvýraznit dlouhodob�jší − rtendenci ) diagram. Tento diagram( 2má zvýraznit systematickou dlouhodob�j nežhodnot�, vlastní m��ená veli�ina. Tato vlastnost je tím výra vrací pomaleji k cílové hodnot�, r než vlastní m��ená veli�ina. Tato vlastnos vrací pomaleji k cílové LCL = µ 0 − Lσ 1 − (1 − r ) 2i je r menší. je r menší. (2 − r ) W j = rx j + (W 1 − r=)W Obr.3.3.2 rxj −1+ (1 − r )W
Nej�ast�ji se velikost L volí 2.7,nebo 3.
44
[
]
[
]
j
j
j −1
������������
Hodnota r se volí obvykle v intervalu mezi 0.15
10.75
konstrukci regula�ních limit� se volí pravidlo 3 sigma. 10.62
10.50
r 1 (2 − r )
LCL = µ 0 − Lσ
r 1 (2 − r )
EWMA
EWMA
10.25 10
10.00
[
UCL = µ 0 + Lσ
[
Obr.3.3.2
9.75
Nej�ast�ji se velikost L volí 2.7,nebo 3. 9.50
σ je sm�rodatná odchylka pozorovaných hodnot xi. Výra 9.38 3
6
9 12 15 18 21 blíží hodnot� 1.24 limitn�
27
30
Observation
����������
Obr. 3.3.2
Mezi jeho velké p�ednosti pat�í skute�nost, že je
systematické chyby a je robustní proti nenormalitám (šik
Nejčastěji se velikost L volí 2.7,nebo 3. s klasickým Shewhartovým kontrolním diagramem. σ je směrodatná odchylka pozorovaných hodnot xi. Výraz pro větší hodnoty i se limitně blíží hodnotě 1. Mezi jeho velké přednosti patří skutečnost, že je velmi citlivý na malé odchylky systematické chyby a je robustní proti nenormalitám (šikmosti) a možné autokorelaci ve srov3.3.3 Dynamický EWMA nání s klasickým Shewhartovým kontrolním diagramem.
3.3.3 Dynamický EWMA
Pokud kontrolovaný proces vykazuje známky si
typ regula�ního diagramu. Jeho výhodou je, že kontroln Pokud kontrolovaný proces vykazuje známky silné autokorelace, je vhodné použít ten�ase a je, p�izp�sobují vlastnostem tohoto mění dynamické to typ regulačního diagramu. Jeho na výhodou že kontrolníselimity se automaticky v závislosti na čase a přizpůsobují se vlastnostem tohoto dynamického procesu. Kontrolní následovn�: limity se vypočtou následovně: UCLt +1 = z t + 3σ LCLt +1 = z t − 3σ
Hodnotu σ lze odhadnout několika způsoby, vycházejícími z autoregresivního σ lze odhadnout n�kolika modelu zp�soby vych Hodnotu daného kontrolního procesu. daného kontrolního procesu.
Obr. 3.3.3.
45
Joint control region for x1 and x2
110
UCL x1 100
x1 90
LCL x1
80
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 1
x2
50
EWMA Viscosity
0
10
20
30
��������� Obr. 3.3.3EWMV 3.3.4 Graf Joint control region for x1 and x2
3.3.4 Graf EWMV
40
UCL x2
60
LCL x2
70
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
EWMV
���������
50
60
70
80
90
100
UCL x
1 K monitorování p�esnosti, vyjád�ené pomocí nebo sm�rodatné odchylky, nebo rozptylu, se vání p�esnosti, vyjád�ené pomocí sm�rodatné odchylky, rozptylu, se x1 grafu, K grafu, monitorování přesnosti, vyjádřené pomocí směrodatné odchylky, rozptylu, se používá modifikace EWMAMacGregor který odvodili MacGregor a Harris (1993) a ozna�uje se ja e EWMA který odvodili a Harris (1993) a ozna�uje senebo jako používá modifikace EWMA grafu, LCL x1 který odvodili MacGregor a Harris (1993) a označuje vážené rozptyly). Do se regula�ního diagramu se vynáší statisti vážené klouzavé rozptyly). Doklouzavé regula�ního diagramu vynáší statistika iáln�EWMV se jako(exponenciáln� EWMV (exponenciálně vážené klouzavé rozptyly). Do regulačního diagramu se 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 vynášísestatistika S,dle se vypočte dle následujícího vzorce: xkterá 2 následujícího která vypo�te vzorce: dle S, následujícího vzorce:
UCL x2
LCL x2
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
2 r ( xi − z i ) 2 + (1 − r ) S i2−1 S i2 = r ( xi − z i ) 2 + (1 − rS)iS i2= −1
získaná zzEWMA grafu. Kontrolní limity se tento kontrolní graf vypo�tou zi zje je kde hodnota skaná zkde EWMA grafu. Kontrolní limity��������� se proKontrolní tento kontrolní vypo�tou hodnota získaná EWMA grafu. limity segraf propro tento kontrolní graf vyi počtou následujícím způsobem: zp�sobem: bem:následujícím 15
UCL = σ 0
χν ,α / 2 ν
UCL = σ 0
LCL = σ 0
χν ,1−(α / 2) ν
LCL = σ 0 T2
10
UCL = 13.72
χν ,α / 2 ν
χν ,1−(α / 2) ν
Tytozávislé regula�ní limity jsou závislé pouze na po�tu chí-kvadrát a�ní limity jsou pouze na chí-kvadrát stup��rozd�lení, volnosti po�tu stup�� volnos 5rozd�lení, Tyto regulační limity jsou aodchylce po�áte�ní odchylce (σ0). (ν) závislé �rodatné (σsm�rodatné 0). ��������� pouze na chí-kvadrát rozdělení, počtu stupňů volnosti 0 15 směrodatné od(ν) a počáteční 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 12 14 16 18 20 UCL = 13.72 chylce (σ0). Obr. 3.3.4 10
T2
3.3.5 Hotelling�v diagram lling�v diagram 5
46
3.3.5 Hotellingův diagram 110 Používá se pro znázornění více proměnných měřených současně v jednom regulačním 100 například pro zobrazení výsledků kontrol pro daný sledovaný diagramu. Lze jej použít analyt a kontrolní měření prováděné na více koncentračních hladinách. Diagram zjedno90 dušuje pohled na kontrolní proces. Jeho výhodou je, že je citlivý na korelaci mezi proměnnými. Jak je znázorněno80na spodním obrázku při sledování dvou znaků, které mezi sebou 70 korelují, jednotlivé Shewhartovy kontrolní diagramy neodhalí bod, který leží mimo elipsu spolehlivosti, kdežto v Hotellingově regulačním diagramu již překročí horní kontrolní li60 mit. Čím více jsou hodnoty mezi sebou korelované, tím více jsou klasické individuální 50 0 10 20 30 40 Hotellingova 50 60 70 regulačního 80 90 100 regulační diagramy „zkreslené“. Konstrukce diagramu vychází z výpočtu Mahalanobisovy vzdálenosti ve vícerozměrném prostoru. ��������� EWMA Viscosity
Joint control region for x1 and x2 UCL x1 x1
LCL x1 1
x2
2
3
4
5
6
7
8
9 10 11 12 13 14 15 16
UCL x2
LCL x2
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
Hotellingova statistika se ozna�uje jako T2 a její výpo�et vychází z kovarian� Obr. 3.3.5 Hotellingova statistika se ozna�uje jako T2 a její výpo�et vychází z kovari ��������� a vektoru pr�m�ru vzork� : a vektoru pr�m�ru vzork� : jako T2 a její výpočet vychází z kovarianční matice Hotellingova statistika se označuje 2 T T C0 a vektoru průměru vzorků: = (2x − x ) C 0 T( x − x ) T = ( x − x ) C0 ( x − x ) Toto rozd�lení je kladné, asymetrické a regula�ní limity se vypo�tou podle kv Toto rozděleníToto je kladné, asymetrické regulační limity se vypočtou podle kvantilů podle rozd�lení je kladné,a asymetrické a regula�ní limity se vypo�tou Fisherova F-rozd�lení, p jeproměnných po�et prom�nných a mdat. je po�et dat. Fisherova F-rozdělení , kde p kde je počet parametrůparametr� a m je počet Fisherova F-rozd�lení, kde p je po�et prom�nných parametr� a m je po�et dat. p(m + 1)(m − 1) Fα1,)p ,m − p UCL = p2(m + 1)(m − Fα , p0,m − p UCL =m − mp 0 m 2 − mp LCL = 0 LCL = 0 Literatura: Obr. 3.3.6. 1. Montgomery Douglas C. Introduction to Statistical Quality Control Fifth Edition. John Obr. 3.3.6. Wiley & Sons, 2005. ISBN 0-471-66122-8 2. Kupka K.: Statistické řízení jakosti. Trilobyte,1997. ISBN 80-238-1818-X 3. Forrest W. Breyfogle III: Implementing Six Sigma, Second Edition. John Wiley & Sons, 2003. ISBN 0-471-2657 15
UCL = 13.72
T2
10
5
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 12
14
16
18 20
Literatura: 47 Literatura: 1. Montgomery Douglas C. Introduction to Statistical Quality Control Fifth E
Kapitola 4. Způsobilost procesů Zdeněk Kubíček, Miloš Pollak, Dana Trávníčková
4.1 Indexy způsobilosti
Aby bylo možno proces (analýzu) regulovat, je třeba znát jeho charakteristiky, které se zjišťují z naměřených hodnot během jeho pozorování. Výsledky pozorování se zaznamenávají v pořadí, ve kterém Obr.3.3.5 opouštějí proces. Při statistickém zpracování se výsledky uspořádají do histogramu a posoudí se jejich rozložení. Pak se výsledky posoudí prostředKapitola–4polohy (obr. 1), rozptylu (obr. 2) a typu rozložení nictvím charakteristických ukazatelů (obr. 3). Obr.3.3.5 Obrázek 4.1. Ukazatele polohy
Kapitola 4 Obrázek 4.1. Ukazatele polohy
Obrázek 4.1 4.2. Ukazatele rozptylu Obrázek Ukazatele polohy Obr.3.3.5
Jako ukazatele polohy se používají aritmetický průměr, klouzavý průměr nebo medián. Kapitola 4
Obrázek 4.2. Ukazatele rozptylu Obrázek 4.1. Ukazatele polohy
Obrázek 4.2. Ukazatele rozptylu
Obrázek 4.2 Ukazatele rozptylu pravostranné levostranné Jako ukazatele rozptylu se používají rozpětí (rozdíl mezi minimální a maximální hodnotou), klouzavé rozpětí nebolevostranné standardní (směrodatná) odchylka. pravostranné ohrani�ené Obrázek 4.3. Typy rozložení ohrani�ené levostranné Obrázek 4.3. Typy rozložení
Obrázek 4.3 Typy rozložení
ohrani�ené Obrázek 4.3. Typy rozložení
48
smíšené
smíšené pravostranné
smíšené
4.1.1 Stavy procesu
V závislosti na přítomnosti náhodných a systematických vlivů, na jejich podílu a úrovni, se proces může nacházet ve dvou základních stavech. Z tohoto d�vodu je hlavním úkolem systému �ízení procesu dodávat statis
p�ípad� p�ítomnosti systematických p�í�in rozptylu a naopak, zabránit nesprávný
4.1.1.1 Proces mimo statistickou kontrolu
jestliže takové p�í�iny neexistují. Díky tomu je možné p�ijímat vhodná opat�ení k hlavním úkolem systému �ízení procesu tohoto d�vodu Příčinou rozptylu jsou Z systematické vlivy.jeProstřednictvím techniky regulačních diagra- dodáv t�chto systematických vliv� a zabránit jejich novému vzniku. mů je třeba vyhledávat okamžiky jejich působení, analyzovat jejich bezprostřední příčiny p�ípad� p�ítomnosti systematických p�í�in rozptylu a naopak, zabránit nes a přiměřeným způsobem je eliminovat. jestliže takové p�í�iny neexistují. Díky tomu je možné p�ijímat vhodná op
4.1.1.3 Zp�sobilost procesu t�chto systematických vliv� a zabránit jejich novému vzniku. 4.1.1.2 Proces pod statistickou kontrolou
Jedinou příčinou rozptylu jsou náhodné vlivy. Tento stav není automatizovanému procesu (schopnost) mírou skute�né kvality procesu ve vzt dán přírodou, aleZp�sobilost je spíše cílem, kterého se procesu dosahuje je postupným vylučováním systematic4.1.1.3 Zp�sobilost kých příčin rozptylu. Zjiš�ujeme Z tohoto důvodu hlavnímprocesu úkolem řízení procesu specifikaci. ji pojeodstran�ní všechsystému systematických vliv�dodávat - tedy ve stav statistický signál v případě přítomnosti systematických příčin rozptylu a naopak, zabránit nezp�sobilosti procesu se zkoumá pod statistickou P�i vyšet�ování signálům, jestližekontrolou. takové příčiny neexistují. Díky tomu je možné přijímat vhodná pouz správným Zp�sobilost (schopnost) procesu je mírou skute�né kvality procesu k odstraněnínáhodnými těchto systematických vlivů ajezabránit jejich novému opatřenízp�sobený vlivy. Jestliže p�íliš velký, nem�ževzniku. tento proces poskyt specifikaci. Zjiš�ujeme ji po odstran�ní všech systematických vliv� - tedy které trvale plní požadavky na n� kladené. Takový proces je pot�eba prov��it a p 4.1.1.3 Způsobilost procesu pod statistickou kontrolou. P�i vyšet�ování zp�sobilosti procesu se zkoum nápravná opat�ení. náhodnými vlivy. Jestliže je p�íliš velký, nem�že tento proces zp�sobený Způsobilost (schopnost) procesu je mírou skutečné kvality procesu ve vztahu ke specifi-
ji po odstranění systematických vlivů - tedy ve stavu, kdy jejeproces kaci. Zjišťujemekteré Takový proces pot�eba prov trvale plnívšech požadavky na n� kladené. pod statistickou kontrolou. Při vyšetřování způsobilosti procesu se zkoumá pouze rozptyl nápravná opat�ení. způsobený náhodnými vlivy. Jestliže je příliš velký, nemůže tento proces poskytovat výplní Indexy požadavky na ně kladené. Takový proces je potřeba prověřit a sledky, které trvale 4.1.2. zp�sobilosti provést potřebná nápravná opatření.
4.1.2 Indexy způsobilosti Indexy zp�sobilosti jsou všeobecn� používané charakteristiky pro vyjád�e
4.1.2. Indexy zp�sobilosti procesu vyhov�t požadavk�m vystihnutým obvykle pomocí cílové hodnoty TV ( Indexy způsobilosti jsou všeobecně používané charakteristiky pro vyjádření schopnosti vystihnutým obvykle pomocí cílové Charakteristiky hodnoty TV (Target procesu horního vyhovět apožadavkům limitu (USL a LSL). standardn dolního specifika�ního všeobecn� používané charakteristiky pro Indexy zp�sobilosti specifikačního limitujsou (USL a LSL). Charakteristiky standardně Value) a horního a dolního výpo�et indexu zp�sobilosti jsou odhad sm�rodatné odchylky SD a st�ední hodn používané pro výpočet indexu způsobilosti jsou odhad směrodatné odchylky SD a střední procesu vyhov�t požadavk�m vystihnutým obvykle pomocí cílové hodno průměr). Úkolem indexu způsobilosti je jednoduše vyjádřit vztah mezi vztah hodnoty x (aritmetický (aritmetický pr�m�r). Úkolem indexu zp�sobilosti je jednoduše vyjád�it limitu (USL amají LSL). Charakteristiky sta horního dolního specifika�ního procesem. Indexy způsobilosti úzkou souvislost hodnotami, TV, LSL, USL aa skutečným TV, LSL, USL a skute�ným procesem. Indexy zp�sobilosti mají úzkou souvislost se zlepšováním kvality. K hlavním cílům zlepšování kvality a zvyšování způsobilosti patří: výpo�et indexu zp�sobilosti jsou odhad sm�rodatné odchylky SD a st�ed • zmenšit variabilitu kvality. K hlavním cíl�m zlepšování kvality a zvyšování zp�sobilosti pat�í: • zajistit, aby x (aritmetický = TV pr�m�r). Úkolem indexu zp�sobilosti je jednoduše vyjád�i
•
TV, LSL, USL a skute�ným procesem. Indexy zp�sobilosti mají úzkou sou 49 zmenšit variabilitu kvality. K hlavním cíl�m zlepšování kvality a zvyšování zp�sobilosti pat�
Mezi základní pojmy nejčastěji používané v souvislosti se způsobilostí procesu patří: • • • • •
cílová hodnota TV specifikační limity USL a LSL nevyhovující hodnota výsledku (neshoda) Pnes jako podíl nevyhovujících hodnot (neshod) ARL jako střední doba do výskytu nevyhovující hodnoty
Cílová hodnota TV je hodnota, k níž se má proces přiblížit (požadovaná střední hodnota procesu). Specifikační limity USL a LSL jsou limity určené pro znak kvality s ohledem na požadovanou variabilitu. Na určení specifikačních limitů rozhodujícím způsobem závisí hodnota indexu způsobilosti. Nevyhovující hodnota (neshoda) je v tomto případě hodnota, která leží mimo specifikační limity. Pnes – podíl nevyhovujících hodnot (neshod) je zároveň pravděpodobností výskytu nevyhovujících hodnot. Uvádí se v relativní hodnotě (0 až 1), v procentech (počet neshod na získaných 100 hodnot) nebo v ppm (počet neshod na získaný 1 000 000 hodnot). Podíl nevyhovujících hodnot je jedním z kritérií při posuzovaní způsobilosti procesu. Jeho odhad velmi závisí na modelu rozdělení skutečného procesu a na výskytu vybočujících hodnot ve vzorku dat. ARL (Average Run Lenght) se nazývá střední doba mezi poruchami (přesně jde o střední délku řady mezi dvěma bezprostředně následujícími výskyty nevyhovujících hodnot, popř. překročeními regulačního limitu): ARL = 1/ Pnes. Při posuzování pravděpodobnosti výskytu nevyhovujících hodnot je tedy ARL alternativní hodnota se shodnou vypovídací schopností jako Pnes.
4.1.2.1
Index způsobilosti Cp
Index způsobilosti Cp je mírou potenciální schopnosti procesu zajistit, aby hodnota sledovaného znaku kvality ležela uvnitř tolerančních limitů. Lze ho stanovit pouze v případech, kdy jsou specifikovány oboustranné toleranční limity. Hodnota indexu Cp je poměv toleran�ním poli. Index Cp tedy charakterizuje potenciální možnosti procesu dané jeho rem maximálně přípustné a skutečné variability hodnot znaku kvality bez ohledu na jejich variabilitou (schopnost aby se sledovaný znakmožnosti „vešel“ procesu do tolerance), ale umístění v tolerančním poli. procesu Index Cpzajistit, tedy charakterizuje potenciální dané jeho variabilitou (schopnost procesu zajistit, aby se sledovaný znak „vešel“ do tolene�íká o tom, jak jsou tyto možnosti ve skute�nosti využity. Pro normální rozd�lení dat se rance), ale již nic neříká o tom, jak jsou tyto možnosti ve skutečnosti využity. Pro normální podle vztahu: rozdělení dat se počítá podle vztahu:
Cp =
USL − LSL 6 SD 50
4.1.2.2
Index zp�sobilosti Cpk
Na rozdíl od indexu Cp, index Cpk zohled�uje nejen variabilitu sledovan
4.1.2.2 Index způsobilosti Cpk
kvality, ale i jeho polohu v��i toleran�ním limit�m. Index Cpk tedy charakterizu Na rozdíl od indexuprocesu Cp, indexdodržovat Cpk zohledňuje nejen variabilitu sledovaného znaku kva- vyjad p�edepsané toleran�ní limity. Jeho hodnota zp�sobilost lity, ale i jeho polohu vůči tolerančním limitům. Index Cpk tedy charakterizuje skutečnou sledovaného znaku Jeho od bližšího vzdálenosti st�ední hodnoty způsobilost procesu dodržovat předepsané toleranční limity. hodnotatoleran�ního vyjadřuje po- limitu k měr vzdálenosti střední hodnotyhodnot. sledovaného od bližšího tolerančního limitu k povariability Indexznaku Cpk lze skute�né vypo�ítat jak v p�ípad� oboustranné, t lovině skutečné variability hodnot. Index Cpk lze vypočítat jak v případě oboustranné, tak tolerance. jednostranné tolerance. USL − x x − LSL ; CPL = Cpk = min CPU ; CPL ; CPU = 3 SD 3 SD
Cpk může i záporných hodnot. Jedná se oJedná situace, středníkdy hodnota sledom�že nabývat i záporných hodnot. se kdy o situace, st�ední hodnota s Cpknabývat vaného znaku kvality překročí některý z tolerančních limitů. V praxi by to znamenalo, n�který toleran�ních limit�. praxi by to znamenalo, p�ekro�í že proceskvality produkuje více než 50 % znevyhovujících výstupů.VČastěji se jedná o případy,že proc kdy jsou než nesprávně stanoveny toleranční limity. Pro praktické Cpk nesprávn je �ast�ji se jedná stanovení o p�ípady,indexu kdy jsou 50% nevyhovujících výstup�. třeba kromě odhadu směrodatné odchylky stanovit i střední hodnotu sledovaného znaku. limity. praktické stanovení indexu pk je t�eba krom� odhadu sm K odhadutoleran�ní střední hodnoty se Pro používá aritmetický průměr všech C hodnot.
stanovit i st�ední hodnotu sledovaného znaku. K odhadu st�ední hodnoty se pou
všech hodnot. 4.1.2.3pr�m�r Index způsobilosti Cpm
Pro lepší interpretaci dosažené hodnoty indexu Cpm je vhodné sou�asné uvedení indexu Cp j Index způsobilosti C porovnává maximálně přípustnou variabilitu sledovaného znaku umožní posoudit, v jaképmmí�e je dosažená hodnota ovlivn�na p�irozenou variabilitou sledov kvality danou šířkou tolerančního pole s jeho skutečnou variabilitou kolem cílové (optiIndex zp�sobilosti Cpmcílové posunem hodnoty znaku v��i hodnot�. znaku a v hodnoty jaké mí�e mální) T.4.1.2.3 Tento indexst�ední tedy zohledňuje jak variabilitu hodnot sledovaného znaku kvality, tak míru dosažení optimální hodnoty. Lze ho stanovit pouze v případě oboustranné Pro lepší interpretaci dosažené hodnoty indexu Cpm je vhodné sou�asné uvedení být používán pouzeCtehdy, kdy cílová hodnota leží ve středu tolerančtolerance a měl byIndex zp�sobilosti pm porovnává maximáln� p�ípustnou variabilitu sled LSLje dosažená hodnota ovlivn�na p�irozenou variabi ního pole.umožní posoudit, vUSL jaké −mí�e Cpm =ší�kou toleran�ního pole s jeho skute�nou variabilitou kolem cílov kvality danou 2 interpretaci dosažené hodnoty indexu Cpm je vhodné současné uvedení indexu Pro lepší 2 6 SD + ( x −st�ední T) posunem hodnoty znaku v��i cílové hodnot�. znaku a v jaké mí�e Cp, jež umožní posoudit, v jaké míře je dosažená hodnota přirozenou variabilitu hodnotvariabilitou sledovaného znak hodnoty T. Tento index tedy zohled�uje jakovlivněna sledovaného znaku a v jaké míře posunem střední hodnoty znaku vůči cílové hodnotě. míru dosažení optimální hodnoty. Lze ho stanovit pouze v p�ípad� oboustranné USL − LSL = kdy cílová hodnota leží ve st�edu toleran�ního po Cpmtehdy, by být používán 4.1.2.4 Indexpouze zp�sobilosti C2 2 6 SDpmk + (x − T )
4.1.2.4 Index způsobilosti Cpmk vzdálenost st�ední hodnoty sledovaného znaku k Index zp�sobilosti Cpmk porovnává k bližšímu toleran�nímu limitu s polovinou variability C znaku kolem cílové hodnoty. 4.1.2.4 Index zp�sobilosti Index způsobilosti Cpmk porovnává vzdálenost střední hodnoty pmk sledovaného znaku kvality k bližšímu tolerančnímu limitu s polovinou variability znaku kolem cílové hodnoty.
Index zp�sobilosti porovnává vzdálenost �� �� hodnoty sledované xC−pmk USL − x st�ední LSL Cpmk = min � ; � 2 2 2 k bližšímu toleran�nímu limitu variability )2 �� kolem cílové hodn + ( xs −polovinou + (x − Tznaku T ) 3 SD �� 3 SD 51
��
x − LSL
USL − x
��
p=
Mezi hodnotami indexů způsobilosti platí nerovnost Cpmk ≤ Cpm ≤ Cpk ≤ Cp. Rovnost indexů způsobilosti platí pouze v případě, že střední hodnota je shodná s T, která leží ve 4.1.2. Indexy zp�sobilosti středu tolerančního pole. Obecně lze konstatovat, že analytické procesy, kterých hodnota Cpk leží mezi 1,0 až 1,33, jsou spolehlivé. Procesy pod hodnotou Cpk 1,0 jsou méně spolehlivé s vyšší pravděpodobIndexy zp�sobilosti jsou všeobecn� používané charakter ností výskytu nesprávného výsledku (neshody). Procesy nad hodnotu Cpk 1,33 jsou velmi vyhov�t vystihnutým obvykle dobře spolehlivé a při hodnotěprocesu vyšší než 1,67 sepožadavk�m jedná o vysokou spolehlivost procesupomocí cílo
s velmi nízkou pravděpodobností výskytu neshody. specifika�ního limitu (USL a LSL). Charakte horního a dolního
výpo�et indexu zp�sobilosti jsou odhad sm�rodatné odchylky S Příklad: Úkolem = 1,31 μkat/l,pr�m�r). SD = 0,046, bias = indexu 12,5%, zp�sobilosti VK = 3,51%, je jednodu TV = 1,5 μkat/l, TEa = 21%, x (aritmetický LSL = 1,19, USL = 1,81 TV, LSL, USL a skute�ným procesem. Indexy zp�sobilosti mají USL − LSLCp = USL − LSL USL − LSL Cp = 6 SD 6 SD 6 SD
kvality. K hlavním cíl�m zlepšování kvality a zvyšování zp�sob ,,81 1,81 − 1,19Cp =0,1162 81 − − 11,,19 19 00,,62 62 2,246 Cp = = = 6 .0=,046 2,246= Cp = 0,276 = = 2,246 046 276 6 . 0 , 0 , 6 .0,046 0,276 • zmenšit variabilitu
Cpk = pk = min CPU ; CPL Cpk = min min CPU CPU ;; CPL CPL
•
zajistit aby x = TV
Mezi základní pojmy nej�ast�ji používané v souvislosti se zp�s xx − LSL = − LSL = 33 SD SD
PL =
x − LSL CPL = = = CPL 3 SD
PU =
USL − xCPU = USL USL − − xx CPU = 3 SD 3 SD 3 SD
CPL =
11,,31 1,31 − 1,19 0,12 31 − − 11,,19 19 CPL = = 0,869= CPL = 3 .0=,046 = 3 .0,046 0,138 3 .0,046
00,,12 12 = 0,869 = 0,869 00,,138 138
CPU =
1,81 − 1,CPU 31 =0,115,,81 81 − − 11,,31 31 = = 3 .0=,046 3,62 = CPU = 3 .0,046 0,138 3 .0,046
00,,55 = = 33,,62 62 00,,138 138
= ,,62 pk = min 3,62Cpk ;0,869 = 0,33869 Cpk = min min 62;;00,,869 869 = = 00,,869 869
4.2.
4.2. 6 6 � – six sigma 4.2. 6� �– – six six sigma sigma
Pod vv �eštin� zdomácn�lým byla roce 1987 Pod tímto, v �eštin� již zdomácn�lým byla v názvem, roce 1987 ve vvfirm� Pod tímto, tímto, �eštin� již jižnázvem, zdomácn�lým názvem, byla roceMotorola 1987 ve ve firm� firm� Mot Mot ke výrobk�, která se nová p�ístupu ke kontrole kvality výrobk�,kvality která se brzy stala synonymem avedena nová zavedena strategie p�ístupu ke kontrole kontrole kvality výrobk�, která se brzy brzy stala stala syno syno zavedena nová strategie strategie p�ístupu
52cílem bylo dosažení chybovosti (výrobního) proce uznávané Jejím „sv�tov� kvality“. Jejím kvality“. cílem bylo dosažení (výrobního) procesu, která proce v�tov� uznávané uznávané kvality“. Jejím cílemchybovosti bylo dosažení chybovosti (výrobního) „sv�tov�
4.2. 6 σ – six sigma Pod tímto, v češtině již zdomácnělým názvem, byla v roce 1987 ve firmě Motorola zavedena nová strategie přístupu ke kontrole kvality výrobků, která se brzy stala synonymem „světově uznávané kvality“. Jejím cílem bylo dosažení chybovosti (výrobního) procesu, která nepřesáhne 3,4 ppm resp. dpm (part per million, resp. defect per million), tj. 3,4 chyby na jeden milion procesů (výrobků). Dva základní požadavky na způsobilost procesu (analýzy) jsou: • směrodatná odchylka SD (σ) nesmí být větší než 1/12 šířky tolerančních limitů (celkové povolené chyby) • střední hodnota μ nesmí ležet od středu tolerančního pole (cílové hodnoty, TV) dále než 1,5 SD.
1,5�
LSL
USL
3,4 ppm
-6�
-3�
0
+3�
+6�
Obr. 4.4 Způsobilost six sigma (LSL resp. USL – toleranční limity procesu – nižší resp. vyšší)
Obr.4.4. Zp�sobilost 6 � (LSL resp. USL – toleran�ní meze procesu - n M��ení výstupu
M��ení variability
Prohlídka výstup� a po�ítání defekt�
M��ení variability procesu
P�epo�et defekt� na DPM(ppm)
Výpo�et pr�m�ru, SD (a bias) 53
Tabulka 1: Závislost počtu chyb procesu (ppm) na velikosti σ při TV ≡ μ a při posunu μ o 1,5 σ
�(sigma) 1 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5 5,5 6
po�et chyb (ppm)
TV � µ
317311 45500 12419 2700 465 63,3 6,8 0,573 0,038 0,002
posun µ o 1,5 �
691462 308538 158655 66807 22750 6210 1350 233 31,7 3,4
Strategie six sigma vychází z předpokladu, jak je uvedeno výše, že proces (v případě laboratoří výsledky opakovaných měření) má normální rozložení a dále z toho, že nelze zajistit, aby střední hodnota procesu (průměr měření - xpr) byla totožná s cílovou hodnotou (TV). Tyto dvě veličiny se od sebe obvykle liší a pro strategii six sigma se předpokládá odchylka maximálně 1,5 SD (σ), což odpovídá 12,5 % tolerančního pole. Tyto premisy a Tabulka 4.1: Závislost po�tu chyb procesu (ppm) na velikosti � p�i TV � µ a p�i posunu µ o 1,5 � počet chyb pro různé hodnoty σTE (v ppm) jsou znázorněny na obr. 1 a v tabulce 1. Dalším předpokladem pro aplikaciσtéto = tzv.asigmametriky je definice, resp. určení maximální poSDr(měření). Strategie procesu 6 � vychází z p�edpokladu, jak je již uvedeno výše, že proces p�ípad� volené chyby TEa jednoho Cílem strategie pak je dosáhnout, aby(vvelikost sigma,laborato�í která sevýsledky vypočteopakovaných jako poměrm��ení) maximální povolené chyby a(TE relativní má normální rozložení dálea)z atoho, že nelze zajistit, kde TE je definována jako rozdíl toleran�ních limit�: TEa = USL – LSL. směrodatnéa odchylky (SDr) byla ≥6: procesu (pr�m�r m��ení - xpr) byla totožná s cílovou hodnotou (TV). Tyto aby st�ední hodnota TE a strategii 6 � se p�edpokládá odchylka maximáln� 1,5 �, dv� veli�iny se od sebe obvykle = a pro σ liší SDr což odpovídá 12,5 % toleran�ního pole. Tyto premisy a po�et chyb pro r�zné hodnoty � (v ppm)
zavád�t i do laborat roce 2000 serozdíl tato tzv. za�ala kde TEa je Po definována tolerančních limitů: TE = USL – LSL. kde TEjako definována rozdíl toleran�ních limit�: TE – LSL. na obr.4.4. asigmametrika v jako tabulce 4.1. Dalším prozdravotnických aplikaci této tzv. jsou znázorn�ny a je a = USL a p�edpokladem 1) je definice resp.ur�ení pro výpo�et � zavádí vzorec:maximální povolené chyby TEa jednoho procesu (m��ení). Westgardsigmametriky Po roce 2000 se tato tzv. sigmametrika začala zavádět i do zdravotnických laboratoří. Cílem strategie pak je dosáhnout, aby velikost sigma, která se vypo�te jako pom�r maximální Westgard 1) pro výpočet σ zavádí vzorec:
povolené chyby (TEa ) a relativní sm�rodatné odchylky (sr) byla �6:
bias Po roce 2000 seTE tato −tzv. sigmametrika za�ala zavád�t i do zdravotnick σ= a , 1) Westgard pro výpo�et � zavádí SDr vzorec:
TE �ímž analýzy, u kterých lišía cílová hodnota od pr�m�ru platí pro v�tšinu analy čímž propro analýzy, u kterých se liší od průměru (což platí(což pro většinu ana,hodnota =cílová σ se sr lytických metod), ještě zpřísňuje kritéria strategie six sigma. Pro praxi zdravotnických biaspraxi zdravotnických laborato�í je TE −Pro metod), ješt� zp�ís�uje kritéria strategie six sigma. amezí:σTE jako rozdíl toleran�ních USL – LSL . laboratoří je kde všakTEpodle našeho názoru postačující bez hodnoty bias i σ = výpočet a je definována a ,=použití SDr hodnoty bias i vzhledem podle našeho názoru posta�ující výpo�et � bez použití
stanovení a�54jižsez liší d�vod� cílových hodnot v kontrol k problemati�nosti �ímž pro analýzy,biasu, u kterých cílová„nejistoty“ hodnota od pr�m�ru (což platí pro v
vzhledem k problematičnosti stanovení biasu, ať již z důvodů „nejistoty“ cílových hodnot v kontrolních materiálech nebo malého počtu měření při aplikaci doporučeného způsobu stanovení bias apod.
4.2.1 Aplikace sigmametriky do praxe zdravotnických laboratoří
3,4 ppm Při zavádění sigmametriky by měly být splněny následující předpoklady: • nepřítomnost autokorelace mezi daty • normální tvar rozložení • stabilita střední hodnoty -3� existují dvě cesty+3� K sigmametrice -6� v obecném smyslu znázorněné+6� na následujících sché0 matech – cesta měření výstupu (počítání defektů), která je vhodná pro automatické, vysoce četné procesy výroby, a cesta měření variability, která se aplikuje ve zdravotnických laboratořích.Obr.4.4. Zp�sobilost 6 � (LSL resp. USL – toleran�ní meze procesu
M��ení výstupu
M��ení variability
Prohlídka výstup� a po�ítání defekt�
M��ení variability procesu Výpo�et pr�m�ru, SD (a bias)
P�epo�et defekt� na DPM(ppm)
P�evod na sigma metriku
P�evod DPM (ppm) na sigmametriku (Schéma) (schéma)
Obr. 2.1 4.2.2 Six sigma v klinické laboratoři, charakteristiky procesu – průměr, směrodatná odchylka a bias Výhodou prostředí klinických laboratoří je jasně definovaný proces (analýza biologického materiálu s výsledkem množství, koncentrace, aktivity apod.) a přesné, v oboru dlouhodobě používané charakteristiky – směrodatná odchylka jako míra variability (přesnosti resp. nepřesnosti) a bias jako míra vychýlení. V laboratořích existuje rovněž dobře propracovaný systém sběru kontrolních dat a nechybí zkušenosti se statistikou při jejich 55
zpracování. Na druhé straně zcela chybí porozumění, jak definovat nebo převzít potřebný toleranční interval. Obecně je možné definovat tři cesty k získání tolerančního intervalu: • analytická kritéria výsledku (TEa) odvozená z biologické variability • kritéria mezilaboratorních srovnávání (PT kritéria) • klinická kritéria výsledku (Dint) • individuální kritéria pro SD, bias
4.2.3 Six sigma a graf operačních specifikací
Jestliže je v úvodu označena six sigma jako správná strategie přístupu ke kontrole kvality, pak grafy operačních specifikací (OPSChart)2) jsou správná technologie při zavádění kontrolního systému. Při méně sofistikovaném přístupu lze na základě odhadnuté sigmametriky odhadnout typ kontrolního pravidla a potřebný počet kontrolních měření ve vyšetřované sérii. Následující tabulka je hrubě orientační, dobře však poslouží pro praxi tomu, kdo nemá počítačový program pro vyhodnocování. Tabulka 2: Výběr kontrolních pravidel a počtu kontrol v sérii v závislosti na vypočtené σ Sigma metrika
n počet kontrol
Kontrolní pravidlo
σ≥6
1
Jakékoliv vhodné kontrolní pravidlo, např. 1-3s.
6>σ ≥5
2, nebo 3
1–2,5s (nebo 1-3s)
5>σ≥4
4 až 6
1-2,5s (nebo1-3s)/2-2s/R-4s/4-1s
4>σ≥3
(únosné) maximum >6
Komentář Kontrolní pravidlo se volí pouze s ohledem na únosnou pravděpodobnost falešného zamítnutí série pfr Zvýšit frekvenci kontrol funkce přístroje, provedení verifikace a preventivní údržba Poohlédnout se po nové metodě nebo přístroji (platí výjimky)
σ<3
V případě, že má laboratoř možnost realizovat regulační diagram na počítači a jsou k dispozici kontrolní pravidla s lepší pravděpodobností chyby např. EWMA pro detekci malé systematické chyby, jistě je použije namísto klasických pravidel 1- 3s. Princip tabulky však platí nadále – čím je vyšší σ (6 a více), tím stačí jednodušší statistické sledování. Čím více se hodnota σ přibližuje 3, tím spíše je nutno zvažovat, jestli je příčinou zvolená metoda anebo instrumentace nebo je pro danou metodu zvoleno příliš „tvrdé“ kritérium, TEa. Kritickou veličinou ve výpočtu je i bias, pokud se pro výpočet σ zvolí Westgardův vzorec1). Někdy, především u nízkých hodnot, bývá toleranční interval udán absolutně 56
v jednotkách množství, koncentrace apod. To je při aplikaci sigmametriky třeba akceptovat. Jindy je šíře tolerančního intervalu doporučena „volně“, někdy naznačuje pouze potřebnost na základě malé biologické variability parametru (Na+). V následujících dvou příkladech je znázorněn vliv volby TEa, resp. velikost bias, na hodnotu σ. Př. 1: TV ALT = 0,50 ukat/l; TEa = 21%; bias = 0%; VK= 8% σ = 2,62 Komentář: Pro tuto katalytickou koncentraci ALT je TEa 21% příliš „tvrdá“; z analytického, klinického a v neposlední řadě i ekonomického hlediska by mohlo být přijatelných i 40%, čemuž by odpovídala σ = 5 a přístup k volbě kontrolních pravidel pro tuto úroveň katalytické koncentrace enzymu by mohl být úplně jiný. Př. 2: vstup:a) TV ALT = 1,50 ukat/l; TEa = 21%; bias = 12,5%; VK= 3,51% σ = 2,42 b) TV ALT = 1,50 ukat/l; TEa = 21%; bias = 0%; VK= 3,51% σ = 5,98 Komentář: Vzhledem k „nejistotě“ TV je lépe používat variantu výpočtu σ bez použití bias
4.2.4 Závěr Správná aplikace strategie six sigma do praxe zdravotnických analytických laboratoří může přinést významné zlepšení kvality při současném zjednodušení posuzování výsledků kontroly. V neposlední řadě může přinést i snížení nákladů spojené s možným snížením počtu kontrolních analýz.
Literatura 1. Westgard J. O.: Six Sigma Quality – Design and Control, 2nd Ed., 2006, ISBN 1-886958-23-8. 2. http.//www.westgard.com 3. http://www.itl.nist.gov/div898/handbook/index.htm
57
Kapitola 5. Souvislost EHK a VKK Marek Budina, Jaroslav Kratochvíla
5.1 EHK a jeho role v procesu zajišťování kvality EHK je součástí procesů zajištění kvality v analytických laboratořích a je organizováno a vyhodnocováno poskytovateli EHK (EQA providers). Principem EHK je provádění mezilaboratorního porovnávání zkoušek a obvykle má tyto fáze: • rozeslání kontrolních vzorků účastníkům poskytovatelem • jejich měření v laboratořích účastníků • vrácení výsledků měření poskytovateli • vyhodnocení výsledků podle předem daných kritérií • rozeslání vyhodnocení jednotlivým účastníkům EHK vhodně doplňuje jiné prvky procesu zajištění kvality, kterými jsou vnitřní kontrola kvality, validace/verifikace a měření dostupných referenčních a kontrolních materiálů. Porovnání vlastních výsledků s dalšími účastníky umožní laboratoři detekci případných neočekávaných zdrojů chyby/nejistoty, usnadní odstranění analytických problémů, je podpůrným nástrojem zlepšování kvality a v mnoha případech je účinným prostředkem verifikace návaznosti výsledků měření. Data EHK mohou účinně přispět k odhadu nejistoty výsledků měření. Na základě informací získaných v procesu VKK může každá laboratoř (s jistou mírou pravděpodobnosti) předpokládat, zda dokáže kvalitně zvládnout i EHK a oba druhy kontroly - vnitřní a externí - jsou tak bytostně propojeny. V případě dokonalého objektivního a dlouhodobého přehledu o vlastním VKK (v souladu s Doporučením VKK), lze i s velkou pravděpodobností spolehlivě odhadnout, jaké budou výsledky měření analytů a parametrů při účasti v EHK. Programy EHK, založené na respektování ILAC G13 [2] a ISO Guide 43.1 [1], vychází z použití vhodných kontrolních materiálů (v souladu s mezinárodními doporučeními), které jsou rozesílány účastníkům podle předem daného časového plánu. Cílové hodnoty zkoušek se určují dle ISO 13528 [4] a ve shodě se závěry BIPM/JCTLM a jsou účastníkům sdělovány až jako součást hodnocení výsledků příslušného kontrolního cyklu EHK. Výsledky hodnocení jsou založeny na statistických způsobech zpracování dat opět dle ISO 13528. Všichni účastníci EHK musí obdržet po každém cyklu dostatečné informace o svých výsledcích a komplexní statistické hodnocení.
5.2 Mezilehlá přesnost a bias (vychýlení) Základními údaji pro hodnocení výsledků VKK a její provázání s výsledky a požadavky EHK jsou mezilehlá přesnost a bias (vychýlení). Mezilehlá přesnost (intermediate precision) je těsnost souhlasu (shody) mezi nezávislý58
vzork� v po�tu 2x denn�, je po�et kontrolních vzork� v �asové �ad� n = 60). Po vylou�ení
n proces je pot�eba p které trvale plníodchylka požadavky na1n� odlehlých hodnot se vypo�te sm�rodatná (SD) dlekladené. vztahu: Takový SD = n ( xi − x ) 2 nápravná opat�ení. 1 n − 1 12 mi výsledky zkoušky získanými Těmito podmínkami SDza=předem specifikovaných ( xi − xi=podmínek. ) se rozumí použití souboru dat získanýchnměřením kontrolních vzorků shodnou měřicí metoin=1 1− 1i více dou,n na stejném místě, měřeními stejných vzorků za delší časové minimáln� = 15 m��ení za 1opakovanými kalendá�ní m�síc kontrolních SD = ( (tedy xi −kontrolních xnap�. ) 2 p�i stanovení kde je: období, přičemž v tomto časovém úseku je přípustná nová kalibrace, změna kalibrátoru, n − 1 i=1 v �asové �ad� n = 60). Po vylou�ení vzork� vzměna po�tuoperátora 2x denn�, je po�etsystému kontrolních i měřicího (volněvzork� přeloženo dle VIM 3, FDIS 2007). Za časovou n ... po�et m��ení (kontrolních vzork�) kde je: 4.1.2. zp�sobilosti řadu se obvykle bere minimálně n =Indexy 15 měření za 1 kalendářní měsíc i více (tedy např. při odlehlých hodnot se vypo�te sm�rodatná odchylka (SD) dle vztahu: i-té(kontrolních m��ení xi ... n ...kontrolních po�et m��ení vzork�) stanovení vzorků v počtu (výsledek) 2x denně, je počet kontrolních vzorků v časové řadě n kde je: Po vyloučení odlehlých hodnot se vypočte směrodatná odchylka (SD) dle vztahu: = 60). x ... aritmetický (výsledek) pr�m�r xi ... i-té m��ení n ... po�et m��ení (kontrolních vzork�)jsou všeobecn� používané charakteristiky p Indexy zp�sobilosti 1 n 2 a varia�ní koeficient (CV): pr�m�r x ... aritmetický SD = požadavk�m ( xvystihnutým (výsledek) xi ... i-té m��ení obvykle pomocí cílové hod procesu vyhov�t i − x) n − 1 i=1 a varia�ní koeficient (CV): je: horního ... aritmetický pr�m�r x kde a dolního specifika�ního limitu (USL a LSL). Charakteristiky s n ... počet měření (kontrolních vzorků) s a varia�ní koeficient (CV):výpo�et indexu zp�sobilosti jsou odhad sm�rodatné odchylky SD a st� [%] xi ... i-té měření (výsledek)CV = 100 ⋅ x kde je: s ... aritmetický průměr x (aritmetický pr�m�r). [%]indexu zp�sobilosti je jednoduše vyjá = 100 Úkolem ⋅ CV a variační koeficient (CV): Biasn(b) je rozdíl mezi st�ední hodnotou výsledk� m��ení a p�ijatou referen�ní (vztažn ... po�et m��ení (kontrolních vzork�) x TV, LSL, USL a skute�nýms procesem. Indexy zp�sobilosti mají úzkou s [%] = 100 ⋅m��ení CV i-tést�ední m��eníhodnotou (výsledek) xi ... Bias (b) je hodnotou: rozdíl mezi výsledk� a p�ijatou referen�ní (vztažnou) kvality. K hlavním cíl�m zlepšování kvality a zvyšování zp�sobilosti p
� �
�
�
x
x ... aritmetický pr�m�r hodnotou: Bias (b) jeBias rozdíl st�ední výsledk� m��eníměření a p�ijatou referen�ní (vztažnou) (b)mezi je rozdíl mezihodnotou střední hodnotou výsledků a přijatou referenční (vztaža varia�ní koeficient (CV): b = x − X nou) hodnotou: • zmenšit variabilitu lab ref hodnotou: kde je:
•
− X ref zajistit b aby= xxlab = TV
s kde je: b ... bias (vychýlení) [%] CV ⋅ X ref b == x100 − lab b ... bias (vychýlení) x Mezi základní pojmy nej�ast�ji používané v souvislosti se zp�sobilostí b ... bias (vychýlení) xlab ...... průměr měření laboratoře pr�m�rvýsledků výsledk� m��ení laborato�e je: mezi st�ední Bias (b)kde je rozdíl hodnotou výsledk� m��ení Xref ... referenční (vztažná) hodnota a p�ijatou referen�ní (vztažnou) ... pr�m�r výsledk� m��ení laborato�e Xref ... referen�ní (vztažná) hodnota který je vybaven dokumentem labbias bx... (vychýlení) může určit bias na základě měření materiálu, hodnotou:Laboratoř dokládajícím návaznost hodnot obsahu na vyšší metrologický standard včetně odhadu neLaborato� m�že ur�it bias na základ� m��ení materiálu, který je vybaven dokumentem X ...... referen�ní (vztažná) hodnota xref pr�m�r výsledk� m��ení laborato�e lab hodnot. jistot těchto dokládajícím návaznost hodnot obsahu na vyšší metrologický v�etn� odhadu Laborato� m�že ur�it bias na základ� m��ení materiálu, který je vybaven standard dokumentem = xlab − X ref Xref ... referen�ní (vztažná)b hodnota t�chto hodnot.hodnot obsahu na vyšší metrologický standard v�etn� odhadu nejistot dokládajícím návaznost 5.3 Nástroje pro integraci výsledků VKK a EHK Laborato� kdem�že je: ur�it bias na základ� m��ení materiálu, který je vybaven dokumentem t�chto hodnot. odhadu nejistot dokládajícím návaznost hodnot na vyšší metrologický standard Existuje způsobů,obsahu jak korelovat data získaná ve VKK v�etn� s výsledky EHK. b ... řada bias (vychýlení) V následujících odstavcích uvádíme alespoň několik nejběžnějších metod. t�chto hodnot. xlab ... pr�m�r výsledk� m��ení laborato�e kde je:
... referen�ní (vztažná) 5.3.1XrefWestgardův lineárníhodnota vztah Laborato� m�že ur�it bias na základ� m��ení materiálu, který je vybaven dokumentem Nejjednodušší a dlouhodobě používaný postup je založen na bázi Westgardova lineárnídokládajícím návaznost hodnot obsahu na vyšší standard ho vztahu, který celkovou analytickou chybumetrologický (TEanal) definuje takto: v�etn� odhadu nejistot t�chto hodnot.
59
5
5
TE
≤ b + z ⋅ CV
anal ztahu, který celkovou analytickou chybu (TEanal) definuje takto: kde je:
b ... bias/vychýlení (získaný z VKK)
TEanal ≤ b + z ⋅ CV
z ... statistický násobek kde je: kde je: CV ... varia�ní koeficient (získaný (získanýz zVKK) VKK) b ... bias/vychýlení násobek z ... statistický b ... bias/vychýlení (získaný z VKK) CV ... variační koeficient (získaný z VKK) ... statistický násobek celkovou chybu (TEmax) dostáváme (p�i volb� z = 2 (viz níže)): ro maximálnízp�ípustnou Pro maximální přípustnou celkovou chybu (TE ) dostáváme (při volbě z = 2 (viz CV ... varia�ní koeficient (získaný z VKK) max níže):
TE
=b
+ 2 ⋅ CV
= TMU
max max max (p�i volb� z = 2 (viz níže)): ro maximální p�ípustnou celkovou chybu (TEmax) dostáváme kde je: kde je: Jako další p�íklad blze uvést zp�sobpřípustné korelacebias/vychýlení dat VKK a EHK vycházející z práce ... maximální max bmax ... maximální p�ípustné bias/vychýlení CVmax ... maximální přípustný variační koeficient (získaný z VKK) Macdonalda [7] a použitý iTE v novém [5].max = TMU =Rilibäku bmax +2008 2 ⋅ CV nejistota měření EHK (toleranční rozpětí) TMU ..max cílová p�ípustný varia�ní koeficient (získaný z VKK) CVmax ... maximální Celkovou m��ení (�) definuje Macdonald následujícím na předpokladu normálního rozložení a α= 5 %vztahem (CI = 95(odmocnina %) je pro z Pro testychybu založené kde je: TMU .. cílová nejistota m��ení EHK (toleran�ní rozp�tí) oboustranný test z = 1,96 (což lze s dobrým přiblížením nahradit hodnotou Z = 2). r�m�ru �tverc� odchylek m��ení od správné (pravdivé) hodnoty): bmaxna ... p�edpokladu maximální p�ípustné bias/vychýlení ro testy založené normálního rozložení a �=a5EHK % (CIvycházející = 95 %) jezpro Jako další p�íklad lze uvést zp�sob korelace dat VKK práce ... maximální p�ípustný varia�ní koeficient (získaný CV max 5.3.2 Macdonaldovy vztahy p�iblížením nahradit hodnotouz ZVKK) = 2). boustranný test z = 1,96 (což lze s dobrým Macdonalda [7] a použitý i v novém Rilibäku 2008 [5]. TMU .. cílová nejistota m��ení 1 nEHK (toleran�ní2 rozp�tí) Jako další příklad lze uvést způsob korelace VKK vycházející z práce z Celkovou chybu m��ení (�)∆definuje Macdonald (odmocnina = ( xi −datXnásledujícím ) a EHK,vztahem ro testyMacdonalda založené na[7]p�edpokladu rozložení aref�= 5 % (CI = 95 %) je pro a použitý i v normálního novém Rilibäku 2008 [5]. n =1 r�m�ru �tverc� odchylek m��ení od správné i(pravdivé) hodnoty): 5.3.2. Macdonaldovy vztahy (Δ) definuje p�iblížením Macdonald následujícím vztahemZ(odmocnina z Celkovou měření nahradit hodnotou = 2). boustranný test z =chybu 1,96 (což lze s dobrým kde je: čtverců odchylek měření od správné (pravdivé) hodnoty): průměru
�
n .. po�et m��ení (kontrolních vzork�) n
1
�
(výsledek) xi ... i-té m��ení vztahy ∆= ( xi − X ref ) 5.3.2. Macdonaldovy n i =1 Xref ... referen�ní hodnota kde je: kde je: n .. počet měření (kontrolních vzorků)
2
58
měření (výsledek) xi ... i-té(kontrolních vzork�) rotože platí: n .. po�et m��ení Xref ... referenční hodnota xi ... i-té m��ení (výsledek) Protože Xrefplatí: n... referen�ní hodnota
� (x
n
i
− X ref ) 2 = � ( xi − x ) 2 + n( x − X ref ) 2
ystematické chyby):( xi
− X ref ) 2 = � ( xi − x ) 2 + n( x − X ref ) 2
i =1 i =1 rotože platí: lze uvedený vztah upravit takto (odmocnina ze součtu rozptylu měření a čtverce odhadu systematické chyby): ze uvedený vztahnupravit takto (odmocninan ze sou�tu rozptylu m��ení a �tverce odhadu
� i =1
i =1
60
58
SD ≤ ε s
systematické chyby):
b ≤ εb
n −1 2 SD + b 2 n pak lze dle výše uvedených vztah� klást omezení (limit) i pro celkov ∆=
kde je:
kde je:
SD ... směrodatná odchylka b ... bias/vychýlení SD ... sm�rodatná odchylka SD ≤
≤ εs εSD s n −1 2 −dána = ∆omezení ≤ ε ∆ (maximální = εs + xrefurčitá b ... bias/vychýlení Jestliže jsou pro hodnotu směrodatné odchylky b axlab bias ≤ ε n b b ≤ ε b vyhláškami nebo zákony takto: limity/meze označené níže ε) např. doporučeními, SD ≤ ε Jestliže jsou pro hodnotu sm�rodatné odchylky a biass dána ur�itá omezení (maximální
pak lze dle výše uvedených vztah� klást omezení (limit) celkovou chybu m��ení � −i1pro � ncelkovou �zákony pak lze dle výše uvedených vztah� omezení (limit) i pro chybu m��ení � takto: limity/meze ozna�ené níže �) nap�.klást doporu�eními, vyhláškami nebo takto: b ≤ ε � blíží Pro dostate�n� velké n seb výraz � jedné a výše uvedený n � pak lze dle výše uvedených vztahů klást omezení (limit)�i pro celkovou chybu měření Δ takto: jednoduše demonstrovat pomocí následujícího dle Pythagor n − 1 2 obrázku 2 −=1celkovou ∆ ≤ εni ∆pro xref =(limit) pak lze dle výše uvedených vztah� xklást omezení � takto: 2 2εchybu lab − s + εm��ení b
xlab − xref = ∆ ≤ ε ∆ =
n
ε s +nε b
5
n −1 2 ε s + ε b2 blíží jedné a � blíží jedné n a výše výšeuvedený uvedenývztah vztahmůžeme m�žeme veli
xlab − xref = �∆n≤− 1ε ∆� = n −1
Prodostate�n� dostatečně velké velké nn se � výraz Pro se výraz�� ��blížín jedné Pro dostate�n� velké n se výraz � � a výše uvedený vztah m�žeme velice � npomocí � následujícího obrázku dle Pythagorovy věty: velice jednoduše demonstrovat jednoduše demonstrovat pomocí následujícího obrázku dle Pythagorovy v�ty: jednoduše demonstrovat pomocí následujícího obrázku dle Pythagorovy v�ty:
Pro dostate�n� velké n se výraz
� n −1� � � blíží jedné a výše uvedený vztah m�žeme velice � n �
jednoduše demonstrovat pomocí následujícího obrázku dle Pythagorovy v�ty:
Tento vztah pak určuje mezní hodnotu chyby jednoho měření, přičemžchyby kladejednoh Tento vztahcelkové pak ur�uje mezní hodnotu celkové na měření laboratoře přísnější kritéria než Westgardův vztah, který by při použití stejné m��ení laborato�e p�ísn�jší kritéria než Westgard�v vztah, který by p symboliky měl podobu:
m�l podobu: ∆ ≤ ε b + 2 ⋅ ε s 61
že iževýsledky m��ení daného analytu �i parametru v kontrolním cyklu EHK budou né, eálné, iže výsledky i že výsledky m��ení m��ení daného daného analytu analytu �i parametru �i parametru v kontrolním v kontrolním cyklu cyklu EHK EHK budou budou reálné, i výsledky m��ení daného analytu �i parametru v kontrolním cyklu EHK budou y v�tší chybou nežnež je než povolené TMU vTMU daném kontrolním cyklu. zatíženy ženy v�tší v�tší chybou chybou je povolené je povolené TMU vTMU daném v daném kontrolním kontrolním cyklu. cyklu. zatíženy v�tší chybou než je povolené v daném kontrolním cyklu. Pokud pak jsou dvě měření téhož kontrolního vzorku či referenčního zpraNaNa druhé stran� má p�i dlouhodobém pln�ní podmínek laborato� jistotu, žemateriálu vžeEHK usp�je. Na druhé druhé stran� stran� má má p�i p�i dlouhodobém dlouhodobém pln�ní pln�ní podmínek podmínek laborato� laborato� jistotu, jistotu, vžeEHK vže EHK usp�je. usp�je. Na druhé stran� má p�i dlouhodobém pln�ní podmínek laborato� jistotu, covávaná rutinně odchýlená o více než povolené meze, nelze výsledek série uvolnit a vjeEHK usp�j Následující tabulka, kdekde jsou „vstupní data“ (�) p�evzata z Rilibäku 2004, demonstruje v v v reálné, žetabulka, i výsledky měření daného analytu či(�) parametru vzkontrolním cyklu EHK budou p�evzata Rilibäku z Rilibäku 2004, 2004, demonstruje demonstruje Následující Následující tabulka, kde jsou jsou „vstupní „vstupní data“ data“ (�) p�evzata Následující tabulka, kde jsou „vstupní data“ (�) p�evzata z Rilibäku 2004, demonstruje v zatíženy větší chybou než je povolené TMU v danémjsou kontrolním cyklu. ním sloupci nový p�ístup dle Rilibäku 2008 (v záhlaví uvedeny použité vzorce; „r“ posledním edním sloupci sloupci nový nový p�ístup p�ístup dle dle Rilibäku Rilibäku 2008 2008 (v záhlaví (v záhlaví jsoujsou uvedeny uvedeny použité použité vzorce; vzorce; „r“ „r“ „r“ posledním sloupci nový p�ístup dle Rilibäku 2008 (v záhlaví jsou uvedeny použité vzorce; Na druhé straně má při dlouhodobém plnění podmínek laboratoř jistotu, že v EHK uspěje. xech ozna�uje relativní hodnoty v %; nv=%; vdexech indexech ozna�uje ozna�uje relativní relativní hodnoty hodnoty v„vstupní %; n15). 15). =: n15). :(ε) : : z Rilibäku 2004, demonstruje v Následující tabulka, kde jsou převzata v indexech ozna�uje relativní hodnoty v= ndata“ %; = 15). posledním sloupci nový přístup dle Rilibäku 2008 (v záhlaví jsou uvedeny použité vzorce; „r“ v indexech označuje relativní hodnoty v %; n = 15). Maximální Maximální Celková chyba p�ístup Maximální Maximální Maximální Maximální Celková Celková chyba chybaNový Nový Nový p�ístup p�ístup Maximální Maximální Nový p�ístup Maximální Maximální CelkováCelková chyba chyba Nový přístup nep�esnost nepravdivost TMU v EHK (Macdonald) nepřesnost nepravdivost nepravdivost TMU vvTMU EHK (Macdonald) nep�esnost nep�esnost nepravdivost TMU EHK v EHK (Macdonald) (Macdonald) nep�esnost nepravdivostTMU v EHK (Macdonald) Analyt lyt Analyt Analyt ε s ε ε ε ε = 100 ε b ε b ε b ε ε bb,rε+ 2ε+⋅ ε2sε+⋅,rε2 ⋅+ε2 ⋅ εn −n1−εn1s2, r−+21 n ε−b221, r 22 2 2 ε s ,rε= 100 s s b ,rε s =b100 ε = 100 =xs ,100 b ,r ε=b ,100 rX = 100 ε b ,r b ,r b ,rs ,r s ,r s ,r , r s , r ε=s ,100 r ε r refX X , rε+ ,r ε b,r s s , rεε+ b , rε b+ n x x x ref ref X ref n n n s,r
Albumin 6 % 6% 11 % 23 12 % % n 11 11 %% 23 23 %% 12 Albumin umin 6 % 6 % 11 % % 23 % 12 % 12 % Albumin 6 % 11 % 23 % 12 % Vápník celkový 3% 5% 11 % 5,8 % celkový 3 % 5 % 11 % 5,8 % Cholesterol 14 % 7,15,8 % 5,8 Vápník níkVápník celkový celkový 5 %56 % %5 % 11 % 11 % % 5,8 % % celkový 3 %3 %34 % % 11 % Glukóza 5 % 6 % 16 % 7,7 % erol 4 %4 %4 % 6 %6 %6 % 14 14 %% 7,17,1 % 7,1 Cholesterol lesterol 14 % % 7,1 % % Cholesterol 46 % % Kreatinin 10 %6 % 22 % 14 % 12 % a 5 % 6 % 16 % 7,7 % HbA1c 20 % 9,97,7 % 7,7 Glukóza kóza 5 %5 %56 % 6 %68 % %6 % 16 % 16 % % 7,7 % % Glukóza % 16 % CRP 8 % 11 % 27 % 13 % in 6 %6 %6 % 10 10 %% 22 22 %% 12 12 %% Kreatinin atinin 10 % 22 % 12 % Kreatinin 6% 10 % 22 % 12 % Pokud účastník sleduje soustavně maximální povolené odchylky jednotlivých měření 6 % 8 % 20 % 9,9 % A HbA 6 %6 %6výše %8 %8 % 20může % 9,9 9,9 %2008, % % % uvedené8 tabulky 20 % 9,9 1c HbA 1c dle 1c posledního sloupce (jako zdroj20dat% sloužit Rilibäk 8 % 11 % 27 % 13 % kde jsou tyto hodnoty uvedeny set % analytů a parametrů), CRPCRPPříloha B, sloupec 8 %3, 8% 11 % 11 % 27 % 27 % 13 % 13 % 8% 11 % pro několik 27 13 % může na základě vlastních výsledků opakovaného měření s vysokou pravděpodobností odhadnout, zda bude v kontrolním cyklu EHK úspěšný či nikoli. Pokud ú�astník sleduje soustavn� maximální povolené odchylky jednotlivých m��ení dledle dle Nový přístup dlesleduje Rilibäk 2008 dokumentujeme níže na obrázku pomocí datjednotlivých získaných od Pokud Pokud ú�astník ú�astník sleduje soustavn� soustavn� maximální maximální povolené povolené odchylky odchylky jednotlivých jednotlivých m��ení m��ení Pokud ú�astník sleduje soustavn� maximální povolené odchylky m��ení dl účastníků EHK SEKKtabulky v kontrolních cyklech CRP v letech 2005 a 2006:2008, P�íloha B, sloužit Rilibäk ního sloupce výše uvedené (jako zdroj dat m�že sloužit Rilibäk Rilibäk 2008, 2008, P�íloha P�íloha B, B, B, posledního edního sloupce sloupce výševýše uvedené uvedené tabulky tabulky (jako (jako zdroj zdroj dat dat m�že m�že sloužit Rilibäk 2008, P�íloha posledního sloupce výše uvedené tabulky (jako zdroj datsloužit m�že cpec 3, kde jsou tyto hodnoty uvedeny pro n�kolik set analyt� a parametr�), m�že na základ� loupec 3, kde 3, kde jsou jsou tyto tyto hodnoty hodnoty uvedeny uvedeny propro n�kolik n�kolik set set analyt� analyt� a parametr�), a parametr�), m�že m�že na základ� na základ� sloupec 3, kde jsou tyto hodnoty uvedeny pro n�kolik set analyt� a parametr�), m�že na základ opakovaného m��ení s vysokou pravd�podobností odhadnout, zda bude v ch výsledk� opakovaného opakovaného m��ení m��ení s vysokou s vysokou pravd�podobností pravd�podobností odhadnout, odhadnout, zdazda bude bude v bude v v vlastních tních výsledk� výsledk� vlastních výsledk� opakovaného m��ení s vysokou pravd�podobností odhadnout, zda ním cyklu EHK úsp�šný �i nikoli. kontrolním trolním cyklu cyklu EHK EHK úsp�šný úsp�šný �i nikoli. �i nikoli. kontrolním cyklu EHK úsp�šný �i nikoli. dle Rilibäk 2008 dokumentujeme níženíže naníže obrázku pomocí datdat získaných od od od Nový p�ístup Nový Nový p�ístup p�ístup dle dle Rilibäk Rilibäk 2008 2008 dokumentujeme dokumentujeme na obrázku na obrázku pomocí pomocí dat získaných získaných Nový p�ístup dle Rilibäk 2008 dokumentujeme níže na obrázku pomocí dat získaných o k� EHK SEKK v kontrolních cyklech CRP v letech 2005 a 2006: ú�astník� stník� EHK EHK SEKK SEKK v kontrolních v kontrolních cyklech cyklech CRP CRP v CRP letech v letech 2005 a 2005 2006: a 2006: ú�astník� EHK SEKK v kontrolních cyklech v 2005 letech a 2006:
62
61 61 61
uvedeny percentily získané z reálných dat). Při daných maximech εs = 8 % a εb = 11 % dostáváme výpočtem (pro n = 15) dle Macdonaldova vztahu (six εε = 13,4 % (poloha těchto limitů je v obrázku označena modře a 5.3.3. Sigmametrie sigma) pro srovnání jsou uvedeny percentily získané z reálných dat).
Protože o principech sigmametrie pojednává samostatná kapitola, uvádíme na tomto míst
5.3.3 Sigmametrie (six sigma)
jen ukázku praktická aplikace sigmametrie na dvou typech kontrolních cykl�. Protože ovýkonu principech sigmametrie pojednává samostatná kapitola, uvádíme na tomto M��ítkem je p�itom velikost six sigma (�): místě jen ukázku praktické aplikace sigmametrie na dvou typech kontrolních cyklů. Měřítkem výkonu je přitom velikost six sigma (σ):
σ=
TMU − b CV
(všechny kde je: údaje v %) kde je: TMU ... toleranční rozpětí b ... bias rozp�tí TMU ... toleran�ní Obecn� se považuje hodnota � ≥ 6,0koeficient (pravidlo six sigma) za indikátor vynikající kvality CV ... variační b ... bias (všechny údaje v %) hodnota � < 3,0 za indikátor nep�ijateln� nízké kvality.
CV ... varia�ní koeficient pr�m�ry výsledk� Pokud jsou jako secílové hodnoty n�kterém Obecně považuje hodnotavσtomto ≥ 6,0 (pravidlo six cyklu sigma) použity za indikátor vynikající kvality m��en a hodnota σ < 3,0 za indikátor nepřijatelně nízké kvality. (ALTM), je bias b = 0 a vztah se pak zjednoduší na: Pokud jsou jako cílové hodnoty v tomto některém cyklu použity průměry výsledků mě6 ření (ALTM), je bias b = 0 a vztah se pak zjednoduší na:
σ=
TMU CV
P�íklad 1 Nejprve se podíváme na výsledky EHK v n�kolika rutinních kontrolních cyklech. Vypo�etli jsme hodnoty sigma z výsledk� všech ú�astník� p�íslušných kontrolních cykl� SEKK bez rozd�lení na skupiny podle metod/kit� a jako pr�m�r dosažený u obou vzork�. Výsledky potvrzují vcelku o�ekávanou úrove� kvality m��ení jednotlivých zkoušek. Hodnoty sigma nad 6.0 (excelentní) a pod 3,0 (s nedostate�nou kvalitou) jsou znázorn�ny tu�n�:
Cyklus
AM2/06
Analyt
Sigmametrie
Sodný kation
5,6
Chloridový anion
4,9
Vápník63celkový Osmolalita
2,7 8,1
Příklad 1 Nejprve se podíváme na výsledky EHK v několika rutinních kontrolních cyklech. Vypočetli jsme hodnoty sigma z výsledků všech účastníků příslušných kontrolních cyklů SEKK bez rozdělení na skupiny podle metod/kitů a jako průměr dosažený u obou vzorků. Výsledky potvrzují vcelku očekávanou úroveň kvality měření jednotlivých zkoušek. Hodnoty sigma nad 6,0 (excelentní) a pod 3,0 (s nedostatečnou kvalitou) jsou znázorněny tučně: Cyklus
AM2/06
CRP1/07
AKS2/07
Analyt Sodný kation Chloridový anion Vápník celkový Osmolalita Kreatinin Glukóza C-reaktivní protein Sodný kation Celková bílkovina Osmolalita Cholesterol Glukóza Kreatinin GGT
Sigmametrie 5,6 4,9 2,7 8,1 3,7 4,9 3,8 4,5 4,5 7,5 2,1 3,8 3,7 3,7
V následující tabulce je uveden vztah mezi velikostí sigma a očekávanou neúspěšností v EHK: Velikost Sigma 3 3,2 3,9 4,1 4,6
Neúspěšnost v EHK 8% 5% 1% 0,5 % 0,01 %
Příklad 2 Druhým příkladem je stanovení glykovaného hemoglobinu (HbA1c). Pokud do výše uvedeného vzorce dosadíme TMU = 18 %, bias b = 3 % a CV = 5 %, dostaneme velikost σ = 3,0. K dosažení σ = 4,5 (poměrně dobrý standard) je zapotřebí buď snížit požadavky nebo zvýšit kvalitu měření! Snížení požadavků by reprezentovalo zvýšení hodnoty TMU alespoň na 25,5 %. Zvýšení kvality měření může být reprezentováno menším CV nebo b (nebo obojím). Např. při b = 0 je přípustné CV až 4,0 %, při b = 1 % pak 3,8 %. 64
5.3.4. En skóre
5.3.4 EEnskóre skóre Výpo�et se provádí dle následujícího vztahu: n Výpočet En skóre se provádí dle následujícího vztahu:
xlab − X ref
En = (vztažné) hodnoty Uref ... rozší�ená nejistota referen�ní 2
2
Ulepší“. lab + U refhrani�ní hodnotu je obvykle Za V p�ípad� En skóre platí „�ím menší, tím ... výsledek měřeníEnlaboratoře = 1 x–labp�i této velikosti se výsledek laborato�e shoduje s referen�ní hodnotou považováno n| výsledek kde je: kde xlab|Eje: ... m��ení laborato�e Xref ... referenční (vztažná) hodnota s pravd�podobností 95 %. Optimálních výsledk� tedy laborato� dosahuje pokud |En| < 1. Xref ... referen�ní (vztažná) hodnota U ... rozšířená nejistota výsledku měření laboratoře lab
Uref ... rozšířená referenční (vztažné) hodnoty Jako p�íklad uvést výpo�etnejistota založený na reálných datech pro draselný kation. Za ... rozší�ená nejistota výsledku m��ení laborato�e Ulabm�žeme
5 % platí a Uref„čím = 2menší, %, je tím pro lepší“. dosažení |En| < 1 hodnotu p�edpokladu, že UlabE =skóre pot�ebná výsledku V případě Za hraniční je diference obvykle považon váno | = 1 – (zde při této velikosti En se výsledek laboratoře s referenční hodnotou od |E vztažné v�tšinou referen�ní) hodnoty ≤ 5,4shoduje %. laborato�e n 6 s pravděpodobností 95 %. Optimálních výsledků tedy laboratoř dosahuje, pokud |En| < 1. Pokud jako modelový analyt zvolíme glukózu, U = 7 % a U = 1 %, pak je pot�ebná lab ref Jako příklad můžeme uvést výpočet založený na reálných datech pro draselný kation. Za předpokladu, že Uhodnoty = 5 %≤ aU = 2 %, je pro dosažení |En| < 1 potřebná diference výsledlab ref diference od referen�ní 7,1%. ku laboratoře od vztažné (zde většinou referenční) hodnoty ≤ 5,4 %. Pokud jako modelový analyt zvolíme glukózu, Ulab = 7 % a Uref = 1 %, pak je potřebná diference od referenční hodnoty ≤ 7,1%. 5.3.5. Zeta skóre (ζ)
5.3.5 Zetajeskóre (ζ) tento parametr doporu�ován jako nejvhodn�jší (protože využívá V sou�asnosti všeobecn�Vdostupné standardní nejistotydoporučován bez rozší�ení faktorem) pro (protože analytické postupy současnosti je tento parametr jako nejvhodnější využívá všeo-m��ení [8,10]. becně dostupné standardní nejistoty bez rozšíření faktorem) pro analytické postupy měření [8,10].
ζ=
xlab − X ref
2 2 ulab + uref
kde je:
kde je:
xlab ... výsledek měření laboratoře Xref ... referenční (vztažná) hodnota xlab ... výsledek m��ení laborato�e ulab ... standardní nejistota výsledku měření laboratoře uref ... standardní nejistota referenční (vztažné) hodnoty (vztažná) hodnota Xref ... referen�ní
... standardní nejistota výsledku m��ení laborato�e ulab V případě ζ skóre opět platí „čím menší, tím lepší“. Za hraniční hodnotu je obvykle považováno | = 2. Optimálních výsledků tedy laboratoř uref ...| ζstandardní nejistota referen�ní (vztažné)dosahuje, hodnotypokud | ζ | < 2. Principiálně se jedná o podobný skórovací postup jako v případě En skóre. V p�ípad� � skóre op�t platí „�ím menší, tím lepší“. Za hrani�ní hodnotu je obvykle považováno � | = 2. Optimálních výsledk� tedy laborato� dosahuje pokud | � | < 2. Principieln� se jedná o 65 podobný skórovací postup jako v p�ípad� En skóre.
Z=
de je:
s
x ... výsledek ú�astníka
5.3.6 Z-skóre pr�m�r všech výsledk� (s vylou�ením odlehlých) x ... aritmetický
Jedná se o dlouhodobě používaný postup, který však je v současné době některými autory s ... sm�rodatná odchylka všech výsledk� opouštěn. Přesto jej však mnohé systémy EHK v Evropě i nadále používají (např. ECAT Pokud jsou ú�astník�ahodnoceny rámci EHK podle Z-skóre (což bývá dle následujícího Foundation) provýsledky jeho jednoduchost přehlednost.vZ-skóre x − jex spočteno vztahu: x − Zx =pak je obvykle interpretace Z-skóre, �žné v p�ípadech, kdy nejsou stanoveny pevné TMU),
s
Z=
s osaženého ú�astníkem, následující: kde je: x ... výsledek ú�astníka kde je: x ... výsledek účastníka de je: x ...| Z výsledek | � 1 ú�astníka výborný výsledek, bez p�ipomínek x ... ... aritmetický aritmetický pr�m�r všech výsledk� (s vylou�ením odlehlých) průměr všech výsledků (s vyloučením odlehlých) pr�m�r všech výsledk� (s výsledek vylou�ením odlehlých) 1 <x ... | Zaritmetický | � 2s ... směrodatná dobrý, akceptovatelný odchylka všech výsledků s ... sm�rodatná odchylka všech výsledk� Pokud jsou výsledky účastníků hodnoceny v rámci EHK podle Z-skóre (což bývá běžné odchylka všech výsledk�d�vod k prov��ení 2 s<...| Zsm�rodatná |� 3 pochybný výsledek, v případech, kdy nejsou TMU),hodnoceny pak je obvykle interpretace dosa- (což býv Pokud jsoustanoveny výsledkypevné ú�astník� v rámci EHK Z-skóre, podle Z-skóre Pokud ú�astník�(hrubá) hodnoceny v rámci EHK podle Z-skóre (což bývá | Zúčastníkem, | jsou > 3 výsledky významná chyba ve stanovení ženého následující: b�žné v p�ípadech, kdy nejsou stanoveny pevné TMU), pak je obvykle interpretace Z-skór výborný výsledek, bez připomínek |Z|≤1 �žné v p�ípadech, kdy nejsou stanoveny TMU), je obvykle interpretace Výše uvedená kritéria se mohoupevné v praxi mírn�pak m�nit, což vede k tomu, žeZ-skóre, p�ístup dobrý, akceptovatelný výsledek < | Z | ≤ 2 následující: dosaženého 1ú�astníkem, osaženého ú�astníkem, pro všechny analyty a systémy EHK). omocí Z-skóre není jednotný pochybný(tedy výsledek, důvod k prověření 2
3 významná (hrubá) chyba ve stanovení |Z|�1 výborný výsledek, bez p�ipomínek Výše uvedená kritéria praxi mírně měnit, což vede k tomu, že přístup pomocí 1<|Z | � 2se mohou vdobrý, akceptovatelný výsledek 1Z-skóre 3 významná (hrubá) chyba ve stanovení dle vztahu podobného výše uvedenému, kde je ale směrodatná odchylka nahrazena rozšíře| Z | > 3 m��ení vvýznamná (hrubá)(U chyba ve stanovení dané laborato�i ozší�enou nejistotou lab) [9]: nou nejistotouVýše měření v dané laboratoři ) [9]: uvedená kritéria se(U mohou v praxi mírn� m�nit, což vede k tomu, že p�ístu lab Výše uvedená kritéria se mohou v praxi mírn� k tomu, že p�ístup x − m�nit, x (tedycožprovede všechny analyty a systémy EH pomocí Z-skóre není jednotnýskóre ve všech p�ípadech = FFP (tedy pro všechny analyty a systémy EHK). omocí Z-skóre není jednotný ve všech p�ípadech U lab
Tento postup je zacílen „na laboratoř“, protože ve jmenovateli je odhad vlastní nejistoty. N�kdy se též používá p�ístup ozna�ovaný „fitnessjeforodhad purpose“, Tento postup je zacílen „na laborato�“, protože ve jako jmenovateli vlastníkdy se skór Hranicí přijatelnosti výsledku je pak |skóreFFP| < 1. N�kdy se též používá p�ístup ozna�ovaný jako „fitness for purpose“, kdy se skóre vztahu podobného uvedenému, < 1.je ale sm�rodatná odchylka nahrazena ejistoty. po�ítá Hranicídle p�ijatelnosti výsledkuvýše je pak |skóreFFP|kde o�ítá dle vztahu podobného výše uvedenému, kde je ale sm�rodatná odchylka nahrazena 5.4 Odhady nejistot nejistotou m��ení v dané laborato�i (Ulab) [9]: rozší�enou ozší�enou nejistotou m��ení v dané laborato�i (Ulab) [9]: Jak je vidět v mnoha odstavcích kapitoly 5.3, je novým trendem x −v xprovádění EHK to, že se u výsledků prováděných zkoušek vyžaduje rovněž uvedení vlastního odhadu nejistoty výsledků skóre = x −FFP x 5.4. Odhady nejistot U = skóre měření. Výpočet vychází z Doporučení pro určování odhadu nejistot publikovaném v roce 2006 lab FFP U lab v procesu VKK. V rámci EHK lze [6]. Tento výpočet samozřejmě opět vychází z dat získaných Tento postup „napoužít laborato�“, protože ve jmenovateli je odhad vlastní pakvid�t data v o nejistotách, získanájeodzacílen účastníků, vnovým zásadě trendem dvěma způsoby: Jak je mnohajeodstavcích kapitoly 5.3, je v provád�ní to, že se u Tento postup zacílen „na laborato�“, protože ve jmenovateli je odhadEHK vlastní • V edukační rovině, kdy je účastníkům poskytnuta zpětnáFFP vazba | < 1.v podobě informací o nejistoty. Hranicí p�ijatelnosti výsledku je pak |skóre ýsledk� Hranicí provád�ných zkoušek vyžaduje rovn�ž uvedení odhadu nejistoty odhadech nejistot v rámci celéhojesouboru účastníků s tím, že porovnání vlastního odhaduvýsledk� ejistoty. p�ijatelnosti výsledku pak |skóre 1.vlastního FFP| < s ostatními je nástrojem sloužícím prour�ování odhad spolehlivosti určení vlastní nejistoty. v roce 2006 m��ení. Výpo�et vychází z Doporu�ení pro odhadu nejistot publikovaném • Odhady nejistot lze užít i k hodnocení výsledků účastníků, kde se posuzování „správ6]. Tento výpo�et samoz�ejm� op�t vychází zbodového dat získaných VKK. V rámci nosti“ výsledku posouvá od obvyklého odhaduvkprocesu pravděpodobnostnímu mo-EHK lze 5.4. Odhady nejistot delu a intervalovému odhadu výsledku zkoušky (viz kapitola ak data o nejistotách, získaná od ú�astník�, použít v zásad� dv�ma5.3). zp�soby: 5.4. Odhady nejistot
66 Jak je vid�t v mnoha odstavcích kapitoly 5.3, je novým trendem v provád�ní EHK to, Jak je vid�t v mnoha odstavcích kapitoly 5.3, je novým trendem v provád�ní EHK to, že se66 u
První z uvedených přístupů lze demonstrovat na aktuálním přístupu k odhadům nejistot výsledků v rámci EHK SEKK. Účastníci EHK zde dostávají od poskytovatele bodové grafy s odhady nejistot (zobrazení vlastních výsledků s odhady nejistot). Pro každou zkoušku a vzorek je k dispozici jeden graf. V záhlaví grafu je uveden název analytu/parametru a označení vzorku. Dále je zde uveden počet výsledků zobrazených v grafu a počet výsledků, které svou velikostí přesahují rozsah osy y grafu (jsou mimo graf). Prostřední vodorovná přímka zobrazuje polohu cílové hodnoty. Přerušované vodorovné čáry po obou stranách této přímky zobrazují udanou nejistotu této cílové hodnoty (nebo odhad této nejistoty). Horní a dolní plné přímky pak vymezují oblast tolerančního rozpětí. Výsledky jednotlivých účastníků jsou zobrazeny jako vzestupně seřazené body, přičemž ke každému bodu je po obou stranách zkonstruována úsečka, představující účastníkem udaný odhad velikosti vlastní nejistoty výsledku měření získaný z vlastní VKK. V pravém dolním rohu grafu je uveden výsledek účastníka a v grafu je vlastní výsledek označen tučně. Příklad je uveden na následujícím obrázku:
Základní interpretaci polohy vlastního výsledku a velikosti nejistoty uvádíme na modelovém příkladu dle obrázku níže:
1. Laboratoře 1, 2, 10 a 11 uvedly výsledky stanovení mimo toleranční rozpětí. 2. Laboratoře 3 a 9 uvedly výsledky uvnitř tolerančního rozpětí, avšak odhad nejistoty jejich stanovení (vymezující oblast pravděpodobné skutečné hodnoty) z pásu tolerančního rozpětí vybočuje (i když pouze jednostranně). K jejich správnému výsledku měření tak kromě jejich dobré práce přispěla v tomto případě i trocha štěstí (pravděpodobnost, že jejich výsledek mohl padnout mimo toleranční pás, není zanedbatelná). 67
3. Extrémní hodnotu odhadu vlastní standardní nejistoty udala laboratoř 5: výsledek měření je v téměř ideální shodě s cílovou hodnotou, avšak odhad jeho nejistoty je tak vysoký, že naměřená hodnota může se značnou pravděpodobností ležet i mimo toleranční pás. Uvážímeli, že odhad nerozšířené nejistoty odpovídá v Gaussově rozložení přibližně 70% pravděpodobnosti, pak by tato laboratoř pravděpodobně uspěla jen v necelých 7 měřeních z 10, což vskutku není mnoho. 4. Určitým způsobem lze za extrémní považovat i výsledek laboratoře 6, která udala odhad nejistoty vlastního výsledku měření řádově nižší než ostatní účastníci i než je udaná nejistota cílové hodnoty (přerušované přímky). Je vidět, že i zdánlivě vynikající výsledek může být podezřelý. Z přehledů odhadů nejistot uváděných účastníky EHK a publikovaných v komentářích a vlastního odhadu nejistoty v dané laboratoři lze též odhadnout možnost úspěšného absolvování EHK. Vysoké vlastní odhady nejistot výsledků měření anebo naopak super nízké oproti průměru účastníků EHK jsou indikátorem použití špatné analytické metody, kitu, přístroje, systému (nebo chybného postupu určení odhadu nejistoty) a mohou vést k problematickým výsledkům daného pracoviště v EHK. Použití odhadů nejistot k vlastnímu hodnocení výsledků EHK je uvedeno výše v kapitole 5.3. Zásadním problémem při použití odhadů nejistot v systémech EHK zůstává často nepřijatelně velký rozptyl odhadů nejistot, které laboratoře uvádějí. Rozptyl přesahující i 2 řády mnohdy není výjimečným úkazem. Příklad níže je uveden hlavně proto, abychom případným účastníkům pomohli k dosažení realističtějších odhadů vlastních nejistot v klinických laboratořích – jinými slovy lze říci, že jednoduchým postupem uvedeným v příkladu lze získat „modelový“ odhad nejistoty a s ním porovnat odhad ve vlastní laboratoři. Liší-li se tyto odhady velmi významně (řádově), je pravděpodobné, že došlo k chybě. Příklad: Modelový případ odhadu nejistot pro několik analytů Uvedený model výpočtu odhadů kombinovaných nejistot vychází z metodiky uvedené v [6] a opírá se o data z kontrolního cyklu EHK SEKK AKS4/06. Odhad byl proveden na základě vstupních údajů uvedených v tabulce níže, přičemž odhad nejistoty bias byl zanedbán – vypočtený odhad kombinované nejistoty je pak uveden v posledním sloupci. Mezilehlá přesnost byla získána jako průměrná hodnota z údajů účastníků. Nejistota referenční hodnoty byla převzata z tabulky uvedené v komentáři k vyhodnocení cyklu (absolutní hodnoty kombinovaných rozšířených nejistot byly přepočteny na relativní a nerozšířené). Bias byl odvozen z odchylek průměrů v cyklu AKS4/06 od referenčních hodnot. Takto byly získány hodnoty odhadů kombinovaných nejistot měření pro „virtuální“ laboratoř, která by dosáhla průměrných hodnot mezilehlé přesnosti a vychýlení/bias v uvedeném cyklu. Nejistota referenčních hodnot je stejná pro všechny uživatele. Korektní výpočet ve všech laboratořích účastníků by se projevil mnohem užším intervalem hodnot odhadů kombinovaných nejistot. Ty by se lišily pouze v závislosti na různé úrovni mezilehlých přesností a bias v rozdílných laboratořích. 68
Tabulka s odhady nejistot virtuální laboratoře, dosahující průměrných hodnot mezilehlé přesnosti a bias Mezilehlá uRMV Bias uc Analyt přesnost [%] [%] [%] [%] 1,4 Sodný kation 1,2 0,64 0,21 2,3 Draselný kation 1,6 1,3 1,0 2,1 Chloridový anion 1,4 0,85 1,4 2,6 Vápník celkový 2,0 1,11 1,2 4,3 Hořčík celkový 2,9 1,5 2,8 2,6 Celková bílkovina 1,9 1,1 1,5 5,0 Albumin 1,8 2,5 4,0 4,4 Cholesterol 1,9 0,49 4,0 2,7 Glukóza 1,9 0,50 1,8 2,5 Kyselina močová 2,1 0,51 1,3 3,9 Kreatinin 3,1 0,59 2,3 3,4 AST 2,6 1,9 0,98 4,1 2,9 1,9 2,3 ALT 6,2 CK 2,7 2,6 4,9 6,2 GGT 2,3 2,2 5,3
Literatura: 1. ISO Guide 43-1: 1997. Proficiency testing by interlaboratory comparison 2. ILAC G13:2000 Guidelines for the requirements for the competence of providers of proficiency testing 3. Certifikace 2008. Dostupné na webové adrese http://www.sekk.cz/ 4. ISO 13528:2003. Statistical methods for use in proficiency testing by interlaboratory comparisons. ISO 2003. 5. Rilibäk 2008. Dostupné na webové adrese: http://www.bundesaerztekammer.de/ 6. Suchánek M., Friedecký B., Kratochvíla J., Budina M., Bartoš V.: Doporučení pro určení odhadů nejistot výsledků měření/klinických testů v klinických laboratořích. Klin Biochem Metab (2006) 1 43 - 53. Dostupné na webové adrese http://www.sekk.cz v oddíle Infoservis 7. Macdonald R.:Quality assessment of quantitative analytical results in laboratory medicine by root square of measurement deviation. J Lab Med 2006 30/3 111 – 117. 8. Thompson M., Ellison S. L. R., Wood R.: The international harmonized protocol for the proficiency testing of analytical chemistry laboratories. Pure Appl Chem 2006,78,145-196 (Dostupné na www.iupac.org) 9. Wong S. K.: A comparison of performance statistics for proficiency testing programmes, Accred Qual Assur 2007, 12/2, 59 - 66 10. Thompson M., Ellison S. L. R.: Fitness for purpose – the integrating theme of the revised harmonised protocol for proficiency testing in analytical chemistry laboratories. Accred Qual Assur 2006, 11, 373 – 378. 69
Kapitola 6. Poznámky k praktickým aplikacím Vladimír Bartoš, Luděk Šprongl, Miroslav Verner, Marie Kašparová
6.1 Vnitřní kontrola kvality imunoanalytických metod Imunoanalytické metody jsou dnes obvykle včleněny do komplexu dalších vyšetřovacích metod prováděných v laboratoři a tak je i systém VKK většinou budován komplexně v rámci celé laboratoře. Přístup k operativnímu řízení kvality by se v případě imunoanalytických metod neměl lišit od přístupu k jiným analytickým metodám používaným v klinických laboratořích. Teoretickým aspektům i obecným principům praktickému fungování tohoto systému jsou věnovány předcházející kapitoly příručky. V této části je uvedeno několik poznámek, které s problematikou provádění VKK u IA metod souvisejí, nebo jsou pro ni typické. Rozhodování odpovědného managementu laboratoře bývá v případě imunoanalytických vyšetření často ovlivňováno jejich relativně vysokou cenou a z úsporných důvodů je pak provádění kontrolních měření v rámci VKK redukováno, bohužel, někdy až pod únosnou mez. Je třeba zdůraznit, že i v tomto případě se jedná o analytické metody a neexistuje žádné opodstatnění k tomu, proč by těmto metodám měla být věnována menší pozornost a implicitně jim tak byla přisuzována větší důvěra v jejich kvalitu. Naopak, mělo by se k nim přistupovat s vědomím, že se jedná o metody, které jsou principiálně náchylnější k výskytu odchylek a chyb (s ohledem na charakter používaných reagencií a množství faktorů, jež mohou výsledek imunochemické reakce ovlivňovat). J. O. Westgard uvádí, že imunoanalýzy jsou metodami s větší variabilitou výsledků, než tomu bývá obvyklé u rutinních metod v biochemii nebo hematologii. Pro dosažení obdobné účinnosti VKK je pak u těchto metod většinou zapotřebí provádět více kontrolních měření (pomocí měření většího počtu různých kontrolních vzorků, nebo jejich vícenásobným měřením, např. v dubletech). Je zřejmé, že toto navýšení počtu kontrolních měření s sebou přináší zvýšení nákladů na VKK, a tím i na samotné laboratorní vyšetření.
6.1.1 Přístup k realizaci VKK imunoanalytických metod Strategii realizace operativního řízení kvality imunoanalytických metod je vhodné na pracovišti volit podle konkrétního způsobu provádění těchto vyšetřovacích metod. V současné době je v klinických laboratořích využívána řada jejich různých variant, rozlišovaných obvykle podle způsobu detekce odezvy imunochemické reakce (radioimunoanalýzy, enzymoimunoanalýzy, imunoanalytické metody s fluorescenční nebo luminiscenční detekcí). Volba přístupu k realizaci VKK je obvykle ovlivněna způsobem zpracování vzorků (resp. požadavků na vyšetření). IA metody mohou být prováděny manuálně, nebo dnes již ve většině laboratoří automaticky, s využitím řady různých imunoanalyzátorů. Míra automatizace zároveň obvykle určuje způsob zpracování vzorků - dávkové („batch 70
analysis“), nebo po pacientech („random access“). Zatímco pro manuální zpracování je charakteristický dávkový způsob, většina analyzátorů dnes již využívá zpracování vzorků po pacientech.
6.1.1.1 Manuální metody Pro metody prováděné manuálně - především radioimunoanalytické metody (RIA nebo IRMA) anebo enzymoimunoanalytické metody využívající mikrotitrační destičky (obvykle označované jako ELISA) - je charakteristický dávkový způsob zpracování vzorků. Tento způsob bývá využíván i některými typy analyzátorů s nízkou úrovní automatizace. Podíl manuálních metod na celkovém počtu provedených IA vyšetření má zákonitě klesající tendenci. Z hlediska vzniku možných chyb je pro manuální metody, díky většímu podílu lidského faktoru, zvýšena pravděpodobnost výskytu náhodných a hrubých chyb. Vedle toho, úroveň technologického designu dnešních IA metod (separace pomocí pevné fáze, nekompetitivní formáty s nadbytkem reagencií apod.) pozitivně ovlivňuje jejich robustnost. Díky tomu nemusí být při manuálním provedení IA metod zvýšena pravděpodobnost výskytu systematických odchylek. Tyto skutečnosti je vhodné mít na zřeteli při případném řešení neshodných situací zjištěných při hodnocení výsledků měření v rámci VKK. Frekvence provádění kontrolních měření VKK je u manuálních metod více méně dána jejich dávkovým zpracováním. Analytická série je zde jasně definována zpracovávanou dávkou vzorků (obvykle bez omezení její velikosti) a odtud implicitně vyplývá požadavek analyzovat kontrolní vzorky VKK s každou dávkou vzorků. Současně je tak i dána jasně ohraničená množina vzorků, kterých se dotýká případné rozhodování o opakování analýzy, jestliže jsou získány neshodné výsledky měření VKK.
6.1.1.2 Automatizované metody Pro moderní imunoanalyzátory s vysokou mírou automatizace je charakteristické zpracování požadavků způsobem random access. Díky tomu je i přístup k realizaci VKK při využití této techniky zcela srovnatelný s jeho prováděním u jiných laboratorních vyšetření. Z hlediska vzniku možných chyb převládá při tomto způsobu zpracování spíše výskyt systematických odchylek (způsobených např. stárnutím reagencií nebo pomocných substancí, změnou funkčních charakteristik přístroje vlivem jeho nesprávné údržby, poškozením apod.). Volba frekvence kontrolních měření VKK je v případě automatizovaných metod obtížnější. Určení velikosti analytické série je na rozdíl od manuálních metod méně jednoznačné. Obvykle se místo definovaného počtu analyzovaných vzorků volí spíše časový úsek. Za předpokladu jeho maximální délky 24 hodin to pro praxi znamená, že u parametrů stanovovaných denně musí být kontrolní měření prováděna alespoň 1x za den. Pokud 71
jsou některé parametry stanovovány jen v určitý den, pak by měly být tentýž den rovněž analyzovány kontrolní vzorky pro VKK.
6.1.2 Volba kontrolních materiálů Obdobně jako pro jiné vyšetřovací metody je možno v případě realizace VKK imunoanalytických metod používat principiálně tři druhy kontrolních materiálů: • vzorky nezávislých výrobců kontrolních materiálů (třetí strana) • kontrolní vzorky výrobce používaného IVD • vlastní kontrolní vzorky První varianta je možností ideální se zaručovanou dlouhodobou stabilitou, zároveň však obvykle nejdražší. Většinou se však jedná o multianalytové vzorky použitelné pro sledování více různých analytů. V případě IA metod bývá častou skutečností, že se v závislosti na způsobu uměle připravovaných vzorků nebo specifičnosti jednotlivých analytických systémů mohou poměrně významně lišit koncentrace daného analytu stanovované pomocí různých systémů. Výrobce obvykle udává cílové koncentrace platné pro nejužívanější Obrázky systémy (viz obr. 6.1). Je třeba sledovat, zda pro konkrétní účel a systém je tato analytické cílová hodnota vhodná. Obr. 6.1: Rozdílydostupná cílových resp. hodnot v závislosti na použitém analytickém systému.
Obr. 6.1 Rozdíly cílových hodnot v závislosti na použitém analytickém systému. Obr. 6.2: Dlouhodobé sledování dopl�kového kontrolního parametru – interceptu I50 (vyšet�ení C-peptid) Jestliže tomu tak není, je možno použít kontrolní vzorky bez výrobcem deklarovaných
koncentrací, ve kterých si laboratoř otestuje hladinu analytu předem sama. Stabilita těchto materiálů je obvykle dostatečná, ale obsah sledované látky v souvislosti s konkrétní potřebou je také neovlivnitelný. Kontrolní vzorky dodávané výrobcem IVD jsou z hlediska vhodnosti koncentrace sledovaného analytu příhodnější, jejich stabilita bývá rovněž postačující, ale velikost jednotlivých výrobních šarží nebývá tak velká jako u specializovaných výrobců kontrolních materiálů a je nutno častěji počítat s jejich změnami. Tyto kontrolní vzorky však bývají často připravovány ve stejné matrici a shodným způsobem jako kalibrátory používané ke 72
kalibraci metody. Díky tomu pak nemusí objektivně odhalit možné posuny výsledků analyzovaných reálných vzorků pacientů způsobené např. změnou šarže kalibrátorů. Rovněž nemusí být spolehlivým měřítkem pro posuzování správnosti metody. Částečným řešením výše zmíněných problémů může být použití třetího typu kontrolních vzorků připravených v laboratoři. Obvykle jako směsný materiál připravený smícháním vybraných vzorků po analýze s odpovídající koncentrací a kvalitou. Jejich využití je nejen východiskem ze situace, kdy není k dispozici kontrolní materiál s vhodnou koncentrací, ale zároveň bývá i nejlevnější variantou pro realizaci systému VKK. Je třeba však mít na paměti potenciální infekčnost vzorků připravených v laboratoři a také potenciální problémy s jejich stabilitou. Velká část analytů, stanovovaných pomocí IA metod, je však poměrně stabilní i za podmínek, které lze v laboratoři běžně zajistit. I přesto se však v současné době stále častěji dává přednost materiálům komerčním, mimo jiné i s ohledem na možné problémy při případném prokazování souhlasu poskytovatelů biologického materiálu s jeho využitím k tomuto účelu. Při realizaci systému VKK jsou obvykle v jedné analytické sérii používány dva až tři kontrolní vzorky s různými koncentracemi stanovovaného analytu. Je vhodné volit tyto koncentrace blízké důležitým rozhodovacím limitům, nebo vzhledem k nelineárnímu charakteru kalibračních závislostí u IA metod, v okolí interceptů I20, I50 nebo I80 (někdy také ED20, …). S ohledem na výše uvedené je rovněž vhodné používat pro danou IA metodu kontrolní vzorky různého typu, tedy z různých zdrojů. Pro snížení ekonomické náročnosti takovéhoto systému je možné používat vlastní stabilní kontrolní vzorky, nebo například při používání tří kontrolních vzorků provádět postupně v jednotlivých analytických sériích pouze střídavé měření vždy dvou z nich (1. a 2., 2. a 3., 3. a 1.). Matrice kontrolních materiálů by samozřejmě měla v maximální možné míře odpovídat matrici běžně analyzovaných vzorků. Pokud jsou ve stejných analytických sériích zpracovávány standardně různé biologické materiály (např. sérum - moč, nebo sérum - plodová voda), měl by být v příslušné analytické sérii vždy analyzován alespoň jeden kontrolní vzorek, jehož matrice je shodná s matricí takto analyzovaných vzorků. Jestliže jsou analyzované vzorky před provedením analýzy nějakým způsobem upravovány (ředění, extrakce apod.), měly by být stejným způsobem zpracovány rovněž vzorky kontrolní. Tam, kde u manuálních metod může hrozit ovlivnění výsledků nestejně dlouhou dobou inkubace způsobenou prodlevou mezi pipetováním prvního a posledního vzorku (tzv. „drift“), je vhodné tuto skutečnost sledovat zařazením stejného kontrolního vzorku na počátek a na konec analytické série.
6.1.3 Doplňkové kontrolní parametry u manuálních metod Jak bylo uvedeno výše, jsou manuální metody v principu náchylnější k výskytu náhodných chyb. Při odhalování příčiny nálezu neshodného výsledku kontrolního měření VKK 73
může účinně pomoci sledování některých doplňkových kontrolních parametrů. Tento proces není nikterak ekonomicky náročný a nevyžaduje provádění dodatečných měření. K tomuto účelu jsou využívány pouze informace, které dnes poskytuje prakticky každý vyhodnocovací software, používaný pro hodnocení manuálních imunoanalytických metod. a. Celková aktivita vzorku (T) Je možné měřit ji pouze u radioimunoanalytických metod a udává celkovou aktivitu radioindikátoru použitého v daném stanovení. Je základem pro výpočet jiných parametrů, lze jej využít i ke kontrole stability měřicího zařízení: T = cpmT b. Maximální odezva kalibrátoru (B0, BMAX) Je to nejvyšší hodnota měřeného odezvového parametru kalibrátoru a je ukazatelem množství specificky vázané frakce. O který kalibrátor se jedná, závisí na skutečnosti, zda jde o kompetitivní nebo nekompetitivní imunoanalytickou metodu. U kompetitivních metod to je kalibrátor s nulovou koncentrací určované látky. V případě radioimunoanalytických metod (RIA) se vyjadřuje v % jako podíl četností nulového kalibrátoru (cpmB0) a celkové aktivity (cpmT): B0 = cpmB0 /cpmT U nekompetitivních se jedná o odezvu posledního kalibrátoru (tedy s nejvyšší koncentrací). V případě radioimunoanalytických metod (IRMA) se vyjadřuje v % jako podíl četností posledního kalibrátoru (cpmBmax) a celkové aktivity (cpmT): Bmax = cpmBmax/cpmT c. Podíl nespecifické vazby (N) se určuje především u radioimunoanalytických kompetitivních metod, kde je důležitou charakteristikou užitého separačního postupu. Určuje se obvykle pomocí vzorků, do nichž nebyla přidána specifická protilátka, ale byla nahrazena stejným objemem pufru. Vyjadřuje se v % jako podíl průměrných četností vzorku pro stanovení nespecifické vazby (cpmN) a celkové aktivity (cpmT): N = cpmN /cpmT d. Tvar kalibrační závislosti Lze ho posuzovat vizuálně pomocí srovnání s kalibračními závislostmi z předcházejících stanovení. K sofistikovanějšímu sledování se používají charakteristiky proložení kalibrační závislosti – například hodnoty interceptů (I20, I50 resp. I80), případně směrnice v určitém bodě (obvykle odpovídajícím I50), které charakterizují její tvar a průběh a jsou uváděny většinou software pro hodnocení manuálních imunoanalýz. Jiným způsobem je sledování zpětného odečtu koncentrací jednotlivých kalibrátorů a jejich srovnání s deklarovanými hodnotami koncentrací. Pro tyto účely je možné sledovat hodnotu reziduálního rozptylu. Hodnoty doplňkových kontrolních parametrů je vhodné sledovat průběžně v čase ob74
dobným grafickým způsobem, jako jsou monitorovány výsledky měření kontrolních vzorků. Obvykle se v Levey-Jennings grafu vynáší jako centrální linie průměrná hodnota sleObr. 6.2: Dlouhodobé sledování dopl�kového kontrolního parametru – interceptu dovaného parametru a jako C-peptid) limity ±2⋅SD resp. ±3⋅SD. (viz obr. 6.2) (vyšet�ení
Obr. 6.2 Dlouhodobé sledování doplňkového kontrolního parametru – interceptu I50 (vyšetření C-peptid) V případě některých z parametrů je však třeba mít na zřeteli jejich přirozené kolísání s určitým trendem. Například při sledování hodnoty celkové aktivity u radioimunoanalytických metod, kdy tento parametr během používání jedné šarže diagnostické soupravy klesá s ohledem na přirozený rozpad radioizotopu použitého ke značení indikátoru. (viz obr. 6.3). V tomto případě je varující skutečností indikace hodnoty vybočující z odpovíObr. 6.3: Dlouhodobé sledování dopl�kového kontrolního parametru dajícího trendu.
(vyšet�ení hCG)
Obr. 6.3 Dlouhodobé sledování doplňkového kontrolního parametru – celková aktivita (vyšetření hCG) 75
–
S kontrolou kvality manuálních imunoanalytických metod úzce souvisí i zajištění spolehlivého provedení základních operací, tj. např. pipetování vzorků, dávkování reagencií, měření odezvového parametru. Proto je samozřejmě nutné pravidelně kontrolovat přesnost a správnost pipet, dávkovacích zařízení, přesnost a stabilitu měřicích přístrojů.
6.1.4 Realizace VKK Jak již bylo uvedeno dříve, praktická realizace kontrolních měření u imunoanalytických metod, ani jejich hodnocení, se principiálně neliší od situace u ostatních rutinních. Rozdíl je především v časté závislosti výsledků na použití konkrétní imunoanalytické metody. Tato skutečnost sice na vlastní sledování metody v rámci provádění VKK nemá zásadní vliv (pokud ovšem nedochází ke změně metody). Projevuje se spíše v okamžiku, kdy je třeba posuzovat správnost konkrétní metody, tedy opřít se o cílovou hodnotu, vzhledem k níž se počítá odchylka metody. Jen pro několik málo používaných imunoanalytických vyšetření existují referenční metody, vůči nimž by se dala odchylka rutinní metody adekvátně stanovit. V ostatních případech lze zodpovědně určit pouze odchylku od deklarací, provedených výrobcem konkrétního diagnostického prostředku, nebo snad s větší objektivitou, od deklarací provedených nezávislým výrobcem kontrolních materiálů. Rovněž jindy doporučované zhodnocení odchylky dané metody na základě výsledků dosažených v systémech externího posuzování kvality lze více méně provést pouze omezeně, vzhledem k cílovým hodnotám platným pro konkrétní analytický systém. V publikovaných databázích existují údaje o biologických variabilitách také pro celou řadu analytů stanovovaných pomocí imunoanalytických metod (např. viz tabulka 6.1) a z těchto údajů lze, jak bylo uvedeno výše, odvodit také hodnoty požadované přesnosti a odchylky metody. Vzhledem k tomu, že však v mnoha případech není k dispozici možnost objektivního určení odchylky rutinní metody, lze postupy VKK využívající při hodnocení bias metody používat jen s tímto omezením. Dalším problémem je skutečnost, že publikované údaje se často odlišují v závislosti na svých zdrojích, resp. způsobu použitého výpočtu. V tabulce 6.2 jsou uvedeny údaje pro několik analytů tak, jak jsou publikovány ve směrnice Německé lékařské komory o zajištění kvality kvantitativních laboratorních vyšetření, které jsou platné v SRN. Jestliže není takto závazně stanoveno, jaké hodnoty nepřesnosti resp. odchylky jsou závazné pro použití v rutinní praxi, pak je na zvážení laboratorního managementu, jaké postupy pro realizaci systému VKK ve své laboratoři zvolí. Pro stanovení přípustných hodnot nepřesnosti, resp. bias analytické metody, lze vycházet například také z maximálně přípustných tolerančních rozmezí pro externí hodnocení kvality (viz tabulka 6.3). Je však třeba upozornit, že v případě kontrolního systému SEKK jsou v případě imunoanalytických kontrolních cyklů E1, E2 nebo TM používané hodnoty TMU, které jsou získány na základě empirického zhodnocení obvykle úrovně mezilaboratorní nepřesnosti výsledků, nikoliv z hodnot inter- a intraindividuální biologické variability jednotlivých sledovaných parametrů. V případě IA metod jsou tak nejčastěji používány některá z Westgardových multipravi76
del, obvykle tak, jak je nabízí nebo dovoluje vyhodnocovací software používaný pro hodnocení manuálních imunoanalýz, programové vybavení jednotlivých imunoanalyzátorů, nebo úroveň LIS. Westgard sám zmiňuje vhodnost provádění většího počtu kontrolních měření v rámci jedné analytické série (N = 4-6, přičemž se může jednat o měření 2 resp. 3 různých kontrolních materiálů prováděná v dubletech). Jednodušší a velmi často užívanou formou realizace systému VKK u IA metod je samozřejmě sledování výsledků kontrolních měření pomocí regulačních diagramů, ovšem opět s určitým problémem případného posuzování správnosti metody na závěr kontrolního cyklu. Literatura: 1. Price C. P., Newman D. J.: Principles and practice of immunoassay, 2nd edition, 1997, ISBN 0-333-6250048 2. Wild D.: The immunoassay handbook, 2nd edition, 2001, ISBN 1-56159-270-6 3. Richtlinie der Bundesärztekammer zur Qualitätssicherung quantitativer laboratoriumsmedizinischer Untersuchungen, Deutschen Ärzteblatt 100, Heft 50, 12. Dezember 2003, Seite A 3335 – 3338; [www.bundesaerztekammer.de/] 4. Westgard J. O.: Internal quality control: planning and implementation strategies, Ann Clin Biochem 2003; 40: 593-611 5. Westgard J. O.: Immunoassay QC with higher N multirules, [www.westgard.com/ qcapp4.htm] 6. Závada M. a kol.: Lokální kontrola kvality rutinních metod radiosaturační analýzy,1990, zpráva rezortního úkolu MZ ČR: DÚ 30-03-01 7. Závada M. a kol.: Kontrola kvality RIA, 1982, ČSKAE Praha
77
Tabulka 6.1: Nepřesnost, bias a celková chyba měření vybraných analytů, odvozená z biologické variabily. Zdroj: Ricos C, et al.: Current databases on biologic variation: pros, cons and progress, Scand J Clin Lab Invest 1999;59:491-500, prezentováno na www.westgard.com (poslední aktualizace z roku 2006) Analyte SSSUSSSSSSSSSSUSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSB-
17-Hydroxyprogesterone α-Fetoprotein (non hepatic carcinoma) Aldosterone Aldosterone, concentration Androstendione β-2-Microglobulin CA 125 antigen CA 15.3 antigen CA 19.9 antigen CA 549 antigen Carbohydrate deficient transferrin Carcinoembryonic antigen (CEA) Cortisol C Peptide C-Telopeptide type I collagen (s-CTx) Cyfra 21.1 Dehydroepiandrosterone sulfate Estradiol Folate Follicle stimulating hormone Free testosterone Free thyroxine (FT4) Free Triiodothyronine (FT3) Insulin Luteinizing hormone Myoglobin Osteocalcin Prolactin (men) Prostatic specific antigen (PSA) SCC antigen Sex hormone binding globulin (SHBG) Testosterone Thyroglobulin Thyroid stimulating hormone (TSH) Thyroxin binding globulin (TBG) Thyroxine (T4) Tissue polypeptide antigen (TPA) Tissue polypeptide spec.antigen (TPS) Triiodothyronine (T3) Vitamin B12
Biological Variation CVI CVG 19.6 52.4 12.0 46.0 29.4 40.1 32.6 39.0 11.1 51.1 5.9 15.5 29.2 48.2 6.2 62.9 16.2 102.0 9.1 33.4 7.1 38.7 12.7 55.6 20.9 45.6 9.3 13.3 9.6 30.6 21.8 --4.2 29.3 18.1 19.7 24.0 73.0 8.7 18.0 9.3 --7.6 12.2 7.9 --21.1 58.3 14.5 27.8 13.9 29.6 7.2 27.0 6.9 61.2 18.1 72.4 39.4 35.7 12.1 42.7 9.3 23.7 0.1 0.3 19.3 19.7 6.0 6.0 4.9 10.9 28.7 40.4 36.1 108.0 8.7 17.2 15.0 69.0
Desirable specification (%) I B TEa 9.8 14.0 30.2 6.0 11.9 12.8 14.7 12.4 36.7 16.3 12.7 39.6 5.6 13.1 22.2 3.0 4.1 9.0 14.6 14.1 38.2 3.1 15.8 20.9 8.0 25.8 39.0 4.6 8.7 16.2 3.6 9.8 15.7 6.4 14.3 24.7 10.5 12.5 29.8 4.7 4.1 11.7 4.8 8.0 15.9 10.9 ----2.1 7.4 10.9 9.1 6.7 21.6 12.0 19.2 39.0 4.4 5.0 12.2 4.7 ----3.8 3.6 9.9 4.0 ----10.6 15.5 32.9 7.3 7.8 19.8 7.0 8.2 19.6 3.6 7.0 12.9 3.5 15.4 21.1 9.1 18.7 33.6 19.7 13.3 45.8 6.1 11.1 21.1 4.7 6.4 14.0 0.1 0.1 0.2 9.7 6.9 22.8 3.0 2.1 7.1 2.5 3.0 7.0 14.4 12.4 36.1 18.1 28.5 58.3 4.4 4.8 12.0 7.5 17.7 30.0
CVW – intraindividuální, CVG - interindividuální, I – přesnost, B – bias, TEa – celková chyba 78
Tabulka6.2: 6.2: Ukázka Ukázka maximáln� nep�esnosti a odchylky n�kterých Tabulka maximálně p�ípustných přípustnýchhodnot hodnot nepřesnosti a odchylky něimunoanalytických metod, uvád�né ve sm�rnici kterých imunoanalytických metod, uváděné ve N�mecké směrnici léka�ské Německékomory lékařské komory (zdroj: www.bundesaerztekammer.de/) www.bundesaerztekammer.de/) (zdroj:
Tabulka EHK SEKK – kontrolTabulka6.3: 6.3:Ukázka Ukázkahodnot hodnotcílových cílovýchnejistot nejistotměření m��enív vsystému systému EHK SEKK – kontrolní ní cykly E1 (zdroj: www.sekk.cz/) cykly E1 (zdroj: www.sekk.cz/) Cílová nejistota měření pro EHK
Zkouška
Zkouška
T3celkový celkový T3 T4 celkový
T4 celkový TSH TSH T4volný volný T4 T3 volný
T3 volný
Feritin Feritin Estriol Estriolvolný volný Kortizol Kortizol Estradiol
Estradiol
Aldosteron Aldosteron Progesteron Progesteron Testosteron 17-OH-Progesteron Testosteron
17-OH-Progesteron DHEA-sulfát TBG DHEA-sulfát
konc. > 1,5
konc. > konc. 1,5 nmol/l < 1,5 konc. < 1,5 nmol/l
konc. > 4konc. pmol/l> konc. < 4konc. pmol/l<
4 4
konc. > 200 pmol/l > 200 konc. < konc. 200 pmol/l
konc. < 200
konc. > 6 nmol/l konc. < 6konc. nmol/l>
6 konc. < 6
Cílová nejistota m��ení pro(TMU) EHK (TMU) certifikace certifikacesrovnatelnosti certifikace srovnatelnosti 17 % návaznosti nmol/l 17 % 0,255 nmol/l 23 % nmol/l 0,255 nmol/l 0,345 nmol/l 13 % 17 % 13 % 14 % 14 % 13 % 13 % pmol/l 15 % 15 % 0,6 pmol/l 0,6 pmol/l pmol/l 22 % 22 % 31 % 31 % 41 % 20 % 20 % 27 % 24 % 32 % pmol/l 24 %64 pmol/l 48 pmol/l pmol/l 48 pmol/l32 % 24 % 24 % 28 % 21 % 21 % 32 % 24 % 26 % 24 % 35 % 1,56 nmol/l nmol/l 26 %2,1 nmol/l 21 % nmol/l 1,56 nmol/l17 % -
21 % 17 %
TBG
79
certifikace návaznosti 23 % 0,345 nmol/l 17 % 41 % 27 % 32 % 64 pmol/l 32 % 28 % 32 % 35 % 2,1 nmol/l -
6.2 Vnitřní kontrola kvality pro systémy POCT S postupnou centralizací laboratoří vznikl problém rychlosti dodání výsledků na pracoviště urgentního typu - JIP, záchranná služba, příjmová oddělení. Proto vznikly technologie umožňující měření některých laboratorních parametrů přímo u pacienta. Tyto postupy umožňují rychlejší rozhodování v diagnostice a o dalším léčebném postupu. Problémem při zajištění vnitřní kontroly kvality metodik POCT je to, že osoby pracující s těmito systémy nejsou kvalifikované v laboratorních oborech. Systém musí být proto maximálně jednoduchý a přehledný. Ve světě existují dvoje určená pravidla pro VKK u POCT. Požadavky CLIA v USA: • 1x za 8 hodin VKK pro plyny pO2 a pCO2 • Ostatní analyty 2 hladiny 1x denně • EQC – Equivalent quality control je možná (viz postupy níže) • Požadavky podle typu VKK • Validace VKK Požadavky Rilibäk 2008 v SRN: • Kontrolní měření minimálně 2x za 24 hodin, ale nejméně však vždy 1x každých 16 hodin • Nutné kontrolní měření vždy ihned po každém zásahu do POCT systému (kalibrace, nová šarže reagencii, oprava aj.) • Dlouhodobé písemně dokumentované sledování provedení této VKK • Povoleny všechny dále uvedené typy VKK • EHK 4x ročně povinně • Stanoveny povolené odchylky výsledků měření • Určení mezní hodnoty celkové chyby jednoho měření (kap. 5.3.2) • Certifikát EHK platí 6 měsíců • Porušení těchto zásad obsluhou je až trestně postižitelné (Zákon MPG par. 26) Základní požadavky kontroly kvality jsou následující: • Pro analýzu krevních plynů a elektrolytů měřit na třech hladinách každý den, kdy se měření používá pro pacienty. Musí být dodržována doporučení výrobců pro kalibrace, údržbu a kontrolu linearity. Pokud se používají ruční POCT přístroje s elektronickou kontrolou, musí být tato před zavedením validována denním používáním kapalných kontrolních vzorků. Ty musí být nadále používány podle doporučení výrobce, vhodné je alespoň jednou týdně. • Glukometry je také nutno denně kontrolovat na dvou hladinách. • Obecně se doporučuje, aby osobní glukometry (pokud jsou používány k monitorování a léčbě pacientů) měly stanoveny postup úvodní kontroly vzhledem k hlavní labora80
toři. Dále musí být určeno, jak často a v jakých situacích se kontrolní měření opakuje (např. po změně dávky insulinu). • Denně kontrola na dvou hladinách platí i pro ostatní analyty v režimu POCT. • U proužkových testů je nutno dodržovat pokyny výrobce. Pokud výrobce neurčuje postup pro kontrolu kvality, musí ho definovat zdravotnické zařízení, případně daný obor komplementu. Například často nejsou stanovena pravidla pro používání testovacích močových proužků. Pak je nutno provést pozitivní kontrolu při otevření nové krabičky a následně jednou za týden až měsíc. Pro testy s kontrolou je nutno výsledky dokumentovat. • Podle obecných zkušeností je těžké zajistit správné provedení a zaznamenání kontrolních měření na odděleních. Proto je nutno hledat optimální a účinné řešení v rámci celého zdravotnického zařízení. Optimálním přístupem k VKK u POCT je tedy dodržování standardních postupů zajišťovaných pracovníky laboratoří. Ne vždy je však tento postup snadno zajistitelný. Některé přístroje jsou určeny na jedno použití a tudíž nelze praktikovat obvyklý postup. Jiným problémem je vzdálenost systémů POCT od laboratoře a nemožnost stálého dohledu. Proto existují alternativní postupy. Přístroje se zabudovanou kontrolou Mnohé systémy na jedno použití s kvalitativním měřením mají zabudovánu kontrolu, která je analyzována současně se vzorkem. Většinou však jde pouze o negativní kontrolu, každou šarži je potřeba minimálně jednou týdně kontrolovat i pozitivním kontrolním vzorkem. Náhradní (ekvivalentní) kontrola Některé přístroje POCT využívají náhradní kontroly, které se skládají z opakované používané referenční kazety nebo podobného zařízení jako jsou barevné proužky. Ty simulují určitou hladinu analytu ve vzorku. Pokud se vloží tento kontrolní proužek do přístroje, ten naměří tzv. kontrolní hodnotu. Kritizovaným nedostatkem je kontrola pouze některé části zařízení. Systém lze používat, musí však být validován za použití obvyklých kapalných kontrol. Elektronická kontrola Současné techniky pro POCT jsou velmi sofistikované digitálně-elektronické systémy, které obsahují mnoho vnitřních kontrolních funkcí, jež jsou počítačově zpracovávány. Pak souběžně s měřením vzorku dochází ke zpracování dat z vnitřních elektronických kontrolních funkcí. Kontrolují se tak napětí, odezvy signálu, bubliny ve vzorku, tlak, stáří reagencií apod. Výsledek vzorku je vydán jen v případě vyhovujících hodnot kontrolních funkcí. Opět je nevýhodou, že nejde o kontrolu celého analytického systému. Tento postup VKK je akceptovatelný za podmínky vstupní validace a pravidelného ověřování kapalnými kontrolními vzorky. 81
Automatická kontrola Některé přístroje POCT obsahují vlastní kontrolní vzorky. Ty jsou automaticky měřeny v nastavené frekvenci bez vlivu obsluhy. Pokud je výsledek kontrolního měření mimo nastavené kontrolní limity, přístroj neumožní měřit pacientské vzorky. To je možno teprve po zásahu a nového měření kontrolního vzorku. Opětné zprovoznění přístroje je obvykle v kompetenci dohlížející osoby. iQM – inteligentní řízení kvality Na jednom z přístrojů POCT (měření krevních plynů, elektrolytů a glukózy) byl zaveden systém tzv. inteligentního řízení kvality – iQM. Jde o uzavřený, plně automatický systém, nezávislý na obsluze, s novým přístupem k zajištění kvality. Přístrojem protékají jak kalibrační roztoky, tak roztoky kontrolující proces (Process Control Solution). Přístroj neustále kontroluje odezvu jednotlivých sensorů a vyhodnocuje je v čase. Pro odezvu jsou nastaveny toleranční limity, postup je podobný jako při práci s klasickými kontrolními vzorky. Vzhledem k frekvenci těchto měření se značně zkracuje doba pro záchyt chyby. I u tohoto systému platí požadavek validace oproti klasickému postupu. Vhodným doplňkem systémů VKK pro POCT je tzv. vzdálená správa dat. Všechny údaje o měřených kontrolních vzorků se dostávají do laboratoře on – line. Zde pak může odpovědný pracovník okamžitě zareagovat, včetně možnosti odpojení přístroje. Literatura: 1. Bourlier K.: The Hitchhiker´s Guide to Point-of-Care Testing, AACC Press, 1998 2. Burtis A. C., Ashwood E. R., Bruns D. E.: Tietz Textbook of Clinical Chemistry and Molecular Diagnostics, Elsevier Saunders, 2006, p 299-319 3. Kaplan L. A., Pesce A. J., Kazmierczak S. C.: Clinical Chemistry; Theory, Analysis, Correlation, Mosby, 2003, p 303-319 4. Kost G. J.: Principles and Practice of Point-of-Care Testing, Lippincot/Williams and Wilkins, 2002 5. Kost G. J.: Preventing medical errors in point-of-care testing, Arch. Patol. Lab. Med. 125:1307-1315, 2001 6. Lewandrowski K.: Clinical Chemistry; Laboratory management and Clinical Correlations, Lippincott/Williams and Wilkins, 2002, p. 175-194 7. Nichols J. H.: Point-of Care Testing, Performance Improvement and Evidence-Based Outcomes, Marce Dekker Inc, 2003 8. Price Ch. P., St John A., Hicks J. M.: Point-of Care Testing, AACC Press, 2004 9. Price Ch. P., St John A.: Point-of-Care Testing for Managers and Policymakers: From Rapid Testing to Better Outcomes, AACC Press, 2006 10. Point of Care, The Journal of Near-Patient Testing and Technology
82
6.3 VKK pro kvalitativní a „semikvantitativní“ metody Kvalitativní (a semikvantitativní) diagnostické testy jsou používány v řadě oborů klinické laboratoře. Postupy vyhodnocení metod pro takové testy se liší pro každou oborovou laboratoř, často s důrazem na rozdílné problematiky jak u návrhu experimentu, tak i u analýzy dat a interpretace. Klinické využití Kvalitativní testy mohou být klinicky využity pro screeningový, diagnostický, konfirmační nebo monitorovací účel. Citlivost, specifičnost, prediktivní hodnoty a účinnost testu určuje klinickou užitečnost kvalitativního testu stejně jako pro kvantitativní test. Screeningové testy Screeningové testy obecně produkují více falešně pozitivních výsledků než diagnostické nebo konfirmační testy. Pokud existuje dobrý konfirmační test a pokud sociálně-ekonomický dopad falešně-pozitivních výsledků screeningových testů není velký, je jejich nízká specifičnost tolerována. Diagnostické testy Klinický požadavek pro včasnou a správnou léčbu požaduje diagnostické testy s vysokou citlivostí a specifičností. Pokud po diagnostickém testu vždy následuje konfirmační test, může být požadovaná specifičnost poněkud nižší. Konfirmační testy Konfirmační testy jsou používány pro následné ověření výsledků screeningových, nebo diagnostických testů. Verifikace či konfirmace výsledku předcházejícího testu umožňuje klinickému lékaři určit diagnózu. Konfirmační testy jsou navrženy tak, aby byly specifické (v případě nutnosti na úkor citlivosti) a mají vysokou pozitivní prediktivní hodnotu. Kontroly Vhodné kontrolní materiály jsou nezbytné pro zajištění konzistentního provádění testu. Kontrola(y) poskytované výrobcem musí být použity podle jeho pokynů. Další stabilní komerční kontroly nebo klinické kontroly mohou být použity, pokud se prokáže, že kontroly nevykazují matricové efekty. Pro celou řadu kvalitativních testů je dostačující každodenní použití negativní a pozitivní kontroly. Některé kvalitativní testovací metody mohou požadovat častější testování kontrol. Některé kvalitativní testy produkují číselné výsledky, které mohou být zaznamenávány jako kvantitativní kontroly metody pro zhodnocení chování testu (s odkazem na CLSI dokument C24 - Statistical Quality for Control for Quantitative Measurements: Principles and Definitions for more information). Jakmile není dosaženo očekávaných výsledků kontrolních měření, musí být učiněno nápravné opatření. Negativní a pozitivní kontroly V každé sérii měření by měly být testovány kontrolní materiály pro prokázání, že metoda je v souladu s očekávanými požadavky, a tím se mohou data považovat za validní. 83
6.4 Reakce na nevyhovující kontrolní měření Nedílnou, a velmi významnou součástí VKK, je způsob reakce na nevyhovující výsledek kontrolního měření. Samozřejmě je zásadou opakovat kontrolní měření až po úpravě analytického procesu. Ne vždy však je nevyhovující výsledek zapříčiněn pouze problémem v analytické metodě. Pro reakci na nevyhovující výsledek lze postupovat následujícím způsobem: 1. 2. 3. 4. 5. 6.
Zhodnotit, kde může být problém. Odstranit problém. Zkontrolovat upravený stav. Najít, která měření ze série od minulého kontrolního měření je nutno zopakovat. Zopakovat vybrané vzorky. Zahájit další sérii měření.
Nevyhovující výsledek je určen podle postupů popsaných v předešlých kapitolách. Pro další práci je podstatné, zda je problematický výsledek u jednoho či více analytů. Pokud je problém u více analytů, je potřeba hledat problémy i jinde, než jen v metodě. Většina analytů s odklonem na stejnou stranu od cílové hodnoty bude patrně důsledkem špatně rozpuštěného kontrolního materiálu (platí samozřejmě jen pro lyofilyzáty). Nemusí jít o všechny analyty, neboť povolená míra chyby je různá. Dalším problémem, který se projeví u více analytů, avšak náhodně s odklonem na obě strany, je špatná homogenizace. Především tam, kde se kontrolní vzorek po rozpuštění rozpipetuje a alikvoty se zamrazí. Chyby se pak mění i s jednotlivými alikvoty. Pravděpodobně však nebude problém stejný na více hladinách. V uvedených případech je vhodné připravit nový kontrolní vzorek. Odstranění problému zde totiž znamená použití validního kontrolního vzorku. Problém spojený s nevyhovujícími výsledky celé řady metod může být také zapříčiněn problémy přístroje (dávkování, energie lampy mimo stanovený rozsah, nedokonalé mytí kyvet apod.). Problém zůstane i při použití nově a dobře připraveného kontrolního materiálu. K odstranění problému pak vede servisní zásah a po něm samozřejmě následuje nové měření kontrolních vzorků. Obvyklejší je však případ problémů u jednotlivých metod. Pak je nutno odstranit je přímo zde. Obvykle souvisí se stárnutím reagencií. Prvním vhodným krokem je vizuální kontrola reagencií. Pokud se zdají být v pořádku, následuje rekalibrace metody. Pokud má reagencie neobvyklou barvu či zákal, je nutné roztoky vyměnit. Vhodné je ověřit případnou přípravu reagencií. Po těchto zásazích následuje opakované kontrolní měření vybraných analytů na všech hladinách. V případě přetrvávajícího problému po pouhé rekalibraci a kontrole bude zřejmě vhodné vyměnit roztoky. Po odstranění problému přichází rozhodnutí, které vzorky ze série od posledního kontrolního měření zopakovat. Samozřejmě zde záleží i na zkušenostech toho, kdo rozhodnutí udělá. Prvním krokem by měla být kontrola výsledků naměřených hodnot u pacientů, validita výsledků a jejich možná změna v rámci kumulativních výsledků. K tomu slouží 84
postupy popsané v kapitole 2 – využití kritické diference (RCV) a delta-check. Přesto je zapotřebí přistoupit i k experimentu, pokud nechceme opakovat celou sérii. Vyjdeme z počtu vzorků, které byly změřeny v uplynulé sérii. Při počtu vzorků do 50 změříme každý pátý vzorek, nad 50 každý desátý vzorek. Zopakujeme všechny vzorky, které následují po posledním vzorku, který má ve shodě původní a nové výsledky. Tyto nově změřené hodnoty pak musí nahradit původní. Potom už lze pokračovat s novou sérií měření.
85
Příloha – praktické příklady:
Poznámky ke konkrétním příkladům aplikace VKK u imunoanalytických vyšetření V. Bartoš Příklad 1: Stanovení testosteronu V databázi biologických variabilit uvedeno: CVI = 9,3 % CVG = 23,7 % Odtud vyplývá pro TEa = 0,5⋅CVI+ 0,25⋅(CVI2 + CVG2)1/2 = 14 % Dlouhodobá přesnost na základě předcházejících výsledků v VKK pro kontrolní vzorek s koncentrací 13,6 nmol/l: CVA = 3,99 %
Odchylka laborato�e: na základ� výsledk� EQA u kontrolního vzorku s obdob testosteronu: TV(referen�ní metoda): Výsledek laborato�e: Bias:
14,5 nmol/l 86
15,2 nmol/l 0,7 nmol/l
TV(referen�ní metoda):
14,5 nmol/l
Výsledek laborato�e:
15,2 nmol/l
Bias:
0,7 nmol/l
Odchylka laboratoře: na základě výsledků EHK u kontrolního vzorku s obdobnou konBias (%): 4,83 % centrací testosteronu: 14,5 nmol/l TV (referenční metoda): Výsledek laboratoře: 15,2 nmol/l Bias: 0,7 nmol/l Bias (%): 4,83 % Konstrukce Operačníhobodu bodu Konstrukce Opera�ního B /TE = 4,83/14 = 0,34 A a BA/TEa = 4,83/14 = 0,34 CVA/TEa = 3,98/14 = 0,28
1 0,9
CVA/TEa = 3,98/14 = 0,28
0,7 BA/TE
Výše popsaným zp�sobem lze
0,8 0,6 0,5 0,4
vybrat z normalizovaných
0,3
graf� nejvhodn�jší kombinaci
0,1
Westgardových pravidel. Další
0,2 0 0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
CVAI/TE
realizace VKK je pak stejná jako v p�ípad� jiných analytických metod.
Výše popsaným způsobem lze vybrat z normalizovaných grafů nejvhodnější kombinaci Westgardových pravidel. Další realizace VKK je pak stejná jako v případě jiných analytických metod. - 73 -
Uvedený postup však nemusí mít vždy univerzální možnost použití. Problémem nebývá určení přesnosti metody, příčinou jsou především problémy spojené s určením hodnoty bias metody, tedy BA. Pro většinu analytů stanovovaných pomocí imunoanalytických metod totiž nejsou dostupné referenční metody, takže není vlastně možné hodnověrně určit správnost metody. V kombinaci s touto skutečností se navíc velmi často projevuje silná závislost výsledků EHK na konkrétně použitém imunoanalytickém systému (a to i u analytů, pro které existují referenční metody). Pokud by pak byla za „správnou“ cílovou hodnotu TV brána hodnota celkového průměru všech metod, byla by v některých případech značně zkreslená. Relevantnější cílovou hodnotou tak je spíše odhad střední hodnoty, vypočítaný z výsledků účastníků používajících stejný analytický systém. Jinou možností pro určení odchylky metody je posouzení jejího bias vzhledem k cílové hodnotě kontrolního vzorku definované jeho výrobcem pro používaný analytický systém. Běžněji je v případě IA metod používáno obvyklé kombinované Westgardovo pravidlo při současném provedení několika kontrolních měření v analytické sérii (N = 2 – 6), bez optimalizace jejich výběru pomocí OPS. Jak aplikovat a interpretovat konkrétním způsobem např. pravidlo 1-3s/2-2s/r-4s/4-1s/10x při měření 2 kontrolních vzorků v analytické sérii, je podrobněji popsáno v příkladu 2. 87
kterému p�edchází kombinovaného pravidla 1-3s/2-2s/r-4s/4-1s/10x pro vylou�ení série,série, kterému p�edchází kombinovaného pravidla 1-3s/2-2s/r-4s/4-1s/10x pro vylou�ení varovné pravidlo varovné pravidlo 1-2s 1-2s
Příklad 2: Interpretace výsledků dvou kontrolních vzorků v analytické sérii při aplikaci
a Bvyloučení (vzorky s rozdílnou koncentrací 1.kombinovaného Provede se analýza kontrolních vzork� A a BA(vzorky s rozdílnou koncentrací 1. Provede se analýza kontrolních vzork� pravidla 1-3s/2-2s/r-4s/4-1s/10x pro série, kterému předchází varovné pravidlo 1-2s sledovaného analytu, vzorek se analyzuje sledovaného analytu, každýkaždý vzorek se analyzuje pouzepouze 1x. 1x.
1. Provede se analýza kontrolních vzorků A a B (vzorky s rozdílnou koncentrací sledo-
2. Pomocí varovného pravidla 1-2s se posoudí, zda výsledky kontrolních m��e 2. Pomocí varovného 1-2s se posoudí, zda jednotlivé výsledky kontrolních m��ení vaného analytu,pravidla každý vzorek se analyzuje pouze 1x. jednotlivé
varovného pravidla 1-2s se posoudí, výsledky kontrolních měaleží yB uvnit� leží uvnit� kontrolních limit� prozda každý z nich, tedyplatí zda platí nerovnosti: kontrolních limit� pro každý zjednotlivé nich, tedy zda nerovnosti: yA a2.yBAPomocí ření yA a yB leží uvnitř kontrolních limitů pro každý z nich, tedy zda platí nerovnosti: jeden neplatí, pokra�uje podle V p�ípad�, x2A⋅pro ⋅ syAA ≤≤zyxvýsledk� 2 ⋅ s Aresp. resp.nerovnost yxBB ≤+ x2B⋅ s+se x A −že s−A 2≤ + x2A⋅ s+Aodpovídající x B − x2B⋅ s− ≤ resp. AA ≤ B 2≤⋅ syBB ≤ B2 ⋅ sB pro jeden výsledk� odpovídající neplatí, pokra�uje se pod 5. p�ípad�, 3. VVpřípadě, výsledky obouz kontrolních měření splňujínerovnost odpovídající podmínky, je následujících bod�. že že žežepro jeden z obou výsledk� odpovídající nerovnost neplatí,podmínky, pokra�uje se VVp�ípad�, p�ípad�, výsledky kontrolních m��ení spl�ují odpovídající podmínky, 3. 5.V3.p�ípad�, že výsledky obou kontrolních m��ení spl�ují odpovídající je podle všejevvše vše v pořádku a výsledky vzorků v sérii je možno uvolnit. následujících zdajeden obabod�. výsledky, tedy yA i yB spl�ují podmínky: Je t�eba4.prov��it, Jestliže podmínku nesplňuje, je třeba výsledky následujících bod�. po�ádku výsledky vzork� vodpovídající sérii je možno uvolnit. výsledky vzork� v sérii je možno uvolnit. žeaani pro žejeden proz jeden zvýsledků výsledk� z výsledk� odpovídající odpovídající nerovnost nerovnost neplatí, neplatí, pokra�uje pokra�uje se podle se podl 5. po�ádku V 5. p�ípad�, V ap�ípad�, prov��it, zda oba výsledky, tedy y i y spl�ují podmínky: 6. Je t�eba vzorků v sérii odmítnout. A B x A − 3 ⋅ sA ≤ yA ≤ x A + 3 ⋅ sA resp. x B − 3 ⋅ sB ≤ yB ≤ x B + 3 ⋅ sB prov��it, zda obaz výsledků výsledky, tedy yA podmínku i ynerovnost podmínky: t�eba odpovídající nespl�uje, je t�eba výsledky vzork 4.Je5.Jestliže ani jeden z výsledk� odpovídající podmínku nespl�uje, jepokračuje t�eba výsledky vzork� 4. 6.Jestliže ani jeden zpro výsledk� B spl�ují následujících následujících bod�. bod�. V případě, že jeden odpovídající neplatí, se podle x − 3 ⋅ s ≤ y ≤ x + 3 ⋅ s resp. x − 3 ⋅ s ≤ y ≤ x + 3 ⋅ s A A A A A B B B B B jestliže ano pokra�uje se dále, v opa�ném série odmítne. bodů. v následujících sérii xodmítnout. − 3odmítnout. ⋅ sprov��it, y A voba ≤prov��ování x Avýsledky, + 3 ⋅ svýsledky, resp. xiB y−Bp�ípad� 3spl�ují ⋅ podmínky: s B ≤ se ypodmínky: zda oba tedy ytedy yAspl�ují 6. vJesérii 6.t�eba Je t�eba A prov��it, A ≤zda A B ≤ x B + 3 ⋅ sB A i yB 6. Je třeba prověřit, zda oba výsledky, tedy y i y splňují podmínky: ano pokra�uje se v prov��ování v opa�ném série odmítne. Bdále, série Prov��í se, jestliže zda rozp�tí mezi výsledky yA a yB zAaktuální je v�tšíp�ípad� než 4s,se (tato situace jestliže pokra�uje dále,xvB opa�ném resp. x A − 3xano ⋅As A− ≤ 3 ⋅ysAA ≤ xyAA se +≤3vx⋅Aprov��ování s A+ 3 ⋅ sresp. resp. − 3x⋅ Bs B−≤3 ⋅p�ípad� ysBB ≤≤ xyBBse +≤3série x⋅ Bs B+ 3odmítne. ⋅ sB A Prov��í se,pokračuje zda výsledek rozp�tí výsledky yvA opačném a yB z xaktuální série je odmítne. v�tší než nastane7.nap�íklad jestliže yA leží poddále, pr�m�rem o 1,8⋅s a výsledek yB 4s, o (tato si jestliže ano, se v mezi prověřování případě se Asérie A 7.jestliže Prov��í se, zda rozp�tí mezi výsledky y a y z aktuální série je v�tší než 4s, (tato situace A B jestliže ano pokra�uje ano se vmezi prov��ování se výsledky v prov��ování dále, opa�ném v opa�ném p�ípad� p�ípad� se série odmítne. série odmítne. 7. Prověří se, zdapokra�uje rozpětí ydále, a yB zvleží aktuální je větší než 4s,se (tato situxA o nastane nap�íklad jestliže výsledek pod série pr�m�rem 1,8⋅s A yA A a výsledek - 93 y--B nadace pr�m�rem 2,3⋅s x B jestliže ).rozp�tí Jestliže ano, série zamítne. B nastane nap�íklad výsledek yyAA leží 1,8⋅s a výsledek yB ositu nastane například, jestliže výsledek yse oo1,8⋅s a výsledek 7. Prov��í 7. Prov��í se, zdase,rozp�tí zda mezi výsledky mezi výsledky aA yleží yBpod aaktuální ypr�m�rem z aktuální sériexje série je než v�tší než (tato 4s,situace (tato A v�tší Az pod Bprůměrem A A 4s, yB2,3⋅s o 2,3⋅s nadpr�m�rem průměrem x B ).).Jestliže série se zamítne. Jestližeano, ano, série se zamítne. B nad B výsledky y z posledních Prov��í se,nastane zda sérií platí, že spl�ují A). Jestliže x A opodmínku nastane nap�íklad jestliže yAano, ležíydvou pod leží pr�m�rem pr�m�rem 1,8⋅s 1,8⋅s a výsledek yB o yB nadpro pr�m�rem 2,3⋅s x Bvýsledek série sepod zamítne. A A A a výsledek Bnap�íklad A o 8. Prověří se, zdajestliže pro výsledky yvýsledek z posledních dvou sérií platí,xže splňují podmínku A 8. Prov��í se, zda pro výsledky y z posledních dvou sérií platí, že spl�ují podmínku A x A − 2 ⋅ sA ≤ yA ≤ x A + 2 ⋅ sA . 8.2,3⋅s Prov��í zdapr�m�rem pro výsledky zano, posledních dvou platí, že spl�ují podmínku nad se, pr�m�rem nad x B ). Jestliže x B ).yAJestliže série ano, se série zamítne. se sérií zamítne. B2,3⋅s TotéžBse odpovídajícím způsobem provede také pro poslední dva ⋅výsledky yB. x − 2 ⋅ s ≤ y ≤ x sA . Ataké pro A poslední A A +2 provede dva výsledky yB. Totéž se odpovídajícím zp�sobem Jestliže v některém případě není podmínka splněna, série se zamítne. x − 2 ⋅ s ≤ y ≤ x + 2 ⋅ s . 8. Prov��í 8. Prov��í se, zdase,pro zdavýsledky pro výsledky yA z posledních dvou sérií dvou sériíAže platí, spl�ují že spl�ují podmínku podmínku AyA z posledních A A A platí, 4-1s pro výsledky vzorkutaké Ase z pro posledních 4 sérií, obdobně yB. provede poslední dva výsledky Totéž se se pravidlo odpovídajícím zp�sobem p�ípad� neníplatí podmínka spln�na,série zamítne. Jestliže9.v Prověří n�kterém výsledky yB. Totéž odpovídajícím zp�sobem x Avzorku − 2xprovede ⋅AsB. − 2≤V⋅ypřípadě s AAtaké ≤ xypro +≤ poslední 2x⋅As A+pravidla .2 ⋅ sdva takésepro poslední 4 výsledky A Aporušení A . se série zamítp�ípad� nenívzorku podmínka zamítne. Jestliže v4-1s n�kterém Prov��í sene. pravidlo platí pro výsledky A zspln�na,série posledních 4 se sérií, Obdobn� také p�ípad� není provede podmínka spln�na,série sedva zamítne. Jestliže v se n�kterém provede také pro taképoslední pro poslední výsledky dva výsledky yB. yB. Totéž Totéž se odpovídajícím odpovídajícím zp�sobem zp�sobem 10. Pravidlo 4-1s sevzorku prověří4-1s také tak, že se výsledky ověří, zda platí pro poslední 2 výsledky vzor- Obdobn� 9. Prov��í se pravidlo platí pro vzorku Ase z posledních 4 sérií, porušení pravidla série zamítne. pro poslední 4 výsledky B. V p�ípad� 9.Jestliže Prov��í se 4-1sp�ípad� platí pro výsledky vzorku A se z se posledních 4 sérií, Obdobn� také kuvAn�kterém a 2pravidlo poslední výsledky vzorku B.podmínka Při jeho porušení opět série zamítne. p�ípad� není podmínka není spln�na,série spln�na,série zamítne. se zamítne. Jestliže v n�kterém porušení pravidla se série zamítne. proseposlední 4také výsledky vzorku B. zda Vposledních p�ípad� . Pravidlo11.4-1s prov��í tak, ov��í, platí pro 2 výsledky vzorku Aa Prověří se4pravidlo10x tak,žežeseseB. posoudí 5 poslední výsledků vzorku A a posledporušení pravidla se série zamítne. pro Prov��í poslední výsledky vzorku V výsledky p�ípad� také t 9. Prov��í 9. se pravidlo se pravidlo 4-1s platí 4-1s pro platí výsledky pro vzorku vzorku A z posledních A z posledních 4 sérií, 4 Obdobn� sérií, Obdobn� ních 5 výsledků vzorku B tím způsobem, zda nejsou všechny nižší než odpovídající 10. výsledky Pravidlo 4-1s se prov��í taképorušení tak, že seseov��í, zda platí pro poslední 2 výsledky vzor op�t série zamítne. 2 poslední vzorku B. P�i jeho 10. 4-1s se 4prov��í takévzorku tak, se zdapravidla platí pro poslední 2 zamítne. výsledky vzorku A průměry naopak všechny Při porušení se pravidla opět zamítne. porušení porušení pravidla sesérie série se série zamítne. proPravidlo poslední pro poslední 4nebo výsledky výsledky vzorku B.vyšší. Vžep�ípad� B. Vov��í, p�ípad� jeho porušení se op�t série zamítne. 2 poslední výsledky vzorku B. P�i vzorku A a posledních 5 . Prov��í12. se Jestliže pravidlo10x tak, že se posoudí posledních 5 výsledk� nedojde k vzorku odmítnutíB.série ani v porušení jednom z uvedených kroků, výsledky vzorjeho se op�t série zamítne. 2 poslední výsledky P�i 10. Pravidlo 10. Pravidlo 4-1s se 4-1s prov��í se prov��í také tak, také že tak, se ov��í, že se ov��í, zda platí zda pro platí poslední pro poslední 2 výsledky 2 výsledky vzorku vzork Aa ků ze série sepravidlo10x uvolní, i když bylo původně u jednoho vzorků porušenovzorku pravidlo A a posledn 11.vzorku Prov��í tak, že se posoudí posledních 5odpovídající výsledk� B se tím zp�sobem, zda nejsou všechny nižšízenež pr�m�ry výsledk� A a posledních 11. Prov��í se pravidlo10x tak, seB. posoudí výsledk� jeho jehoposledních porušení se op�t se5série op�t zamítne. sérievzorku zamítne. 2 poslední 21-2s. poslední výsledky výsledky vzorku vzorku B.žeP�i P�iporušení zp�sobem, zda nejsou nižší než odpovídající pr�m� výsledk� porušení pravidla se op�tvšechny série zamítne. nebo naopak všechnyvzorku vyšší. B P�itím vzorku B tím zp�sobem, zda nejsou všechny nižšívýsledk� nežvzorku odpovídající výsledk� vzorku A a posledních Apr�m�ry a poslední 5 11. Prov��í 11. Prov��í seVpravidlo10x se pravidlo10x tak, žetak, se posoudí že různé se posoudí posledních posledních 5 výsledk� případě, že jsou použity kontrolní vzorky, je 5pro odmítnutí porušení pravidla se op�ttestování série zamítne. nebo naopak všechny vyšší. výsledky vzork� ze . JestližePozn.: nedojde k odmítnutí série ani v3 P�i jednom z uvedených krok�, se nižší op�t série zamítne. nebo naopak všechny vyšší. P�i porušení série doporučeno použití kombinovaného ve tvaru:1-3s/2ze3-2s/R-4s/3-1s/6x. vzorkuvzorku B tím Bzp�sobem, tím zp�sobem, zda pravidla nejsou zdapravidla nejsou všechny všechny než nižšíodpovídající než odpovídající pr�m�ry pr�m�r výsledk� výsledk� výsledky vzork Jestliže nedojde odmítnutí série anizev vzork� jednomporušeno z uvedených krok�, u jednoho pravidlo 1-2s. série se12. uvolní, i když bylo kp�vodn� výsledky vzork� ze 12. Jestliže kvšechny odmítnutí vpravidla jednom zseuvedených krok�, porušení porušení pravidla op�t sesérie op�t zamítne. série zamítne. nebo naopak nebonedojde naopak všechny vyšší.vyšší. P�isérie P�iani série se uvolní, i když bylo p�vodn� u jednoho ze vzork� porušeno pravidlo 1-2s. jednoho ze vzork� porušeno pravidlo 1-2s.vzork� sérieJestliže se uvolní, když bylosérie p�vodn� výsledky výsledky vzork� ze 12. Jestliže 12. nedojde nedojde k iodmítnutí k odmítnutí ani série vujednom ani v jednom z uvedených z uvedených krok�,krok�, zn.: V p�ípad�, že jsou použity 3 r�zné kontrolní vzorky, je pro testování odmítnutí série u jednoho u jednoho ze vzork� ze vzork� porušeno porušeno pravidlo pravidlo 1-2s. 1-2s. série se série uvolní, se uvolní, i kdyži bylo kdyžp�vodn� bylo p�vodn� V kombinovaného p�ípad�, že jsou pravidla použity 3ver�zné kontrolní vzorky, je pro testování odmítnutí s 88 použití tvaru:1-3s/2ze3-2s/R-4s/3-1s/6x. poru�enoPozn.: Pozn.: V p�ípad�, že jsou použity 3 r�zné kontrolní vzorky, je pro testování odmítnutí série doporu�eno použití kombinovaného pravidla ve tvaru:1-3s/2ze3-2s/R-4s/3-1s/6x.
Provádění vnitřní kontroly kvality u kvalitativních (semikvantitativních) testů – analýza moče testovacími proužky M. Verner, M. Kašparová Kontroly by měly být použity dle pokynů výrobce. Jako kontrolní materiál je použita kontrolní moč k tomu účelu určená - kontrola negativní, kontrola pozitivní - s uvedením číselných výsledků (arbitrární jednotky odvozené od látkové nebo hmotnostní koncentrace nebo výsledky přímo v jednotkách látkové nebo hmotnostní koncentrace)
Močové analyzátory Dostačující je každodenní použití negativní a pozitivní kontroly nejlépe na začátku denní série. V případě změny šarže diagnostických proužků je nutné vždy provést měření jak negativní, tak pozitivní kontroly. Kontrolní vzorky jsou v analyzátoru zpracovávány v režimu kontrolního modulu, pokud je tento součástí analyzátoru. Jestliže není dosaženo očekávaných výsledků – (pozitivní, negativní, číselné hodnoty) – je nutné provést nápravné opatření (např. kalibrace atp.) a opakovat kontrolní měření.
Hodnocení testovacích proužků vizuálně Měla by platit stejná pravidla pro provádění kontrol, to je na začátku denní série. V případě neshody je nutné provést nápravné opatření (např. prověření kvality používaných testovacích proužků). Příklad postupu testování kvalitativní metody: pozitivní a negativní kontrolní materiály (doporučené výrobcem) jsou testovány během každé série testu metody. Test metody může probíhat po dobu deseti dnů (sérií) tak, že je v každé sérii naměřeno po jedné sadě kontrolních materiálů (pozitivní + negativní kontrola) v duplikátu, tzn. je získáno celkem 20 (resp. 20+20) hodnot opakovaných měření. V případě, že je test metody prováděn 20 dní, pak jsou měřeny sady kontrolních materiálů v každé sérii bez opakování, tzn. také je získáno 20 (resp.20+20) hodnot opakovaných měření. Pokud kontrolní materiály nedávají odpovídající výsledky, daná série musí být odmítnuta. Laboratoř musí prošetřit příčinu zamítnutých výsledků VKK, provést nápravná opatření a znovu provést testování zamítnutých vyšetření. V desetidenním testu metody může být zamítnuta nejvíce jedna série, nebo dvě série ve dvacetidenním testu. Pokud se vyskytne více zamítnutých sérií, než je uvedeno výše, laboratoř musí přerušit testování a konzultovat situaci s výrobcem diagnostického kitu (analyzátoru) pro identifikaci příčiny a implementaci nápravných opatření. 89
Praktický postup – VKK pro draselných iontů L. Šprongl Měření na dvou hladinách Krok 1: Nastavení požadovaných parametrů – CV A. Podle biologických variabilit Biologické variability: intraindividuální – 4, 8% interindividuální – 5,6 % Z toho vypočtená teoretická TEa = 5,8 %. Z validace či EHK zná laboratoř bias, např.: -1 %. Pak platí při CV= (TEa-bias)/2 = (5,8-1)/2 = 2,4 % pro akceptovatelnou kvalitu (viz kapitola 2). Pro optimální kvalitu CV=(TEa-bias)/3 = (5,8 – 1)/3 = 1,6 %. Z validace známe hodnotu CV. Pokud je pod 1,6, použijeme dále hodnotu CV = 1,6 %. Pokud je hodnota CV z validace 1,6 – 2,4 %, použijeme hodnotu CV= 2,4 %. Pokud je hodnota nad 2,4 %, není metoda použitelná. Pokud neznáme hodnotu bias, předpokládáme z dříve uvedeného, že představuje stejný díl v celkové chybě jako CV. Pak pro CV platí buď CV = TEa/3 pro dostatečnou kvalitu a CV = TEa/4 pro optimální kvalitu. CV se pak mění na hodnoty 1,9 % a 1,4 %. Poznámka: Pokud je hodnota CV z laboratoře značně lepší než požadovaná z výpočtu, lze pracovat i s touto. Nutno však každý měsíc přehodnotit na základě výsledků z VKK. B. Podle hodnot z externího hodnocení kvality Cílová TEa dle organizátorů EHK = 8 %. Z toho vypočtená teoretická TEa = 5,8 %. Z validace či EHK zná laboratoř bias, např.: -1 %. Pak platí při CV= (TEa – bias)/ 2 = (8-1)/2 = 3,5 % pro dostatečnou kvalitu. 90
Pro optimální kvalitu CV= (TEa-bias)/3 = (8 – 1)/3 = 2,3 %. Z validace známe hodnotu CV. Pokud je pod 2,3, použijeme dále hodnotu CV = 2,3 %. Pokud je hodnota CV z validace 2,3 – 3,5 %, použijeme hodnotu CV= 3,5 %. Pokud je hodnota nad 3,5 %, není metoda použitelná. Pokud neznáme hodnotu bias, předpokládáme z dříve uvedeného, že představuje stejný díl v celkové chybě jako CV. Pak pro CV platí buď CV = TEa/3 pro dostatečnou kvalitu a CV = TEa/4 pro optimální kvalitu. CV se pak mění na hodnoty 2,7 % a 2,0 %. Poznámka: Pokud je hodnota CV z laboratoře značně lepší než požadovaná z výpočtu
VKKominimáln� VKK minimáln� jednou jednou zakaždý sm�nu za sm�nu u provozu u provozu ze na službou, ze službou, ve sm�nném vez sm�nném doporu�ení Dle doporu�ení lzeopracovat i s touto. Nutno však měsíc přehodnotit základě výsledků VKK.
sm�ny.sm�ny. Nutno Nutno však posoudit však posoudit velikostvelikost série a série po�etap�ípadn� po�et p�ípadn� vozu provozu vždy s vždy vým�nou s vým�nou
Pro stanovení draselného iontu je patrné, že lze plnit i přísnější podmínky dle teorie, což
Vhodné Vhodné v�tšinou v�tšinou je péče aby po�et je abyvzork� po�et vzork� mezi kontrolním mezi kontrolním m��ením��ení kovaných opakovaných vzork�. vzork�. má nesporný přínos pro kvalitu o pacienty.
�ekro�il po�et 100, po�etlze100, však lzest�ídat však st�ídat hladinyhladiny kontrolního kontrolního vzorku.vzorku. nep�ekro�il Krok 2: Frekvence měření
B. Laborato� B. Laborato� spouze denním s denním provozem. provozem. A. pouze Laboratoř s nepřetržitým provozem
reticky Teoreticky sta�í jednou sta�í jednou za den za m��it denkontrolní m��it kontrolní vzorkyvzorky na dvounahladinách. dvou hladinách. Vzhledem Vzhledem
Dle doporučení o VKK minimálně jednou za směnu u provozu ze službou, ve směn-
pracovního dne. Z dne. praktických Z apraktických d�vod� je j osouzení k posouzení celé celéjesérie toto nutné provést nutnésměny. provést na záv�r napracovního záv�r némsérie provozu vždyje s toto výměnou Nutno však posoudit velikost série početd�vod� případně opakovaných vzorků. Je většinou vhodné, aby počet vzorků mezi kontrolním měřením nepřekročil počet 100, lze však střídat hladiny kontrolního vzorku.
dne i nadne konci. i na konci. o vhodné proto vhodné m��it na m��it za�átku na za�átku
B. Laboratoř pouze s denním provozem
k 3:Krok Posouzení 3: Posouzení výsledk�. výsledk�. Teoreticky stačí jednou za den měřit kontrolní vzorky na dvou hladinách. Vzhledem k posouzení celé série je toto nutné provést na závěr pracovního dne. Z praktických důvodů je proto vhodné měřit na začátku dne i na konci.
A. Westgardova A. Westgardova multipravidla multipravidla Krok 3: Posouzení výsledků
Provede 1. Provede se analýza se analýza kontrolních kontrolních vzork�vzork� A a B (vzorky A a B (vzorky s rozdílnou s rozdílnou koncentrací koncentrací A. Westgardova multipravidla
sledovaného sledovaného analytu,analytu, každý vzorek každý vzorek se analyzuje se analyzuje pouze 1x). pouze 1x).
1. Provede se analýza vzorků B (vzorky s rozdílnou koncentrací sledose posoudí, se posoudí, zda zda Pomocí 2. Pomocí varovného varovného pravidla pravidla 1-2skontrolních (s1-2s odpovídá (s odpovídá CV Az anastavení CV z nastavení parametr�) parametr�) vaného analytu, každý vzorek se analyzuje pouze 1x).
uvnit� kontrolních limit� pro limit� pro jednotlivé jednotlivé výsledky výsledky kontrolních kontrolních m��ením��ení vzorku vzorku yA i yBCV yleží A izyuvnit� B leží kontrolních 2. Pomocí varovného pravidla 1-2s (s odpovídá nastavení parametrů) se posoudí,
zda jednotlivé výsledky kontrolních měření vzorku yA i yB leží uvnitř kontrolních každý zkaždý nich, ztedy nich,zda tedy platí zdanerovnosti: platí nerovnosti: limitů pro každý z nich, tedy zda platí nerovnosti:
x A − 2 x⋅ sAA −≤2y⋅ sA A≤≤xyA A+≤2 x⋅ sAA + 2 ⋅resp. s A resp. resp.x B − 2 x⋅ sBB −≤2y⋅ Bs B≤≤x yB B+≤2 x⋅ sBB + 2 ⋅ s B
V p�ípad�, 3. V p�ípad�, že výsledky že výsledky obou kontrolních obou kontrolních m��ením��ení spl�ujíspl�ují odpovídající odpovídající podmínky, podmínky, je vše vje vše v 91
po�ádku po�ádku a výsledky a výsledky vzork�vzork� v sérii vjesérii možno je možno uvolnit.uvolnit.
4. Jestliže ani jeden z výsledk� odpovídající podmínku nespl�uje, je t�eba výsledky vzork� po�ádku po�ádku výsledky a výsledky vzork�(postupovat vzork� v sérii je v sérii možno je možno uvolnit. uvolnit. va sérii odmítnout podle kapitoly 6.4.). v sérii odmítnout (postupovat podle kapitoly 6.4.). odpovídající odpovídající podmínku podmínku nespl�uje, nespl�uje, je t�eba jevýsledky t�eba výsledky vzork� 4. Jestliže 4.5. Jestliže ani jeden anizjeden výsledk� výsledk� že proz jeden z výsledk� odpovídající nerovnost neplatí, pokra�uje se vzo pod V p�ípad�, žeže provýsledky jeden zobou výsledk� odpovídající nerovnost neplatí,podmínky, pokra�ujejese podle 5. V3.p�ípad�, V případě, kontrolních měření splňují odpovídající v sérii odmítnout vvše sérii odmítnout (postupovat (postupovat podle kapitoly 6.4.). uvolnit. 6.4.). následujících bod�. v pořádku a výsledky vzorků vpodle sérii jekapitoly možno následujících bod�. ani jeden z výsledků odpovídající podmínku nesplňuje, jepokra�uje třeba výsledky 4. Jestliže že jeden že prov��it, prozjeden výsledk� z výsledk� odpovídající odpovídající nerovnost neplatí, pokra�uje se podle se podl 5. V p�ípad�, 5. V p�ípad�, i yBneplatí, spl�ují podmínky: zda oba výsledky, tedy yAnerovnost Jepro t�eba vzorků v sérii odmítnout (postupovat podle kapitoly 6.4). Je t�eba prov��it, zda oba výsledky, tedy yA i yB spl�ují podmínky: následujících xbod�. 3 ⋅pro sbod�. ≤ y A z≤výsledků x A + 3 ⋅odpovídající sA resp.nerovnost x B neplatí, − 3 ⋅ s B pokračuje ≤ y B ≤ xse 3 ⋅ sB podle 5. následujících V případě, A −že A jeden B + x − 3 ⋅ s ≤ y ≤ x + 3 ⋅ s resp. x − 3 ⋅ s ≤ y ≤ x + 3 ⋅ s A A A A A B B B B B následujících bodů. idále, yB yspl�ují yB spl�ují podmínky: podmínky: zda obazda výsledky, výsledky, tedy yAtedy Je t�eba Jeprov��it, t�eba Av iopa�ném jestliže anoprov��it, pokra�uje seoba v prov��ování p�ípad� se série odmítne. Je třeba prověřit, zda obasevýsledky, tedy yA idále, yB splňují podmínky: jestliže ano pokra�uje v prov��ování v opa�ném p�ípad� se série odmítne. x A − 3 ⋅xsAA −≤3y⋅As A≤≤x yA A+ ≤3 ⋅xsAA + 3 ⋅resp. s A resp. resp.x B − 3 ⋅xsB −≤ 3y⋅Bs B≤ ≤x By B+ ≤3 ⋅xsBB + 3 ⋅ s B mezi výsledky yA a yB zpřípadě aktuální série odmítne. je v�tší než 4s, (tato si 6. Prov��í se, zda rozp�tí jestliže ano, pokračuje se mezi v prověřování dále, va opačném se série výsledky y y z aktuální série je v�tší 4s,odmítne. (tato situace 6. Prov��í se, zda rozp�tí A B jestliže ano pokra�uje anozdapokra�uje se v prov��ování se výsledky v prov��ování dále, opa�ném v opa�ném p�ípad� p�ípad� se než sériesenež odmítne. série se, rozpětí mezi yA ayyAvB dále, zleží aktuální série je větší (tato 6. jestliže Prověří nastane nap�íklad pod pr�m�rem jestliže výsledek x A o4s1,8⋅s a výsledek yB Asitujestliže výsledek leží podpr�m�rem průměrem x A oo1,8⋅s a výsledek ace nastane například, nastane nap�íklad pod jestliže výsledek yA yleží 1,8⋅s a výsledek yB o AA mezi výsledky mezi výsledky yA aano, yAano, asérie yse aktuální série jesérie v�tšíjenež v�tší 4s,než (tato4s,situace (tato situ 6. Prov��í 6. Prov��í se, zdanad se, rozp�tí zda rozp�tí Byz Aaktuální B zzamítne. 2,3⋅s pr�m�rem x ). Jestliže se zamítne. y o 2,3⋅s nad průměrem ). Jestliže série B B B B posledních dvou sérií platí, že spl�ují podmínku Prov��í2,3⋅s se, zda pro výsledky xyA ).z Jestliže nad pr�m�rem ano, série se zamítne. B se, zda pro výsledky yvýsledek z posledních dvou sérií platí, 7. nastane Prověří B pod pr�m�rem pod pr�m�rem nastane nap�íklad nap�íklad jestliže jestliže výsledek x A žeo splňují 1,8⋅s x A Aopodmínku a1,8⋅s výsledek yB o yB o A yA leží y A leží A a výsledek x A − 2 ⋅ sA ≤ yA ≤ x A + 2 ⋅ sA . sepr�m�rem provede takésesérie pro poslední dva výsledky y . 2,3⋅sTotéž 2,3⋅s nad pr�m�rem x B ).způsobem Jestliže x B ). Jestliže ano, série ano, zamítne. se zamítne. B nad Bodpovídajícím Totéž seJestliže odpovídajícím také pro poslední dva výsledky ByB. -9 v některémzp�sobem případě neníprovede podmínka splněna, série se zamítne. se pravidlo 4-1s platí pro výsledky vzorku A z posledních 4 sérií, obdobně 8. Prověří Jestliže v n�kterém p�ípad� není podmínka spln�na,série se zamítne. také pro poslední 4 výsledky vzorku B. V případě porušení pravidla se série zamít- 98 Prov��í sene. pravidlo 4-1s platí pro výsledky vzorku A z posledních 4 sérií, Obdobn� také tak, že se ověří, zda platí pro poslední 2 výsledky vzorku 9. Pravidlo 4-1s se vzorku prověří také porušení pravidla se série zamítne. pro poslední 4 výsledky B. V p�ípad� A a 2 poslední výsledky vzorku B. Při jeho porušení se opět série zamítne.
Pravidlo10. 4-1s se prov��í tak, že se ov��í, platíz pro poslední 2 výsledky nedojdetaké k odmítnutí série ani vzda jednom uvedených kroků, výsledkyvzorku vzor- A a Jestliže
ků ze série se uvolní, i když bylo původně u jednoho ze vzorků porušeno pravidlo 2 poslední výsledky vzorku B. P�i jeho porušení se op�t série zamítne. 1-2s.
výsledky vzork� Jestliže Pozn.: nedojde k odmítnutí série ani jednom z uvedených krok�, uspořádání přivpoužití Levey-Jenningsových grafů lze posuzovat vi- ze V grafickém zuálně.
série se uvolní, i když bylo p�vodn� u jednoho ze vzork� porušeno pravidlo 1-2s.
B. Specifická Westgardova pravidla pro daný test – plánování p�i použití Levey-Jenningsových graf�VKK lze posuzovat zn.: V grafickém uspo�ádání
uáln�. 1. Za použití specifických programů. Program po zadání analytických parametrů přímo
navrhne příslušná Westgardova pravidla, z nichž má uživatel obvykle možnost výběru (vybírá se pravidlo s největší pravděpodobností detekce chyby a s nejnižší pravB. Specifická Westgardova pravidla prosérie). danýPorušení test –plánování VKK děpodobností falešného odmítnutí kteréhokoliv z nich pak znamená odmítnutí série. Nastavení pravidel je potřebné jednou měsíčně ověřovat. 2. Za použití OPS grafů. Tyto si lze stáhnout z www.westgard.com. Pracuje se s procenZa použitítyspecifických program�. poanalytické zadání analytických p�ímo Do grafuProgram se vynesou parametry našíparametr� metody. Pokud je povolené chyby. úhlopříčky, metoda není vhodná. Pokud je v levé části grafu, vybereme bod vpravo od navrhne p�íslušná Westgardova pravidla, z nichž má uživatel obvykle možnost výb�ru vhodná pravidla – přímka nejblíže napravo od operačního bodu (viz kapitola 3).
(vybírá se pravidlo s nejv�tší pravd�podobností detekce chyby a s nejnižší
C. Použití jiných postupů falešného odmítnutí série). Porušení kteréhokoliv z nich pak znamená pravd�podobností V teoretické části byly citovány i jiné postupy, které si laboratoř může sama vytvořit.
odmítnutí série. Nastavení pravidel je pot�ebné jednou m�sí�n� ov��ovat.
Za použití OPS graf�. Tyto si lze stáhnout z www.westgard.com. Pracuje se s procenty 92
povolené chyby. Do grafu se vynesou analytické parametry naší metody. Pokud je bod
Praktický postup – VKK pro stanovení albuminu. Měření na dvou kontrolních hladinách Krok 1: Nastavení požadovaných parametrů – CV A. Podle biologických variabilit Biologické variability: intraindividuální – 3,1 % interindividuální – 4,2 % Z toho vypočtená teoretická TEa = 3,9 %. Z validace či EHK zná laboratoř bias, např.: -1 %. Pak platí při CV== (TEa – bias)/ 2 = (3,9 -1)/2 = 1,45 % pro dostatečnou kvalitu (viz kapitola 2). Pro optimální kvalitu CV= (TEa – bias)/ 3 = (3,9 – 1)/3 = 0,97 %. Z validace známe hodnotu CV. Pokud je pod 1,0, použijeme dále hodnotu CV = 1,0 %. Pokud je hodnota CV z validace 1,0 – 1,45 %, použijeme hodnotu CV= 1,45 %. Pokud je hodnota nad 1,45 %, není metoda použitelná. To bude u albuminu problém. Proto budeme pravděpodobně postupovat podle varianty B. Pokud neznáme hodnotu bias, předpokládáme z dříve uvedeného, že představuje stejný díl v celkové chybě jako CV. Pak pro CV platí buď CV = TEa/3 pro dostatečnou kvalitu a CV = TEa/4 pro optimální kvalitu. CV se pak mění na hodnoty 1,3 % a cca 1,0 %. Poznámka: Pokud je hodnota CV z laboratoře značně lepší než požadovaná z výpočtu, lze pracovat i s touto. Nutno však každý měsíc přehodnotit na základě výsledků z VKK. B. Podle hodnot z externího hodnocení kvality Cílová TEa dle organizátorů EHK = 9 %. Z validace či EHK zná laboratoř bias, např.: -1 %. Pak platí při CV= (TEa – bias)/ 2 = (9-1)/2 = 4 % pro dostatečnou kvalitu. Pro optimální kvalitu CV= (TEa – bias)/ 3 = (9 – 1)/3 = 2,7 %. Z validace známe hodnotu CV. Pokud je pod 2,7 %, použijeme dále hodnotu CV = 2,7 %. Pokud je hodnota CV z validace 2,7 – 4 %, použijeme hodnotu CV= 4 %. Pokud je hodnota nad 4 %, není metoda použitelná. 93
Pokud neznáme hodnotu bias, předpokládáme z dříve uvedeného, že představuje stejný díl v celkové chybě jako CV. Pak pro CV platí buď CV = TEa/3 pro dostatečnou kvalitu a CV = TEa/4 pro optimální kvalitu. CV se pak mění na hodnoty 3 % a 2,25 %. Poznámka: Pokud je hodnota CV z laboratoře značně lepší než požadovaná z výpočtu, lze pracovat i s touto. Nutno však každý měsíc přehodnotit na základě výsledků z VKK. Pro stanovení albuminu je patrné, že je potřeba pracovat podle bodu B. Teoretická TEa vede k prakticky nesplnitelným požadavkům na parametry metody. Další kroky totožné s postupem pro stanovení draselného iontu.
Praktický postup – VKK pro stanovení glukózy Krok 1: Nastavení požadovaných parametrů – CV A. Podle biologických variabilit Biologické variability: intraindividuální – 6,5 % interindividuální – 7,7 % Z toho vypočtená teoretická TEa = 7,9 % (zaokrouhlit na 8 %). Z validace či EHK zná laboratoř bias, např.: +2 %. Pak platí při CV= (TEa – bias)/ 2 = (8 - 2)/2 = 3 % pro dostatečnou kvalitu (viz kapitola 2). Pro optimální kvalitu CV= (TEa – bias)/ 3 = (8 - 2)/3 = 2 %. Z validace známe hodnotu CV. Pokud je pod 2 %, použijeme dále hodnotu CV = 2 %. Pokud je hodnota CV z validace 2 – 3 %, použijeme hodnotu CV= 3 %. Pokud je hodnota CV nad 3 %, není metoda použitelná. Pokud neznáme hodnotu bias, předpokládáme z dříve uvedeného, že představuje stejný díl v celkové chybě jako CV. Pak pro CV platí buď CV = TEa/3 pro dostatečnou kvalitu a CV = TEa/4 pro optimální kvalitu. CV se pak mění na hodnoty 2,7 % a cca 2 %. Poznámka: Pokud je hodnota CV z laboratoře značně lepší než požadovaná z výpočtu, lze pracovat i s touto. Nutno však každý měsíc přehodnotit na základě výsledků z VKK.
94
B. Podle hodnot z externího hodnocení kvality Cílová TEa dle organizátorů EHK = 10 %. Z validace či EHK zná laboratoř bias, např.: +2 %. Pak platí při CV= (TEa – bias)/ 2 = (10 - 2)/2 = 4 % pro dostatečnou kvalitu. Pro optimální kvalitu CV= (TEa – bias)/ 3 = (10 - 2)/3 = 2,7 %. Z validace známe hodnotu CV. Pokud je pod 2,7 %, použijeme dále hodnotu CV = 2,7 %. Pokud je hodnota CV z validace 2,7 – 4 %, použijeme hodnotu CV= 4 %. Pokud je hodnota nad 4 %, není metoda použitelná. Pokud neznáme hodnotu bias, předpokládáme z dříve uvedeného, že představuje stejný díl v celkové chybě jako CV. Pak pro CV platí buď CV = TEa/3 pro dostatečnou kvalitu a CV = TEa/4 pro optimální kvalitu. CV se pak mění na hodnoty 3,3 % a 2,5 %. Poznámka: Pokud je hodnota CV z laboratoře značně lepší než požadovaná z výpočtu, lze pracovat i s touto. Nutno však každý měsíc přehodnotit na základě výsledků z VKK. Krok 2: Frekvence měření A. Laboratoř s nepřetržitým provozem Dle doporučení o VKK minimálně jednou za směnu u provozu ze službou, ve směnném provozu vždy s výměnou směny. Nutno však posoudit velikost série a počet případně opakovaných vzorků. Je většinou vhodné, aby počet vzorků mezi kontrolním měřením nepřekročil počet 100, lze však střídat hladiny kontrolního vzorku. B. Laboratoř pouze s denním provozem Teoreticky stačí jednou za den měřit kontrolní vzorky na dvou hladinách. Vzhledem k posouzení celé série je toto nutné provést na závěr pracovního dne. Z praktických důvodů je proto vhodné měřit na začátku dne i na konci. Pozn.: Uvedené platí jak pro práci na biochemických analyzátorech, tak pro práci se stolními glukometry. Neplatí však pro POCT metody a osobní glukometry. Krok 3: Posouzení výsledků Viz postup pro stanovení draselného iontu.
95
Praktický postup – VKK pro stanovení katalytické koncentrace ALT U ALT a dalších enzymů je vhodné používat materiály se třemi kontrolními hladinami. Zvláště tam, kde jsou pacienti s vyššími hladinami ALT. Lépe se tak hlídá stabilita reagencií. Uvedený postup je pro tři kontrolní hladiny. Krok 1: Nastavení požadovaných parametrů - CV A. Podle biologických variabilit Biologické variability: intraindividuální – 24,3 % interindividuální – 31,6 % Z toho vypočtená teoretická TEa = 32,1 % (zaokrouhlit na 32 %). Z validace či EHK zná laboratoř bias, např.: +3 %. Pak platí při CV= (TEa – bias)/ 2 = (32 -3)/2 = 14,5 % pro akceptovatelnou kvalitu (viz kapitola 2). Pro optimální kvalitu CV= (TEa – bias)/ 3 = (32 – 3)/3 = 9,7 %. Z validace známe hodnotu CV. Pokud je pod 10, použijeme dále hodnotu CV = 10 %. Pokud je hodnota CV z validace 10 – 14,5 %, použijeme hodnotu CV= 14,5 %. Pokud je hodnota nad 14,5 %, není metoda použitelná. Tato kritéria jsou za současného stavu analytiky velmi měkká. Proto bude lépe postupovat podle varianty B. Pokud neznáme hodnotu bias, předpokládáme z dříve uvedeného, že představuje stejný díl v celkové chybě jako CV. Pak pro CV platí buď CV = TEa/3 pro dostatečnou kvalitu a CV = TEa/4 pro optimální kvalitu. CV se pak mění na hodnoty 10,7 % a cca 8 %. Poznámka: Pokud je hodnota CV z laboratoře značně lepší než požadovaná z výpočtu, lze pracovat i s touto. Nutno však každý měsíc přehodnotit na základě výsledků z VKK. B. Podle hodnot z externího hodnocení kvality Cílová TEa dle organizátorů EHK = 21 % Z validace či EHK zná laboratoř bias, např.: +3 % Pak platí při CV= (TEa – bias)/ 2 = (21 - 3)/2 = 9 % pro dostatečnou kvalitu. Pro optimální kvalitu CV= (TEa – bias)/ 3 = (21 - 3)/3 = 6 %. Z validace známe hodnotu CV. Pokud je pod 6, použijeme dále hodnotu CV = 6 %. Pokud je hodnota CV z validace 6 – 9 %, použijeme hodnotu CV= 9 %. 96
Pokud je hodnota nad 9 %, není metoda použitelná. Pokud neznáme hodnotu bias, předpokládáme z dříve uvedeného, že představuje stejný díl v celkové chybě jako CV. Pak pro CV platí buď CV = TEa/3 pro dostatečnou kvalitu a CV = TEa/4 pro optimální kvalitu. CV se pak mění na hodnoty 7 % a 5,25 %. Poznámka: Pokud je hodnota CV z laboratoře značně lepší než požadovaná z výpočtu, lze pracovat i s touto. Nutno však každý měsíc přehodnotit na základě výsledků z VKK. Pro stanovení katalytické koncentrace ALT je patrné, že lze plnit i přísnější podmínky dle teorie, což má nesporný přínos pro kvalitu péče o pacienty. Krok 2: Frekvence měření A. Laboratoř s nepřetržitým provozem Dle doporučení o VKK minimálně jednou za směnu u provozu ze službou, ve směnném provozu vždy s výměnou směny. Nutno však posoudit velikost série a počet případně opakovaných vzorků. Většinou je vhodné, aby počet vzorků mezi kontrolním měřením nepřekročil počet 100, lze však střídat hladiny kontrolního vzorku. Třetí hladina stačí měřit 2x - 3x týdně. B. Laboratoř pouze s denním provozem Teoreticky stačí jednou za den měřit kontrolní vzorky na dvou hladinách. Vzhledem k posouzení celé série je toto nutné provést na závěr pracovního dne. Z praktických důvodů je proto vhodné měřit na začátku dne i na konci. V těchto laboratořích obvykle postačí dvě kontrolní hladiny, krok 3 je stejný jako pro stanovení draselného iontu. Krok 3: Posouzení výsledků A. Westgardova multipravidla 1. Provede se analýza kontrolních vzorků A, B a C (vzorky s rozdílnou koncentrací sledovaného analytu, každý vzorek se analyzuje pouze 1x). 2. Pomocí varovného pravidla 1-2s (s odpovídá CV z nastavení parametrů) se posoudí, zda jednotlivé výsledky kontrolních měření vzorku yA, yB a yc leží uvnitř kontrolních limitů pro každý z nich danými vzdáleností ±2s od cílové hodnoty na obě strany. 3. V případě, že výsledky všech třech kontrolních měření splňují odpovídající podmínky, je vše v pořádku a výsledky vzorků v sérii je možno uvolnit. 4. Jestliže jeden nebo dva z výsledků odpovídající podmínku nesplňuje, je třeba výsledky vzorků v sérii odmítnout. 5. V případě, že jen pro jeden z výsledků uvedené pravidlo neplatí, pokračuje se podle následujících bodů. 97
x A − 3 ⋅ sA ≤ yA ≤ x A + 3 ⋅ sA resp. x B − 3 ⋅ sB ≤ yB ≤ x B + 3 ⋅ sB odmítne. x A − 3 ⋅ s A ≤ y A ≤ x A + 3 ⋅ s A resp. x B − 3 ⋅ sB ≤ yB ≤ x B + 3 ⋅ sB jestliže ano pokra�uje se v prov��ování dále, v opa�ném p�ípad� se série odmítne. mezi n�kterými výsledky z aktuální sériep�ípad� je v�tšísenež 4s,odmítne. (tato Prov��íjestliže se, zdaano rozp�tí pokra�uje se v prov��ování dále, v opa�ném série 6. Je třeba prověřit, zda všechny tři výsledky jsou uvnitř vzdálenosti ±3s od cílové hodnomezi výsledky yA apod yB pr�m�rem z aktuální série v�tšíA anež 4s, (tato situ 6. nastane Prov��ínap�íklad se, zda rozp�tí situace jestliže yA leží x seoje 1,8⋅s ty, jestliže se vvýsledek prověřování série odmítne. výsledky yAdále, a yBv zopačném aktuálnípřípadě série Aje v�tší než 4s, (tato situace 6. Prov��í se, ano, zda pokračuje rozp�tí mezi 7. Prověří se, zda rozpětí mezi některými výsledky z aktuální série je větší než 4s sinastane nap�íklad podsérie pr�m�rem jestliže výsledek yA leží x A o 1,8⋅s(tato yB o A a výsledek výsledek y o 2,3⋅s nad pr�m�rem x ). Jestliže ano, se zamítne. B nastane Bnapříklad, B tuace jestliže výsledek leží podpr�m�rem průměrem x oo1,8⋅s nastane nap�íklad pod jestliže výsledek y yleží 1,8⋅s a výsledek a výsledek y o A A
A
AA
o 2,3⋅s nad průměrem série se zamítne. 2,3⋅s pr�m�rem ).Jestliže Jestližeano, ano, série seplatí, zamítne. B nad B zda B dvou sérií že spl�ují podmínku Prov��í yse, pro výsledky y xzB ).posledních x BA). Jestliže ano, série zamítne. B nad 8.2,3⋅s Prověří se,pr�m�rem zda pro výsledky yA z posledních dvousesérií platí, že splňují podmínku x A − 2 ⋅ sA ≤ yA ≤ x A + 2 ⋅ sA . 9. Totéž se odpovídajícím způsobem provede také pro poslední dva výsledky yB a yc. Totéž10. se Jestliže odpovídajícím zp�sobem provede takésplněna, pro poslední výsledky yB a yc. v některém případě není podmínka série sedva zamítne. 11. Prověří se pravidlo 4-1s platí pro výsledky vzorku A z posledních 4 sérií, obdobně také . Jestliže v n�kterém p�ípad� není podmínka spln�na,série se zamítne. pro poslední 4 výsledky vzorku B a vzorku C. V případě porušení pravidla se série . Prov��í se pravidlo 4-1s platí pro výsledky vzorku A z posledních 4 sérií, Obdobn� zamítne. 12. Pravidlo se prověřívzorku také tak,Bžease ověří, zda platí pro jakékoliv poslední 4 výsledporušení pravidla se také pro poslední4-1s 4 výsledky vzorku C. V p�ípad� ky z kombinace tří vzorků. série zamítne. 13. Jestliže nedojde k odmítnutí série ani v jednom z uvedených kroků, výsledky vzorků ze série se uvolní, i když bylo původně u jednoho ze vzorků porušeno pravidlo 1-2s.
. Pravidlo 4-1s se prov��í také tak, že se ov��í, zda platí pro jakékoliv poslední 4 výsledky z kombinace t�í vzork�.
B. Specifická Westgardova pravidla pro daný test
. Jestliže nedojde k odmítnutí série ani v jednom z uvedených krok�, výsledky vzork� 1. Za použití specifických po ze zadání analytických u jednoho vzork� porušenoparametrů pravidlo přímo 1-2s. ze série se uvolní, i když byloprogramů. p�vodn� Program navrhne příslušná Westgardova pravidla. Porušení kteréhokoliv z nich pak znamená odmítnutí série. Nastavení pravidel je potřebné jednou měsíčně ověřovat. 2. Za použití OPS grafů. Tyto si lze stáhnout z www.westgard.com. Pracuje se s procenty povolené chyby. Do grafu se vynesou analytické parametry naší metody. Pokud je bod Specifická Westgardova pravidla pro daný test vpravo od úhlopříčky, metoda není vhodná. Pokud je v levé části grafu, vybereme vhodná pravidla – přímka nejblíže napravo od našeho bodu.
Za použití specifických program�. Program po zadání analytických parametr� p�ímo C. Použití jiných postupů
V teoretické části byly citovány i jiné postupy, které si laboratoř může sama vytvořit. navrhne p�íslušná Westgardova pravidla. Porušení kteréhokoliv z nich pak znamená
odmítnutí série. Nastavení pravidel je pot�ebné jednou m�sí�n� ov��ovat. Za použití OPS graf�. Tyto si lze stáhnout z www.westgard.com. Pracuje se s procenty povolené chyby. Do grafu se vynesou analytické parametry naší metody. Pokud je bod vpravo od úhlop�í�ky, metoda není vhodná. Pokud je v levé �ásti grafu vybereme vhodná pravidla – p�ímka nejblíže napravo od našeho bodu. Použití jiných postup�.
teoretické �ásti byly citovány i jiné postupy, které si laborato� m�že sama vytvo�it. 98
B
-9
Praktický postup – VKK pro stanovení parametrů ABR Přístroj musí vždy vyhovovat pro všechny měřené parametry – pH, pO2, pCO2 Krok 1: Nastavení požadovaných parametrů - CV A. Podle biologických variabilit pH intraindividuální –3,5 % interindividuální – 2 % Z toho vypočtená teoretická TEa = 3,9 % (zaokrouhlit na 4 %). Z validace či EHK zná laboratoř bias, např.: +1 %. Pak platí při CV= (TEa – bias)/ 2 = (4 - 1)/2 = 1,5 % pro dostatečnou kvalitu (viz kapitola 2). Pro optimální kvalitu CV= (TEa – bias)/ 3 = (4 - 1)/3 = 1 %. Z validace známe hodnotu CV. Pokud je pod 1 %, použijeme dále hodnotu CV = 1 %. Pokud je hodnota CV z validace 1-1,5 %, použijeme hodnotu CV= 1,5 %. Pokud je hodnota CV nad 1,5 %, není metoda použitelná. Pokud neznáme hodnotu bias, předpokládáme z dříve uvedeného, že představuje stejný díl v celkové chybě jako CV. Pak pro CV platí buď CV = TEa/3 pro dostatečnou kvalitu a CV = TEa/4 pro optimální kvalitu. CV se pak mění na hodnoty 1,3 % a 1 %. pCO2 intraindividuální – 4,8 % interindividuální – 5,3 % Z toho vypočtená teoretická TEa = 5,7 %. Z validace či EHK zná laboratoř bias, např.: - 1,2 %. Pak platí při CV= (TEa – bias)/ 2 = (5,7 – 1,2)/2 = 2,25 % pro dostatečnou kvalitu (viz kapitola 2). Pro optimální kvalitu CV= (TEa – bias)/ 3 = (5,7 – 1,2)/3 = 1,5 %. Z validace známe hodnotu CV. Pokud je pod 1,5 %, použijeme dále hodnotu CV = 1,5 %. Pokud je hodnota CV z validace 1,5 – 2,25 %, použijeme hodnotu CV= 2,25 %. Pokud je hodnota CV nad 2,25 %, není metoda použitelná. 99
Pokud neznáme hodnotu bias, předpokládáme z dříve uvedeného, že představuje stejný díl v celkové chybě jako CV. Pak pro CV platí buď CV = TEa/3 pro dostatečnou kvalitu a CV = TEa/4 pro optimální kvalitu. CV se pak mění na hodnoty 1,9 % a cca 1,4 % Poznámka: Pokud je hodnota CV z laboratoře značně lepší než požadovaná z výpočtu, lze pracovat i s touto. Nutno však každý měsíc přehodnotit na základě výsledků z VKK. pO2 Hodnoty pro teoretický výpočet nejsou dostupné B. Podle hodnot z externího hodnocení kvality pH Cílová TEa dle organizátorů EHK = 1 %. Z validace či EHK zná laboratoř bias, např.: +0,3 %. Pak platí pří CV= (TEa – bias)/ 2 = (1 – 0,3)/2 = 0,35 % pro dostatečnou kvalitu. Pro optimální kvalitu CV= (TEa – bias)/ 3 = (1 – 0,3)/3 =0,23 %. Z validace známe hodnotu CV. Pokud je pod 0,23 %, použijeme dále hodnotu CV = 0,23 %. Pokud je hodnota CV z validace 0,23 – 0,35 %, použijeme hodnotu CV= 0,35 %. Pokud je hodnota nad 0,35 %, není metoda použitelná. Pokud neznáme hodnotu bias, předpokládáme z dříve uvedeného, že představuje stejný díl v celkové chybě jako CV. Pak pro CV platí buď CV = TEa/3 pro dostatečnou kvalitu a CV = TEa/4 pro optimální kvalitu. CV se pak mění na hodnoty 0,33 % a 0,25 %. Pro stanovení pH je patrné, že požadavky organizátorů jsou přísnější než teoretické. Pak se laboratoř musí držet hodnot podle EHK. pCO2 Cílová TEa dle organizátorů EHK = 12 %. Z validace či EHK zná laboratoř bias, např.: -2 %. Pak platí pří CV= (TEa – bias)/ 2 = (12 - 2)/2 =5 % pro dostatečnou kvalitu. Pro optimální kvalitu CV = (TEa – bias)/ 3 = (12 - 2)/3 = 3,3 %. Z validace známe hodnotu CV. Pokud je pod 3,3 %, použijeme dále hodnotu CV =3,3 %. Pokud je hodnota CV z validace 3,3 – 5 %, použijeme hodnotu CV=5 %. Pokud je hodnota nad 5 %, není metoda použitelná. 100
Pokud neznáme hodnotu bias, předpokládáme z dříve uvedeného, že představuje stejný díl v celkové chybě jako CV. Pak pro CV platí buď CV = TEa/3 pro dostatečnou kvalitu a CV = TEa/4 pro optimální kvalitu. CV se pak mění na hodnoty 4 % a 3 %. Pozn.: Pro stanovení pCO2 je situace odlišná, celková chyba je mírnější od organizátorů EHK, než je teoretická. pO2 Cílová TEa dle organizátorů EHK =16 %. Z validace či EHK zná laboratoř bias, např.: +2 %. Pak platí pří CV= (TEa – bias)/ 2 = (16 - 2)/2 = 7 % pro dostatečnou kvalitu. Pro optimální kvalitu CV= (TEa – bias)/ 3 = (16 - 2)/3 = 4,7 %. Z validace známe hodnotu CV. Pokud je pod 4,7 %, použijeme dále hodnotu CV =4,7 % Pokud je hodnota CV z validace 4,7 – 7 %, použijeme hodnotu CV= 7 %. Pokud je hodnota nad 7 %, není metoda použitelná. Pokud neznáme hodnotu bias, předpokládáme z dříve uvedeného, že představuje stejný díl v celkové chybě jako CV. Pak pro CV platí buď CV = TEa/3 pro dostatečnou kvalitu a CV = TEa/4 pro optimální kvalitu. CV se pak mění na hodnoty 5,3 % a 4 %. Poznámka: Pokud je hodnota CV z laboratoře značně lepší než požadovaná z výpočtu, lze pracovat i s touto. Nutno však každý měsíc přehodnotit na základě výsledků z VKK. Krok 2: Frekvence měření V každém 24hodinovém cyklu změřit minimálně jednou všechny 3 kontrolní hladiny. Lze měřit jak najednou, tak i rozložení po 8 hodinách. Druhá varianta je lepší z hlediska včasného záchytu problému. Krok 3: Posouzení výsledků Postupujeme dle kroků uvedených pro stanovení katalytické koncentrace ALT – 3 hladiny.
101
Doporučení o vnitřní kontrole kvality Autoři: J. Kratochvíla, Z. Kubíček, J. Minář, M. Pollak, M. Radina, L. Stančík, L. Šprongl, M. Verner, F. Všianský
1. Úvod
Vnitřní kontrola kvality (VKK) je jedním z nástrojů k zajištění bezpečí pacientů. Kontrola kvality v klinické laboratoři je systém vytvořený ke zvýšení pravděpodobnosti, že každý výsledek vydaný laboratoří je validní a použitelný lékaři při diagnostickém a terapeutickém rozhodovacím procesu. Cílem kontroly kvality je detekovat a minimalizovat analytické chyby, které mohou negativně ovlivnit rozhodovací medicínský proces. V praxi to znamená, že laboratoř měří kontrolní vzorky a porovnává je s očekávanými hodnotami. Doporučení by mělo pomoci laboratořím všech typů (bez ohledu na velikost, spektrum a četnost testů) vytvořit vlastní funkční systém kontroly kvality. Systém VKK by měl být: - jednoduchý - přehledný - ekonomický - účinný - v souladu s legislativními požadavky (direktiva EU IVD MD) - v souladu s odbornými poznatky - v souladu s normativními požadavky - užitečný při stanovení analytických znaků metod V systému VKK je potřeba nastavit: - používané kontrolní materiály - frekvenci měření - způsob hodnocení výsledků
2. Volba kontrolního materiálu Kontrolní vzorky by měly být pokud možno na bázi lidské matrice. Možné je používat materiály jak s cílovými (vztažnými) hodnotami, tak bez nich. Vhodnější jsou materiály v kapalné fázi (méně doplňkových látek, menší možnost chyby při rozpouštění). Doporučuje se provádět kontrolní měření alespoň na dvou hladinách (lépe je však pracovat na třech hladinách), optimálně od jednoho výrobce. Koncentrace (měřené hodnoty) analytů by se pokud možno měly blížit klinicky rozhodujícím hladinám. 102
Postup pro ověření nebo stanovení cílových hodnot kontrolního materiálu a směrodatné odchylky měřicího procesu závisí na rozhodnutí odpovědného analytika laboratoře, minimem je 20 měření v intervalu 5 dnů. Při práci s kontrolními materiály je vždy nutno dodržovat pokyny výrobce.
3. Frekvence Substráty, enzymy a elektrolyty Všechny hladiny minimálně jednou za analytickou sérii, která odpovídá jedné pracovní směně. Maximální přípustná doba analytické série je 24 hodin. Parametry ABR. Všechny 3 hladiny jednou denně, nejlépe vždy po 8 hodinách jedna hladina. Ostatní analyty Optimem 3 hladiny denně, minimálně pak střídavě jedna hladina denně. Kontrolní vzorky se měří vždy pouze pro analýzy, které se ten den zajišťují. Další podmínkou je měřit kontrolní vzorky vždy po výměně reagencií, po kalibraci, po servisním zásahu v měřicí části přístroje a při pochybnostech o funkci analytického systému.
4. Nastavení systému a hodnocení
Hodnocení je nutné rozdělit na krátkodobé (reakce na výsledky a rozhodnutí s tím související) a dlouhodobé (změny v nastavení systému, hodnocení analytických parametrů). Nástrojem pro krátkodobé hodnocení jsou regulační diagramy, pro dlouhodobé hodnocení se používají indexy spolehlivosti. Zamýšlená kvalita je obvykle vyjádřena termínem celkové povolené chyby (TEa – Total Error Allowable), nebo cílové nejistoty měření (TMU – Target Measurement Uncertainity), kterou můžeme buď odhadnout z biologických variabilit (proměnlivostí) nebo použít hodnoty doporučené odbornými společnostmi pro externí hodnocení kvality (EHK). Kontrolní vzorky se měří jako rutinní vzorky pacientů. Výsledky je pak nutno ihned vyhodnocovat a minimálně jednou měsíčně zkontrolovat, zda se nemění analytické parametry měření. Všechny výsledky VKK je nutno uchovávat po dobu určenou platnou legislativou. Nastavení vnitřní kontroly kvality se ověří výsledky z EHK. Při zjištěných neshodách je třeba prověřit celý systém. 103
5. Využití výsledků Výsledky získané v procesu vnitřní kontroly kvality lze použít pro verifikaci a validaci metod, stejně jako při odhadu nejistoty výsledků měření. Literatura 1. Burtis A. C., Ashwood E. R., Bruns D. E.: Tietz Textbook of Clinical Chemistry and Molecular Diagnostics, Elsevier Saunders, 2006, 2. Fraser C. G.: Biological Variation, AACC, 2001 3. Kaplan L. A., Pesce A. J., Kazmierczak S. C.: Clinical Chemistry; Theory, Analysis, Correlation, Mosby, 2003, 4. Lewandrowski K.: Clinical Chemistry; Laboratory management and Clinical Correlations, Lippincott/Williams and Wilkins, 2002, 5. Westgard J. O., Barry P. L.: Cost-Effective Quality Control: Managing the Quality and Productivity of Analytical Processes, AACC, 1995 6. Westgard J. O.: Six Sigma Quality Design and Control, Westgard QC Inc., 2001 7. Westgard J. O.: Basic Planning for Quality, Westgard QC Inc., 2000 8. Westgard J. O.: Basic QC Practices, Westgard QC Inc., 1998 9. Westgard J. O., Smith F. A., Mountain P. J., Boss B.: Design and assessment of average of normals (AON) patient data algorithms to maximaze run lengths for automatic process control, Clin. Chem. 42:10, 1683-1688, 1996 10. Neubauer A. S.: The EWMA control chart: properties and comparison with other quality-control procedures by computer simulation, Clin. Chem. 43:4, 594-601, 1997 11. Dechert J., Case E. K.: Multivariete approach to quality control in clinical chemistry, Clin. Chem. 44:9, 1959-1963, 1998 12. ČSN EN ISO 15189:2004 Zdravotnické laboratoře – Zvláštní požadavky na jakost a způsobilost 13. EN ISO 22870:2006 Laboratorní vyšetření u pacienta - Požadavky na jakost a způsobilost 14. ČSN EN ISO/IEC 17025:2005 Posuzování shody – Všeobecné požadavky na způsobilost zkušebních a kalibračních laboratoří 15. International vocabulary of basic and general terms in metrology, 1993, ISBN 92-6701075-1 16. DIS Guide 99 17. www.westgard.com
104
Závěr
Příručka byla vypracována, jak již bylo uvedeno, aby sloužila laboratořím při vytvoření vhodného systému VKK. Dále má sloužit k pochopení principů kontroly kvality a i jako učební text. Závěrem je nutno zdůraznit, že samotný systém VKK není jediným sloupem zajištění kvality v laboratoři. Bez dodržování pracovních postupů podle pokynů výrobců jak přístrojů, tak reagencií ztrácí jakýkoliv systém VKK smysl. Stejně tak ho nelze dobře naplánovat bez dostatečně provedených validací či verifikací analytických postupů v laboratoři používaných.
105
REJSTŘÍK
diagram Paretův ....................................10 Diagram příčin a následků ....................10 Diagram stonek s listy... viz diagram stem and leaf diagram Shewhartův .............................43 Diagramy bodové ..................................10 Diagramy příčin a následků ..................10 diagramy regulační................................10 Diagramy regulační............................... 11 diagramy Shewhartovy .........................15 diagramy Levey - Jennings ...................15 dolní regulační limit .............................. 11
6 6 σ – six sigma ......................................52 A akceptovatelná kvalita stanovení ..........28 Algoritmus AON ...................................39 ALTM....................................................64 analytická variabilita .............................25 ANOVA.................................................15 ARIMA .................................................20 aritmetický průměr ................................ 11 ARL.......................................................49 asymetrické limity.................................19 autokorelace ...........................18,19,21,41 autokorelační funkce .............................20 autokorelační koeficient ...................18,19 autoregresivní model.............................44 Average Run Lenght ................... viz ARL
E EHK ......................................................57 ELISA ...................................................74 En skóre .................................................66 Eulerův integrál.....................................15 EWMA ........................................20,40,42 exploratorní statistiky............................18 Exponentially Weighted Moving Average viz EWMA
B bias ...................................................17,23 bodové diagramy...................................18 box plot ........................viz krabicový graf
F falešné zamítnutí série...........................22 FIR ........................................................42 Fisherovo F-rozdělení ..........................45
C Celková aktivita vzorku ........................78 celková povolená chyba ........................28 central line........................ viz střední linie cílová hodnota .......................................48 CLIA .....................................................87 CLSI dokument C24 .............................91 Crosier ...................................................42 CUSUM .... 41,42. viz kumulativní součty
G Glukometry ...........................................87 graf Leavy-Jennings ..............................79 graf operačních specifikací ...................55 graf silokřivek .......................................38 grafy operačních specifikací .................23 Grafy Series tg ......................................20 grafy silových křivek ............................23
Č Časová řada měření ...............................20
H Harris.....................................................44 hierarchická struktura systému kvality ...9 hierarchie modelů..................................23 histogram...............................................19 Histogramy............................................10
D delta-check ............................................31 Deming Edwards W. ...............................7 Diagnostické testy .................................91 diagram „stem and leaf“........................10 106
L Levey S. ................................................15 L-J chart ...viz diagramy Levey - Jennings lower control limitviz dolní regulační limit Lucas .....................................................42
Hoffman ................................................39 homogenita............................................18 horní regulační limit.............................. 11 Hotellingova statistika ..........................45 Hotellingovy regulační diagramy .........16 Hotellingův diagram .............................44
M Macdonaldovy vztahy ...........................60 Macdonaldův vztah ...............................64 MacGregor ............................................44 magnificient seven ................................10 Mahalanobisova vzdálenost ..................45 Matrice kontrolních materiálů...............77 Maximální odezva kalibrátoru ..............78 medián ................................................... 11 Mezilehlá přesnost ................................58 minimální kvalita stanovení ..................28 míra symetrie ........................................19 Močové analyzátory ..............................97 moving average .... viz pohyblivé průměry
CH chyba I. druhu .......................................16 chyba II. druhu ......................................16 I Ideální bias ............................................27 imunoanalyzátory..................................75 Index způsobilosti Cp ............................49 Index způsobilosti Cpk ...........................49 Index způsobilosti Cpm ..........................50 Index způsobilosti Cpmk .........................50 Indexy způsobilosti ...............................46 intercept............................................77,78 interindividuální biologická variabilita .26 intermediate precision ......... viz mezilehlá přesnost intra-individální variační koeficient......23 intraindividuální biologická variabilita .25 iQM .......................................................89 IRMA ....................................................74
N Náhradní kontrola .................................88 Nenormalita...........................................19 Normalita ..............................................19 normalizované grafy .............................38 normální rozdělení ................................25
J Jennings E. R. .......................................15
O optimální kvalita stanovení ...................28
K kalibrační závislost................................78 Koeficient d2.........................................21 Konstanta c4..........................................14 konstantnost střední hodnoty ................18 Kontrolní tabulky ..................................10 korekční faktor c4 .................................14 kovariance .............................................21 krabicový graf .......................................19 Kritická diference..................................29 kumulativní součty ................................16 Kvalita laboratorního procesu .................7
P parciální autokorelační funkce ..............20 Plánování kvality ...................................7 plány OCAP ..........................................17 POCT ....................................................87 pohyblivé průměry ................................16 pravdivost..............................................23 Pravidla N-x ..........................................36 Pravidlo 1-2,5s ......................................34 Pravidlo 1-2s .........................................33 Pravidlo 1-3,5s ......................................34 Pravidlo 1-3s .........................................34 107
Pravidlo 1-4s .........................................34 Pravidlo 2-2s .........................................34 Pravidlo 3-1s a 4-1s ..............................35 Pravidlo R-4s ........................................35 preanalytická variabilita ........................25 Process Control Solution ......................89 průměr populace....................................16 průměr výběru .......................................16 Přesnost .................................................23 Pythagorova věta...................................61
Střední linie ........................................... 11 T Target Value ................ viz cílová hodnota Těsnost vztahu ......................................19 toleranční pole.......................................53 Total quality management .......................6 TQM.......... viz Total quality management transformace Boxova-Coxova ..............19 transformace logaritmická ....................19 transformace mocninná .........................19
Q Q-Q graf ................................................19 Quality Assurance ...................................7
U ukazatele polohy ...................................46 ukazatele rozptylu .................................46 upper control limit.......viz horní regulační limit
R RCV ....................... viz Kritická diference regulační diagram..................................23 Regulační diagram ................................17 regulační diagramy...........................16,41 RIA........................................................74 Rilibäk ..............................................62,87 rozdělení Gaussovské............viz normální rozdělení Rozhodovací graf ..................................29
V variabilita dat ........................................19 Vybočující měření .................................22 Vývojové diagramy...............................10 W Waid ......................................................39 Westgard .................................................9 Westgard James O. ................................32 Westgard Multirule ...............................37 Westgard Multirules ..............................80 Westgardova pravidla............................32 Westgardův lineární vztah.....................59
Ř Řízení kvality ..........................................6 S scattergramy ........... viz Diagramy bodové Screeningové testy ................................91 Sedmibodový trend, 7-T .......................35 Shewhart W. A. .....................................15 sigmametrika ....................................53,54 Sigmametrika ........................................64 skupinová biologická variabilita ...........26 směrodatná odchylka ............................23 SPC .........viz Statistická kontrola procesu specifikační limity.................................48 Stavy procesu ........................................46 střední hodnota regulačního diagramu ...... .................................. viz průměr populace
Z Z skóre ..................................................28 Zajištění kvality ......................................7 Zeta skóre ..............................................66 Zlepšování kvality...................................7 Způsobilost procesu ..............................47 Z-skóre ..................................................67
108
109
110
