Physical Pharmacy II Physicochemical Principles of Drugs in relation to Dosage Form Design
Paracetamol dosage Forms • • • • • • • • • • • •
• •
02-01-00678 Paracetamol 100mg/ml,or 60mg/0.6ml Drop 10581500 02-01-00679 Paracetamol 125mg/5ml, Elixir 34856500 02-01-00680 Paracetamol 250mg/5ml Syrup 13440500 02-01-00681 Paracetamol 125mg Suppository (infant) 36909000 02-01-00682 Paracetamol 250mg Suppository (child) 35422500 02-01-00683 Paracetamol 500mg Suppository 27057000 02-01-00684 Paracetamol 125mg + Phenobarb 10mg Suppository (infant) 36944500 02-01-00685 Paracetamol 250mg + Phenobarb 20mg . Suppository (child) 38358000 02-01-00686 Paracetamol 1g (I.V. , I.M. ) Injection 3326500 02-01-00687 Paracetamol 150mg/2ml Ampoule 1593500 02-01-00688 Paracetamol 500mg Tablet 800000000 02-01-00689 Paracetamol 350mg + Codeine phosphate10mg + Caffeine 50mg Tablet 370379500 02-01-00690 Paracetamol 325mg + Meprobamate 135mg + Caffeine 65mg Tablet 84243000 02-01-00691 Paracetamol 500mg + Codeine phosphate 8mg Tablet 79508000
Paracetamol (Acetaminophen) • Slightly soluble in water, soluble in alcohol (1:10) and NaOH • A weak acid • Susceptible to hydrolysis due to the amide group in the structure
OH
N H
C O
CH3
Paracetamol Problems: 1. How to formulate this slightly water soluble compound in to a liquid dosage form. 2. It certainly degrades in solution (hydrolysis). How to control its rate of degradation such that its concentration in the dosage form remained > 95% for the maximum of 5 years.
Solution 1, Solubility Acid-base theory: Lowry – Bronsted Asam : donor proton Basa : akseptor proton
Exp 1: asam asetil salisilat (asetosal)
O O
C
C
OH
O CH 3
O +
H 2O
O asam1
C
C
O
CH 3 -
+
H 3O
+
O basa2
basa1
asam2
Exp 2: weak basic (benzocaine)
O H 2N
C
basa1
O OC 2H 5 + H 2O asam1
+ H 3N
C asam2
OC 2H 5 + OH
-
basa2
Disosiasi senyawa asam dan basa lemah dapat ditulis sbb: HA + H2O B + H2O
A- + H3O+ (1) BH+ + OH(2)
Derajat ionisasi suatu asam dinyatakan oleh:
H 3O A Ka HA
(3)
pKa = - log Ka (4) pKa + pKb = pKw (7) nilai pKw pada suhu 25oC adalah 14 Nilai pKa dan pKb merupakan alat paling mudah untuk membandingkan kekuatan senyawasenyawa asam lemah dan basa lemah. Berdasarkan nilai pKa suatu senyawa seorang pharmacist dapat mengatur pH larutan yang akan dibuatnya untuk menjamin kelarutan maksimum senyawa tersebut di dalam air (bentuk terion obat maksimum) atau kelarutan maksimum dalam medium non polar (bentuk tak-terion obat yang maksimum).
pKa untuk membandingkan kekuatan asam atau basa lemah Secara umum tingkat keasaman dan kebasaan suatu obat dapat digolongkan berdasarkan nilai pKanya, yaitu: • Nilai pKa < 2 : asam kuat; sama sekali tidak bersifat basa dalam air • Nilai pKa 4 – 6 : asam lemah; basa konyugasi sangat lemah • Nilai pKa 8 - 10: asam sangat lemah; basa konyugasi lemah • Nilai pKa > 12: basa konyugasi kuat; sama sekali tidak bersifat asam dalam air
Persamaan HENDERSON – HASSELBACH Persamaan ini merupakan persamaan dasar yang digunakan untuk : • Memprediksi pengaruh pH larutan terhadap derajat ionisasi • Perhitungan-perhitungan yang melibatkan asam-asam dan basa-basa lemah • Menghitung pH larutan asam-asam dan basabasa lemah • Menghitung pH dari larutan dapar atau buffer
Henderson-Hasselbach equation A pH pKa log HA
%terionisasi
100 1 antilogpKa pH
%terionisasi
100 1 antilogpH pKw pKb
Grafik antara % ionisasi versus pH menggambarkan betapa derajat ionisasi dapat digeser-geser dengan mengubah pH larutan. Juga dapat dilihat dengan mudah kelarutan dari senyawa asam atau basa lemah didalam air pada berbagai pH.
• Untuk asam lemah: • pada pH >>> pKa, ionisasi mencapai 100% • pada pH <<< pKa, ionisasi mencapai 0% • Untuk basa lemah: • pada pH >>> pKa, ionisasi mencapai 0% • pada pH <<< pKa, ionisasi mencapai 100% • Pada titik dimana pH larutan = pKa senyawa obat, maka baik asam lemah maupun basa lemah berada dalam proporsi: 50% terionisasi dan 50% tak terion.
Back to Paracetamol • pKa paracetamol = 9,9 • Find out the right pH for maximum and minimum solubility of paracetamol • Plot the ionisation profile for PCT based on its pKa
OH
N H
C O
CH3
Notes Berdasarkan tabel, PCT (pKa=9,9) sebagai asam lemah. Akan larut maksimal pada larutan dengan pH 11,9 (99,9% terion) dan paling minimum larut pada pH 7,9 (99,9% bentuk molekul). Secara teoritik sediaan larutan untuk PCT nilai pH nya adalah 11,9. Perlu diingat pH fisiologis tubuh ?? Faktor lain yang jadi penentu adalah kestabilan PCT pada pH tersebut.
Nilai pKa dari beberapa senyawa obat • • • • • • •
Acetaminophen: 9,9 Aspirin : 3,5 Ascorbic acid: 4,2 & 11,6 Atropine: 9,7 Barbital : 7,8 Benzoic acid: 4,2 Benzocaine : 2,8
Polyprotic compounds • H3PO4 + H2O
H2PO4- + H3O+
pKa1=2,12
• H2PO4- + H2O
HPO42- + H3O+
pKa2= 7,21
• HPO42- + H2O
PO43- + H3O+
pKa3=12,68
Pilokarpina (basa diprotik)
H 3 C-H
2C
CH
CH
2
N H
H
O
O
N
3
Senyawa amfoter Contoh: glisin, pada pH 3 - 9 berada sebagai +NH3-CH2COO- dalam larutan. Dapat bereaksi sebagai asam yaitu : +NH
3CH2COO
+ H 2O
Sebagai basa: +NH CH COO- + H O 3 2 2
+NH
3CH2COOH
+ OH-
NH2CH2COO- + H3O+
Pada pH tertentu di dalam larutan, disebut dengan titik isoelektrik, kedua ionisasi terjadi sampai pada tingkat yang sama sehingga larutan mengandung jumlah ekivalen dari : NH2 CH2 COO- dan +NH3 CH2 COOH
Amoxycillin Dosage Forms • • • • • • • • • • • • • • •
02-01-00810 Amoxycillin as trihydrate 250mg Capsule 611992000 02-01-00811 Amoxycillin as trihydrate 500mg Capsule 421348000 02-01-00812 Amoxycillin as trihydrate 125mg/5ml Syrup 28653000 02-01-00813 Amoxycillin as trihydrate 250mg/5ml Syrup 25536000 02-01-00814 Amoxycillin as trihydrate 50mg/ml Drop 2132500 02-01-00815 Amoxycillin as sodium 250mg per Vial 22138000 02-01-00816 Amoxycillin as sodium 500mg per Vial. 32262500 02-01-00817 Amoxycillin as sodium 1gm I.V,I.M. Injection 23625000 02-01-00818 Amoxycillin as trihydrate 250mg + Clavulanic acid as potassium salt 125mg Tablet 106664000 02-01-00819 Amoxycillin as trihydrate 500mg+ Clavulanic acid as potassium salt 125mg Tablet 141268500 02-01-00820 Amoxycillin as trihydrate 125mg + Clavulanic acid as potassium salt 31.25mg/5ml Suspension 7981500 02-01-00821 Amoxycillin as trihydrate 250mg+ Clavulanic acid as potassium salt 62.5mg/5ml
Physicochemical properties of amoxicillin OH
H C NH2
S CONH
CH CH CO N
C(CH3)2 CH
COOH
• Sparingly soluble in water • Susceptible to hydrolysis • pKa = 2.4 (carboxyl); 7.4 (amine); 9.6 (phenol)
Ampicillin Dosage Forms • • • • • • • • • • •
• •
02-01-00824 Ampicillin as trihydrate 250mg Capsule 482961500 02-01-00825 Ampicillin as trihydrate 500mg Capsule 264060500 02-01-00826 Ampicillin as trihydrate 125mg/5ml Syrup 21175000 02-01-00827 Ampicillin as trihydrate 250mg/5ml , Syrup 13483000 02-01-00828 Ampicillin as trihydrate 100mg/ml(20ml) Drop 1615500 02-01-00829 Ampicillin as sodium 250mg per Vial 39663500 02-01-00830 Ampicillin as sodium 500mg I.V.I.M. per Vial 77466500 02-01-00831 Ampicillin (as sodium salt) 250mg + Cloxacillin (as sodium salt) 250mg Vial 106927500 02-01-00832 Ampicillin 500mg+ Cloxacillin 500mg inj I.V.,I.M. Vial 55138000 02-01-00833 Ampicillin as trihydrate 125mg+ Cloxacillin as sodium 125mg /5ml susp 3072500 02-01-00834 Ampicillin as trihydrate 250mg+Flucloxacillin as sodium 250mg/Capsule 4056500 02-01-00835 Ampicillin as trihydrate 125mg /5ml+Flucloxacillin as megnesium 125mg Syrup 800000 02-01-00836 Ampicillin as sodium 250mg+Flucloxacillin as sodium 250mg/Vial 3876000
Physicochemical properties of ampicillin H C
S CONHCH CH
NH2
CO
N
• Water soluble and stable to acid • Susceptible to alkaline hydrolysis • pKa = 2.7 (carboxyl); 7.3 (amine)
C(CH3)2 CHCOOH
Multivitamins preparations •
• • • •
• • • • •
Vitamin B1 5mg,Vit. B2 5mg,Vit. B6 0.5mg,Vit. B12 5mcg,Vit. C100mg,Nicotinamide 20mg,Calcium pantothenate 5mg,Vit. A 10000 units,Vit. D2 1000 units,Vit. E 1mg,Inositol 5mg Capsule 52576500 02-01-01563 Vitamin B1 5mg,Vit. B2 2mg,Vit. B6 6mg,Vit.B12 6mcg,Vit C50mg,Nicotinamide 20mg,Ca. Pantoth. 6mg,Vit. A 5000 IU,Vit.D 500 IU/5ml Syrup 9607000 02-01-01564 Vitamin A 5000 units,Vit. B1 2.5mg, Vit.B2 0.5mg,Vit B6 1mg, Vit. B12 2.5mcg,Vit.C 37.5mcg,Vit. E 1.5mg,Vit.D2 1000 units,Nicotinanide 5mg/ml Drop 3951500 02-01-01565 Vitamin B1 200mg + Vit.B6 50mg + Vit.B12 1000mcg Tablet 34619000
Multivit (contd) • Vit. C 1000mg +Vit. B1 40mg +Vit. B2 40mg +Vit.B6 40mg +Vit. PP200mg +calcium • pantothenate 200mg+Vit.A 60000 I.U +Vit .D 8000 I.U /100ml Syrup 2510000 • 02-01-01568 • Vitamin A (as palmitate) 5000 I.U + Vit. D 500 I.U + Vit.b, 5mg + Vit. B2 2mg + Vit.B6 6mg+ • Vit.B12 6mcg+Vit. C 50mg+ Nicotinamide 20mg+Calc.Pantothenate 6mg/5ml Syrup 3217000
Topical corticosteroid prep • • • • • • • • • •
•
02-01-01954 Betamethasone as valerate 0.1% Ointment 8882500 02-01-01955 Betamethasone as valerate 0.1% Cream, 8233500 02-01-01956 Betamethasone as valerate 0.1% Lotion 1707500 02-01-01957 Betamethason as dipropionate 0.1% Cream 1362500 02-01-01958 Betamethason as dipropionate 0.1% Ointment 800000 02-01-01959 Betamethasone as dipropionate 0.05% + Salicylic acid 2% Lotion 1154000 02-01-01960 Betamethasone as valerate 0.1% Scalp Application 1176500 02-01-01961 Betamethasone as valerate 0.1% + Clioquinol 3% Cream, 1582500 02-01-01962 Betamethasone as valerate 0.1%+Clioquinol 3% Ointment 1515000 02-01-01963 Betamethasone as valerate 0.1%+Gentamycin as sulphate 0.1% Ointment 2746000 02-01-01964 Betamethasone as valerate 0.1% + Gentamycin as sulphate 0.1% Cream 3080500
(contd) • 02-01-01993 Hydrocortisone acetate 1% Cream, 3414500 • 02-01-01994 Hydrocortisone 2.5% Cream. 2850000 • 02-01-01995 Hydrocortisone 0.25% + Clemizole hexachlorophen sulphate 2.5% Ointment 800000 • 02-01-01996 Isoconazole nitrate 10mg+Diflucortolone valerate 1mg/g cream 800000 • 02-01-01997 Miconazole nitrate 20mg + Hydrocortison 10mg/1gm Cream 800000 • 02-01-01998 Triamcinolone acetonide 0.1% + Econazole nitrate 1% Cream 800000 • 02-01-01999 Triamcinolone 0.1% Skin Ointment 2140000
