phenoxymethylpenicillinum (penicilin V)

15 • 3 • 2005

phenoxymethylpenicillinum (penicilin V) Doc. MUDr. Vilma Marešová, CSc.1; RNDr. Pavla Urbášková, CSc.2 1FN

Na Bulovce, I. infekãní klinika 2. LF UK, Praha, 2NRL pro antibiotika SZÚ, Praha

Souhrn Penicilin V je přirozený základní acidostabilní penicilin k perorálnímu podávání. Inhibuje syntézu buněčné stěny bakterií vazbou na specifické proteiny (PBP) a jeho baktericidní účinek závisí na koncentraci penicilinu a aktivitě autolytického systému bakterie. Penicilin V je rozkládán penicilinázou a dalšími β-laktamázami bakterií. Po perorálním podání se penicilin V poměrně dobře vstřebává, v závislosti na jídle je jeho biologická dostupnost kolem 60 %. Maximální sérové koncentrace dosahuje za 0,5–1 hodinu po podání. Penicilin V je lékem volby u streptokokové tonzilofaryngitidy, u infekcí ústní dutiny a stomatologických infekcí, u dětí se používá v léčbě erythema migrans.

Lékové profily

Marešová V., Urbášková P. Phenoxymethylpenicillinum. Remedia 2005;15:221–226.

Klíčová slova: phenoxymethylpenicillin (penicilin V) – úzkospektré acidostabilní peniciliny – tonzilitida – faryngitida – erythema migrans – penicilin vázající proteiny.

Summary Marešová V., Urbášková P. Phenoxymethylpenicillinum. Remedia 2005;15:221–226. Penicillin V is a natural basic acidostable penicillin for oral use. It inhibits bacterial cell wall synthesis by binding to specific proteins (penicillin binding proteins – PBP) and the bactericidal effect depends on penicillin concentration and activity of the bacterial autolytic system. Penicillin V is degraded by penicillinase and other bacterial β-lactamases. The drug is readily absorbed after oral administration, bioavailability is about 60 % depending on food intake. The peak serum concentration is achieved within 0,5–1 h after administration. Penicillin V is the drug of choice for the treatment of streptococcal tonsillopharyngitis, oral cavity infections, stomatological infections and erythema migrans in children. Key words: phenoxymethylpenicillin (penicillin V) – narrow spectrum acidostable penicillins – tonsillitis – pharyngitis – erythema migrans – penicillin binding proteins.

Farmakologická skupina Základní penicilinové úzkospektré acidostabilní antibiotikum.

Chemické a fyzikální vlastnosti Penicilin V (phenoxymethylpenicillin) je chemicky (2S,5R,6R)-6-(phenoxyacetamido)-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-karboxylová kyselina. Penicilin V je pfiirozenû se vyskytující antibiotikum produkované plísní Penicillium chrysogenum. Je urãen k perorální aplikaci ve formû draselné soli. Sumární vzorec (draselná sůl phenoxymethylpenicillinu): C16H17N2O5SK Molekulová hmotnost (draselná sůl phenoxymethylpenicillinu): 388,5 Draselná sÛl je bílá mikrokrystalická látka se slab˘m charakteristick˘m zápachem, má teoretick˘ obsah 1530 j/mg penicilinu V (obr. 1). Je velmi snadno rozpustná ve vodû, tûÏce rozpustná v 95% lihu a prakticky nerozpustná v chloroformu. Roztok ve vodû prosté oxidu uhliãitého (5 g/l) má pH mezi 5–7,5.

Mechanismus úãinku PBP, penicillin-binding proteins, jsou esenciální komponenty terminálního stadia syntézy stûny bakteriálních bunûk. PBP zahrnují druhovû specifické transpeptidázy, karboxypeptidázy a endopeptidázy schopné vytvofiit s penicilinem kovalentní vazbu. Tím je úãinek tûchto enzymÛ inak-

tivován a syntéza stûny je naru‰ena. Baktericidní úãinek penicilinu závisí na koncentraci penicilinu a funkãním autolytickém systému bakterie. Pokud je penicilin pfiítomen v subinhibiãní koncentraci, syntéza stûny obvykle pokraãuje, av‰ak bakterie se pfiestane dûlit. Klesne-li koncentrace penicilinu pod detekovatelné hodnoty, bakterie se obvykle znovu zaãnou mnoÏit (nastává tzv. regrowth). Vy‰‰í koncentrace penicilinu inhibují syntézu endopeptidáz, syntéza stûny buÀky se zastavuje a pokud se spustí kaskáda autolytick˘ch enzymÛ, buÀka podléhá l˘ze [1, 2].

Farmakodynamické vlastnosti Antibakteriální spektrum a účinek Antibakteriální spektrum úãinku penicilinu zahrnuje fiadu aerobních i anaerobních, grampozitivních i gramnegativních bakterií. In vitro jsou spektra úãinnosti penicilinu G a V témûfi identická, penicilin V je o nûco ménû aktivní na streptokoky a je zhruba 5–10krát ménû aktivní na gramnegativní bakterie (neisserie, hemofily) [3]. Spektrum úãinku jako v˘znamná souãást charakteristiky vymezuje moÏnost pouÏití antibiotika pro léãbu podle prokázaného nebo pfiedpokládaného pÛvodce infekce. Udává se v hodnotách minimální inhibiãní koncentrace (MIC v mg/l) ãili nejniωí koncentrace antibiotika, která inhibuje rÛst bakterie [4]. Hraniãní koncentrace (break-point) antibiotika je prÛmûrná koncentrace dosaÏitelná v séru pacienta po podání bûÏné

dávky obvykl˘m zpÛsobem. Hraniãní koncentrace pro pÛvodce infekcí, u nichÏ pfiipadá v úvahu léãba penicilinem V, je 0,063 mg/l [5]. Znamená to, Ïe pokud MIC penicilinu pfiev˘‰í hodnotu 0,063 mg/l, je vy‰etfiovaná bakterie k penicilinu V necitlivá nebo zcela rezistentní. Bakterie necitlivé k penicilinu V v‰ak mohou b˘t inhibovány penicilinem G, kter˘ pfii parenterálním podání ve vysok˘ch dávkách vytváfií vysoké plazmatické koncentrace. Tuto relativní rezistenci k penicilinu ilustruje graf 1 na pfiíkladu MIC penicilinu i tfií druhÛ grampozitivních kokÛ. Spektrum bakterií, které jsou citlivé k penicilinu in vivo, závisí na v˘‰i dávky a zpÛsobu podání penicilinu. Proto je penicilin V terapeuticky úãinn˘ pouze na omezené spektrum bakterií ve srovnání s penicilinem G (tab. 1).

C16H17N2O5SK

m. h. 388,5

Obr. 1 Chemický strukturní vzorec draselné soli penicilinu V

phenoxymethylpenicillinum (penicilin V)

221

15 • 3 • 2005

Lékové profily

respektive 30 mg/kg tûlesné váhy po dobu více neÏ pût t˘dnÛ, nebyly pozorovány Ïádné známky toxicity. Dlouhodobé studie karcinogenity a mutagenity u zvífiat nebyly provedeny. Reproduktivní studie na my‰ích, krysách a králících neprokázaly Ïádn˘ vliv penicilinu V na fertilitu. Dlouhodobé podávání tohoto antibiotika tûhotn˘m Ïenám nepfiineslo Ïádné dÛkazy o jeho teratogenitû [8].

Farmakokinetické vlastnosti Absorpce V rozmezí 30–60 minut po perorálním podání 250 mg dosahuje nejvy‰‰í plazmatická koncentrace penicilinu V hodnoty 0,1–2,5 mg/l (graf 2) [8]. Biologická dostupnost je v rozmezí 25–60 % [8]. Absorpci sniÏuje prÛjem trvající déle neÏ t˘den [9]. Podání jídla pfied poÏitím dávky nemá vliv na celkovou absorpci, maximální plazmatická koncentrace je v‰ak niωí neÏ pfii podání na laãno. Distribuce Celková vazba na plazmatické bílkoviny je 60–80 % [8]. Distribuãní objem je 0,5–0,7 l/kg. Distribuce do kloubní, pleurální a perikardiální tekutiny a do ascitu je pravidelná, do mozkomí‰ního moku a slin je minimální [10]. Penicilin V prochází placentou, koncentrace ve tkáních jsou variabilní, nejvy‰‰í jsou v ledvinách, játrech, kÛÏi a zaÏívacím traktu [8]. Do matefiského mléka jsou sice vyluãovány nízké koncentrace, av‰ak kojenci mohou b˘t penicilinem senzibilizováni s projevy prÛjmu a kandidózy [11].

Některé léčivé přípravky obsahující penicilin V aktuálně dostupné v ČR

Rezistence Pfiedpokládá se, Ïe rezistence bakterií k penicilinu je zpÛsobena tfiemi hlavními mechanismy. Nejv˘znamnûj‰ím z nich je produkce specifick˘ch enzymÛ, β-laktamáz, které penicilin inaktivují. β-laktamázy vytváfií fiada grampozitivních i gramnegativních bakterií. V souãasné dobû napfi. vytváfií penicilinázu zhruba 80–90 % kmenÛ druhu Staphylococcus aureus. Pfiíãinou sníÏené citlivosti nebo rezistence k penicilinu u druhu Streptococcus pneumoniae je alterace cílového místa, kter˘m jsou PBP (tzv. proteiny vázající peniciliny). PBP jsou druhovû specifické, mezi nûkter˘mi druhy bakterií v‰ak existuje vysok˘ stupeÀ homologie, která umoÏÀuje rekombinaci genÛ. Tímto horizontálním transferem získávají kmeny S. pneumoniae v˘hodné geny od

222

phenoxymethylpenicillinum (penicilin V)

viridujících streptokokÛ, které jsou ménû citlivé k penicilinu [7]. Tento typ tzv. neenzymatické rezistence je moÏno v nûkter˘ch pfiípadech pfiekonat dosaÏením dostateãnû vysoké koncentrace antibiotika. Tfietím mechanismem rezistence, kter˘ se uplatÀuje u gramnegativních bakterií, je sníÏená permeabilita bunûãné stûny pro peniciliny. Nûkteré grampozitivní bakterie jako S. pneumoniae nebo stafylokoky mohou tolerovat penicilin v dÛsledku absence autolyzinÛ nezbytn˘ch pro terminální l˘zu buÀky [2]. Toxikologie Penicilin je netoxick˘. Akutní toxicita po perorálním podání bíl˘m my‰ím a krysám byla niωí neÏ 2 000 mg/kg. U psÛ a králíkÛ, kter˘m bylo podáváno 100 mg/kg,

Metabolismus Penicilin V se ãásteãnû metabolizuje v játrech, 30 % je metabolizováno na phenoxymethylpenicillinovou kyselinu, která je spolu s 20–30 % nezmûnûného léãiva eliminována do moãi, pfieváÏnû tubulární sekrecí. Vyluãování se znaãnû prodluÏuje u pacientÛ se sníÏenou funkcí ledvin, u novorozencÛ a mal˘ch dûtí [8]. Asi jedna tfietina podané dávky je vylouãena stolicí [12]. Eliminace Biologick˘ poloãas v délce 30–40 minut se prodluÏuje u pacientÛ se selháním ledvin. Pfii clearance kreatininu (ClCr ) 50–100 ml/min je poloãas 40–80 minut; pfii ClCr 20–50 ml/min je poloãas 80–150 minut a pokud je ClCr ménû neÏ 20 ml/min, je biologick˘ poloãas prodlouÏen na více neÏ 150 minut [13]. U anurick˘ch pacientÛ s normální funkcí jater je biologick˘ poloãas 7–20 hodin, ten se pak dále prodluÏuje u pacientÛ s po‰kozenou funkcí jater na 16–31 hodin [13]. Struãn˘ pfiehled farmakokinetick˘ch vlastností penicilinu V viz tab. 2.

15 • 3 • 2005

Lékové profily

(Údaje NRL pro antibiotika SZÚ) Graf 1 Distribuce MIC penicilinu u tří druhů grampozitivních koků S. pyogenes (streptokoky sk. A) jsou velmi dobře citlivé k penicilinu. Všechny kmeny tohoto druhu jsou inhibovány penicilinem v úzkém rozmezí čtyř koncentrací (0,004–0,032 mg/l). Rozmezí MIC penicilinu u S. pneumoniae zahrnuje celkem 10 koncentrací (0,004–2 mg/l). Celkem 95,3 % kmenů je inhibováno koncentrací ≤ 0,063 mg/l, jsou tedy k penicilinu G i V citlivé. Intermediární rezistenci k penicilinu (MIC 0,125–1 mg/l) má zhruba 4,1 % kmenů a infekce způsobené těmito kmeny lze léčit zvýšenými dávkami parenterálně aplikovaného penicilinu G [6]. Kmeny S. pneumoniae inhibované 2 mg/l (n = 0,5 %) jsou k penicilinu rezistentní. Kmeny Enterococcus faecalis jsou inhibovány penicilinem v rozmezí koncentrací 0,25–16 mg/l, a tudíž penicilin V nelze použít k léčbě. Naopak penicilin G podaný intravenózně ve vysokých dávkách v kombinaci s gentamicinem je lékem volby pro enterokokové infekce způsobené kmeny inhibovanými koncentrací penicilinu ≤ 32 mg/l [6]. Šipka označuje hraniční koncentraci pro kmeny citlivé k penicilinu V (MIC ≤ 0,063 mg/l).

Tab. 1 P¤EDPOKLÁDANÉ SPEKTRUM ÚâINKU PENICILINU G A V IN VIVO NA PÒVODCE INFEKCÍ druh bakterie

antibiotikum penicilin G

penicilin V

Streptococcus pyogenes

+

+

Treponema pallidum

+

+

Borrelia burgdorferi

+

+

Streptococcus pneumoniae, C (MIC ≤ 0,063 mg/l)

+

+

Streptococcus pneumoniae, IC (MIC 0,125–1)

+

–

Streptococcus pneumoniae, R (MIC ≥ 2 mg/l

–

–

Streptococcus spp. (kromû S. pyogenes)

+

–

Enterococcus spp.

+

–

Staphylococcus aureus*

+

–

Neisseria gonorrhoeae*

+

–

Neisseria meningitidis

+

–

Corynebacterium diphtheriae

+

– (+)

Erysipelothrix spp.

+

–

Bacillus anthracis

+

– (+)

Pasteurella multocida

+

–

Actinomyces israelii

+

– (+)

anaerobní koky

+

+

Clostridium spp.

+

–

Fusobacterium spp.

+

– (+)

orofaryngeální bakteroidy

+

+

* kmeny neprodukující β-laktamázu, + aktivita in vivo, (+) aktivita in vivo po poãáteãní parenterální aplikaci penicilinu G, C: citlivé; IC: intermediárnû citlivé; R: rezistentní podle [14] – Reese, et al., 2000

Klinické zku‰enosti Phenoxymethylpenicillin je v klinickém pouÏití od roku 1948. Navzdory v˘borné úãinnosti penicilinu zejména na β-hemolytické streptokoky ze skupiny A dochází v posledních letech bezdÛvodnû k poklesu spotfieby úzkospektr˘ch penicilinÛ [16] v jeho obvykl˘ch a nezmûnûn˘ch indikacích (tab. 3). Klinická praxe, kontrolované i nekontrolované studie prokázaly, Ïe phenoxymethylpenicillin je lékem volby v léãení streptokokové tonzilofaryngitidy [17,18]. S objevováním se nov˘ch β-laktamÛ a makrolidÛ byla uskuteãnûna fiada srovnávacích studií s klasick˘m penicilinem. Provedené studie prokázaly prakticky stejnou úãinnost na streptokokové infekce, infekce ústní dutiny a stomatologické infekce jako penicilin [19, 20]. V 90. letech stoupla spotfieba makrolidÛ na úkor penicilinov˘ch antibiotik v indikaci streptokokov˘ch infekcí. Následnû byl zaznamenán nárÛst rezistence makrolidÛ k S. pyogenes ve svûtû i âR [21, 22]. Na základû tûchto poznatkÛ je penicilin V lékem volby pro léãení streptokokové faryngitidy, jak je zfiejmé z publikovan˘ch doporuãen˘ch postupÛ u nás i v zahraniãí [17, 23–25]. Compliance s doporuãen˘mi postupy se v‰ak pohybuje od 30 do 70 % [26]. Jsou dobré zku‰enosti s léãením infekcí dutiny ústní a s pouÏitím penicilinu V v profylaxi stomatologick˘ch v˘konÛ [19, 20]. Penicilin V se dodnes pouÏívá jako alternativa benzathin penicilinu v primární prevenci revmatické horeãky [27, 28]. Pro profylaxi bakteriální endokarditidy doporuãuje

phenoxymethylpenicillinum (penicilin V)

223

Lékové profily

15 • 3 • 2005

Americká kardiologická spoleãnost amoxicilin, alternativní podání penicilinu V je pfiípustné u rizikov˘ch pacientÛ v pfiípadû mal˘ch stomatologick˘ch v˘konÛ nebo chirurgick˘ch procedur v horních cestách d˘chacích (2 g 1 hodinu pfied v˘konem, 1g o 6 hodin pozdûji) [28]. Penicilin V byl dále pouÏit u mírn˘ch infekcí kÛÏe mûkk˘ch tkání vyvolan˘ch streptokoky, pfiípadnû stafylokoky neprodukujícími penicilinázu [15, 29]. U pneumokokov˘ch infekcí je lékem volby amoxicilin, alternativou léãby dobfie citliv˘ch pneumokokov˘ch otitid u dûtí star‰ích 12 let mÛÏe b˘t phenoxymethylpenicillin [30]. Ameriãtí autofii pouÏívají penicilin V i v profylaxi pneumokokov˘ch infekcí u dûtí se srpkovitou anémií a funkãní ãi anatomickou asplenií od 2 mûsícÛ vûku do 3 let. Není-li moÏné oãkovat konjugovanou vakcínou, podává se penicilin V v dávce 250 mg dvakrát dennû [24]. V prospektivní randomizované studii u 148 pacientek byl prokázán dobr˘ úãinek penicilinu V sníÏením incidence infekce Streptococcus agalactiae u novorozencÛ matek s pfiedãasnou rupturou blán [31]. Penicilin V je moÏné s v˘hodou pouÏít v léãení Lymeské borreliózy, v ãasné lokalizované fázi u erythema migrans. Borrelia burgdorferi je dobfie citlivá k penicilinÛm [32]. Byl také úspû‰nû pouÏit v léãení erysipeloidu a koÏních infekcí u dûtí, vyvolan˘ch Capnocytophaga spp. [33, 34]. Po roce 2000, s objevením se rizika bioterorismu, byl penicilin V uveden v doporuãen˘ch postupech pro antimikrobiální léãbu a profylaxi antraxu [35, 36]. Je zfiejmé, Ïe si penicilin V udrÏuje svoje místo v klinické praxi [37].

Indikace Pfiehled indikací phenoxymethylpenicillinu (tab. 4) vychází z konsenzuálního doporuãení pouÏití penicilinov˘ch antibiotik a smûrnic pro antibiotickou léãbu respiraãních infekcí [6, 23]. Je zfiejmé, Ïe

Tab. 2 P¤EHLED FARMAKOKINETICK¯CH VLASTNOSTÍ PENICILINU V parametr

hodnota

biologická dostupnost F (%)

25–60

maximální koncentrace v krvi po dávce 250 mg cmax (mg/l)

2–2,5

ãas k dosaÏení maximální koncentrace tmax (hod.)

0,5–1

vazba na plazmatické bílkoviny (%)

60–80

distribuãní objem (l/kg)

0,4

biologick˘ poloãas pfii ClCr > 50 ml/min t1/2 (hod.)

0,5–1

biologick˘ poloãas pfii ClCr < 10 ml/min t1/2 (hod.)

4,1

hepatální biotransformace (%)

55

vylouãení látky moãí bûhem 6–8 hod (%)

26–65

vylouãení látky stolicí (%)

32

odstranûní hemodial˘zou

Ïádné

ClCr: clearance kreatininu

podle [8, 15] – Dollery, 1999; Micromedex, 2005

Tab. 3 SPOT¤EBA PENICILINOV¯CH ANTIBIOTIK V âR V LETECH 1985–2003 V DDD/1000 OBYVATEL/DEN rok

peniciliny úzkého spektra ATC J 01 CE

‰irokospektré peniciliny ATC J01 CA

‰irokospektré peniciliny s inhibitorem ATC J01 CR

1985

5,62

1,53

0,01

1990

5,17

2,28

0,01

1995

3,60

3,46

1,89

2000

2,45

3,72

1,67

2003

2,53

2,93

2,97 podle [16] – Pfiíborsk˘, 2004

je lékem volby v léãení streptokokov˘ch tonzilofaryngitid, infekcí ústní dutiny a stomatologické infekce, u akutní ulcerózní stomatitidy a u faryngeálních a tonzilárních infekcí vyvolan˘ch anaeroby a spirochetami. U závaÏn˘ch prÛbûhÛ strepto-

kokov˘ch onemocnûní léãen˘ch parenterálním penicilinem je vhodn˘m léãiv˘m pfiípravkem k dokonãení léãby perorálnû. Je alternativou benzathin penicilinu v profylaxi revmatické horeãky a procain penicilinu u stfiednû tûÏk˘ch streptokoko-

Tab. 4 LÉâEBNÉ INDIKACE PENICILINU V 1. hlavní indikace streptokoková tonzilofaryngitida infekce ústní dutiny a stomatologické infekce 2. alternativní indikace profylaxe revmatické horeãky stfiednû tûÏké streptokokové infekce mûkk˘ch tkání 3. ostatní indikace dokonãení poãáteãní parenterální aplikace benzylpenicillinu, pfiípadnû procain benzylpenicilinu Lymeská borrelióza (erythema chronicum migrans, u dûtí erysipeloid)

Graf 2 Plazmatické hladiny volného phenoxymethylpenicillinu po perorální dávce

224

phenoxymethylpenicillinum (penicilin V)

15 • 3 • 2005

Tab. 5 DÁVKOVÁNÍ PENICILINU V A DÉLKA LÉâBY dávka dospûlí

dávka dûti

délka léãby

streptokoková faryngitida

2,4 MIU (1 250–1 500 mg) dennû ve 4 dílãích dávkách po 6 hodinách nebo 3,6–4,5 MIU (2 000–2 500 mg) dennû ve 3 dílãích dávkách po 8 hodinách

20 kIU/kg (10–12,5 mg/kg) kaÏd˘ch 6 hodin nebo 25–30 kIU/kg (15–17,5 mg/kg) kaÏd˘ch 8 hodin

10 dní

infekce ústní dutiny a stomatologické infekce

0,8 MIU ( 500 mg) kaÏd˘ch 6 hodin nebo 1,2–1,5 MIU (750 mg) kaÏd˘ch 8 hodin

20 kIU/kg (nebo 10–12,5 mg/kg) kaÏd˘ch 6 hodin nebo 25–30 kIU/kg (15–17,5 mg/kg) kaÏd˘ch 8 hodin

léãbu ukonãit 48–72 hodin po poklesu teploty a ústupu známek infekce

25–30 kIU/kg (nebo 15–17,5 mg/kg) kaÏd˘ch 8 hodin

21 dnÛ

Lymeská borrelióza (erythema migrans) aktinomykóza dokonãení léãby

0,8 MIU (nebo 500 mg) kaÏd˘ch 6 hodin

profylaxe revmatické horeãky

0,4 MIU (nebo 250 mg) kaÏd˘ch 12 hodin

Lékové profily

diagnóza

6–12 mûsícÛ 0,4 MIU (nebo 250 mg) kaÏd˘ch 12 hodin

dlouhodobû

Tab. 6 LÉâIVÉ P¤ÍPRAVKY OBSAHUJÍCÍ PHENOXYMETHYLPENICILLIN AKTUÁLNù DOSTUPNÉ V âR název pfiípravku

léková forma

velikost orig. balení

v˘robce (zastupující firma v âR)

zemû v˘robce

registraãní ãíslo

exspirace

OSPEN 1000

POR TBL FLM

12 x 1 MIU

Sandoz (Lek Pharma)

Rakousko

15/218/95-C

4 roky

OSPEN 1000

POR TBL FLM

30 x 1 MIU

Sandoz (Lek Pharma)

Rakousko

15/218/95-C

4 roky

OSPEN 1500

POR TBL FLM

12 x 1,5 MIU

Sandoz (Lek Pharma)

Rakousko

15/218/95-C

4 roky

OSPEN 1500

POR TBL FLM

30 x 1,5 MIU

Sandoz (Lek Pharma)

Rakousko

15/218/95-C

4 roky

OSPEN 500

POR TBL FLM

12 x 500 kIU

Sandoz (Lek Pharma)

Rakousko

15/218/95-C

4 roky

OSPEN 500

POR TBL FLM

30 x 500 kIU

Sandoz (Lek Pharma)

Rakousko

15/218/95-C

4 roky

PENBENE 1 000 000

TBL OBD

12 x 1 MIU

Merckle (ratiopharm)

Nûmecko

15/880/97-C

4 roky

PENBENE 1 000 000

TBL OBD

21 x 1 MIU

Merckle (ratiopharm)

Nûmecko

15/880/97-C

4 roky

PENBENE 1 000 000

TBL OBD

30 x 1 MIU

Merckle (ratiopharm)

Nûmecko

15/880/97-C

4 roky

PENBENE 1 500 000

TBL OBD

21 x 1,5 MIU

Merckle (ratiopharm)

Nûmecko

15/180/00-C

3 roky

PENCID 1000

TBL OBD

20 x 1 MIU

Zentiva

âeská republika

15/033/97-C

4 roky

PENCID 1000

TBL OBD

30 x 1 MIU

Zentiva

âeská republika

15/033/97-C

4 roky

PENCID 1500

TBL OBD

20 x 1.5 MIU

Zentiva

âeská republika

15/034/97-C

4 roky

V-PENICILIN 0,4 MEGA BIOTIKA

POR TBL NOB

30 x 400 kIU

Biotika

Slovensko

15/638/99-C

3 roky

V-PENICILIN 0,8 MEGA BIOTIKA

POR TBL NOB

30 x 800 kIU

Biotika

Slovensko

15/639/99-C

3 roky

V-PENICILIN 1,2 MEGA BIOTIKA

POR TBL NOB

30 x 1,2 MIU

Biotika

Slovensko

15/640/99-C

3 roky

V-PENICILIN 250 MG SLOVAKOFARMA

POR TBL NOB

30 x 250 MG

Zentiva

Slovensko

15/ 266/96-C

5 let

V-PENICILIN 500 MG SLOVAKOFARMA

POR TBL NOB

30 x 500 MG

Zentiva

Slovensko

15/266/96-C

5 let

V-PENICILIN 750 MG SLOVAKOFARMA

POR TBL NOB

20 x 750 MG

Zentiva

Slovensko

15/269/98-C

5 let

V-PENICILIN 750 MG SLOVAKOFARMA

POR TBL NOB

30 x 750 MG

Zentiva

Slovensko

15/269/98-C

5 let

OSPEN 400

POR SUS

150 ML (400 KIU v 5 ml)

Sandoz (Lek Pharma)

Rakousko

15/089/98-C

2 roky

OSPEN 750 KRKA

POR SUS

60 ML (750 kIU v 5 ml)

Krka

Slovinsko

15/ 125/88-C

2 roky

phenoxymethylpenicillin

benzathin phenoxymethylpenicillin

Poznámka: U pfiípravku V-Penicilin 250 mg Slovakofarma odpovídá 250 mg phenoxymethylpenicillinu 440 kIU, u pfiípravku V-Penicilin 500 mg Slovakofarma odpovídá 500 mg phenoxymethylpenicillinu 880 kIU a u pfiípravku V-Penicilin 750 mg Slovakofarma odpovídá 750 mg phenoxymethylpenicillinu 1,32 MIU.

phenoxymethylpenicillinum (penicilin V)

225

Lékové profily

15 • 3 • 2005

v˘ch infekcí mûkk˘ch tkání. U pneumokokov˘ch infekcí ho lze pouÏít na dokonãení léãby po poãáteãní parenterální aplikaci benzylpenicilinu, pfiípadnû procain benzylpenicilinu. V dal‰ích indikacích je vhodn˘ zejména v pediatrické praxi u Lymeské borreliózy (erythema chronicum migrans), u erysipeloidu (pokud jeho prÛbûh vyÏaduje antibakteriální léãbu) a k dokonãení parenterální léãby aktinomykózy [7, 32, 33]. V profylaxi revmatické horeãky zÛstává alternativou benzathin penicilinu, v profylaxi infekãní endokarditidy se dává pfiednost amoxicilinu. U dûtí mlad‰ích 3 let se srpkovitou anémií, primární ãi sekundární asplenií je profylaxe penicilinem V alternativou vakcinace konjugovanou pneumokokovou vakcínou. V˘hodou pouÏití perorálního penicilinu je, Ïe má pomûrnû úzké spektrum a prakticky neovlivÀuje stfievní mikrobiální flóru, zachoval si do dne‰ních dnÛ v˘bornou citlivost k pyogenním streptokokÛm.

Kontraindikace Absolutní kontraindikací podání penicilinu V je pfiecitlivûlost k penicilinÛm a cefalosporinÛm. Pokud má pacient v anamnéze pfiecitlivûlost k cefalosporinÛm, je vysoká pravdûpodobnost zkfiíÏené pfiecitlivûlosti

i k penicilinÛm. Relativní kontraindikací je jakákoli alergie, asthma bronchiale, senná r˘ma a kopfiivka v anamnéze.

xatu [15]. Pokud je penicilin V podáván s potravou, sniÏuje se jeho biologická dostupnost.

NeÏádoucí úãinky

Imunologická interakce

Phenoxymethylpenicillin je jako i dal‰í peniciliny jen velmi málo toxick˘. Z neÏádoucích úãinkÛ se mohou objevit pfiechodnû nauzea ãi prÛjem, tranzitorní mírná elevace jaterních enzymÛ. Ojedinûle byly popsány hemolytická anémie, intersticiální nefritis, benigní intrakraniální hypertenze, hypotermie, antibiotiky indukovaná meningitida. U pacienta, kter˘ penicilin poÏíval bez zapití tekutinou, tableta pfiilnula k stûnû jícnu a vznikla ezofageální ulcerace [15, 20]. Kontaktní dermatitida vzniká spí‰e u zdravotnick˘ch pracovníkÛ. Penicilin nemá teratogenní úãinek a lze ho bezpeãnû pouÏít u tûhotn˘ch Ïen bez alergické anamnézy.

SoubûÏné podávání penicilinu a Ïivé tyfové vakcíny sniÏuje imunologickou odpovûì na tyfovou vakcínu.

Lékové interakce SoubûÏné pouÏití aminoglykosidÛ a penicilinu mÛÏe sniÏovat úãinek aminoglykosidÛ, tato situace nastává i u chloramfenikolu a sulfonamidÛ. Penicilin mÛÏe redukovat úãinek perorálních hormonálních kontraceptiv. Monitorováním pacientÛ léãen˘ch methotrexatem a penicilinem byl zji‰tûn vy‰‰í v˘skyt toxicity methotre-

Upozornûní Bûhem léãby mÛÏe dojít k benigní intrakraniální hypertenzi, po vysazení antibiotika pfiíznaky vymizí.

Dávkování Obvyklá dávka je u dospûl˘ch 0,8 MIU (nebo 500 mg) kaÏd˘ch 6 hodin nebo 1,2–1,5 MIU (nebo 750 mg) kaÏd˘ch 8 hodin. U dûtí se podává 20 kIU/kg (nebo 10–12,5 mg/kg) kaÏd˘ch 6 hodin nebo 25–30 kIU/kg (nebo 15–17,5 mg/kg) kaÏd˘ch 8 hodin. Pevné lékové formy jsou urãeny pro dospûlé a dûti star‰í 3 let. Dávkování podle diagnózy viz tab. 5.

Balení Viz tab. 6

Stabilita Skladovat pfii teplotû 15–25 °C a chránit pfied svûtlem.

Literatura [1] McDowell TD, Reed KE. Mechanism of penicillin killing in the absence of bacterial lysis. Antimicrob Agents Chemother 1989; 33: 1680–5. [2] Tomasz A. From penicillin-binding proteins to the lysis and death of bacteria: a 1979 view. Rev Infect Dis 1979; 1: 434–7. [3] Oakes M, Human RP, Meers PD. Serum-levels of four antibiotics administered orally to patients in general practice. Lancet 1973; 1: 222–4. [4] NCCLS 2000. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically. Approved standard M7-A5. NCCLS, Wayne, Pa. [5] NCCLS 2004. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; Fourteenth Informational Supplement. NCCLS document M100–S14, Pa, USA 2004. [6] Hoza J, Jindrák V, Mare‰ová V, Nyã O, Sechser T, Suchopár J, ·vihovec J, Urbá‰ková P. Konsenzus pouÏívání antibiotik I. Penicilinová antibiotika. Praktick˘ lékafi 2002; 82: 247–306. [7] Hakenbeck R, Coyette J. Resistant penicillin-binding proteins. Cell Mol Life Sci 1998; 54: 332–40. [8] Anonymous. Penicillin V (potassium). In: Dollery C (ed). Therapeutic Drugs. 2nd ed. Churchill Livingstone Edinburgh, 1999. [9] Bolme P, Eriksson M. Influence of diarrhea on the oral absorption of penicillin V and ampicillin in children. Scand J Infect Dis 1975; 7: 141. [10] Kucers A, Bennett N. The Use of Antibiotics, 3rd ed. William Heinemann Medical Books Ltd, London, England, 1979. [11] Chaplin S, Sanders GL, Smith JM. Drug excretion in human breast milk. Adv Drug React Ac Pois Rev 1982; 1: 255–87. [12] Hellstrom K, Rosen A, Swahn A. Absorption and decomposition of potassium-35S-phenoxymethyl penicillin. Clin Pharmacol Ther 1974; 16: 826. [13] Anderson RJ, Gambertoglio JG, Schrier RW. Clinical Use of Drugs in Renal Failure. Charles C Thomas, Springfield, IL, 1976.

226

phenoxymethylpenicillinum (penicilin V)

[14] Reese RE, Betts RF, Gumustop B. Handbook of antibiotics (3th ed.). Lippincote, Williams and Wilkins, 2000. [15] 1974–2004 Thomson MICROMEDEX. MICROMEDEX, Healthcare Series Vol. 123 expires 3/2005. [16] Pfiíborsk˘ J. Peniciliny. Maxdorf 2004. [17] Shulman ST, Gerber MA, Tanz RR, Markowitz M. Streptococcal pharyngitis: The case for penicillin therapy. Pediatr Infect Dis J 1994; 13: 1–7. [18] Kafetzis DA, Liapi G, Tsolia M, et al. Failure to eradicate Group A b-haemolytic streptococci (GABHS) from the upper respiratory tract after antibiotic treatment. Internat J Antimicrob Agents 2004;23(1): 67–71. [19] Isada CM, Kasten BL, Goldman MP, et al. Infectious Diseases Handbook, 3.vydání, Lexi-Comp, USA, 1999. [20] Mandell GL, Bennett JE, Dolin R. edit. Principles and practice of infectious diseases. 5th edit Churchill Livingstone, USA, 2000. [21] Seppala H, Klaukka T, Vuopio-Varkila J, et al. The effect of changes in the consumption of macrolide antibiotics on erthromycin resistance in group A streptococci in Finland. Finish Study Group for Antimicrobial Resistance. N Engl J Med 1997; 337: 441–6. [22] Urbá‰ková P. Náhl˘ vzestup rezistence k makrolidÛm u Streptococcus pyogenes v âeské republice. PfiedbûÏné sdûlení. Klin Mikrobiol Inf Lek 1999; 5: 103–4. [23] Bébrová E, Bene‰ J, âíÏek J, et al. Doporuãen˘ postup pro antibiotickou léãbu komunitních respiraãních infekcí v primární péãi. Praktick˘ lékafi 2003; 83: 502–15. [24] American Academy of Pediatrics: Group A streptococal infections. In Pickering L.K. ed. 2000 Red Book: Report of the Committee on Infectious Diseases. 25th edit, Elk Grove, USA, 2000. [25] Bisno AL, Gerber M, Gwaltney J, et al. Diagnosis and management of group A streptococcal pharyngitis: a practice guideline. Clin Infect Dic 1997; 25: 574–83.

[26] Schwartz B, Marcy SM, Phillips WR, et al. Pharyngitis: principles of judicious use of antimicrobial agents. Pediatrics 1998; 101(Suppl): 171–4. [27] Bisno AL. Group A streptococcal infections and acute rheumatic fever. N Engl J Med 1991; 325: 783–93. [28] Dajani AS, Bisno AL, Chung KJ, et al. Prevention of bacterial endocarditis. Recommendations by the American Heart Association. JAMA 1990; 264: 2919–22. [29] Bisno AL, Stevens DL. Streptococcal infections of skin and soft tissues. N Engl J Med 1996; 334: 240–4. [30] Dowell SF, Butler JC, Giebink GS, et al. Acute otitis media“ management and surveillance in an era of pneumococcal reaktance – a report from Drugresistant Streptococcus pneumoniae Therapeutic Working Group. Pediatr Infect Dis J 1999; 18: 1–9. [31] Ernest JM, Givner LB. A prospective, randomized, placebo-controlled trial of penicillin in preterm premature rupture of membranes. Gynecology 1994; 170: 516–21. [32] Steer AC. Lyme disease. N Engl J Med 1989; 321: 586–96. [33] Venditti M, Gelfusa V, Tarasi A, et al. Antimicrobial susceptibilities of Eryspelothrix rhusiopathiae. Antmicrob Agents Chemother 1990; 34: 2038–2040. [34] Campbell JR, Edwards MS. Capnocytophaga species infections in children. Pediatr Infect Dis J 1991; 10: 944–8. [35] CDC: Update: Investigation of bioterrorism-related anthrax and interim guidelines for exposure management and antimicrobial therapy. MMWR 2001; 50: 909–19. [36] Inglesby TV, O’Toole T, Henderson DA, et al. Consensus Statement: Anthrax as a biological weapon, 2002; updated recommendations for management. JAMA 2002; 287: 2236–2252. [37] Urbá‰ková P. Peniciliny stále aktuální. Interní medicína pro praxi 2000; 10: 467–70.