Új típusú anasztomózis alkalmazásának lehetősége a nyelőcső onkológiai sebészetében. Összehasonlító kísérletes vizsgálatok biofragmentábilis gyűrűvel és EEA géppel készített anasztomózisok esetében
Ph.D. Értekezés Tézisei
Dr. Kovács Tibor
Témavezetők: Dr. Köves István, Ph.D. Dr. Kralovánszky Judit, Ph.D. Programvezető: Dr. Jeney András egyetemi tanár
Semmelweis Egyetem Doktori Iskola Onkológia Program
Budapest 2002
1. Bevezetés A tápcsatornai anasztomózisok közül az egyik legkritikusabb feladat a nyelőcsőanasztomózis készítése. A nyelőcső anatómiai és élettani sajátosságai miatt a rezekcióval és anasztomózis készítésével járó műtéteknek igen gyakoriak a korai illetve késői szövődményei, amelyek közül a legsúlyosabb a varratelégtelenség, illetve a sipolyképződés. A különböző technikával és különböző nyelőcsőszakaszokon készített anasztomózisok inszufficiencia aránya 4-35 % között változhat. A nyelőcső műtétek sebészi okokkal magyarázható halálozásának meghatározó részét az anasztomózisok elégtelensége teszi ki. 1985-ben Thomas Hardy a Murphy-gombhoz hasonló, kompresszió elvén működő gyűrűt konstruált: biofragmentábilis anasztomó-zis gyűrű (Biofragmentable Anastomosis Ring-BAR Valtrac®, gyártó: Davis&Geck1). A modern biotechnológia vívmányait felhasználva az új eszköz olyan anyagból készült, amely a bélnedvek hatására felpuhul, hidrolízis útján darabjaira szétesik és a széklettel a tápcsatornán keresztül a szervezetből teljes egészében kiürül, amelyhez nincs szükség a bélszélek nekrózisára. Ezáltal az anasztomózis helyén idegen anyag nem marad vissza. Az anasztomózis gyógyulásáig a gyűrű az egyesített bélvégekre kíméletes, atraumatikus kompressziót gyakorol, ezáltal stabil mechanikai összeköttetést hoz létre a bélvégek között. Az 1985 óta végzett kísérletes tanulmányok és az 1987-ben elkezdett klinikai alkalmazás, illetve egy csaknem 1700 esetet feldolgozó prospektív multicentrikus tanulmány egyértelműen bizonyította, hogy a Valtrac anasztomózis a hagyományos
(kézi
vagy
gépi)
technikákkal
egyenértékűként
alkalmazható
intraperitoneális, serosaréteggel borított bélvégek egyesítésére. A kompresszió elvén működő Valtrac gyűrűnek a nyelőcső sebészetében való alkalmazhatósága és létjogosultsága az eddig ismert kísérletes eredmények és humán kazuisztikai adatok alapján nem mérhető fel egyértelműen.
1
A BAR és a Valtrac neveket szinonimaként használjuk a szövegben.
2
2. Célkitűzések Jelen tanulmány célja az intrathorakális nyelőcsövön, a trachea bifurkáció felett és alatt Valtrac gyűrűvel illetve varrógéppel (EEA Stapler) készített anasztomózisok gyógyhajlamának összehasonlító kísérletes vizsgálata, állatmodellen és a módszer az onkológiai nyelőcső sebészetben való alkalmazhatóságának értékelése. A gyógyulási folyamatot a szöveti regeneráció klinikai (szövődmények, dehiszcencia arány), mechanikai (repesztési nyomás), biokémiai (kollagén tartalom) és hisztológiai (HE és Picrosirius-vörös festések) paramétereinek meghatározott időpontokban való követésével és összehasonlításával vizsgáltuk. Kérdések amelyekre választ kerestünk: ¨ Egyenértékűnek tekinthető-e a biofragmentábilis és gépi nyelőcső anasztomózis a szöveti regeneráció szempontjából? ¨ Van-e különbség a Valtrac gyűrűvel vagy géppel egyesített nyelőcsőfal gyógyhajlamában? ¨ A Valtrac anasztomózis technikai kivitelezhetősége kutya intra-thorakális nyelőcsövén. ¨ Azonos biztonsággal alkalmazható-e a Valtrac gyűrű az intra-thorakális nyelőcső bármely szakaszán? ¨ A biofragmentábilis gyűrűvel készített nyelőcsőanasztomózis előnyei és hátrányai. Kísérletsorozatunk a Valtrac gyűrű humán klinikai bevezetésének és alkalmazásának
előzményét
képezte
az
Országos
Onkológiai
Intézet
Általános
és
Mellkassebészeti Osztályán. 3. Anyag és módszerek A biofragmentábilis anasztomózis gyűrű 87,5% poliglykolsavból és 12,5% báriumszulfátból tevődik össze, ez utóbbi teszi lehetővé a poszt-operatív szakban a gyűrű helyzetének radiológiai ellenőrzését. A behelyezett gyűrű 14-21 nap alatt felpuhul,
3
fragmentálódik, az anaszto-mózis helyéről kimozdul és a bélperisztaltika segítségével a széklet útján a szervezetből távozik. A tanulmányt összesen 48 db. (átlagos testtömeg: 14,9 kg) keverék kutyán végeztük. A műtéthez csak egészséges, láztalan, jó fizikális állapotú és tápláltságú állatokat használtunk, amelyeket a műtétet megelőző naptól a vizsgálatok végéig az Állatorvosi Egyetem Sebészeti és Szemészeti Klinikájának Kisállatkórházában tartottuk, külön boxokban. Az állatokat két csoportba soroltuk az elvégzendő anasztomó-zis típusának függvényében: 30 kutya a BAR csoportba, 18 pedig a Stapler csoportba került (1. Táblázat). A BAR csoportban a sebészeti beavatkozással nem összefüggő kórok miatt 2 kutya elhullott, náluk követési vizsgálatokat nem tudtunk végezni, ezért tanulmányunkból kizártuk. 1. Táblázat. Az állatok besorolása az anasztomózis lokalizációja és technikája függvényében Autopszia napja
BAR Proximális Disztális
Stapler Összesen
4. 7. 14. 28.
6 3 3 4
4 2 2 4
10 5 5 8
4 5 4 5
Összesen:
16
12
28
18
Magyarázat: proximális = trachea bifurkáció felett, disztális = trachea bifurkáció alatt
Mindkét csoportban az állatokat az autopszia elvégzésének időpontja szerint alcsoportokba soroltuk (4., 7., 14., 28. napos alcsoport). A BAR csoportban az intrathorakális anasztomózis lokalizációja szerint további két alcsoportot hoztunk létre: trachea bifurkáció feletti (proximális) és alatti (disztális) BAR anasztomózisok. A gépi anasztomózisok minden esetben a trachea bifurkáció alatti nyelőcsőszakaszra kerültek, mivel a Stapler csoportnál nem kívántuk vizsgálni a trachea szomszédságának az anasztomózis gyógyulására gyakorolt hatását (klinikumból ismert). Nyaki anasztomózisok esetében kutyán a trachea porcok szomszédsága a Valtrac gyűrűvel egyesített nyelőcsövön külső kompressziós sérüléseket okozhat és ez
4
dehiszcencia kialakulásához vezethet. Kísérleti modellünkön külön kívántuk vizsgálni az intrathorakális nyelőcső paratrachealis (trachea bifurkáció feletti) szakaszán készült BAR anasztomózisok technikai kivitelezhetőségét és gyógyhajlamát. A követési vizsgálatok kijelölt napján az illető alcsoportba sorolt állatokon intravénás altatásban nyelőcső tükrözést végeztünk, majd a kutyákat T61-gyel (szaturált KCl intrakardiális injekció) végleg elaltattuk. Ezt követően végeztük el az autopsziát és a szöveti regeneráció paramétereinek vizsgálatát. In vivo nyelőcsőtükrözés. Esophagoscopiát Valtrac anaszto-mózisok esetében végeztünk,
oldalfekvésben,
intravénás
altatásban,
Olympus
GIF-D4
típusú
videoendoszkóppal. A tükrözést az anaszto-mózis szintjéig végeztük és követtük a gyűrű állapotát (fragmentálódás, ürülés), illetve az anasztomózis közelében keletkezett nyálkahártya elváltozásokat (vérzés, haematoma, erozió, fekély, sipoly vagy sarjszövet jelenléte). Makroszkópos vizsgálat. A T61-gyel véglegesen elaltatott állatokat felboncoltuk és elvégeztük az intrathorakális nyelőcsőanaszto-mózisok külső és belső (nyálkahártya felszíni) makroszkópos vizsgálatát. Az
anasztomózis
körül
gyulladást,
oedémát,
nekrózist,
absces-sust,
dehiszcenciát, szűkületet illetve a környező szervek (viszcerális pleura, trachea, aortafal) és az anasztomózis vonala között kialakult adhéziókat kerestünk. Megfigyeltük az anasztomózis vonalában illetve a gyűrű peremrészeivel érintkező nyálkahártyán jelentkező haematomát, eroziókat, fekélyeket, sarjszövetet, szűkületet és dehiszcenciát. Az endoszkópia és a makroszkópos vizsgálat során észlelt nyálkahártya elváltozásokat összehasonlítottuk. Repesztési nyomás. Az anasztomózisok belső nyomástűrését a repesztési nyomás mérésével határozhatjuk meg, amely egy varrat vagy egy szövet szétrepesztéséhez szükséges nyomásértéket jelenti. Kollagén tartalom. A szöveti kollagén tartalmat a hidroxiprolin (HP) mennyiségével fejeztük ki, mivel ez csaknem kizárólag a kollagén fehérjékben található. A HP-t tartalomban (egységnyi szövet területen mért HP mennyiség, mg/cm2), koncentrációban (egységnyi száraz vagy nedves tömegre mért HP mennyiség, mg/g) fejeztük ki. A HP koncentráció a kollagéntől eltérő szöveti összetevők mennyisége szerint is változhat, ezért a koncentráció nem minden esetben fejezi ki a kollagén valós mennyiségét. Ezért a HP tartalom használata célszerübb, mert ez független a nem kollagén anyagok mennyiségi változásaitól. 5
Hisztológia. Az 5 µm vastagságú metszeteket hematoxilin- eozinnal (HE) festettük hagyományos szövettani vizsgálat céljából (gyulladásos reakció és szöveti regeneráció követése). A különböző vastagságú és érettségű kollagén rostok kimutatására speciális festést (Picro-sirius-vörös és polarizációs mikroszkópia) alkalmaztunk. Mivel a muscularis rétegben normálisan szinte egyáltalán nem található kollagén, ezért az újonnan képződött kollagén rostok mennyiségét és érettségi fokát ebben a rétegben határoztuk meg. A muscula-ris réteg adott területén meghatároztuk a fiatal (zöld polarizációs szín) és az érett (narancs-vörös polarizációs szín) kollagén rostok relativ mennyiségét, és ezt a zöld/narancs-vörös polarizációs színű rostok százalékos arányával fejeztük ki. Kiértékeléshez használt statisztikai módszerek. A statisztikai analízist (átlag, standard deviáció, Student t próba, Fisher féle exact teszt) a Microsoft Excel 97 és Solo3.1 statisztikai csomagok használa-tával végeztük. 4. Eredmények A 48 (30 Valtrac és 18 Stapler) kutyából kettőnél a halálok az anasztomózissal nem függött össze, ezért náluk követési vizsgálatok nem történtek. A Valtrac csoportban összesen 4 állat hullott el a poszt-operatívum idiőszakban. A halálozás 13,3% volt. Az összesen 28 követett állatból négynél jelentkezett dehiszcencia (két klinikai varratelégtelenség és 2 subklinikus dehiszcencia), ez 14,3%-os inszufficien-ciának felel meg. A Stapler csoportban halálozást vagy varratelégtelenséget nem észleltünk. 4.1. Endoszkópia A 28 állatból 2 esetben az endoszkópiát nem tudtuk elvégezni (7. illetve 14. napos alcsoport dehiszcencia miatt elhullt állatai). A BAR a nyelőcső lumenét az anasztomózis közelében nyitva tartotta, ezért csak kis mennyiségű levegő befúvására volt szükség. Ez a levegőmennyiség belső feszülést, nyomást a gyógyuló anasztomózis-ra nem gyakorolt. Nem volt szignifikáns különbség a proximális (trachea bifurkáció feletti) és disztális Valtrac anasztomózisok endoszkópos képe között. Nem észleltünk olyan, külső kompresszióra utaló nyálkahártya elváltozást a paratrachealis régióban amelyet a gyűrűporcok szomszédsága okozott volna.
6
Az endoszkópia során a leggyakoribb léziók a 4. és 7. napos alcsoportokban jelentkeztek. Ezen anasztomózisok 35%-ában a gyűrű fejrészével kontaktusban lévő nyálkahártyaterületen haematomát, 64%-ukban eróziókat és fekélyeket (2-4 mm átmérőjű fibrin lepedékkel fedett nyálkahártya sérülések) találtunk, illetve 72%-ban észleltünk mérsékelt vagy erős sarjszövetképződést. 4.2. Anasztomózisok in situ külső vizsgálata A mellüreg megnyitását követöen észlelt anasztomózis körüli makroszkópos eltéréseket a 2. Táblázatban tüntettük fel. 2. Táblázat. Az anasztomózis külső felszínén észlelt elváltozások Elváltozások
BAR nr.(%) Proximális Disztális Inszufficiencia 2 (12,5) 2 (16,6) Trachea adhéziók 10 (62,5) 0 Pleurális adhéziók 14 (87,5) 12 (100) Aorta adhéziók 9 (56,2) 10 (83,3) Szűkület 0 0 Összes anasztomózis: 16 12
Összes 4 (14,3) 10 (35,7) 26 (92,8) 19 (67,8) 0 28
Stapler nr. (%) 0 0 16 (88,8) 14 (77,7) 2 (11) 18
A Valtrac és a Stapler csoportok között nem volt szignifikáns különbség a makroszkópos in situ vizsgálat során talált elváltozásokban (p>0,125), és a dehiszcencia arányban jelentkező különbség sem volt szignifikáns (p=0,125). Nem volt szignifikáns különbség a proximális és disztális BAR anasztomózisok esetében képződött adhéziók száma között sem (p>0,317). Az egyetlen különbség a két lokalizáció között az volt, hogy a trachea bifurkáció feletti szakaszon 62,5%-ban tarchea adhéziók is kialakultak. Anasztomózis szűkület a BAR csoportban nem volt, azonban két gépi anasztomózis esetében (28. napos alcsoport) a lumen kb. 1/3-ára beszűkült, de ez paszszázs akadályt nem okozott. A különbség nem volt szignifikáns (p=0,147).
7
4.3. Az anasztomózis belső felszínének vizsgálata A nyálkahártya elváltozásokat a 3. Táblázatban tüntettük fel. 3. Táblázat. Autopszia során észlelt nyálkahártya elváltozások Nyálkahártya elváltozások
Haematoma Eroziók Fekélyek Mérsékelt sarjszövet Erős sarjszövet Összes eset
BAR
Stapler
proximál disztális is 4 4 4 3 3 2 6 7 2 2 16
Össz.
12
8 7 5 13 4
4 5 0 8 2
28
18
Llátható, hogy a Stapler csoportban a nyálkahártyán észlelt gyulladás mérsékeltebb volt, a súlyosabb elváltozások (fekély, erős granuláció) kissebb számban jelentkeztek. Ennek ellenére a proximális és disztális BAR csoportok között, illetve a BAR és a Stapler anaszto-mózisok között szignifikáns különbséget a nyálkahártya felszíni elváltozások számában kimutatni nem lehetett (p>0,171 illetve p>0,229). 4.4. Belső nyomástűrés vizsgálata A repesztési nyomást 24 BAR anasztomózisnál és mind a 18 gépi anasztomózisnál megmértük. A BAR anasztomózisok közül 4 esetben, ahol dehiszcencia volt, nyomásmérést nem végeztünk. A 4. és a 7. napos alcsoportban mért repesztési nyomás a BAR anasztomózisoknál szignifikánsan magassabb volt a gépi anasztomó-zisokénál. A nyomásértékek mindkét technikával az első hét végétől kezdődően szignifikánsan magassabbak voltak, mint a negyedik poszt-operatív napon mért értékek. Ez azt jelenti, hogy a műtét utáni első napokban a BAR anasztomózis mechanikai stabilitása, belső nyomástűrése nagyobb. A BAR anasztomózisok repesztési nyomása a 4. napos alcsoportban 30%-kal, a 7. napos alcsoportban még mindig 17 %-kal volt magasabb mint a gépi anasztomózisok repesztési nyomása. A 14. naptól kezdődően a BAR és a gépi csoportban mért nyomásértékek között szignifikáns különbség nem volt (1. ábra).
8
250 a
Nyomás (Hgmm)
200 150
a b
b
a,c b
c
100 50
1. ábra. A repesztési nyomás értékeinek változása BAR és Stapler tech-nikák esetében: a,b = szignifikáns különbség (p<0,01) a 4. napos értékek-hez viszonyítva, c = szignifi-káns különbség a BAR és Stapler csoportok között (p<0,05).
0 n= 8
4
4
4
5
4 4
8 5
7 14 Műtét után eltelt idő (nap)
28
4.5. Kollagén tartalom. Az anasztomózistól távoli (p, d) és az anasztomózis közvetlen közeléből (a1, a2) vett szövetminták HP koncentrációja (mg/g) között szignifi-káns különbséget egyik vizsgálati napon sem észleltünk. A 4. és a 7. napokon mért mennyiségek a kontroll értékekhez képest szignifikánsan alacsonyabbak voltak (kivéve a 7.napos BAR alcsoport HP tartalom (mg/cm2) értékét amely a kontroll értékét megközelítette). Ez azt mutatta, hogy a regeneráció, kollagén szintézis a BAR csoportban feltételezhetően hamarabb elkezdődik. A 14. és 28. napos értékek a kontroll értékekhez közeliek voltak, azonban a
HP koncentráció (mg/g száraz súly)
a.
20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0
HP tartalom (mg/cm2 )
HP koncentráció és tartalom is alacsonyabb volt a BAR alcsoportban (2. ábra).
2 1.8 1.6 1.4 1.2 1 0.8 0.6 0.4 0.2 0
b.
Kontrol
2.ábra. A HP koncentráció (2a) és tartalom (2b) változása BAR ■---■ és Stapler ●---● típusú anasztomózisban. Kontroll értékekhez viszonyított szignifikáns különbség (p<0,05) BAR (a) és Stapler (b) technika esetében
a,b
a,b
a,b
b
7
14
21
28
Műtét után eltelt idő (nap)
9
Összefüggést kerestünk a HP koncentráció és a repesztési nyomás értéke között. A 3.a ábrán a BAR, a 3.b ábrán a Stapler módszerrel készült anasztomózis esetében kapott összefüggést ábrázoltuk. A kollagén koncentráció és a repesztési nyomás értékei mindkét anasz-tomózis esetében lineáris összefüggést mutattak, a korrelációs együttható (R) értéke 0,998 (BAR) és 0,980 (Stapler) volt.
Nyomás (Hgmm)
a. 15 10 5
y = 0,0403x+ 4,1576 R2= 0,9963
0 0
50
100
150
200
HP (mg/g száraz súly)
Nyomás (Hgmm)
b. 15 10
y = 0,0622x+ 2,1626
5
R2 = 0,9607 0 0
50
100
150
200
HP (mg/g száraz súly)
3.ábra A repesztési nyomás és a kollagén koncentráció közötti összefüggés a BAR (a) és a Stapler (b) módszer esetében 4.6. Szövettani vizsgálat. Az anasztomózisból készített hosszanti szövettani metszeteken HE festésen a nyelőcsőfal rétegeit vizsgáltuk és követtük a gyulladás (enyhe, közepes, kifejezett) és a szöveti regeneráció mértékét. Az anasztomózisok gyógyulását az alábbiak szerint osztályoztuk (4. Táblázat, 4.a. ábra): 4. Táblázat Jó (%)
Elfogadha- Elégtelen tó (%) (%)
Összes eset
BAR
17 (61)
6 (21)
5 (18)
28
Stapler
12 (67)
4 (22)
2 (11)
18
10
Jó: enyhe gyulladásos reakció, amelyet közepes fokú ödéma, közepes mennyiségű granulocyta infiltrátum, fibrin kiválás, fibroblast proliferáció, érproliferáció és izomregeneráció jelenléte jellemez. Elfogadható: közepes gyulladásos reakció kifejezett ödémával, bőséges fibrin kiválással, sok granulocytával a rétegek között. Ugyan-akkor a fibroblast-myofibroblast proliferáció hiányzik vagy csak nagyon kis mértékben van jelen. Elégtelen: a nyelőcsőfal rétegei között kiterjedt vagy több gócban fokális nekrózis, mikroabszcessusok, bőséges granulocyta infiltrá-tum jelenléte, a hám- és izomregeneráció hiánya. Ugyancsak elégtelen a gyógyulás, ha a muscularis és submucosa rétegekben kifejezett fibrosist, hegesedést észleltünk (szűkület szövettani jelei). A gépi anasztomózisoknál a gyulladás minden esetben mérsékeltebb, kisebb kiterjedésű volt. Elégtelen gyógyulást csak két, 28. napos kutyánál észleltünk, ahol a submucosa és izomrétegben kiterjedt fibrosis, hegesedés volt jelen. A gépi anasztomózisoknál a regeneráció hamarabb, már a hetedik napos alcsoport minden egyedénél elkezdődött, szemben a BAR alcsoporttal, ahol a regeneráció jeleit csak a 14. napos csoportnál észleltük. A fentieket összegezve, a kétféle módszerrel készült anasztomózisok szövettani gyógyulása között szignifikáns eltérést kimutatni nem lehetett.
7
a.
4.a. ábra Anaszto- mózisok gyógyulásának osztá-lyozása és megoszlásuk: jó , elfogadható, elégtelen.
Operált kutyák száma
6 5
B
B S
4
S
S
3
S
B
4
5
2
B
1 0 n = 10
4
b.
5
5
4
7 14 Műtét után eltelt idő (nap)
8
5
28
Anasztomózis hossza (mm)
16
4.b. ábra Anasztomózis zóna hosssza a BAR és Stapler módszer esetében. a= szignifikáns különbség a két módszer között.
12 a
8
4
0 n = 10
4
4
5
5
5
7 14 Műtét után eltelt idő (nap)
4
8
5
28
11
Minden anasztomózis esetében lemértük az anasztomózis zóna hosszát is: a nyelőcső hosszával párhuzamosan mért terület, amelyben gyulladásos infiltrátum illetve sarjszövetképződés figyelhető meg az izomrétegben (4.b. ábra). Az anasztomózis zóna a Valtrac anasztomózisok esetében általában hosszabb volt (kiterjedtebb gyulladás), azonban a két módszer között a különbség csak a 4. napon volt szignifikáns (p=0,016). A különböző érettségű kollagén rostok semiquantitatív meghatározása az anasztomózisok izomrétegében történt (5. ábra). A negyedik napos alcsoportokban Picrosirius festéssel és polarizációs mikroszkóppal egyik módszernél sem sikerült fiatal, vékony (zöld, sárgás-zöld polarizációs színű) rostokat kimutatni. A kollagén rostok megjelenése az első hét végétől észlelhető. 120
B
S
B
S
B
S
B
S
5.ábra. A kollagén rost-típusok (fiatal és érett) szá-zalékos megoszlása Picro-sirius–vörös festésen, pola-rizációs mikroszkópiával. Fiatal rostok (zöld polari-zációs színű) Érett rostok (narancsvörös polarizációs színű)
100
%
80 60 40 20 0
4
7
14
28
Műtét után eltelt idő (nap)
A 7., 14., és a 28. napos alcsoportokban a fiatal és érett kollagén rostok arányában a két módszer között (BAR/Stapler) a különbség szignifikáns volt (p<0,015). A BAR anasztomózisok esetében szignifikánsan előrehaladottabb a kollagén rostok „érése” (p<0,0035). 4. Megbeszélés Jelen tanulmányunkban a bevált és biztonságos gépi módszerrel hasonlítottuk össze a biofragmentábilis anasztomózis gyűrűt a tápcsatorna azon szakaszán ahol az anasztomózis készítése és gyógyulása gyakran társul szövődményekkel. A Valtrac gyűrű nyelőcsősebészetben való alkalmazhatósága két kérdést vet fel: 1.
Technikailag kivitelezhető-e az intrathorakális nyelőcső anaszto-mózis kutyán ?
2.
Biztosítja-e a BAR a nyelőcső anasztomózis gyógyulásához szükséges feltételeket ?
12
A nyaki anasztomózisoktól eltérően a mediasztinumban elégséges a rendelkezésre álló hely, az anasztomózis egyszerűen és biztonsággal elkészíthető. A helyére visszakerült, gyűrűt tartalmazó nyelőcső szabadon, feszülésmentesen helyezkedett el a mediasztinumban, a trachea porcok és csigolyatestek a nyelőcsőre külső kompressziót egyik esetben sem gyakoroltak. Technikai szempontből a Valtrac anasztomózis biztonságosnak értékelhető kutyán, intrathorakális nyelőcső anasztomózis készítésére. Az anasztomózisok körül, technikától függetlenül már a 4. napos csoportnál adhéziók alakultnak ki, elsősorban a viszcerális pleurával, és a szomszédos aorta falával. A proximális anasztomózisok több mint felénél a trachea lateralis és hátsó felszíne, illetve az anasztomózis vonala között ugyancsak kialkultak összenövések, azonban ezeknek a gyógyulás szempontjából káros hatása nem volt. Nem észleltünk szignifikáns különbséget a kétféle technikával készült anasztomózisnál az összenövések gyakoriságát illetően. Ez azt jelenti, hogy az összenövések kialakulásában az anasztomózis típusának nincs szerepe. Az adhéziók a gépi technikával készült anasztomózisok nagy többségénél is kialakult, annak ellenére, hogy itt a nyelőcső nem került megnyitásra, a műtéti technika „sterilebb” volt a BAR technikánál. Mivel a BAR a nyelőcső lumenét sátorszerűen nyitva tartotta, ezért kisebb mennyiségű levegő befúvása mellett, az intraluminális nyomás káros szintű emelkedése nélkül sikerült az anasztomózis körüli nyálkahártyát jól látótérbe hozni. Az endoszkópia általános szenzitivitása a nyálkahártya elváltozások észlelésében 69,2 %-os volt. Fentieket összefoglalva, BAR nyelőcső anasztomózisok esetében az endoszkópia biztonsággal elvégezhető és a vizsgálat alkalmas a gyűrű ürülésének a követésére, a súlyos nyálkahártya-elváltozások észlelésére. Összességében a Valtrac anasztomózisok esetében a nyálkahártya elváltozások gyakrabban jelentkeztek, de a különbség nem volt szignifikáns. A nyomástűrést tekintve a Valtrac gyűrű a Staplerhez hasonlóan biztosítja azon mechanikai feltételeket, amelyek az egyesített nyelőcsővégek gyógyulásához szükségesek. Ugyanakkor az első hét folyamán (4. és 7. napos alcsoportok) a BAR anasztomózisok esetében mért repesztési nyomásértékek szignifikánsan magasabbak voltak a gépi anasztomózisokénál. A BAR anasztomózisok a kezdeti időszakban nagyobb belső nyomásnak képesek ellenállni, mint a gépi anasztomózisok, ezért a BAR módszer alkalmasabb 13
lehet olyan esetekben, ahol az anasztomózis nagyobb mechanikai igénybevételnek van kitéve, illetve a gyógyulás feltételei nem ideálisak. Az anasztomózis mechanikai stabilitását a gyógyulás során a kollagenolízis, szintézis és érési folyamatok közötti egyensúly biztosítja. Az anasztomózis vonalában mért alacsonyabb HP koncentráció a műtétet követő első napokban a kollagén mennyiség csökkenését (lebomlását) jelzi. A kollagén mennyiségének a növekedése a bélfal belső nyomástűrésének emelkedéséhez vezet. A regeneráció (HP gyarapodása) a hetedik napon megindul, bár az értékek alacsonyabbak a kontroll szövetekben mért értékekhez képest. A második hét végére a regeneráció bekövetkezett, az értékek a kontroll értékektől nem térnek el szignifikánsan. A szöveti gyógyulás biokémiai paraméterének vizsgálatával a két módszer között szignifikáns különbséget nem találtunk. A repesztési nyomás és a kollagén mennyiségi változásai között lineáris összefüggés van mindkét anasztomózis típus esetében. A gyulladásos reakció és szöveti regeneráció szövettani elemeit végigkísérve a gyógyulás folyamata során, nem észleltünk szignifikáns különbséget a jól, illetve elfogadhatóan gyógyuló anasztomózisok számában a kétféle technika esetében. Általában a Valtrac anasztomózisok esetében egy kifejezettebb gyulladásos folyamatot észleltünk, és ezt a makroszkópos és a szövettani vizsgálat is alátámasztotta. Annak ellenére, hogy a kollagén mennyisége a 14. napos alcsoportoknál (mindkét módszernél) a normál kontroll értékekhez már hasonló értékeket mutatott, ezen rostoknak csak a fele változott érett, vastag, mechanikailag stabil rostokká. A kollagén rostok maturizációja a 28. napos alcsoportnál válik csak teljessé. A BAR anasztomózisok esetében azonban a kollagén rostok érése (Picrosirius-vörös festésen) szignifikánsan előrehaladottabb volt. 6. Következtetések A Valtrac és a gépi anasztomózisok gyógyulása klinikai, mechanikai, biokémiai és hisztológiai paramétereinek a nyomonkövetése és összehasonlítása alapján megválaszolhatók a Célkitűzésekben feltett kérdések. A makroszkópos és szövettani elváltozások, repesztési nyomásértékek, kollagén mennyiségi és minőségi változásai jó, vagy elfogadható szöveti regenerációt bizonyítottak mindkét sebészi módszer esetében. Ennek alapján mindkét technika alkalmas 14
intrathorakális nyelőcső anasztomózisok készítésére kutyán, kísérletes körülmények között. Összességében nem észleltünk lényeges különbséget az anasztomózisok gyógyulásában a kétféle technika esetében. Biofragmentábilis anasztomózis gyűrűvel egyszerű, gyors és biztonságos anasztomózis készíthető a kutya intrathorakális nyelőcsőszakaszán a trachea bifurkáció feletti és alatti szakaszon. A gyűrű biztosítja mindazon anatómiai, élettani és mechanikai feltételeket amelyek egy anasztomózis gyógyulásához szükségesek. A gyűrű ezáltal alkalmas serosa réteggel nem borított bélvégek (nyelőcső) egyesítésére. Lényeges technikai nehézségünk a lokalizáció miatt nem volt. Külső kompressziós ischémiás sérüléseket a nyelőcső vagy a trachea falán nem észleltünk. A biofragmentábilis gyűrűvel készített nyelőcső anasz-tomózis előnyei és hátrányai a következőkben jellemezhetők. ¨ Előnyök: -
uniformizált anasztomózis technika, amely minden alkalmazási helyzetben azonos, ezért elsajátítása könnyű
-
a módszer egyszerű, gyors és biztonságos
-
az anasztomózis belső nyomástűrése magasabb mint a gépi anasztomózisoké
-
a nyelőcső lumen azonnali és folyamatos átjárhatóságát biztosítja
-
lehetővé teszi az anasztomózis posztoperatív endoszkópos ellenőrzését
-
az anasztomózis elkészítéséhez nem szükséges külön gasztrotómia végzése
-
idegentest bentmaradása nélkül hoz létre szájadékot, amelynek késői gyógyulási viszonyai ideálisak (szűkületet nem eredményez)
-
költségkímélő: olcsóbb mint a Stapler
¨ Hátrányok: -
nem alkalmazható biztonsággal azokban a régiókban ahol az anasztomózis közelében külső kompressziót okozó szervek találhatók (nyaki nyelőcsőszakasz)
-
a gyűrű kiürüléséig darabos táplálék fogyasztása nem lehetséges
-
költségemelő (?): drágább mint a kézi anasztomózis
15
Összesítve következtetéseinket: ¨ A Staplerrel és Valtrac gyűrűvel készített kísérletes intra-thorakális nyelőcső anasztomózisok szövődményei és gyógyulása között nincs szignifikáns különbség. ¨ A Valtrac nyelőcső anasztomózisok kezdeti mechanikai stabilitása szignifikánsan nagyobb a gépiekénél. ¨ Az endoszkópia alkalmas a Valtrac anasztomózisok korai posztoperatív követésére, ellenőrzésére. ¨ A Valtrac alkalmas serosa réteggel nem borított tápcsatornaszakaszokon biztonságos anasztomózis készítésére, az eredeti ajánlástól eltérően. ¨ Az anasztomózis gyógyulásában a kollagén gyarapodása mel-lett a rostok minőségi változása (maturizáció) is fontos szerepet játszik. A biztos gyógyulást az érett rostok mennyiségének növekedése jelenti, ez a második hét végétől következik be. ¨ A kollagén mennyiség (koncentráció) és a belső nyomástűrés (repesztési nyomás) között lineáris összefüggés van mindkét sebészi módszer esetében.
Fenti kísérleti eredmények alapján a Valtrac gyűrűt humán nyelőcső anasztomózisok készítésére is használhatjuk alternatív módszerként, válogatott esetekben.
Kísérletes összehasonlító tanulmányunk eredményei alapján elmondhatjuk, hogy az eredeti gyári ajánlástól eltérően a BAR-Valtrac alkalmas serosa réteggel nem borított bélvégek egyesítésére, biztonsággal alkalmazható kutyán intrathorakális nyelőcső anasztomózisok készítésére. A módszer tovább bővíti azt a technikai palettát amely a nyelőcsősebészetben a biztonságos szájadékok kialakításában az utóbbi években a birtokunkba jutott: megfelelően alkalmazva a Valtrac gyűrű a kézi és gépi anasztomózis technikák biztonságos alternatívája lehet.
16
Értekezés témájával összefüggő közlemények és idézhető absztraktok: 1. Kovács T, Köves I, Sulyok Z, Besznyák I: Initial Clinical experience with the biofragmentable anastomosis ring Valtrac for intraperitoneal bowel surgery. Eur J Surg Oncol 22: 402, 1996 (Abstr.) (IF: 0,656) 2. Kovács T, Köves I, Sulyok Z, Besznyák I: Safe alternative to conventional anastomosis techniques: initial experience with the biofragmentable anastomosis ring Valtrac. Br J Surg 83 (2): 39, 1996 (Abstr.) 3. Köves I, Kovács T, Besznyák I: BAR-Valtrac kompressziós anasztomózis gyűrűvel szerzett kezdeti tapasztalataink. Magy Seb 49: 470-479, 1996 4. Kovács T, Köves I, Orosz Zs, Kralovánszky J: Biofragmentábilis gyűrűvel készült nyelőcsőanasztomózisok: kísérletes és korai klinikai eredmények. Magy Seb 51: 137, 1998 (Abstr.) 5. Kovács T, Köves I, Vámosi N I, Németh T: Biofragmentable anastomosis ring used for esophageal anastomosis:experimental and early clinical results. Eur J Surg Oncol 24: 252, 1998 (Abstr.) 6. Kovács T, Köves I, Mészáros I: Biofragmentábilis anasztomózis gyűrű a nyelőcsősebészetben. Magy Seb 52: 247-252, 1999 7. Kovács T, Köves I, Pandi E, Németh T, Kralovánszky J: Bursting Strength and Collagen Content Changes in Esophageal Anastomoses. Comparative Experimental Study in Dogs. Ann Chir Gyn 90(4): 266-270, 2001, (IF:0,550) 8. Kovács T, Németh T, Orosz Zs, Köves I: Endoscopy and autopsy follow-up of biodegradable esophageal anastomoses in dogs. Acta Vet Hun, 49: 451-463, 2001 (IF: 0,511) 9. Kovács T, Köves I, Orosz Zs, Németh T, Pandi E, Kralovánszky J: Healing of Esophageal Anastomoses Performed with the Biofragmentable Anastomosis Ring versus EEA Stapler. Comparative Experimental Study in Dogs. közlés alatt World J Surg Könyvfejezet: Kovács T.: BAR-Valtrac anastomosis a tápcsatorna-sebészetben. In: Köves I, CzeydaPommersheim F, Kovács T: Gépi varrattechnika a tápcsatorna és a tüdő sebészetében. Medicina Kiadó Rt., Budapest, pp.119-149, 2001 17
Diplomadolgozatok: 1. Kovács Réka Erzsébet: Valtrac-típusú biofragmentábilis anasztomózis gyűrűvel (BAR) végzett nyelőcsőanasztomózis kísérletes tapasztalatai kutyában. Témavezető: Németh T, Kovács T, Állatorvostudományi Egyetem, Sebészeti és Szemészeti Tanszék és Klinika, 1997 2. Boronkay Zita: Nyelőcső-anasztomózisok készítése sebészeti körvarrógéppel (Stapler) kutyáknál. Témavezető: Németh T, Kovács T, Állatorvostudományi Egyetem, Sebészeti és Szemészeti Tanszék és Klinika, 1999 Egyéb közlemények 1. Duca S, Kovács T, Popa E L: The transcystic approach in the surgery of the main biliary pathway-value and limitations. Chirurgia, 4: 253-261, 1987 2. Duca S, Popa E L, Acalovschi I, Negreanu A, Kovács T: Multiple reinterventions after vagotomy associated with pyloroplasty for duodenal ulcer. Chirurgia, 1: 59-62, 1988 3. Duca S, Kovács T, Popa E L: L’utilisation du canal cystique en chirurgie biliaire. Clujul Medical, 3: 213-219, 1988 4. Duca S, Popa E L, Kovács T, Acalovschi I, Ban A, Calin D: Cephalic duodenopancreatectomy with conservation of the pylorus in the treatment of malignant ampulla of Vater. Chirurgia, 1: 28-39, 1991 5. Duca S, Chirileanu T, Acalovschi I, Vlad L, Funariu Gh, Paraian I, Popa E.L, Kovács T, Iancu C, Pop F, Pascu L, Draghici A.: Late interventions after surgical treatment of gastric and duodenal ulcers. Chirurgia, 1: 19-31, 1992 6. Duca S, Popa M, Popa E L, Kovács T, Fleseriu M, Badea R, Toma L: Giant hydatid cyst of the spleen associated with abdominal echinococcosis. Clujul Medical, 1: 81-85, 1992 7. Duca S, Iancu C, Cazacu M, Popa E L, Kovács T, Munteanu D, Pop F: Late reoperations following surgical therapy of gastric and duodenal ulcers. Rom. J. Gastroenterology, 1: 25-31, 1993 8. Kovács T, Besznyák I, Köves I: Ormond kór és vesetumor együttes előfordulása. Magy Seb, 4: 229-234, 1993
18
9. Kovács T, Orosz Zs, Sápi Z ,Besznyák I: A cseplesz multiplex fibrosus pseudotumora. Orv Hetil, 42: 2317-2319, 1996 10. Sztán M, Besznyák I, Kovács T, Tóth J, Számel I, Oláh E: Lack of correlation between survival and allele loss on Chromosome 7q31-32 in primary breast cancer. Path.Oncol. Res., 2: 48-51, 1996 11. Kovács T, Besznyák I, Köves I, Petri Klára: Ormond’s Disease. Acta Chir Hun, 35: 339-350, 1995/1996 12. Köves I, Besznyák I, Pommersheim F, Kovács T, Farkas E: Terhesség és colorectalis rák. Orv Hetil, 49: 2733-2736, 1996 13. Farkas E, Orosz Zs, Kovács T, Köves I: Az emlősarcomák kezelésében szerzett tapasztalataink. Orv Hetil, 4: 195-198, 1997 14. Kovács T, Besznyák I, Farkas E, Molnár Zsuzsa, Orosz Zs: Primer emlő lymphomák. Magy Seb 50: 131-134, 1997 15. Köves I, Besznyák I, Kovács T, Pommersheim F, Farkas E: Az anorectalis melanomákról. Magy Seb, 50: 97-l00, 1997 16. Köves I, Besznyák I, Farkas E, Pommersheim F, Kovács T: A suprapubicus (Cystofix) katéter használatának előnyei a colo-rectalis daganatsebészetben. Magy Seb, 50: 17-20, 1997 17. Kovács T, Köves I, Tóth Erika, Kormos M, Furák A: Panaszokat nem okozó thymus haemangioma esete. Medicina Thor, LIII, 4: 145-147, 2000 18. Polgár Cs, Orosz Zs, Kovács T, Fodor J: Conservative surgery without radiotherapy is not appropriate treatment for mammary Paget disease: Comparison of the EORTC Study to a retrospective series of 33 patients treated with cone excision alone. Cancer (C-0358-01), közlésre elfogadva, 2001 (IF: 3,611) 19. Kralovánszky J, Köves I, Orosz zs, Katona Csilla, Tóth Katalin, Rahóty P, Czeglédi F, Kovács T, Budai B, Hullán L, Jeney A: Prognostic Significance of the Thymidilate Biosynthetic Enzymes in Human Colorectal Tumors. Oncology, közlésre elfogadva, 2001 (IF:2,584) 20. Péley G, Köves I, Sinkovics I, Farkas E, Dubecz S, Kovács T, Keresztes S, Vámosi-Nagy I: Az őrszem nyirokcsomó-biopszia jelentősége a daganatsebészetben. LAM, közlésre elfogadva
19
Könyvfejezet 1. Köves I, Farkas E, Kovács T: Amit az emlőről és betegségeiről tudni kell. Kossuth Kiadó Rt, l998, pp. 9-12, 34-45, 68-78. 2. Besznyák I, Tóth L, Köves I, Rahóty P, Liszka Gy, Kovács T: Diagnostische und therapeutische Standards in der chirurgischen Behandlung von Lungenmetastasen. In: Standards in der Chirurgie 2000, Waclawiczek H. W., Boeckl O. szerk., W. Zuckschwerdt Verlag München-Bern-Wien-New York, 2000, pp. 82-84.
20
Köszönetnyilvánítás Ez úton szeretném elsősorban köszönetemet és hálámat kifejezni Dr. Duca Sergiu kolozsvári sebész professzornak, Dr.Besznyák István professzor úrnak és Dr.Köves István főorvos úrnak, témavezetőmnek, akiktől a sebész mesterséget és annak szeretetét tanultam. Külön hálával tartozom Köves főorvos úr önzetlen támogatásáért a nehéz percekben, és a kísérleti műtétek gyakorlati kivitelezésében nyújtott segítségéért. Köszönetemet fejezem ki Dr. Kásler Miklós professzor úrnak, az Országos Onkológiai Intézet főigazgató főorvosának a fokozatszerzés támogatásáért, Dr. Jeney András professzor úrnak, aki a Doktori Iskola Onkológia Programjához való csatlakozásomat lehetővé tette. Köszönöm az Országos Onkológiai Intézet Általános- és Mellkas Sebészeti Osztálya orvosainak, nővéreinek, műtősnőinek és munkatársainak az utóbbi évek során a munkavégzéshez biztosított nyugodt hátteret és türelmet. Dr. Kralovánszky Juditnak - témavezetőmnek - az OOI. Klinikai Kísérleti Laboratóriumi Osztály vezetőjének, a kísérletes munka és jelen dolgozat elkészülte folyamán tanúsított önzetlen és értékes szakmai segítségért külön köszönettel és hálával tartozom. Ugyanakkor köszönöm a KKLO osztály dolgozóinak (Pandi Erzsébet vegyésznek, Osztafin Sándorné, Kútvölgyi Ferencné laborasszisztenseknek) a biokémiai vizsgálatok elvégzésében, Bódi Árpádné adminisztrátornak a dolgozat számítógépes szerkesztésében adott segítséget. Köszönettel tartozom Dr. Németh Tibornak, az Állatorvos-tudományi Egyetem Sebészeti és Szemészeti Klinika tanársegédének, Kovács Réka és Boronkay Zita hallgatóknak, Dr. Tóth József professzor úrnak, valamint a klinika összes dolgozójának a műtétek kivitelezésében és az állatok gondozásában való együttműködésért. Dr.Orosz Zsolt patológus főorvosnak és Gáspár Katalin szakasszisztensnek a minták feldolgozásában és a patológiai vizsgálatok elvégzésében nyújtott segítségért tartozom köszönettel.
21
Köszönet illeti Kovács Zsuzsannát a Comesa Kft., és Pesthy Pált a Davis&Geck képviselőit, akik a tanulmányhoz szükséges eszközöket bocsátották rendelkezésemre. A kísérletes munka anyagi hátterét a „Daganatok Sebészete” Alapítvány biztosította, köszönet érte (sponzorok: Chemol Ker. Rt., Colonia Biztosító, EGIS, Hungaropharma Rt., MASPED, Magyar Fejlesztési Bank). Hálásan köszönöm Hideg Klára közgazdásznak a tanulmány anyagi hátterének megszervezésében adott támogatását. Meg szeretném köszönni Komáromy Sándor videotechnikus-nak a tanulmány foto- és videodokumentációjának elkészítését, valamint Vargyas Lajosné, Ábelné Szatmári Judit és Dobosné Benzsay Paula könyvtárosoknak az irodalmi adatok feldolgozásában nyújtott segítséget. Végezetül köszönet szüleimnek, akik mindig, mindenben, feltétel nélkül támogattak. Budapest, 2002 Január Dr.Kovács Tibor
22
