PHARMACY, Vol.10 No. 02 Desember 2013 ISSN

PHARMACY, Vol.10 No. 02 Desember 2013

ISSN 1693-3591

PERBANDINGAN MODEL DAN PROFIL PELEPASAN OBAT SUKAR LARUT DARI MATRIKS BERBASIS NATURAL-GUM PADA SEDIAAN TABLET LEPAS LAMBAT Ahmad Ainurofiq1, Syaiful Choiri2 1) Jurusan Farmasi, Fakultas MIPA, Universitas Sebelas Maret Jl. Ir. Sutami 36A, Surakarta 57126 2) Jurusan Farmasi, Fakultas Farmasi, Universitas Setia Budi Jl. Let. Jen. Sutoyo, Mojosongo, Surakarta 57127 Email: [email protected] (Ahmad Ainurofiq) ABSTRAK Berbagai polimer alam telah digunakan sebagai kontrol pelepasan obat dalam sediaan lepas lambat. Karagenan, pektin, dan glukomanan berpotensi sebagai matriks untuk mengontrol pelepasan obat. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui dan membandingkan pola dan metode pelepasan obat dati matriks berbasis natural-gum (karagenan, pektin dan glukomanan) dengan berbagai model kinetika pelepasan obat pada tablet lepas lambat teofilin. Teofilin digunakan sebagai model obat dan tablet dibuat dengan metode granulasi basah. Matriks yang digunakan adalah pektin, karagenan, dan glukomanan dengan konsentrasi 20%, 30%, dan 40%. Pemeriksaan mutu fisik dilakukan pada granul dan tablet. Pelepasan obat dilakukan dengan alat tipe II USP dengan putaran 75 rpm, medium dapar fosfat pH 4,5 selama 6 jam. Hasil dibandingkan secara statistic dengan ANOVA taraf kepercayaan 95%, model dependent dan model independent. Hasil menunjukkan bahwa peningkatan konsentrasi matriks glukomanan dan pektin menurunkan waktu alir dan peningkatan konsentrasi matriks menurunkan kompaktibilitas. Matriks pektin dan karagenan menunjukkan pelepasan konstan. Kinetika pelepasan yang paling dominan mengikuti kinetika orde nol dengan koefisien determinasi paling tinggi dan perbedaan antara data yang teramati dan data prediksi yang rendah (AICc dan RMSE) dan mekanisme pelepasan dikontrol oleh erosi pada matriks. Kata kunci: pektin, karagenan, glukomanan, pelepasan obat ABSTRACT Various natural polymers had been used as a control drug release in sustained release dosage form. Carrageenan, pectin, and glucomannan were potential as a matrix to control the release of drugs. This study is aimed at determining and comparing the patterns and methods of drug release from matrix natural-gum based (carrageenan, pectin, and glucomannan) with different models of drug release kinetics in sustained release theophylline tablets. Theophylline was used as a drug model and tablets which was made by wet granulation method. The matrix used is pectin, carrageenan, and glucomannan with the concentration 20%, 30%, and 40%. Physical quality inspection was conducted on granules and tablets. Drug release was carried out with apparatus type II USP at 75 rpm rotation, medium phosphate buffer pH 4,5 for 6 hours. The results were statistically compared by ANOVA level of 95%, dependent model and independent model. The results showed that the increasing concentration of glucomannan and pectin matrix

170


ISSN 1693-3591

decreased the flow time and increased concentrations of matrix lowers compatibility. Matrix of pectin and carrageenan showed a constant release. The most dominant release kinetics followed zero order kinetics with the highest determination coefficient and the difference between the observed data and the data predicted low (AICC and RMSE) and the release mechanism was controlled by the erosion of the matrix. Key words: pectin, carrageenan, glucomannan, drug release

171


Pendahuluan

ISSN 1693-3591

linked

α-D-asam

galakturonat.

Sistem matriks polimer hidrofikik

Pembentukan gel dari pektin tergantung

secara luas digunakan untuk sistem

daru adanya gugus metoksi, pektin

penghantaran terkontrol secara oral

dengan kadar metoksi yang tinggi terjadi

karena fleksibel untuk memperoleh

proses gelatinasi pada pH < 3,5 and

profil disolusi yang dikehendaki, efektif

pektin dengan kadar metoksi yang

secara

diterima.

rendah membentuk gel dengan adanya

matriks

ion kalsium (Sungtongjeen dkk., 2004).

biaya,

Kemampuan

dan dari

dapat polimer

hidrofilik untuk menahan pelepasan

Glukomanan merupakan

dengan menjebak obat pada lapisan

dengan bobot molekul tinggi yang

polimer

teridiri dari D-manosa dan D-glukosa,

yang

mengembang

ketika

kontak dengan medium (Nokhodchi dkk.,

dapat

2012).

pemanasan atau suasana basa. Gel yang

Telah

banyak

dikembangkan

membentuk

polisakarida

konjak

dengan

sediaan lepas lambat dengan matriks

terbentuk

berbasis polimer hidrofilik atau polimer

potensial untuk mengontrol pelepasan

alam/natural-gum based (Shah dkk.,

obat.

2009).

dari

gel

glukomanan

Penelitian ini bertujuan untuk Karagenan

merupakan

mengetahui pola dan profil pelepasan

polisakarida tersulfatasi yang diekstraksi

obat sukar larut (teofilin) dari matriks

dari alga merah dengan rantai polimer

berbasis

lurus yang terdiri dari unit (13)-linked

dengan berbagai model kinetika untuk

β-D-galaktosa dan (14)-linked α-D-

menggambarkan model pelepasan obat.

galaktosa)

yang

tersubtitusi

Bahan

Karagenan berdasarkan posisi gugus ada

atau

Teofilin (Shandong Pharm, China),

tidaknya

pektin (Cargill, Jerman), karagenan (IPB,

anhydrogalactose dibagi menjadi 3 yaitu λ-karagenan,

ι-karagenan,

dan

alam

Metode Penelitian

dan kondisi ekstraksi (Jana dkk., 2011).

dan

gum/polimer

dan

termodifikasi tergantung pada sumber

sulfat

natural

Indonesia),

κ-

Glucomannan

diekstraksi

dari iles-iles (Amorphophallus muelleri),

karagenan (Singh, 2009).

magnesium

Pektin merupakan polisakarida

stearat

(Bratachem,

Indonesia), HCl p.a (Merck, Jerman),

karbohidrat dengan rantai linear (14)

172


ISSN 1693-3591

KH2PO4 p.a (Merck, Jerman), NaOH p.a

Teofilin

(obat

sukar

larut)

(Merck, Jerman), akuades.

digunakan sebagai model obat. Jumlah

Alat

total komposisi setiap formula adalah Mesin

tablet

punch

500 mg. Teofilin yang digunakan yaitu

(Korsch), hardness tester (Gouming YD-

40% (200 mg), menggunakan magnesium

1), dissolution tester (Electrolab TD-08),

stearat 1% dari bobot total tablet

spektrofotometer UV-Vis (Hitachi U-

sebagai lubrikan, dan laktosa sebagai

2900),

bahan pengisi sampai bobot total tablet

moisture

single

analyzer

balance

(Ohaus-MB23), oven (Memmert).

500

mg.

Jumlah

matriks

yang

Jalannya Penelitian

ditambahkan pada formula sesuai pada

Formula Tablet

Tabel 1.

Tabel 1. Komposisi matriks dalam formula Formula F1 F2 F3 F4 F5 F6 F7 F8 F9 F10

Pektin 20 30 40 -

Komposisi matriks (%) Karagenan Glukomanan 20 30 40 20 30 40

Pembuatan Tablet

dan dikeringkan dalam oven pada suhu 50 oC selama 3 Jam dan diseragamkan

Pembuatan tablet menggunakan metode

granulasi

basah.

Semua

ukuran partikelnya dengan ayakan 18

dalam

formula

kecuali

mesh. Granul kering kemudian dicampur

lubrikan dicampur dalam mixer selama

dengan lubrikan selama 4 menit dengan

16 menit dengan kecepatan 25 rpm

kecepatan 25 rpm. Granul dilakukan

kemudian ditambahkan akuades pada

karakterisasi yaitu meliputi distribusi

campuran tersebut sampai diperoleh

ukuran partikel menggunakan ayakan

massa elastin yang siap digranul. Granul

bertingkat, kelembaban, berat jenis

basah diayak dengan ayakan 16 mesh

ruah, dan berat jenis mampat. Massa

komponen

173


tablet

dikarakterisasi

mengalir

dan

kemampuan

kemampuan

ISSN 1693-3591

mekanisme

dikempa

pelepasan

menggunakan

nilai eksponensial difusi dari persamaan

dengan kedalaman punch atas 5.3 mm

model Korsmeyer-Peppas.

kedalaman punch bawah 8.15 mm. Tablet dikempa dengan bobot tablet 500

Hasil dan Pembahasan

mg dan kekerasan tablet dikendalikan

Hasil pemeriksaan sifat fisik

10-12 kg.

massa tablet ditunjukkan pada Tabel 2.

Pelepasan Obat

Granul menggunakan matriks pektin dan

Pelepasan

obat

ditentukan

glukomanan

menunjukkan

bahwa

konsentrasi

matriks

menggunakan alat uji disolusi apparatus

meningkatkanya

II model USP dengan medium dapar

menurunkan

fosfat pH 4.5 sebanyak 900 ml dan suhu

granul, dan granul dengan matriks

dijaga

pada

37±0.05

o

C

dengan

karagenan

kemampuan

peningkatan

mengalir

konsentrasi

kecepatan putaran paddle 75 rpm

matriks

meningkatkan

kemampuan

selama 6 jam. Sampel diambil pada

mengalir

granul.

Peningkatan

menit ke-15, 30, 45, 60, 90, 120, 180,

konsentrasi matriks yang digunakan

240, 300, dan 360 dan diganti dengan

menurunkan

medium disolusi yang baru dengan

tablet.

jumlah yang sama. Semua sampel

kemampuan mengalir secara langsung

dianalisa secara langsung dengan alat

dipengaruhi oleh kelembaban, berat

spektrofotometer UV-Vis Hitachi U-2900

jenis ruah, dan berat jenis mampat,

pada panjang gelombang 271 nm.

penurunan kompaktibilitas massa tablet

Analisa Hasil

dipengaruhi sifat deformasi elastis dari

Data

pelepasan

obat

matriks

kompaktibilitas

Penurunan

yang

dan

massa

peningkatan

digunakan.

Granul

dibandingkan dengan ANOVA dengan

mempunyai kemampuan mengalir yang

taraf kepercayaan 95% dan diolah

baik jika untuk 100 gram granul tidak

dengan free open source software

lebih dari 10 detik (Fudholi, 1983). Hasil

KinetDS® (Mendyk dkk., 2012), kinetika

pemeriksaan distribusi ukuran partikel,

pelepasan obat menggunakan model

jumlah fine pada setiap formula kurang

orde 0, orde 1, model Higuchi, model

dari 10% dan ukuran partikel granul

Hixson-Crowell,

untuk

terdistribusi secara normal. Kemampuan

mendiskripsikan pola pelepasan teofilin,

mengalir yang bagus akan menghasilkan

Weibull

174


ISSN 1693-3591

sediaan yang seragam dengan pengisian

kompaktibilitas massa tablet, tablet

yang konstan pada ruang kompresi.

dengan kompaktibilitas yang tinggi akan

Kemampuan dikempa ditunjukkan dari

menghasilkan tablet yang keras dengan

nilai kekerasan yang dihasilkan pada uji

tekanan kompresi yang cukup.

Tabel 2. Sifat fisik massa tablet teofilin (rata-rata±SD) Formula

Berat Jenis Ruah (g/ml)

F1 F2 F3 F4 F5 F6 F7 F8 F9 F10

0,546±0,01 0,683±0,01 0,597±0,02 0,620±0,02 0,503±0,01 0,548±0,01 0,528±0,00 0,506±0,00 0,500±0,00 0,500±0,00

Berat Jenis Mampat (g/ml) 0,642±0,01 0,797±0,01 0,697±0,01 0,710±0,02 0,560±0,00 0,673±0,01 0,646±0,01 0,580±0,01 0,572±0,01 0,577±0,02

Kandungan Lembab (%)

Waktu Alir (detik/100g)

Kompaktibiltias (kg)

Sudut Diam o ()

0,30±0,00 2,00±0,00 2,50±0,17 4,30±0,00 1,83±0,24 1,67±0,29 2,30±0,35 3,00±0,00 4,40±0,17 5,20±0,17

5,78±0,25 4,74±0,49 4,64±0,52 5,14±0,31 6,66±0,08 5,42±0,11 4,40±0,26 6,40±0,37 6,10±0,81 6,78±0,27

9,47±0,32 8,06±1,04 5,49±0,80 3,56±0,54 11,41±1,02 6,22±0,63 8,11±0,56 7,22±0,49 3,58±0,26 5,03±0,55

24,71±0,71 25,83±3,17 25,19±0,76 24,71±0,67 26,94±0,98 25,78±0,59 27,28±0,52 24,95±0,82 25,96±0,77 25,97±0,55

Tabel 3. Sifat fisik dan pelepasan tablet teofilin (rata-rata±SD) Formula

Kekekerasan (kg)

F1 F2 F3 F4 F5 F6 F7 F8 F9 F10

4,52±0,28 10,15±1,19 10,21±0,23 10,42±0,57 11,46±0,78 10,98±0,72 10,44±0,98 11,39±0,74 11,32±0,78 11,54±065

Bobot Tablet (mg) 510,1±5,95 511±13,73 510±12,14 510±14,87 519±11,12 505±12,18 508±6,00 99,43±0,86 98,58±1,14 100,00±1,22

DE360 (%)

Laju Disolusi (mg/menit) 1,033±0,100 0,796±0,039 0,781±0,086 0,584±0,093 0,599±0,106 0,907±0,072 2,318±0,035 1,673±0,059 2,191±0,075 2,274±0,017

83,96±4,73 70,50±2,29 66,32±5,64 50,82±6,99 51,51±6,27 74,84±5,51 85,57±1,04 78,67±1,26 82,74±1,24 86,92±0,55

Bobot tablet yang dihasilkan

(Depkes RI, 1995). Kekerasan tablet yang

pada rentang 490 525 mg, keragaman

dikendalikan agar pelepasan obat tidak

sediaan dari tablet telah memenuhi

dipengaruhi oleh kekerasan tablet.

persyaratan Farmakope Indonesia IV kecuali

dinyatakan

lain

Gambar

1.

menunjukkan

keragaman

pelepasan obat dari sediaan lepas

sediaan dipenuhi tidak lebih dari 115%

lambat bermasis matriks natural-gum

dan tidak kurang dari 85% dengan

menggunakan teofilin sebagai model

simpangan baku relative kurang dari 6%

obat dengan kelarutan yang rendah.

175


ISSN 1693-3591

Pelepasan obat menggunakan matriks

(deformasi elastis) sehingga obat lepas

karagenan,

matriks

secara cepat. Formula dengan matriks

yang

karagenan 20% dan 30% menunjukkan

peningkatan

meningkatkan

jumlah

obat

dilepaskan ditunjukkan dengan nilai

obat

DE360, dan meningkatnya kecepatan

dibandingkan

pelepasan

dengan

obat.

Karagenan

dengan

lepas

secara

lepas

lambat

tanpa

matriks.

Tablet

karagenan

30%

matriks

konsentrasi 40% melepaskan obat lebih

melepaskan semua obat selama 3 jam

cepat dibandingkan tablet tanpa matriks,

dan matriks karagenan 20% melepaskan

peningkatan

matriks

obat selama 6 jam dengan pelepasan

berpengaruh terhadap penyerapan air

lepas lambat. Formula dengan matriks

ke dalam tablet dan sifat mengembang

pektin menunjukkan pelepasan yang

kemudian tablet mengembang dengan

kosntan, peningkatan konsentrasi pektin

cepat dan diikuti dengan erosi yang kuat

dapat menurunkan kecepatan pelepasan

karena rendahnya ikatan antar granul

obat.

konsentrasi

Gambar 1. Profil pelepasan teofilin dari matriks berbasis natural-gum.

176


Glukomanan

sebagai

matriks

ISSN 1693-3591

permukaan

dari

teofilin

sehingga

tidak dapat mengendalikan pelepasan

meningkatkan laju disolusi teofilin hasil

obat, kecepatan pelepasan obat lebih

menunjukkan

besar dari pada tablet tanpa matriks.

bermakna pada nilai DE360 dengan Fhitung

Glukomanan sebagai matriks akan tetapi

> Ftabel (Fhitung faktor matriks = 49,86, n=9;

sifat mengembang dan menarik airnya

Fhitung faktor konsentrasi= 6,95, n=12)

menyebabkan

dengan uji t-LSD nilai DE360 tablet matriks

tablet

mengembang

terdapat

dengan cepat sehingga tekanan internal

glukomanan

meningkat dan menyebabkan tablet

tablet tanpa matriks dan laju pelepasan

hancur.

basah,

obat (Fhitung faktor matriks= 463,99, n=9;

kombinasi antara larutan pengikat dan

Fhitung faktor konsentrasi matriks= 136,52,

matriks berkontribusi sebagai agent

n=12).

Metode

granulasi

tidak

perbedaan

berbeda

dengan

pembasah dan menurunkan tegangan Tabel 4. Model dan kinetika pelepasan teofilin dari sediaan lepas lambat Model

Statistik F2 F3 F4 F5 F6 r2 0,959 0,984 0,987 0,974 0,816 orde 0 RMSE 6,52 4,20 3,56 4,62 15,42 AICc 57,53 49,60 52,40 57,63 81,74 2 r 0,786 0,851 0,878 0,840 0,625 orde 1 RMSE 21,09 19,03 17,99 17,94 33,22 AICc 78,65 76,81 84,82 84,77 97,09 r2 0,745 0,665 0,599 0,686 0,698 Higuchi RMSE 16,32 19,02 19,57 16,14 19,74 AICc 74,04 76,80 86,51 82,65 86,69 r2 0,867 0,922 0,941 0,902 0,705 HixsonRMSE 13,38 10,98 9,74 10,78 23,09 Crowell AICc 70,46 66,91 72,56 74,57 89,82 r2 0,848 0,827 0,972 0,976 0,942 β 1,616 1,651 1,211 1,124 1,718 Weibull RMSE 9,39 11,98 4,94 2,97 2,26 AICc 64,09 68,48 58,95 48,77 43,36 r2 0,989 0,998 0,995 0,981 0,921 Korsmeyern 0,833 0,900 0,926 0,871 0,917 Peppas RMSE 4,35 3,47 3,39 3,52 11,44 AICc 50,25 46,21 51,42 52,19 75,76 2 Keterangan : r = koefisien determinasi, n = eksponensial difusi, k = konstanta kecepatan pelepasan, RMSE = root mean squared eror, AICc = corrected-Akaike’s information criterion, β = shape parameter

177


Laju

pelepasan

obat

yang

ISSN 1693-3591

matriks (Paulo dan Lobo, 2001). Kinetika

dikehendaki yaitu 0,467 until 0,934

pelepasan

mg/menit dengan pendekatan profil

berdasarkan parameter goodness of fit

farmakokinetik

kadar

yaitu koefisien determinasi yang paling

terapetik teofilin dapat tercapai yaitu

tinggi, nilai RMSE (root mean square

10-20 µg/ml. Kecepatan pelepasan F2,

eror) yang paling rendah, dan nilai AIC

F3, F4, F5, dan F6 sesuai dengan

(Akaike’s information criterion) yang

kecepatan

paling rendah sehingga model yang

diharapkan

pelepasan

obat

yang

yang

ditentukan

dikehendaki dan menunjukkan nilai

dipilih

DE360 yang lebih rendah dibandingkan

persamaan model dengan data yang

tablet tanpa matriks.

teramati (Motulsky dan Chirtopoulos,

Beberapa

kesamaan

antara

statistik

2003). Tablet dengan matriks pektin

diaplikasikan untuk menggambarkan

kinetika yang dapat menggambarkan

pelepasan teofilin dari sediaan lepas

pelepasan

lambat yaitu orde nol, orde satu, model

sehingga kecepatan pelepasan konstan

Higuchi, model Weibull, model Hixson-

sebanding

Crowell, dan model Korsmeyer-Peppas.

dengan matriks karagenan kinetika

Mekanisme pelepasan obat dari sediaan

pelepasan digambarkan dan dijelaskan

digambarkan dengan nilai eksponensial

dengan model persamaan Weibull.

persamaan Korsmeyer-Peppas,

difusi

Berdasarkan nilai β persamaan weibul

fiks (mekanisme pelepasan dikontrol

(β>1) menunjukkan bahwa tidak terjadi

difusi) (n=0,45), anamolius transport

pelepasan ledakan diawal (initial burst

(difusi/erosi) (0,45
release) dengan bentuk profil disolusi

transport (n=0,89), dan super case II

berbentuk S (sigmoid) (Yuksel et al.,

transport

2000).

2007).

model

memiliki

dipilih

(n>0,89)

(Colombo

dkk.,

adalah

dengan

orde

waktu.

nol

Tablet

Mekanisme pelepasan teofilin

dari sediaan dikontrol oleh erosi dari matriks

obat

ditunjukkan

nilai

Sediaan tablet lepas lambat

eksponensial yang lebih dari 0,89 dan

teofilin dengan matriks berbasis natural

untuk formula dengan matriks pektin

gum

20% dikontrol oleh kombinasi antara

karagenan, dan glukomanan. Formula

mekanisme

dengan matriks glukomanan tidak dapat

difusi

dengan

Kesimpulan

obat

dan

erosi

178

digunakan

matriks

pektin,


ISSN 1693-3591

mengontrol pelepasan obat. Matriks pektin dan karagenan dapat mengontrol

Mendyk, A., Jachowicz, R., Fijorek, K., Doro, P., Kulinowski, P., Polak, S., 2012. KinetDS: an open source software for dissolution test daya analysis. Dissolution Technology, 19(1):6-11

pelepasan obat dengan kecepatan yang konstan terhadap waktu tanpa adanya pelepasan ledakan di awal.

Motulsky, H.J., Christopoulos, A., 2003. Fitting model to biological data using linear and nonlinear regression: a practical guide to curve fitting. San Diego: GraphPad. Hal 53-54,134-143.

Ucapan Terimakasih Terimakasih kepada DIKTI yang telah

memberikan

bantuan

dana

melalui Hibah Madya Desentralisasi Universitas Sebelas Maret 2013.

Nokhodchi, A., Raja S., Patel P., AsareAddo K., 2012. The role of oral controlled release matrix tablets in drug delivery system. BioImpacts. 2(4):175-187.

Daftar Pustaka Depkes RI, 1995, Farmakope Indonesia edisi IV. Jakarta: Departemen Kesehatan Republik Indonesia. Hal 999-1002.

Singh, K.K., 2009. Carragenan. In Rowe R.C., Sheskey, P.J., Quinn, M.E. (Ed). Handbooks of pharmaceutical exipients. London: Pharmaceutical Press. Hal 122.

Colombo, I., Lapasin, R., Grassi, G., Grassi, M., 2007. Understanding drug release and absorption mecanisms: a physical and mathematical approach New York: CRC Press Taylor & Francis Group. Hal 388-411.

Shah, S.N.H.S., Asghar, S., Choudhry, M.A., Akash, M.S.H., Rehman, N., Baksh, S., 2009. Formulation and evaluation of natural gumbased sustained release matrix tablet of flurbiprofen using respone surface methodology. Drug. Dev. and Ind. Pharm. 35(12):1470-1478.

Paulo, C dan Lobo, J.M.S., 2001. Review: modeling and comparison of dissolution profile, Eur.J. Pharm. Sci., 13 : 123-133. Fudholi, A., 1983. Metodologi formulasi dalam kompresi direk. Medika, 7(9):586 – 593.

Sungthongjeen, S., Srimornsak, P., Pitaksuteepong, T., Somsiri, A., 2004. Effect of degree of esterification of pectin and calcium amount on drug release from pectin-based matrix tablets. AAPS Pharm. Sci. Tech. 5(1):1-8.

Jana, S., Gandhi, A., Sen K.K., Basu, S.K., 2011. Natural polymer and their application in drug delivery and biomedical field. J. Pharm. Sci. Tech. 1(1):16-27.

179


ISSN 1693-3591

dissolution profiles by ANOVAbased, model-dependent and independent methods. Int. J. Pharm. 209:57-67.

Yuksel, N., Kanik, A.E., Baykara, T., 2000. Comparison of in vitro

180

PHARMACY, Vol.10 No. 02 Desember 2013 ISSN

Recommend Documents