Riswaka Majalah Sudjaswadi Farmasi Indonesia, 16 (1), 20 – 27, 2005
Perubahan parameter mikromeritika 3 buah sediaan inhalasi The micromeritics parameter changing of three inhalation dosage forms Riswaka Sudjaswadi 1) dan Agatha Budi Susiana Lestari 2) 1) 2)
Bagian Farmasetika, Fakultas Farmasi UGM Fakultas Farmasi Universitas Sanata Dharma
Abstrak Telah dilakukan pengukuran droplet dan partikel setelah penyemprotan 3 buah sediaan aerosol inhalasi merek tertentu dengan metode mikroskopik, kemudian ditentukan distribusinya. Hasilnya menunjukkan bahwa diameter geometrik purata (dg) berubah menjadi semakin besar dari semprotan pertama hingga terakhir, demikian pula simpangan baku geometrik (τg) berfluktuasi ke arah polidis-persitas sedang. Kata kunci : aerosol inhalasi, diameter geometrik,simpangan baku
Abstract Droplet and particle size measurements obtained after spraying of three inhalation aerosols dosage forms by microscopic methods, had been carried out, and their distributions had also been reported. The results showed that the geometric mean diameter ( dg ) is getting higher since the first spray to the last. Whilst the geometric standard deviation ( τg ) fluctuated preferably to the moderate polydispersity. Key words : inhalation aerosols, geometric diameter and standard deviation
Pendahuluan Sifat kimia fisik sediaan aerosol yang penting adalah ukuran dan distribusi ukuran droplet/partikel yang terkandung dalam droplet yang bersangkutan (Gonda, 1994; Taylor, 2002). Ukuran droplet/partikel yang berhubungan langsung dengan “nasib” obat sediaan inhalasi adalah diameter geometrik (dg) dan simpangan baku geometriknya (τg), karena τg menentukan sifat polidispersitas droplet/partikel yang bersangkutan (Gonda, 1994). Diameter geometrik (dg) dapat dihitung menurut rumus Hatch dan Choate, jika distribusinya normal/log-normal (Martin dan Buslamante, 1993), menggunakan data ukuran partikel/droplet yang diperoleh lewat metode pengukuran yang dilaksanakan/dipilih. Cara lain dapat pula dengan cara menarik anti log purata log–diameter terukur, demikian pula simpangan bakunya (Gonda, 1994). Gerakan droplet/partikel dalam aliran
Majalah Farmasi Indonesia, 16 (1), 2005
udara ditentukan oleh ukuran, bentuk, dan kerapatan, semuanya tergabung dalam parameter diameter aerodinamik (dA) yang didefinisikan sebagai diameter terukur setiap unit kerapatan (Gonda, 1994). Jaminan mutu sediaan inhalasi adalah deposisi obat pada tempat aksinya yang ditentukan oleh dA dan distribusi ukuran droplet/partikel. Prediksi deposisi obat pada saluran pernafasan berdasarkan dA adalah sebagai berikut: terdeposisi pada bagian atas (head) paru-paru untuk dA > 2µ, lewat mekanisme inertial impaction; obat terdeposisi pada bagian tracheo-bronchiale untuk 0,5µ < dA < 2µ, lewat settling (sedimentation); dan terdeposisi pada bagian pulmonary untuk dA sekitar 0,5µ, berdasarkan gerakan Brown. JIka distribusi ukuran droplet/partikel normal/log-normal, karena mean, mode, dan median terletak pada titik harga yang sama, maka untuk dA yang ditentukan
20
Perubahan parameter mikromeritika....................
(jumlahnya terbesar dalam semprotan yang bersangkutan), 50% jumlah itu akan terdeposisi pada tempat yang sesuai atau yang dituju (Gonda, 1994; Hickey, 2002). Keuntungan penggunaan sediaan aerosols pada umumnya adalah drug delivery system yang unik, yaitu langsung pada tempat aksi obat, sehingga dosis therapi dapat dicapai dengan dosis obat yang lebih rendah. Selanjutnya, karena obat langsung pada tempat aksi, maka efek utama obat akan segera muncul, dan pada penggunaan obat dengan dosis lebih rendah, efek samping akan jauh berkurang (Gonda, 1994; Taylor, 2002; Richards, 2004). Dengan demikian, analisis atau monitoring perubahan ukuran droplet./.partikel dan distribusinya perlu dilakukan, agar jaminan mutu sediaan dapat dipertahankan. Uji 2 buah sediaan inhalasi telah dilakukan dengan hasil terjadi perbesaran ukuran dan pergeseran distribusi ukuran ( Riswaka, 2004 ), demikian pula berdasarkan hasil uji sediaan perfumed spray ( Mariana, 2000 ). Metodologi Bahan
Sampel percobaan adalah sediaan inhalasi produksi Boehringer Ingelheim, Jerman (A), produksi PT Glaxo Orient, Jakarta (B), dan produksi Astra Merck (C). Alat
Mikroskop (Olympus, micrometer (Shimadzu), hair dryer.
Jepang),
objective
Jalan penelitian
Sediaan disemprotkan (sesuai petunjuk penggunaan sediaan) lewat pipa tertentu, kabut aerosols didorong dengan udara dingin hair dryer. Droplet yang dihasilkan ditampung dengan gelas obyek, yang telah dilapisi larutan gelatin 5% dan telah dikeringkan, selanjutnya dilakukan pengukuran droplet/partikel dengan metode mikroskopik. Hasilnya dinyatakan sebagai diameter purata geometrik (dg), simpangan baku geometrik (τg), dan distribusi ukuran droplet/partikel yang bersangkutan.
Hasil Dan Pembahasan Hasil-hasil penentuan dg dan τg setiap selesai penyemprotan sesuai petunjuk penggunaan ( Tabel I ).
Majalah Farmasi Indonesia, 16 (1), 2005
Tabel I. Hasil penentuan diameter purata geometrik dan simpangan baku geometrik droplet/ partikel ( n = 500 – 600 ) hasil penyemprotan sediaan inhalasi ( a ). Penyemprotan I II III IV V VI VII VIII IX X XI
Droplet dg (µ) τg 6,3 1,27 7,3 1,31 7,8 1,33 8,6 1,36 9,3 1,39 10,0 1,41 10,1 1,40 10,5 1,42 10,9 1,41 11,1 1,53 11,3 1,39
Partikel dg (µ) τg 6,2 1,03 7,1 1,04 7,4 1,38 7,8 1,38 8,6 1,49 9,3 1,54 10,0 1,54 10,1 1,57 10,5 1,54 10,8 1,54 11,0 1,48
Data (Tabel I) menunjukkan bahwa dg purata droplet semakin besar sejak semprotan I hingga terakhir, meskipun ada yang perubahannya tidak signifikan. Sementara itu τg menunjukkan bahwa keadaan droplet adalah polidispers, (karena harga τg > 1,20), dan dari semprotan ke semprotan juga tampak meningkat, namun berdasarkan harganya belum menunjukkan distribusi yang tumpul dan melebar. Sementara itu data dg purata partikel juga mengalami peningkatan seperti dg purata droplet, hal ini menunjukkan bahwa satu drolet mengandung satu partikel obat, sesuai dengan prinsip kontrol kualitas sediaan aerosols, agar dosis obat dapat senantiasa terkontrol konstan. Data τg partikel menunjukkan bahwa pada semprotan I dan II, partikel bersifat monodispers, sedangkan pada semprotan berikutnya, bersifat polidispers hingga akhir uji. Harga τg juga tampak mengalami peningkatan hingga sifat polidispers sedang. Berdasarkan perhitungan analisis variansi satu jalan, dilanjutkan dengan non-orthogonal contrast, umumnya harga dA berbeda signifikan dari semprotan I hingga akhir uji. Selanjutnya dilakukan analisis regresi antara semprotan (x) dengan ukuran droplet/ partikel (y) pada titik-titik yang berbeda signifikan, diperoleh persamaan garis yaitu:
21
Riswaka Sudjaswadi
*Y r *Y r
= 0,5625 X + 6,1167 = 0,98392 = 0,4764 X + 6,0359 = 0,98767
atau
log Y = 0,0285 X + 0,8019 ( untuk droplet ) r = 0,97176 log Y = 0,0243 X + 0,7939 ( untuk partikel ) r = 0,97176
atau
Tabel II. Persentase jumlah droplet menurut diameter geometrik terukur sediaan ( A ) Penyemprotan ke
4,9 µ
Frekuensi (%) Droplet/Partikel berukuran harga tengah grup, d 6,1 µ 7,4 µ 8,6 µ 12,3 µ 14,8 µ 16,2 µ 18,5 µ 24,7 µ
I
29,30
46,90
16,30
7,50
-
-
-
-
-
-
II
12,60
38,80
13,50
22,20
12,90
-
-
-
-
-
III
11,20
20,60
22,10
27,80
16,80
1,40
-
-
-
-
IV
8,60
10,10
21,10
33,70
18,50
7,10
-
1,10
-
-
V
5,80
9,10
18,30
31,00
23,80
7,70
-
4,30
-
-
VI
3,60
6,30
20,40
23,40
25,30
13,90
-
7,10
-
-
VII
3,50
5,80
15,30
29,40
31,70
11,90
-
2,40
-
-
VIII
-
10,70
13,60
27,30
23,40
14,20
-
10,80
-
-
IX
-
8,90
11,50
23,80
27,40
14,40
-
13,90
-
-
X
-
8,20
11,60
22,30
27,30
15,20
-
15,40
-
-
XI
-
6,90
9,50
23,50
27,40
20,20
-
12,50
-
27,17 µ
-
1
Frekuensi (%)
50
2
40
3
30
4 5
20
6
10
7
0
8 0
4,9
6,1
7,4
8,6
12,3
14,8
18,5
Diameter Droplet
9 10 11
Gambar 1. Distribusi frekuensi ukuran droplet
Majalah Farmasi Indonesia, 16 (1), 2005
22
Perubahan parameter mikromeritika....................
Tabel III. Persentase jumlah partikel menurut diameter geometrik terukur sediaan ( A ) Penyemprotan ke I
4,9 µ
Frekuensi (%) Droplet/Partikel berukuran harga tengah grup, d 6,1 µ 7,4 µ 8,6 µ 12,3 µ 14,8 µ 16,2 µ 18,5 µ 24,7 µ
28,20
30,30
18,20
13,60
9,80
-
-
-
-
-
II
22,60
26,20
18,10
17,50
15,60
-
-
-
-
-
III
19,00
27,00
18,00
17,40
16,20
-
2,40
-
-
-
IV
15,30
18,80
23,90
21,10
17,00
-
3,50
-
0,40
-
V
13,50
16,10
17,40
23,10
18,80
-
8,00
-
3,00
-
VI
11,00
11,70
15,40
24,30
20,90
-
11,40
-
5,30
-
VII
8,70
9,00
13,60
25,00
22,40
-
13,70
-
7,60
-
VIII
9,40
9,50
14,10
21,60
22,40
-
14,20
-
8,80
-
IX
6,90
9,00
10,50
24,60
23,60
-
16,60
-
8,70
-
X
5,50
8,00
10,30
23,80
25,70
-
16,40
-
10,30
-
XI
-
9,00
9,70
24,30
27,90
-
19,40
-
9,00
50 Frekuensi (%)
40 30 20 10 0 0
4,9
6,1
7,4
8,6 12,3 16,2 24,7 27,2
Diameter Partikel (mikron)
27,17 µ
0,70
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Gambar 2. Distribusi frekuensi ukuran partikel
Distribusi ukuran droplet/partikel hasil penyemprotan sediaan inhalasi ( A ) disajikan dalam Tabel II dan III, serta Gambar 1 dan 2 Data distribusi frekuensi ukuran droplet/ partikel juga menunjukkan pergeseran jumlah droplet/partikel berukuran lebih besar menjadi
Majalah Farmasi Indonesia, 16 (1), 2005
lebih tinggi. Fenomena yang tampak adalah jumlah droplet/partikel berukuran kecil makin susut, sementara yang berukuran besar bermunculan. Hal itu dibahas sebagai peristiwa pertumbuhan droplet akibat bergabungnya 2 atau lebih droplet yang berukuran microfine saat
23
Riswaka Sudjaswadi
spray drying untuk mengurangi gerakan Brown yang sangat cepat karena energi bebas permukaan Gibbs yang juga sangat besar. Jika tabrakan itu antara droplet berukuran kecil dengan yang berkuran besar, maka yang kecil menyusut (hilang), yang besar bertambah besar, peristiwa tersebut dikenal sebagai Ostwald ripening. Fenomena lain yang dapat dianalisis adalah tekanan penyemprotan yang tidak proporsional seperti awal penyemprotan. Telah dianjurkan bahwa propelan sebagai pendorong sediaan adalah jenis freon yang tidak toksik dan tidak mudah terbakar, sedangkan sebagai driving force daya dorong adalah tekanan uap freon yang bersangkutan dan secara teoritik akan konstan selama masih ada freon tersebut. Namun dalam proses penggunaannya, tentu ada perbandingan ideal dan proporsional antara kadar freon dan jumlah sediaan yang harus disemprotkan karena berhubungan dosis obat saat disemprotkan, terjadi pergeseran perbandingan tersebut menjauhi proporsionalitas yang seharusnya, daya dorong menurun dan sediaan relatif menjadi lebih banyak, berada dalam ruang yang lebih longgar, maka saat lewat nebuliser yang sama, hasil semprotan cenderung membesar. Data berikutnya yang diperoleh dari sediaan ( B ) dan ( C ) disajikan berturut-turut pada Tabel IV, V, VI, dan Gambar 3, dan 4. Berdasarkan data Tabel IV, dapat ditunjukkan bahwa dg droplet meningkat dari semprotan I hingga VIII, kemudian berfluk-
tuasi, τg menunjukkan sifat monodispers hingga semprotan ke V selanjutnya menjadi polidispers, untuk sediaan B. Sementara itu pada sediaan C, sejak semprotan ke III, dg cenderung meningkat, dengan τg menunjukkan sifat polidispers sejak awal hingga akhir semprotan. Data dg partikel menunjukkan kesesuaian dengan dg droplet, karena memang partikel terkandung dalam droplet. Untuk sediaan B, karena yang terukur berada dalam droplet dengan dg relatif konstan maka dg partikelnya juga relatif konstan, dengan τg menunjukkan polidispersitas sedang. Data dg partikel sediaan C sesuai dengan dg dropletnya, τg menunjukkan polidispersitas sedang. Hal itu disebabkan oleh faktor tekanan pada sediaan lewat generator saat disemprotkan yang tidak konstan (berfluktuasi). Dengan demikian, data menunjukkan bahwa untuk sediaan ybs perlu diteliti secara akurat tentang kadar propelan yang optimum, sehingga memberikan tekanan uap yang relatif konstan hingga sediaan habis disemprotkan. Berdasarkan perhitungan statistik, dilanjutkan analisis regresi antara semprotan dan diameter droplet yang berbeda signifikan, diperoleh persamaan garis : log Y = 0,029X + 1,1394, r = 0,96072 ( sediaan B ) log Y = 0,032X + 1,3192, r = 0,97934 ( sediaan C )
Tabel V dan VI berisi data distribusi ukuran droplet dari semprotan I hingga X, yang menunjukkan hasil yang mirip untuk tiga sediaan yang di uij, yaitu bahwa droplet yang
Tabel IV. Hasil penentuan diameter geometrik (dg) dan simpangan baku geometrik (τg) sediaan inhalasi ( B ) dan ( C ) hasil penyemprotan ( n = 500 – 600 ) Penyemprotan ke I II II IV V VI VII VIII IX X
Sediaan B Droplet Partikel dg (µ) dg (µ) τg τg 14,79 1,10 16,52 1,16 17,22 1,16 17,10 1,16 17,46 1,17 21,78 1,38 15,01 1,47 22,65 1,24 16,18 1,35 24,55 1,24 16,44 1,42 22,28 1,25 16,00 1,35 21,48 1,26 15,03 1,36
Majalah Farmasi Indonesia, 16 (1), 2005
Sediaan C Droplet Partikel dg (µ) dg (µ) τg τg 22,11 1,35 11,63 1,64 21,97 1,33 11,99 1,70 24,65 1,33 14,50 1,60 27,96 1,26 17,75 1,44 31,25 1,23 18,92 1,40 34,44 1,32 20,05 1,42 36,39 1,30 21,85 1,40 38,41 1,30 24,93 1,44 39,54 1,33 26,19 1,43 40,81 1,31 27,42 1,49
24
Perubahan parameter mikromeritika....................
Tabel V. persentase jumlah droplet dengan diameter geometrik terukur sediaan B Persentase droplet sesuai ukuran : 20 µ 25 µ 30 µ 35 µ 40 µ
Penyemprotan ke
5µ
10 µ
15 µ
I
-
1,50
93,90
3,60
-
-
-
II
-
1,50
62,50
36,00
-
-
III
-
-
53,00
45,50
1,50
IV
-
-
56,40
41,70
V
-
-
49,60
VI
0,20
1,80
VII
-
VIII
50 µ
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
2,00
-
-
-
-
-
47,60
2,80
-
-
-
-
-
22,20
34,90
18,50
6,30
11,90
2,30
1,30
0,50
0,10
7,30
42,80
38,80
6,00
2,40
0,90
060
1,00
-
-
3,90
26,50
49,70
9,80
5,50
2,80
1,10
0,60
IX
-
-
12,60
38,50
35,30
9,30
2,70
1,10
0,10
0,30
X
-
-
41,70
49,60
3,10
3,10
1,80
0,80
0,50
0,30
Persentase Jumlah (%)
45 µ
100 80 60 40 20 0 0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
d geometrik (mikron)
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Gambar 3. Perubahan distribusi ukuran droplet hasil semprotan i hingga X (Sediaan B)
berukuran kecil makin sedikit, sementara itu bermunculan droplet yang berukuran relatif besar, dan terjadi pergeseran ke arah diameter yang lebih besar tentang persentase terbanyak droplet yang terukur. Distribusi ukuran droplet/partikel ditunjukkan pada Gambar 1 sampai 4, yang menun-
Majalah Farmasi Indonesia, 16 (1), 2005
jukkan bahwa terjadi pergeseran mode distribusi ukuran terukur pada masing-masing sediaan ke arah ukuran yang lebih besar (bergeser ke arah kanan kurva).
25
Riswaka Sudjaswadi
Tabel VI. Persentase jumlah droplet dengan diameter geometrik terukur sediaan C Persentase droplet sesuai ukuran : 20 µ 25 µ 30 µ 35 µ
Penyemprotan ke
5µ
10 µ
15 µ
I
-
0,90
20,60
35,80
18,10
12,60
II
-
-
15,90
40,10
15,50
III
-
-
11,70
24,50
IV
-
-
3,60
V
-
-
VI
-
VII
40 µ
45 µ
50 µ
7,70
3,10
0,80
0,40
9,10
8,50
5,20
4,70
1,00
31,60
17,20
6,90
4,30
2,10
1,80
9,70
28,40
41,60
7,10
5,50
2,40
0,70
0,80
5,70
15,70
39,50
17,00
9,00
4,70
1,10
-
1,00
6,20
11,80
14,20
31,90
25,70
7,20
2,30
-
-
-
5,10
11,70
13,20
25,50
29,50
11,90
3,10
VIII
-
-
-
6,70
8,20
11,10
19,50
33,80
20,50
1,10
IX
-
-
-
6,50
8,10
9,40
19,20
30,80
21,50
5,50
X
-
-
-
5,90
7,20
9,70
20,20
25,70
29,39
4,01
Persentase Jumlah (%)
50 40 30 20 10 0 0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
d geometrik (mikron)
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Gambar 4. Perubahan distribusi ukuran droplet hasil semprotan I hingga X (Sediaan C)
Kesimpulan 1. Sediaan inhalasi yang diuji menunjukkan peningkatan diameter geometrik droplet/ partikel, sediaan ( A ) dari 6,3 – 11,3 mikron/dari 6,2 – 11,0 mikron, sediaan ( B ) dari 14,79 – 24,55 mikron/dari 15,01 – 16,44 mikron, dan sediaan ( C ) dari 22,11 – 40,81 mikron/dari 11,63.–.27,42 mikron..Demikian pula harga simpangan baku geometriknya,
Majalah Farmasi Indonesia, 16 (1), 2005
1,27 – 1,53/1,03–1,57 (sediaan A), 1,10– 1,38/1,35 – 1,47 (sediaan B), dan 1,23– 1,35/1,40 – 1,70 (sediaan C), yang berarti sistem polidispersitas droplet/partikel juga meningkat. Kurva distribusi ukuran droplet /partikel bergeser ke arah harga yang lebih besar dan melebar. 2. Perlu penelitian yang lebih akurat tentang kadar propelan yang optimal untuk
26
Perubahan parameter mikromeritika....................
mempertahankan ukuran dan distribusinya, agar deposisi obat tidak mengalami pergeseran
Ucapan Terima kasih Diucapkan terimakasih yang sebesarbesarnya kepada Fakultas Farmasi Universitas Sanata Dharma atas ijin yang diberikan.
Daftar Pustaka Gonda I, 1994, Therapeutic Aerosols, dalam Aulton, M. E., ( ED ), Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design, reprinted, Churchill Livingstone, London, 341-358. Hickey, A.J, 2002, Delivery of Drugs by the pulmonary Route, dalam Banker, G.S. dan Rhodes, C.T. ( ED ), Modern Pharmaceutics, 4th ed, Marcel Dekker, New York, 479-499. Mariana, I.D., 2000, Perubahan Ukuran dan Distribusi Ukuran Droplet Sediaan Perfurmed Spray karena Pengaruh Lama Penyimpanan, Skripsi, Fakultas Farmasi USD, Yogyakarta. Martin, A., and Bustamante, P., 1993, Physical Pharmacy, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia, 423 – 432. Richards, P.M., 2004, Inhaled Route, dalam Winfield, A.J. dan Richards, R.M.E., ( ED ), Pharmaceutical Practice, 3rd ed., Churchill Livingstone, Edinburgh, 235 – 246. Riswaka S., 2004, Pemantauan terhadap Perubahan Parameter Mikromeritika Sediaan Inhalasi, Seminar Ilmiah Nasional Hasil Penelitian Far- masi, Fakultas Farmasi USD, Yogyakarta. Taylor, K., 2002, Pulmonary Drug Delivery, dalam Aulton, M.E.( ED ), Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design, 2nd ed., Churchill Livingstone, London, 473 – 498.
Majalah Farmasi Indonesia, 16 (1), 2005
27
