PERBEDAAN EKSPRESI TROMBOSPONDIN-1 PADA KARSINOMA NASOFARING WHO TIPE 3 STADIUM III DAN STADIUM IV
TESIS
Disusun untuk memenuhi sebagian persyaratan mencapai derajat Magister Program Studi Kedokteran Keluarga Minat Utama : Ilmu Biomedik
Oleh Hutami Laksmi Dewi NIM S500809119
PROGRAM PASCA SARJANA UNIVERSITAS SEBELAS MARET SURAKARTA 2014
i
S500809119
ii
iii
PERNYATAAN
Yang bertanda tangan di bawah ini, Peneliti : Nama
: Hutami Laksmi Dewi
NIM
: S500809119
Menyatakan dengan sesungguhnya bahwa judul tesis yang berjudul “Perbedaan Ekspresi Trombospondin-1 pada Karsinoma Nasofaring WHO Tipe 3 Stadium III dan Stadium IV” adalah betul-betul karya saya sendiri. Hal-hal yang bukan karya saya, dalam tesis tersebut diberi tanda citasi dan ditunjukkan dalam daftar pustaka. Apabila dikemudian hari terbukti pernyataan saya tidak benar, maka saya bersedia menerima sanksi akademik berupa pencabutan tesis dan gelar yang saya peroleh dari tesis tersebut.
Surakarta,
2014
Yang Membuat Pernyataan
Hutami Laksmi Dewi
iv
DAFTAR RIWAYAT HIDUP
A. IDENTITAS Nama
: dr. Hutami Laksmi Dewi
NIM
: S920908003
Tempat/ Tanggal Lahir : Klaten, 25 November 1974 Agama
: Islam
Kenis Kelamin
: Perempuan
B. RIWAYAT PENDIDIKAN 1.
SDN Karangan II
: Lulus tahun 1986
2.
SMPN 1 Karanganom
: Lulus tahun 1989
3.
SMAN 1 Klaten
: Lulus tahun 1992
4.
Fakultas Kedokteran UNS
: Lulus tahun 1999
5.
PPDS I IK THT-KL FK UNS Surakarta
: Juli 2009 – sekarang
6.
Magistes Ilmu Biomedik Pasca Sarjana UNS : Juli 2009 – sekarang
C. RIWAYAT KELUARGA 1.
Nama Orang Tua
: Prof. Dr. H. Santoso, dr. MS., Sp.Ok Hj. Sri Ismudiyati
2.
Nama Suami
: dr. Utama, SpB. FINACS
3.
Nama Anak
: - Zaky Arya Utama - Rafi Kharnain Utama - Alika Raydasari Hutami
v
D. RIWAYAT PEKERJAAN 1. Dokter PTT Puskesmas Grogol II Kabupaten Sukoharjo tahun 2002 - 2004 2. Dokter RS Cakra Husada Klaten tahun 1999 - 2009
vi
KATA PENGANTAR
Dengan memanjatkan Alhamdulillah puji syukur kepada Allah SWT Yang Maha Kuasa yang telah melimpahkan berkat dan rahmat-Nya sehingga penulis dapat menjalani pendidikan sampai selesainya tesis ini, sebagai salah satu persyaratan dalam memperoleh gelar Spesialis THT-KL dalam Program Pendidikan Dokter Spesialis I Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok Bedah Kepala Leher Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret/ RSUD dr. Moewardi Surakarta dan mencapai derajat Magister Kedokteran Keluarga Universitas Sebelas Maret. Terima kasih penulis sampaikan kepada Prof. Dr. Ravik Karsidi, Drs., MS, selaku rektor UNS, Prof. Dr. Ir. Ahmad Yunus M.S, selaku Direktur Program Studi Pascasarjana UNS dan Dr. Hari Wujoso, dr., SpF., M.M, selaku Ketua Program Studi Kedokteran Keluarga yang telah memberikan kesempatan penulis untuk mengikuti pendidikan mencapai derajat Magister Kedokteran Keluarga di Program Pascasarjana UNS Surakarta. Pada kesempatan ini penulis mengucapkan terima kasih yang tidak terhingga kepada Direktur RSUD Dr. Moewardi, drg. Basuki Soetardjo, MMR dan Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Maret Surakarta Prof. Dr. Zaenal Arifin Adnan, dr., SpPD KR-FINASIM, atas kesempatan yang diberikan kepada penulis untuk menjalankan tugas sebagai residen THT-KL FK UNS di RSUD Dr Moewardi.
vii
Kepada dr. Made Setiamika, SpTHT-KL (K), selaku pembimbing dan Kepala Bagian/ SMF THT-KL RSUD Dr. Moewardi Surakarta dan Prof. Dr. Ambar Mudigdo, dr., Sp PA (K) selaku pembimbing penulis mengucapkan terima kasih atas semua nasihat , dukungan dan bimbingan pada penyusunan tesis ini. Kepada dr. Sarwastuti Hendradewi, SpTHT-KL, Msi.Med, selaku Ketua Program Studi PPDS I Ilmu Kesehatan THT-KL Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret yang telah banyak memberi nasihat dan bimbingan selama menjalani program studi ini. Ucapan
terima kasih juga penulis sampaikan kepada dr. Vicky Eko
Nurcahyo, SpTHT-KL, M.Sc, selaku Sekretaris Program Studi PPDS I Ilmu Kesehatan THT-KL Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret dan dr. Hadi Sudrajad, SpTHT-KL, Msi. Med, selaku Sekertaris Bagian/ SMF THT-KL RSUD Dr. Moewardi Surakarta yang telah banyak memberi nasihat dan bimbingan selama menjalani program studi ini. Kepada seluruh staf pengajar Ilmu Kesehatan THT-KL FK UNS: Prof. EM. Dr. Muhardjo, dr., DHA, SpTHT-KL(K), dr. Djoko SS. SpTHT-KL(K), MBA, MARS, Msi, dr. Sutomo Sudono, SpTHT-KL(K), Almarhum dr. Chairul Hamzah, SpTHT-KL(K), dr. Sudargo, SpTHT-KL, dr. Bambang Suratman, SpTHT-KL(K), dr. Sudarman, SpTHT-KL(K), dr. Imam Prabowo, SpTHT-KL, dr. Putu Wijaya Kandhi, SpTHT-KL, dr. Novi Primadewi, SpTHT-KL, MKes, dr. Dewi Pratiwi, SpTHT-KL, MKes. Penulis mengucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya atas segala bimbingan dan arahan selama proses pendidikan dan penyelesaian penelitian ini.
viii
Terima kasih kepada
teman sejawat residen THT-KL dan seluruh
paramedis RSUD Dr. Moewardi dan semua pihak yang telah membantu baik secara langsung maupun tidak langsung. Kepada kedua orang tua, Pof. Dr. Santoso dr., MS., Sp Ok dan Hj. Sri Ismudiyati yang selalu mendoakan, memberikan dukungan, semangat kepada penulis, dengan penuh rasa hormat, cinta dan kasih sayang, gelar ini nanti akan ananda persembahkan untuk bapak dan ibu . Tak lupa kepada kedua almarhum mertua, kakak dan adik yang selalu memberikan dukungan dan semangat kepada penulis. Khusus untuk suami tercinta : dr. Utama, Sp B FINACS terima kasih yang tidak terhingga atas segala keikhlasan, kesabaran, pengertian, dorongan semangat, cinta, kasih sayang dan doa yang tulus sehingga penelitian ini dapat saya selesaikan. Kepada anakku tercinta
Zaky Arya Utama, Rafi Kharnain
Utama dan Alika Raydasari Hutami , terimakasih mama ucapkan atas pengertian dan kasih sayang ananda. Dengan segala kerendahan hati disadari bahwa tanpa bimbingan semua staf pendidik dan bantuan semua pihak yang terlibat, maka karya ilmiah ini tidak akan bisa diselesaikan. Pada kesempatan ini pula penulis menyampaikan maaf yang setulustulusnya kepada semua dosen, teman sejawat, paramedis dan karyawan di lingkungan Bagian Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok Bedah Kepala Leher Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret, atas semua kesalahan dan
ix
kekhilafan selama menempuh pendidikan dokter spesialis, dan magister kedokteran keluarga. Semoga Allah SWT memberkati kita semua, Amien.
Surakarta, September 2014
Penulis
x
DAFTAR ISI
HALAMAN JUDUL ..................................................................................
i
LEMBAR PERSETUJUAN ........................................................................
ii
LEMBAR PENGESAHAN .........................................................................
iii
LEMBAR PERNYATAAN ........................................................................
iv
DAFTAR RIWAYAT HIDUP ....................................................................
v
KATA PENGANTAR ................................................................................
vi
DAFTAR ISI ..............................................................................................
vii
DAFTAR TABEL ......................................................................................
xiv
DAFTAR GAMBAR ..................................................................................
xv
DAFTAR LAMPIRAN ...............................................................................
xvi
DAFTAR SINGKATAN ...........................................................................
xvii
ABSTRAK .................................................................................................
xviii
ABSTRACT ...............................................................................................
xix
BAB I
PENDAHULUAN A. LatarBelakang ..........................................................................
1
B. RumusanMasalah .....................................................................
4
C. TujuanPenelitian ......................................................................
5
D. ManfaatPenelitian.....................................................................
5
xi
BAB II TINJAUAN PUSTAKA A. KarsinomaNasofaring ...............................................................
6
1.
Anatomidan Histologi Nasofaring ......................................
6
2.
Epidemiologi .....................................................................
8
3.
Etiologi..............................................................................
9
4.
ManifestasiKlinik ..............................................................
13
5.
Histopatologi .....................................................................
14
6.
MetodeDiagnostik .............................................................
14
7.
Staging .............................................................................
15
8.
Terapi ................................................................................
17
B. Gen P53 ...................................................................................
19
C. Trombospondin - 1 ...................................................................
20
D. EBNA-2 ...................................................................................
27
E. Kerangka Teori.........................................................................
28
F. KerangkaKonsep ......................................................................
29
G. Hipotesis ..................................................................................
29
BAB III METODE PENELITIAN A. Rancangan Penelitian .............................................................
30
B. Tempat dan Waktu Penelitian .................................................
30
C. Populasi .................................................................................
30
D. Sampel ...................................................................................
31
D.1. Besar Sampel ..................................................................
31
xii
D.2. Cara Pengambilan Sampel ..............................................
32
E. Variabel Penelitian .................................................................
32
F. Definisi Operasional...............................................................
33
G. Alat Penelitian........................................................................
36
H. Cara Kerja ..............................................................................
36
I.
Alur Penelitian .......................................................................
41
J.
Teknik Analisa Data...............................................................
42
BAB IV. HASIL PENELITIAN....................................................................
43
A. Deskripsi Karakteristik Sampel ............................................
43
B. Deskripsi Ekspresi Trombospondin-1 ...................................
45
C. Pengujian Prasyarat Analisis ................................................ 47 D. Deskripsi dan Uji Beda Skor Histologis Ekspresi TSP-1....... 48 BAB V. PEMBAHASAN ............................................................................ 51 A. Data Dasar Penelitian ........................................................................ 50 B. Ekspresi Trombospondin-1 pada KNF stadium III dan Stadium IV.... 52 BAB. KESIMPULAN DAN SARAN ........................................................... 56 A. Kesimpulan ...................................................................................... 56 B. Saran ................................................................................................. 56 DAFTAR PUSTAKA ................................................................................... 57 LAMPIRAN
xiii
DAFTAR TABEL
Tabel 3.1 Nilai P (persentase jumlah sel) ......................................................
35
Tabel 3.2. Penilaian intensitas warna ............................................................
35
Tabel 4.1. Deskripsi Karakteristik Sampel ....................................................
43
Tabel 4.2. Deskripsi Kategori Ekspresi TSP-1 ..............................................
46
Tabel 4.3. Hasil Uji Normalitas ....................................................................
47
Tabel 4.4. Deskripsi dan Uji Beda Skor Histologis Ekspresi TSP-1 antara Sampel Stadium III dengan IV ...................................................
xiv
48
DAFTAR GAMBAR
Gambar 2.1. Anatomi Nasofaring, dikutip dari Atlas Netter (2012) ..............
8
Gambar 2.2 Infeksi EBV pada penderita carrier. ..........................................
12
Gambar 2.3. Struktur Skematik TSP-1 .........................................................
21
Gambar 2.4. Skematik peranan TSP-1 dalam tumor .....................................
26
Gambar 4.1. Diagram Batang (Histogram) perbandingan Distribusi Frekuensi Sampel berdasarkan Umur antara Sampel Stadium III dan IV ..............................................................................
44
Gambar 4.2. Diagram Batang (Histogram) perbandingan Distribusi Frekuensi Sampel berdasarkan Jenis Kelamin antara Sampel Stadium III dan IV ................................................................
45
Gambar 4.3. Diagram Batang (Histogram) perbandingan Distribusi Frekuensi Sampel berdasarkan Ekspresi TSP-1 antara Sampel Stadium III dan IV ................................................................
46
Gambar 4.4. Boxplot Perbandingan Skor Histologis Ekspresi TSP-1 antara Sampel Stadium III dan IV ....................................................
xv
50
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran 1. Ethical Clearance Lampiran 2. Formulir Persetujuan Lampiran 3. Kuesioner Penelitian Lampiran 4. Data Dasar Penelitian Lampiran 5 Analisa Data
xvi
DAFTAR SINGKATAN
AJCC
: American Joint Commite on Cancer
BCR
:B-cell reseptor
CD
: Cluster of Diffrentiation
EA
: Early Antigen
EBV
: Epstein Barr Virus
EBNA
: Epstein Barr Nuclear Antigen
FAT
:Fatty Acid Translocase
HLA
: Human Leukocyte Antigen
Ig
: Imunoglobulin
KNF
: KarsinomaNasofaring
LMP
: Latent Membran Protein
LRP1
: Lipoprotein Receptor-Related Protein 1
TGF β
: Tumor Growth Factor β
TSP-1
: Trombospondin-1
TSRs
: ThrombospondinStructural Homology Repeats
UICC
: Union International Contre Cancer
VCA
: Viral Capcid Antigen
VEGF
:Vascular Endothelial Growth Factor
xvii
ABSTRAK
Hutami Laksmi Dewi, S500809119. 2014. PERBEDAAN EKSPRESI TROMBOSPONDIN- 1 PADA KARSINOMA NASOFARING WHO TIPE 3 STADIUM III DAN STADIUM IV. Pembimbing I : Dr. Made Setiamika, Sp THT-KL (K) , Pembimbing II : Prof. DR. Ambar Mudigdo, dr. SpPA. Tesis: Program Studi Kedokteran Keluarga, Minat Utama Ilmu Biomedik, Pasca Sarjana Universitas Sebelas Maret Surakarta Latar belakang : Karsinoma nasofaring merupakan masalah endemik yang cukup sering terjadi di beberapa negara. Di Indonesia didapatkan 13.000 kasus baru dengan prevalensi kejadian 6,2/100.000 pasien, namun sangat sedikit data yang dicatat. Deteksi dini pada karsinoma nasofaring sulit dilakukan. Trombospondin-1 merupakan protein yang membantu mencegah terjadinya angiogenesis. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui perbedaan ekspresi tombospondin-1 pada karsinoma nasofaring WHO tipe 3 stadium III dan stadium IV. Bahan dan cara : Penelitian ini merupakan studi observasional analitik dengan desain penelitian cross-sectional. Sebanyak 24 sampel dari jaringan biopsi karsinoma nasofaring jenis undifferentiated, dilakukan pemeriksaan ekspresi trombospondin-1 menggunakan pemeriksaan imunohistokimia dengan perhitungan skor histologi ditentukan dengan bantuan software Olysia. Hasil : Hasil uji beda secara statistik menghasilkan probabilitas (p) sebesar 0,045. Nilai p < 0,05 berarti bahwa terdapat perbedaan bermakna ekspresi tombospondin-1 pada karsinoma nasofaring WHO tipe 3 stadium III dan stadium IV. Ekspresi TSP-1 pada pasien stadium III lebih tinggi dibanding ekspresi TSP-1 pada pasien stadium IV. Kesimpulan : Terdapat perbedaan yang bermakna ekspresi trombospondin-1 pada karsinoma nasofaring WHO tipe 3 pada stadium III lebih tinggi daripada stadium IV.
Kata kunci: Trombospondin-1, Karsinoma Nasofaring, Stadium III-IV
xviii
ABSTRACT
Hutami Laksmi Dewi, S500809119. 2014. THE DIFFERENT THROMBOSPONDIN-1 EXPRESSION IN WHO TYPE 3 NASOPHARYNGEAL CARCINOMASTAGE III AND STAGE IV. Advisor I : Dr. Made Setiamika, Sp THT-KL (K) , Advisor II : Prof. DR. Ambar Mudigdo, dr. SpPA. Thesis: Family Medicine Studies Program , Main Interest in Biomedical Sciences , Graduate University of Sebelas Maret Surakarta Background : NPC in an endemic problem in many countries. In indonesia there are 13,000 new cases with prevalence 6,2 per 100,000 patiens. Early detection in NPC is very hard. Thrombospondin - 1 is a protein that helps to inhibit angiogenesis process. This study aims to determine differences tombospondin - 1 expression in nasopharyngeal carcinoma WHO type 3 stage III and stage IV . Material and Methods : This study using analytic observasional cross-sectional design. There will be 24 samples taken from NPC undifferentiated type tissue biopsy. Each samples will be examinated by using immunohistochemical, histologycal skoring by olysia software. Result : The statistically different test generates a probability ( p) of 0.045 . The p < 0.05 means that there is a significant difference tombospondin - 1 expression in nasopharyngeal carcinoma WHO type 3 stage III and stage IV . The expression of TSP - 1 in patients with stage III is higher than the expression of TSP - 1 in patients with stage IV . Conclusion : There is a significant difference Thrombospondin - 1 expression in nasopharyngeal carcinoma WHO type 3 in stage III is higher than stage IV . Keywords : Trombospondin-1, Nasopharing Carsinoma, Stage III-IV.
xix
