2040 1(1t1lreKhtsus) J9-11
l(t;ll l\terh
Ju. l Kedokt.r.tr Gigi Unive*itis Irdooqit
kdn dt .taLaltd
ISSN0854-364X
PERANAN PROTEIN T'N,4.'('1N DAN PERUBAHAN KOMPOSISI LIPID PADA TRANSFORMASIKEGANASANLESI PREMALIGNA LEUKOPLAKIA RONGGAMULUT (PendekatanBiomolekular)
Istiati Soehardjo t aboratorium BiologiOral (PatologiMulut) FakullasKedokteran Gigi Universitas Airlangga
Prot€inle,ar d danPenrbahan KomposisiLipid padaTranslbrmasi Keganasan trirri Soehrrdjo:Peranan JurnalKedokt€ran L+l Premaligna l,eukoplakiaRonggaMolut (PcndekalinBiomolekular). Gigi Universitas -.rdnesia. 200017 (EdisiKhusus):l9 44
{bstract Leukoplakiais one of the premaligDant lesionin th€oral cavity that ca$ed by many €hemical virus,tungi andalsoto be suppotedby €onditionofthe patieDt.Ihe intemalthctorsare !I.nals. bacterial, arr.1r. andpromoierbesideext€malfactonas cigareiteandalcoholcaninflu€nce.Malignanttransformation reportedthal le,.'r.i, plolein is the oneof caused .Etl-)d on rheg?e and locaiionofleukoplakia.Recentlrwill causeincreasing changesin mucousmembrane of permeabilityand innibitionin rd lrpid composition can be t larier function,that causedof the malignanlchanges.lurlhermorernalignanttransformation approach thalcanhe contribulethe moslimportantinformationfor the accurate *latFd bv thebiomolecular
-{ittrrk Leukoplakiayang merupakansalah satu l€si premalignat€rjadi akibat pengaruhbahan-bahan cE-:r*r rertentu,bakteri.virus,janur dan didukungoleh kondisidi dalan tubuh sendiri (rrrl). Faktor iep€ni genetikdanpromotorsenafakto.ekstcmalseperlirokok.alkoholdanbeberapa etiologilain G?r perubalsn &E xleniadipen€etusterjadinyaleukoplakia.Jenisdan lokasi leukoplakiaikul menetapkan jenis proses protein /drarci, ikut dalam l.ri rersebut. Saat ini dilaporkan berperan tersebut dan -e-r! peningkatan p€rubahankomposisilipid menbrananrukosapada l€uloplak;amempengaruhi E-.:1" melaluipendekatan ftngsi pertahanan. Pengungkapan biomolekularterhadap Frabiliras danmenghambat perubahen malignaini akannemberikankontribusiinformasiyangpentinguniuk m€ngetahui rs--ivl,si akural. secara @:.nadi
ra
:.:niahKPPIKGXII
Pcndahuluan Kelainan-kelainanyang dapal terjadi dalamronggamulut s€lainberbagaipenyakir infeksi. n€oplasmabaik yang bersifatjinak maupun ganas!gangguanpertumbuhanjuga yangmemill'ipolensi berupalesipremaligna berubahmeqiadi ganas.Satu dari lesi premalignatersebutadalahLeukoplakiarongga mulut yang manif€stasinya berupa betcak berwamaput;h.Lesi ini seringkaliditemukan secarakebetulanoleh dokter gigi saat penderita datangberobat.karenalesi ini tidak sehingga prmahmemberikeluhan. Fenderiu datangdalamkondisiyang sudahparahbahkanmrmgkinsudahmenjadikarsinoma. Leukoplakiadilaporkansekitar16-23% dapatberubahnrenjadikarsinomasel skuamosa,r bahkan 50% kasus karsinomasel dengan ronggamuhrtdihubungkan skuamosa Dahulu.iilaporkanfre!alensi leuloplaLia.t€rtinggiterjadipadapria mengingatpenyebabutamakelainanini berasaldari tembakau 'I etapi s€karangprevalensi antara pria dan wanita hampir samakarenasaatini banyak wanilayangmerokok.' Diagnosaleukoplakiasaatini ditegakkan klinis dan hisloparologis leqarpemerikiaan pada yangmendasarkan gambaranklids dan morfologik- namun perubahan-p€rubahan berkembangnyailmu dan peralatanyang sangat pesat. deteksi perubahanmaligna dilakulan denganlebih akuratm€lalui pendedanbimolekuler. katanimunopatobiologik Pengunglapan peran lena Prolein /erarci, yangmerupakanproteinnormalpada lapisanepitel scl skuamosaserta peru bahan komposisi lipid yang terjadi pada pemukaan membranamukosa leukoplakia dapatdigunakansebagaisalahsatuupayaunkeiadiantersebut. tuk mengungkapkan Definisi Leukoplakiaadalahsuatubercakputih yangdapatterjadipadaseluruhmukosarong_ ga mulut denganmanifbstasiyang cukup padaderaiatperubahanbervariasit€rgantung
40
nya. Lesi ini diindikasikansebagaibercak putib yang tidak hanyaterjadipadamukosa ronggamulut saja,tetapijuga dapatterjadi padavulva.utennservikalis,kandungkemih, saluran pemafasan bagian atas dan pelvrs renalis.rMenurut WHO lesi putih inj ditetapkan sebagaisuatu kelainan tersendiri dan tidak dapat dikategorikandenganpenyakit Saat ini diagnosa leukoplakiamasih ditegakkanatasdasargejalaklinis dan peruPadapemeriksaan klibahanhistopatologis. perluasan nis, lesi ini memilikiketebalandan yangberagamdan hal ini sangatbergantung padajenis danderajatkeparahanpenyakitnya. Padaumumnyabercakputih ini berbatasjelas dan tidak dapatdik€rokdari dasamya.Perumenggunalan kriteria hahanhislopalologrs yanglebih rinci meliputiberbagaiperubahan padastratumspinosurn. dan komeum.Diagdengan nosaklinis iuga harusdibandingkan lainnyayang dapatterlesiputihpremaligna jadi padamulosaronggamulut sepeniIrprs Erythemarosus danIichen Planur.' Manifestasiklinis SecaraLlinis leukoplakiamempunyai beberapajenis yang satu sama lain dapat dibedakanatasdasarbentuknya.Untuk meniadi Ieukoplaliadiperlukanlahapanterlentu yaltu: yang dimulaidari L fahappreleukoplakia terbentuknya plak berwama abu-abu haluspemutipis dan beningranslusen, lunak dan dengan konsistensi kaannya datar. 2. Tahapleukoplakiayangditandaidengan pelebaranlesi ke arahlateraldan membentuk lapisan keratin yang berlebihai/ tebal dan wama menjadi lebih putih (keruh), berfisur dan permukaannyakeriput/ kasar sehinggamudah dibedakan denganmukosasekitamya. Bentuk leukoplakiadigolongkandalam yaltu: trgajenrsyangDerDeoa.
lercMn
ptotetn Ttuscn
nan Pertuahdn Konpdtai
Lipid Pda
Trms{om6i
XegaMah
lasr Ptenahgtu
lzutoplaktu
Rdgsa Md*
L
Homogenousleukoplakia yang rnemtllki gambaranberupabercakputih yang luas dengan permukaan berombak-ombak (like a beach ebbing t pe) atzu dapat berupa garis-garis h^l\s (cristae) da'r tonjol^n-tonjolan (papiIomatous). 1. Nodular leukoplakia yang memberikan gambaran sebagai nodul-nodul yang keratotik kecil dan t€rsebardi antarabercak atropik padamukosadan merupakan campruanantara leukoplakia yang berwamaputih alaneritoplakia. 3. yerrucolrr le koplskia memberikan berupalesi putih yangpada manifestasi permukaannya teipecah/ terbelah dan membentukpapula atau tonjolan dengan yangtebal. keratinisasi Dilaporkan adanya manifestasi gatry ietoplakia rcngga mulut pada lidah yang d€n!erraipenderilaHIV AIDS." Lesi ini merupakan lesi yang karakerisik karena ormcul sebagairealsi sekunderterhadapviils Epstein Baft.' I-eukoplakia yang timbul lan ters€barluas memiliki potensiberubah
vasi klinis dan penelitian terhadapleukoplakia melalui hewan coba. Ditambahkan pula bahwa infeksi jamur kandida sering mengikuti leukoplakia.rHal ini terlihat dari hasil pemeriksaanhrstologis )ang menunjutlan adanyainfeksi kandida sebanyak 60% pada nodularleukoplakiadan 30%padahomogenousleukoplakia. 2. Faktor regionay sistemit yang pada urnurmya dikondisikan pada mukosa rongga mulut akibat adanya penyakit sistemik.SepertiSifiliste$ier, defisiensi vitamin Bl2 dan asam folat, anemra siderofenikdan kemungkinanmasih ada laklor larn sepeardefesiensinurrisilain yangmenyebabkan allophic glossitis. Di samping hal yang tersebut di atas, faktor predisposisiyang dapatmempengaruhi timbulnya leukoplakia rongga mulut antara lain kelainan siderofenik yang menyebabkan terjadinya atrofi epitel secara menyeluruh, fibrosisdanglositissifilitik.5 oral submukous
IltuN.
Crmbara|r Histopatologis
ftiologi
Gambaranhistopatologis dari leukoplaperubahan-perubahkia menunjukkanadanya an yang terjadi pada lapisanepitel (epidermis). Perubahanmodologik yang umum teriadi pada leukoplaki^ ad^l^h hiperortokeratosisyang merupakanpenebalanshaturn korne'um, hiperpalakelatorir yaitu pertumbuhan yang berlebihan dari lapisan paraleratosisyang masihmerupakan bagiandari stratum komeum dengan keratinisasi belum sempurnasehinggamasih menampaklaninti, akantosis bentpa p€n€balan paala straturn spinosur yang menyebabkanretepeg menjadi tidak beraturan sep€rti menebal dan memanjangdandiskzratosi,ryaitu keratinisasr yang terjadi tidak pada tempatnya-Adanya diskeratosis ini harus diwaspadai sebagai awal terjadinya displasi yang selanjutnyadapat berkembangmenjadi keganasan.
Prosest€rjadinyaleukopiakiayang cuhT kompleks ditentukanoleh beberapafakr:r ekstnnsik antara lain bahan kimiawi terrotu bakteri. virus dan jamur, yang masih iluh.lrrg oleh faktor intinsik kondisi dan ini juga seringlalimenimx'+..' Kelainun krllan keracunan dengan berbagai kelinan ldr dalammulosaronggamulut yangmemF\ ai penyebabdan gambaranmirip satu na lain. Etiologi leukoplakiaini di kate!! ilin dalamdua kategod,yaitu :' Faktor lokal yang lebih mengutarnakan t lada faktor iritan lokal sep€rti alkohol, h anis. iriusi \rJdidiasK.aliranelel'-uoga viDelanit. limiawi dan kemungkinan bahwa fl.ls h€rpessimpleks-Dtekankan t fbakau merupakan faktor penyebab atasdasarobsel|t.dnayangdidasarkan
4l
Aspek Imutrologi dar Imunopatobiologi prdr Leukoplakia Faktor imunologik yang terjadi padaleuloplakia telahbanyakdilaporkananlaralain adanyagangguanpada limfosit T khususnya T sitotoksik yang berperan dalam respons imun seluler sekalip$ responimun humoral juga berperan."Dilaporkan adanyapeningkatan kadar I8A yang signifikan pada pendenta lesi pemaligna." Pemyataan ini didukung dengandeteksikadar IgA dan lgc dua kali lebih tinggi pada leukoplakia yang displastik.r0Secaraimunobatobiologihal lrn dibul-tikandenganmelakukanpenelitianpada premalignasepeni leuloplakia. kasus-kasus papilloma dan pachydermiadenganuji laboratoris terhadaplimfosit." Pemeriksaan limfosit yang diambil dari darah tepi menggunakanpewamaansitokimia denganenzimen?jmN-acetyl-bela-gluco-saminidasebela' ghcoronidase, acid phosphalase dan gtcogs, menmjukkan reaksi dengansejumlahb€sarlimfositabsolutreaksitipe difusdan sebagailerhadapsemuaenam granular-difus yang diselidiki. Hal ini diimbangi dengan meningkahya kadar lgA yang merupakan jaringanlimfoid oleh lesi respons manifestasi lerpremalignapadajaringan.Pemeriksaan kand€lisiensi menunjuklQn netrofil hadap dwrgan beta-glucoronodaie dan lipid pada nerofil sehinggatedadi penyimPanganaktF vitas alkalin fosfatase. Hal ini menyebabkan berkurangnyarespon sitotoksik dari sel-sel tersebutterhaalaptumor dan lesi premaligna. AspekBiomol€kulrr Lesi premalignaleukoplakiasep€rtitelah dijelaskan m€miliki potensi rmhrk berubah ganas.Berbagaiasp€kbaik secaramorfblogik maupunmorfofungsionaltelah diungkapkan. Saat ini pengtmgkapantransformasimaligna diselidiki melalui pendekatanbiomolekular mengingatbebempakomponenprot€in dila_ porkan ekspresinyameningkat pada kondisi maligna."Dilaporkanhasilpenelitiantentang pemn protein tenatcin yang merupakanma_
42
triks glikoprotein ekstraseluler pada fase ertbriogenesis, menunjukkan ekspresi yang meningkatpadakelainanplemaligna.'' Lebih jauh dijelaskanbahwamening(atn)aekspresi rendrc,, mungkrn b€rPeran penting selama fase aklif dari proliferasi sel tumor dan perubahanstroma pada lesi pr€maligna dan maligna. Selain i$ tenascin juga dihubrmgkan dengan kondisi inflamasi dengan ekspresimeningkat pada proses keradangan dan inliltrasi makofag.'' Terjadinya imuno_ rcaktivitas tenascin di sekitar sub mulosa padaleukoplakiadihubungkandenganderajat displasia. Secaranofial tenascin ada pad^ saat terjadi proliferasi sel dan pembenhrkan jaringan epitel-mesenkimdan tampaks€bagsi garis lurus di sekitar pertengahanmembrana basalis.'" Percobaan dengan men)'untikkan DMBA (di ethyl benze Abacene) Pada proseskarsinogenesis yang dilihat minggu ke dua sampaike empatsetelahdistribusi terlihat adanya perubahan bahan hialin pada jaringan sub-mukosa.Hiperkeratinisasi dan hiperplastikmukosaterjadi s€telahmin88u ke lima dengan gambaran adanya fokal-fokal peningkatan ekspresi ter.$cin pada mern' brana basalis.'' Penelitianterakiir menun_ juklan peranan integrin alpha (v) beta 6 selain protein lain seperti fibronectin dan tenascin pad^ kasus leukoplakja, lichen dengan planusdan karsinomasel,skuamosa metoda imunohistokimia.'' DilaPorkan bahwa ekspresi fibronectin dan te ascin dll'€' mukan paala semua spesimen, sedangkan integlin alpha (r) beta 6 diiutrryai pada90Vo kasus karsinoma sel skuamosa.Hal ini m€nambah infomasi bahwa protein ini juga berperanpadaprogresivitassuatukeganasan Faktor lain yang diduga berkaitan dengan perubahankeganasanadalahtedadinya perubahankomposisi lipid pada membrana Ter_ mukosayangterjadidi lempatkelaiJlan. jadinya perubahankomposisi lipid ini dapat menimbulkan penurunan barier jaringan terhadap masuknya bahan-bahan karsinogenik. Pemeriksaandengan mikroradiografi dan histokimia lipid pada kasus oral leukoplaKa mentmjuklan demjat keratinisasl yang berbedadiikuti puls denganhilangnya
lltdmnP,telh1.Ms.ndanPeruhahanX.,nN:rLtp\lrxnlul'n\lo.d6K!!a.1nsonIlePt'ho'gnaI'eu*oPl'LtdR@SEaMtlul
komponenfosfolipiddan asamlemak dir14, acid) ter*ana pada daemh yang kering.r' sebagaifaktoretiologiutamapada Tembakau leukoplakiaakan lebih mudah masuk ke dalamtubuh.Padaleukoplakiahipeqlastika dijumpai membranamukosa di area tercebut lebih permeabelterhadapkarsinogenNNN lang merupakansenyawakarsinogensekunder )ang dia(ri{Ianoleh realsi hidr,'li'is. rerdaFardalam temhakaudan bertungri sebagaipromotor.' Menurunnyakadar t?saturatedfatty acid tenrtam lineloic acid menyebabkanperubahanstruktur fingsi sel asamlinoleik dctumor dan penggabungan nsdn isomer tenentudan komposisilain sistirDimun dalamtubuhdapatmengganggu apoptosis.'" dan Ringkrsan Leukoplakiaronggamulut yang men:rpakansalahsatu lesi praganasmasih sering bahkandi Indonesiab€lumpemah diabaikan, kelain prevalensin)a. Mengingal dilaporkan keluhanpada an ini seringtidak memberikan itadiumawal. maka sangatmungkinpenden|a datangsudahdalamkondisi laniut atau sudahmenjadikarsinoma.Kebiasaanmer-jrrmlahpopuJasi mencakup rol di I'rdonesia rang cukupbesarperlu mendapatperhatian. resiko dapat mengurangi tlal ini diharapkan regadinyakarsinomasel skuamosa.tjntuk Denegaklan diagnosa leukoplakia secara repal tidak cukup denganpendekatanmorleuloplakia beberapa t.'logiksdiamengingat memilikipotensilmh* berubahganas. Perubahan-perubahansecara morfologil sampaisaatini masihdipakaisebagai dasardignosadan t€rapi meskipunkeiadian \ang sebenamya belum dapatdid€teksideilmu khususnva n€:antepat. Perkembangan dan biomoJalambidangimunopatobiologik lekular sangat besar pengaruhnyadalam berbagaikelainansecamlebib mengungkap jalur ini unlul deteksi alurat Pendekatan lemungkinan perubahankegarasandari l€uLlrplakia dapatmemberikankontibusi terhaleukoplakiadimasadatang. lap p€nanganan jenis yangbermacamleukoplakia \fengingat
macam, p€rlu dilakukan pend€katanyang setiapjenisnya.Jenis lebihintensifterhadap leukoplakiayang tidak berkeratinyang sering terjadi pada dasar mulut dilaporkan lebih mudah mengalamitransfomasi maligna. HaI ini kemungkinandisebabkanadanyaperubahan komposisi linid )ang berl'u-raDg dari komponenasamlemak dan fosfolipid sehingga menurunkan sifal balier dari lapisan eksprcsiproteintedsepitel.Meningkatnya cin yang dilaporkan oleh beberapapeneliti informasi akhir-akhirini semakinmenambah perubahan perannya keganasan. atas dalam Hal ini kemungkjnanterkait denganiimgsi dar pada krasci, padaproses€mbriogenesis selanjulnladapal mengalami perkembangan gangguanpertumbulan.didulung faltor intrinsik seperti faktor genetik sebagaipromotor. Adanyapenyakitsistemiklain yang ikut berperan sebagai predisposisijuga dapat menurunkankondisi penderita secaraumum seperti sistim imunitas dan gangguanapoprosis akan lebih memudahkantransformasi maligna pada lesi premalignakhususnya leukoplakaronggamulut. Dengan demikian dapat dikemukakan bahwa: l. Protein t€rarci, merupakan salah satu material yang ikut berperan terbadap perubahanmaligna pada lesi praganag u$umnya dan leukoplakiaronggamulut khususnya. 2. Terjadinyap€rubahankomposisi lipid pada permukaan membmna mukosa leukoplakia rongga mulut menyebabkan penunmanfungsi barier dan fie|f.rd^hkan masuknyabahan-bahankarsinogen dari tembakauke dalamtubuh. 'I. dan bioPendekatan imunopatobiologil paling akurat molekular merupakancara untuk mengetahui potensi perubahan dari leukoplakiarcnggamukeganasan lut.
Daftar Pustaka I.
Lyn€hMA.. Brightman VJ. danGreenberg MS. TextbooLof Oral Patholos,,Diasnosts
43
2. L 4_ 5. 6.
7.
l0
t1.
12.
and Treahent 2"d ed. J.B.Lippincot, Philadelphia.1994; 300-2 Schepmanet al, I 999 Shafet W. Text hooL of Oral Patholos. 4'' l99l ;l0l-22 ed.J.B.Lippincot, Philadelphia. Lelner T. Inmunolosy of Orat Diseases.3d ed.EGC, Jakarta.1995;182-88 JonesJH dan MasonDK..Oral Manifestation of Systenic Dkeaser. 2* ed. Brilieie Tindal Co. London.1990;23G55 Bouqout JE. Revie|9ing ual leltkoplakia. JADA 1990,vol. 122Jlme; 80-2 WurapaAK., Luque AE. And M€negusMA. Oral hairy leukoplakia a manifestation of primary ;nfection with Epstein-Ban virus? Scconl. J lnle ct. 1999. 31(5): 505-6 SaitoT., SugunaC.. Hirai A., NotanoK., Tatsuka Y.,Shindoh M., Kohgo T dan Fukuda H. Hieh malignant transformation rate of wide spread nultiple oral leukoplakia. Otdl Dir 1999;5(l): l5-9 Gi€r€kT., LesiewiczJ. AstaldiG dan Pilch J. Lynphocyks, neutlophik and serun innunoglobulih\ in patient with fe' cancercusstates01the laryLr. Laryngoscop. 89 (7 Pt l) :l145-50 Pinborg JJ. Alih bahasaLilian Juwono. Konker dan prekanLer tongga nulut. Penerbir Buku Kedokteran. EGC. Jakana 1991;105-64 Shristha P., Sakamoto F., Takashi H., YamadaT dan Mori M. Enhancedtenascin innunoreactirit in LeuLoplakia and SquaotL\Ce Carcinona ol the otul carity. An innunohistochenical stu.r. Eur,J.CancetB Oral onkol. 1994;30B (2): 132-7 Hakkinen L., Kainulainen T. SaloT. Grcrunan R dan Latja\la H. Expr.ssion of
integrin alpha 6 subunit and tenarcin in oml IeutoplaLia, lichen plarn: and squanous cett cncinona. Oral Disearc. 1999]' 5(3)l 2t0-l 1 3 . WallnerK., Li C., ShahPK., FishbeinSC., Forrester JS., Kaul S. dan Sharifi BC. Tenascin-Ck expressedin nacrcphage rich hunan corcnary athercsclercsis plaque. Citoia.ion. 1999;(ro)t 1284-9 t4. Tiitla O., Luomanen M., Hietanen J dan Virtanen L Tenascin expression ln nucoclttaneousdbeates and rclated lesiotrt of hunan otul nucosa. Arch &al Biol. Nov. 1995;40(tl):1039-45 Lee SK., Park SC., Chi JC., SakamotoF, Shrestha P dan Mon M. E fessioh of tena$in in hanster buccal pouch nucosa during erpelinental carcinogenesis. Eut.J.Cancel. B Otul onlol 1995;31B(3): 188-92 1 6 . HamidiS.,Salo T., Kainulainen T., Epstein J., Lemer K dan LarjavaH. E prcssionof alpha (\') beta 6 integin in oral leulcoplakia. b Jcancet. 2OOOi a2(a):M33-40 l'7. Aneroth G dan Lindstrom B. O/aI leukoplalia:A nicrcrcdiogaphic and lipid hktochenical study. Acta Odontol Scand. 1982;40 (6), 391402 1 8 . Dotrrbi C.,Banoczy J., Kraner M.,Wertz WP. dan Squier AC. Stud, of the pemeability of orul leukoplakia.Forsol, Sz. 1999;92(5)t 137-42 19. Khyshiktnev BS., Aganova IuR. dar Zhilin WFatty acid conposition of lipids in lung tksue of patien.s with lung cancer. yopl Onko| .20O0i 46(1rt 50-3
