PERANAN NON GENETIK DALAM KEUTUHAN SISTEM KARDIOVASKULAR
Sjarif Hidajat Effendi Erta Priadi Wirawijaya Februari 2011
BAGIAN ILMU KESEHATAN ANAK FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS PADJADJARAN RUMAH SAKIT UMUM PUSAT HASAN SADIKIN BANDUNG
DAFTAR ISI Halaman PENDAHULUAN ………………………………………………………………
1
DEFINISI………………………………………………………..…………..…..
2
BATASAN……………………………………………………………………….
2
TINJAUAN PUSTAKA…………….…………………………………………...
2
KONDISI MATERNAL / GAYA HIDUP OBESITAS………………………....
3
DEFESIENSI ATAU EKSES NUTRISI MALNUTISI PADA IBU / FETUS …
4
KESAKITAN MATERNAL …………………………………………………….
6
PENGGUNAAN OBAT ………………………………………………………...
8
PAPARAN ZAT KIMIA ………………………………………………………..
9
PENGARUH NON-GENETIK LAIN …………………………………………..
10
MASA PERINATAL DAN SISTEM KARDIOVASKULAR ………………….
10
SIMPULAN ……………………………………………………………………………..
11
DAFTAR PUSTAKA …………………………………………………………………...
12
PERANAN NON GENETIK DALAM KEUTUHAN SISTEM KARDIOVASKULAR I. PENDAHULUAN Terdapat banyak faktor non-genetik yang memiliki pengaruh terhadap
sistem kardiovaskular.1 Paparan terhadap obat zat kimia dan biologis, radiasi
teraputik, infeksi dan faktor-faktor lainnya sebelum dan setelah kelahiran dapat
mengarah pada kelainan kardiovaskular pada anak dan dewasa. 2 Kelainan ini dapat mempengaruhi struktur jantung, sistem konduksi, miokardium, tekanan
darah, atau metabolisme kolesterol. Paparan pada masa perkembangan sebelum dan setelah kelahiran dihubungkan dengan risiko yang berbeda. Periode embrionik merupakan masa yang sangat rentan untuk terjadinya malformasi
kongenital. Periode fetus juga tampaknya memiliki efek terhadap timbulnya penyakit jantung koroner dan prekursornya dikemudian hari. Paparan terhadap
kemoterapi atau radioterapi masa anak-anak juga diketahui meningkatkan risiko
jangka panjang timbunya gagalan jantung kiri dan kelainan kardiovaskular lainnya. Pada anak dan remaja penggunaan obat terlarang seperti kokain dan tembakau juga memberikan dampak kardiovaskular harus diwaspadai.
Prevalensi kelainan jantung kongenital (CHD) adalah sekitar 1% dari
seluruh kelahiran hidup.1,3 Mortalitas akibat CHD tetap merupakan penyebab
kematian utama pada bayi dan anak.4 Jantung dan sistem kardiovaskular hampir
sepenuhnya terbentuk pada pertengahan usia kehamilan, sehingga bulan-bulan awal kehamilan merupakan masa kritis terhadap kemungkinan adanya paparan
terhadap CHD.5 Etiologi kebanyakan CHD masih belum diketahui, hanya sekitar 15%
yang
diketahui
sebabnya.
6
Sekitar
5-10%
dihubungkan
dengan
abnormalitas kromosom, 3-5% dihubungkan dengan adanya defek genetik, dan
sekitar 2% disebabkan oleh faktor lingkungan yang diketahui. 7 Sangat sulit untuk menentukan satu penyebab yang dapat menjelaskan timbulnya suatu
CHD, pada kebanyakan kasus penyebabnya dipercaya multifaktorial.8,9 Kesakitan maternal memiliki peran yang bermakna pada berkembangnya, defek jantung pada fetus. Walau embrio tidak terkena sakit ibu, paparan berkelanjutan dari 1
metabolit yang timbul akibat sakitnya ibu dapat mengakibatkan malformasi kongenital.9
II. DEFINISI PERANAN NON-GENETIK Peranan non genetik secara umum dikenal pula sebagai faktor lingkungan,
adalah faktor selain genetik yang dapat meningkatkan risiko terjadinya kelainan kongenital, dalam bahasan ini sistem kardiovaskular, bagi individu yang
terpapar. Faktor yang dimaksud diantaranya adalah defesiensi atau ekses
nutrisi, kesakitan maternal atau infeksi, penggunaan obat saat kehamilan, paparan zat kimia di tempat kerja atau rumah, dan radiasi. SISTEM KARDIOVASKULAR
Sistem pada tubuh yang terdiri dari jantung, pembuluh darah, dan darah
yang berfungsi sebagai sistem transportasi, mengirimkan nutrisi ke jaringan tubuh dan membuang zat sisa.2
III. BATASAN Mengingat
luasnya
subjek
yang
harus
dibahas
maka
penyusun
memutuskan untuk membahas faktor-faktor non-genetik yang memiliki peranan terhadap keutuhan sistem kardiovaskular dimasa pre- dan perinatal.
IV. TINJAUAN PUSTAKA Secara umum faktor-foktor non genetik atau faktor lingkungan yang
diketahui dapat mengakibatkan terganggunya keutuhan sistem kardiovaskular dapat dibagi menjadi a.
Kondisi maternal / Gaya hidup orangtua
c.
Kesakitan atau infeksi maternal
b. d. e.
Defesiensi atau ekses nutrisi,
Penggunaan obat saat kehamilan, Paparan zat kimia
Faktor non-genetik dapat bekerja mengakibatkan kelainan sistem
kardiovaskular pada beberapa tahapan yaitu : pre-konsepsi atau sebelum
pembuahan (maternal atau paternal) dan post-konsepsi atau setelah pembuahan 2
(maternal). Faktor yang berperan pre-konsepsi dapat melibatkan kelainan
kromosom dan sindroma sebagai hasil dari mutasi yang baru. Sementara Postkonsepsi yang merupakan bahasan utama referat ini dapat umumnya terjadi pada
trisemester
pertama
kardiovaskular terjadi.
kehamilan
dimana
organogenesis
sistem
4.1. KONDISI MATERNAL / GAYA HIDUP OBESITAS Telah ada banyak penelitian, yang walau hasilnya inkonsisten karena variasi dalam kategorisasi indeks massa tubuh dan metode, menemukan ada hubungan antara obesitas sebelum kehamilan dengan insidensi CHD. Penelitian oleh Watkins et al menemukan wanita dengan berat badan berlebih memiliki kecenderungan yang lebih besar untuk mengandung anak dengan CHD.10 Cedergreen et al juga menemukan hal serupa pada ibu obese dengan BMI>35 kg/m2. Jenis CHD yang timbul bervariasi namun hanya ASD dan VSD yang secara statistik bermakna. 11 Botto et al dalam penelitiannya mencatat bahwa obesitas adalah suatu kondisi kompleks yang harus dipelajari secara hati-hati, penting untuk membedakan antara risiko yang timbul akibat obesitas dan diabetes, karena sering ibu yang obese memiliki diabetes yang belum diketahui.6,10 KONSUMSI ALKOHOL Konsumsi alkohol saat kehamilan dihubungkan dengan defek saat anak
lahir.8, 12,13 Dampak buruk alkohol pada fetus yang sedang dapat berupa kelainan struktural berspektrum luas, disabilitas perilaku,12 dan dapat meningkatkan
jumlah anak yang lahir dengan Fetal Alcohol Syndrome (FAS).8,13, Shillingford et al melaporkan ASD merupakan kelainan jantung yang paling sering ditemukan
pada kelompok pasien ini.13 Martinez-Frias et al melaporkan bahwa temuan anak dengan CHD ditemukan pada group dengan paparan alkohol prenatal berkadar tinggi (lebih dari 92 gm/hari).14 MEROKOK Pada Baltimore-Washington Infant Study, ibu yang merokok lebih dari 1 pak/hari dihubungkan dengan anak dengan CHD berupa TGA dan PS.47 Torfs dan 3
Christianson menemukan ibu yang merokok memiliki kecenderungan memiliki anak dengan kelaianan kanal atrioventrikular dan ASD tanpa VSD atau TOF. 15 Studi di lithuania menemukan merokok dihubungkan denga risiko hampir 2x lebih besar memiliki anak dengan CHD. 16 Dalam studi kohort restrospektif, Woods dan Raju menemukan bahwa hanya kelainan sistem kardiovaskular yang sangat berhubungan dengan ibu yang merokok. 17 Hanya Kallen 18 dan Shcerbak et al 19 yang tidak menemukan hubungan antara merokok dan melahirkan anak dengan CHD. Faktor gaya hidup seperti konsumsi alkhol dan merokok dapat meningkatkan stress oksidatif
20
dan dapat mengganggu proses normal dalam apoptosis dan
perubahan pada membran sel. 21 Paparan prenatal asap rokok dalam sebuah studi ditemukan dapat menginhibisi sinteisis DNA dan menganggu fungsi otot polos vaskular.22 Pada bayi yang baru lahir asap rokok dapat pula merusak miokard sebagai akibat paparan berulang terhadap nikotin dan hipoksia.23 4.2. DEFESIENSI ATAU EKSES NUTRISI MALNUTISI PADA IBU / FETUS Ibu dengan asupan makanan yang buruk umumnya melahirkan anak dengan berat badan lahir rendah (BBLR), didefinisikan sebagai berat<2500 gram. Anak yang lahir dengan BBLR ditemukan memiliki risiko mendapat CHD yang lebih tinggi, sesuai dengan penelitian oleh Ferentz et al.47 Sebelumnya terdapat juga 2 konsep yang saling melengkapi, Barker memiliki teori yang menjadi dasar bahwa sakit saat dewasa dapat meliki asal-muasal dimasa fetus atau dikenal dengan fetal origin of adult age disease. Teori ini didasarkan pada data epidemiologis yang menemukan adanya hubungan antara malnutrisi fetus karena beragam sebab yang timbul sebagai BBLR dan morbiditas/mortalitas saat dewasa. Hubungan yang berhasil ditemukan antara lain BBLR dengan timbulnya Arterial Hypertension (AHT), 24 kardiomiopati iskemik, 25 dan stroke. 26 diabetes melitus tipe 2, 27 chronic obstructive respiratory disease, 28 sindroma metabolik,29 dislipidemia, obesitas dan tingginya kadar kortikosteroid.30,31,32 Brenner et al kemudian berhasil mengaitkan antara BBLR dengan AHT dan kelainan ginjal.
33
Jumlah nephron yang berkurang pada bayi dengan BBLR dapat
mengakibatkan timbulnya AHT atau membuat ginjal lebih rentan terhadap agen eksternal yang menjadi predisposisi AHT, dan karenanya memfasilitasi inisiasi dan progresi CKD.34,35 4
INTAKE VITAMIN&ASAM FOLAT Saat ini sudah diketahui secara luas efek preventif suplementasi asam folat dalam menurunkan risiko CHD. 36 Hiperhomosisteinemia meningkatkan risiko anak dengan CHD 3 hingga 10x lebih tinggi dan dapat dicegah dengan suplementasi asam folat. 37 , 38 , 39 Mekanisme yang mungkin terjadi dimana homosistein memiliki efek terhadap embrio antara lain hipometilasi DNA, perubahan ekspresi gen dan stress oksidatif. 40 Hal yang mengarah pada stress oksidatif memiliki peranan adalah ditemukannya glultation oksidatif yang meningkat pada ibu dengan anak dengan CHD.41 Vitamin E dan retinol adalah vitamin larut lemak esensial yang terlibat pada beberapa proses biologis, termasuk mekanisme immunologis, pertumbuhan dan differensiasi selular42 dan karenanya sangat penting pada embriogenesis. Vitamin A dan derifat utamanya asam retinoat diketahui terlibat pada proses nephrogenesis dan jika kurang dapat mempengaruhi jumlah nephron yang terbentuk. 43 Vitamin E dan retinol diketahui merupakan antioksidan, sehingga bila dikonsumsi dalam jumlah yang kurang dapat mengakibatkan timbulnya stress oksidatif akibat pertahanan antioksidan yang berkurang. Walau demikian, retinol jika dikonsumsi dalam jumlah yang berlebih dapat bertindak sebagai oksidan.44 Retinol yang merupakan bentuk aktif vitamin A jika didapat dalam jumlah berlebih diketahui dihubungkan meningkatnya kejadian CHD.45 Intake vitamin E yang berlebih juga ditemukan meningkatkan risiko CHD, wanita yang sebelum konsepsi menggunakan suplementasi Vitamin E memiliki risiko tertinggi.46 INTAKE LEMAK, RIBOFLAVIN DAN NICOTINAMIDE Asam lemak memiliki peran sentral dalam perkembangan embrionik, sementara Vitamin B riboflavin dan nicotinamide bertindak sebagai co-enzim dalam metabolisme lemak, dan oksidasi asalm lemak sangat tergantung dari kecukupan konsentrasi vitamin B riboflavin dan nicotinamide. Selaian peranannya dalam metabolisme lemak, riboflavin juga berperan sebagai kofaktro dalam jalur folat. Diet barat yang biasanya mengandung lemak bersaturasi tinggi dan intake vitamin B sebelumnya telah diketahui meningkatkan risiko terjadinya orofacial cleft dan spina bifida, Kerena patogenesis kelainan tersebut tidak jauh berbeda, dibuatlah HAVEN 5
study, kependekan dari Study of the Heart Anomalies and the role of genetic and nutritional factors, berdasarkan studi tersebut didapatkan bahwa memang intake lemak bersaturasi tinggi dan rendah riboflavin dan nicotinamide memberikan kontribusi dalam meningkatkan risiko mendapatkan anak dengan CHD. 4.3. KESAKITAN MATERNAL INFEKSI VIRUS Infeksi rubella maternal pada trisemester pertama kehamilan biasanya mengakibatkan banyak kelainan, salah satunya berupa defek jantung.1 Infeksi oleh virus sitomegalo, herpes, dan coxsaekievirus B diduga dapat bersifat teratogenik jika dialami awal dalam kehamilan. Infeksi virus ini pada akhir kehamilan dapat menyebabkan miokarditis.1 DIABETES MELITUS Pre-Gestasional Diabetes Mellituspada ibu meningkatkan risiko CHD 47,48,49,50 dengan spektrum yang luas seperti : defek lateral/loop, transposisi arteri besar (TGA), defek septum atrial (ASD), double outet right ventricle (DORV), defek septum ventrikel (VSD) membranous, tetralogi fallot (TOF), hipoplastik left heart syndrome (HLHS), kardiomiopati.47 Mekanisme teratogenik diabetes maternal tidak sepenuhnya dapat dimengerti dan kemungkinan besar multifaktorial.6, 51 , 52 Kelainan pada diabetes, termasuk diantaranya osmolaritas dan tingkat keton, asam amino, dan asam lemak yang abnormal dapat memberikan kontribusi pada patogenesis. Tingginya kadar gula darah dapat mengakibatkan malformasi kongenital dengan menginhibisi glikolisis, proses primer pembentukan energi saat embriogenesis.52 Hiperglikemia memiliki efek lansung terhadap proliferasi dan migrasi sel neural crest, yang merupakan proses penting pembentukan jantung.53 HIV+ Temuan abnormal pada EKG yang beragam seperti Ventricular Tachycardia (VT) dan gangguan konduksi sering ditemukan pada anak penderita HIV, kelainan irama ini seringkali resisten terhadap terapi konvensional. 54 Infeksi HIV pada ibu diketahui dapat menyebabkan kardiomiopati infantil.1lebih dari 90% anak ydengan 6
HIV memiliki abnormalitas pada echocardiography terutama disfungsi ventrikel kiri, 10% akan mengalami gagal jantung kongestif, 10% akan mengalami gagal jantung transien, dan 10% akan mengalami serangan jantung atau sudden cardiac death.54 Sepertiga dari anak dengan HIV yang mati akibat gagal jantung berat, prognosisnya sangat berat dengan 5 year mortalityhingga 80%. SYSTEMIC LUPUS ERYHTROMATOSUS Ibu dengan Systemic Lupus Erythromatosus (SLE) sering ditemukan dengan fetus meninggal dalam kandungan akibat kelainan jantung.1,2jika berhasil hamil dan melahirkan anaknya sering ditemukan mengalami kelainan pada jaringan nodus atrioventrikular (AV) yang diperkirakan timbul akibat lewatnya autoantibodi maternal melalui plasenta. 55 , 56 Kerusakan ini tamapak jelas pada minggu ke 16 hingga 30, biasanya pada 22- 24 minggu, dimana intrauterine miokarditis telah merusak AV node, mengakibatkan kerusakan AV-node dan menggantinya dengan jaringan fibrosis. AV-blok yang kemudian timbul dapat mengakibatkan bradiaritmia, gagal jantung, hydrops fetalis dan perikarditis.55,56 Bayi yang lahir dari ibu yang diketahui SLE harus diobservasi secara ketat untuk kemungkinan gangguan irama jantung dimasa perinatal.1,2 FENILKETONURIA Fenilketonuria adalah sebenarnya adalah suatu kelainan genetis yang ditandai dengan kurangnya enzimfenilalanin hidroksilase (PAH). Enzim ini sangat penting dalam mengubah asam aminoFenilalanine menjadi asam amino Tirosin. Jika tubuh kekurangan PAH, fenilalanina akan mengumpul dan berubah menjadi fenilketon, yang bisa dideteksi dari urin. Jika dibiarkan, kondisi ini dapat menimbulkan masalah dalam perkembangan otak, menyebabkan fungsi mental menurun drastis dan serangan-serangan. Meski demikian, PKU merupakan salah satu dari sedikit penyakit genetis yang bisa dikendalikan melalui diet. Pasien yang diet rendah fenilalanina dan tinggi tirosina hampir dapat sembuh total. Sindroma fenilketonuria maternal timbul akibat efek teratogenik kadar phenylalanine saat kehamilan, dapat mengakibatkan aborsi, retardasi pertumbuhan, dan defek kongenital. 57 , 58 , 59 , 60 Anak yang lahir dengan sindroma fenilketonuria 7
biasanya memiliki perkembangan pysicomotor yang terganggu, ganggauan perilaku dan perkembangan mental yang buruk.Error!
Bookmark not defined., 61
Wanita dengan
sindroma fenilketonuria yang tidak mendapatkan terapi memiliki risiko memiliki anak dengan CHD.Error! Bookmark not defined.,Error! Bookmark not defined.,62 Menurut penelitian terbaru, monitoring diet yang ketat sebelum konsepsi dan selama kehamilan dapat mengurangi risiko CHD secara signifikan.Error! defined.-Error! Bookmark not defined.
Bookmark not
Pada studi kohort wanita dengan fenilketonuria oleh
Rouse et al, nilai mean fenilalanine yang tinggi pada 4 hingga 8 minggu kehamilan merupakan prediktor kuat memiliki anak dengan CHD,Error!
Bookmark not defined.
studi
lain menemukan bahwa nilai maternal fenilalanin sekitar 900 μM dapat menjadi batas risiko timbulnya CHD,Error!
Bookmark not defined.
sementara penelitian oleh Malaton
melaporkan group ibu dengan nilai fenilalanine > 600 μmol/L pada kehamilan 8 minggu memiliki risiko yang lebih besar melahirkan anak dengan CHD. Error! Bookmark not defined.
4.4. PENGGUNAAN OBAT Obat yang diketahui teratogenik terhadap sistem kardiovaskular jika dikonsumsi oleh ibu antara lain busulfan, lithium, retinoids, thalidomide, dan trimethadione. 63 Beragam
simpatomimetik
amine
seperti
isoproterenol,
epinephrine,
dan
norephinephrine telah ditemukan menyebabkan kelainan kongenital pada embrio ayam.64 Kardiomiosit merupakan sel yang sangat terdifferensiasi yang jarang bereplikasi setelah kelahiran, karenanya semua agen yang dapat merusak miokard saat kehamilan dapat secara permanen menimbulkan kelainan jantung. Hilangnya miosit sebelum kelahiran dapat secara permanen mengakibatkan hilangnya unit fungsional pada jantung, mengakibatkan jantung tidak mampu beradaptasi secara normal sehingga gagal jantung lebih mudah terjadi. Kokain diketahui memiliki efek sitotoksik, memicu timbulnya apoptosis miokard.65 Obat-obat yang diberikan sebelum kelahiran dapat mempengaruhi miokardium dengan memicu hipertrofi, untuk neonatus, kortikosteroid antenatal dapat bermanfaat, menurunkan morbiditas dan mortalitas yang timbul akibat distress pernafasan dan pendarahan interventrikular. Walau demikian paparan fetus terhadap kortikosteroid maternal dapat pula mengakibatkan merubahan hipertrofik pada miokardium. 66 Penggunaan obat anti inflamasi nonsteroid (OAINS) saat kehamilan dapat pula 8
menjadi ancaman bagi miokardium, obat-obat seperti naproxen, ibuprofen, dan aspirin dihubungkan dengan hipertensi pulmonal pada neonatus.67 Pada studi prospektif yang melibatkan 49 kehamilan, ibu yang mengkonsumsi phenytoin atau phenobarbital ditemukan keluaran abnormal sebesar 10 (20.4%) termasuk 4 aborsi (8.2%), dan 6(12.2%), kelainan kongenital yang terjadi diantaranya VSD, hypertrophic cardiomiopathy (HCM) dengan fibroelostosis endokardial dan defek konduksi.68 4.5. PAPARAN ZAT KIMIA Paparan di Tempat Kerja Paparan terhadap zat kimia tertentu (pewarna pakaian, leker, dan cat) pada trisemester pertama kehamilan dihubungkan dengan meningkatnya insidensi CHD.69 Risiko untuk mendapat anak dengan VSD juga meningkat jika ibu menggunakan pelarut organik di trisemester pertama. Kontaminan
lingkungan
yang
berpotensi
proses
pembentukan
sistem
kardiovaskular adalah herbisida nitrofen (2,4-dichloro-4’-nitrodiphenyl ether).70 Pada penelitian binatang zat ini ditemukan meningkatkan insidensi CHD berupa VSD, DORV, dan TGA, dan timbulnya kelainan kongenital lain pada diafragma dan ginjal.71 Paparan Insektisida Organochlorine Mirex ditemukan juga mengakibatkan tingginya kematian fetus pada penelitian terhadap tikus. Jantung ditemukan mengalami berbagai kelainan konduksi seperti blok, bradikardia, takikardia, ventricular ekstrasystole, dan atrial fibrillasi. Aritmia ini tampaknya spesifik terjadi terhadap fetus dan tidak dialami oleh ibunya, beberapa timbul secara transien dan bisa timbul setelah kelahiran.72 Paparan Air Minum Kontaminan pada air minum Halogenated hydrocarbon dapat menjadi kontaminan air minum yang meningkatkan risiko timbulnya CHD. 73 Beberapa penelitian yang dikerjakan oleh Center for Disease Controland Prevention menemukan bahwa kontaminan
Trichoroethylene (TCE) pada air minum patut
menjadi perhatian.74 Goldberg dan rekan menemukan adanya hubungan antara TCE pada air minum dan meningkatnya insidensi malformasi jantung pada anak yang 9
ibunya tinggal di daerah yang mengandung kontaminan ini di air minumnya. 73 Hal ini dibuktikan melalui studi eksperimental yang menemukan bahwa TCE dan dichloroethylene (DCE) menyebabkan efek teratogenik pada embrio ayam yang sedang tumbuh.75 4.6. PENGARUH NON-GENETIK LAIN Terdapat penelitian yang dikerjakan di Vellore India yang berusaha menemukan faktor risiko CHD pada populasi. Mereka menemukan bahwa tempat tinggal orang tua, usia orang tua, riwayat keluarga, dan urutan lahir anak menjadi faktor risiko memiliki anak dengan CHD. Tempat tinggal di daerah pedesaan memiliki risiko yang lebih besar memiliki anak dengan CHD, hal ini kemungkinan besar karena kebanyakan orangtua di daerah pedesaan Vellore bekerja sebagai buruh pabrik dan terpapar oleh pelarut organik yang sering digunakan dalam industri di Vellore. Laporan serupa ditemukan oleh Tikkanenen dan Heinonen 76 , Zhu 77 , Hook 78 , dan Belleti et al79. Usia bapak yang semakin tua ditemukan meningkat risiko CHD secara bermakna, hal ini dapat dijelaskan dengan semakin banyaknya mutasi yang terjadi. 80 Usia ibu yang semakin muda (<20 tahun) atau semakin tua (>35 tahun) saat kehamilan juga ditemukan meningkatkan risiko anak dengan CHD, hal ini sesuai dengan beberapa penelitian lainnya.76,81,82 Urutan lahir bayi lebih dari anak kedua ditemukan secara konsisten meningkatkan risiko timbulnya CHD, temuan ini juga sesuai dengan beberapa penelitian.83,84,85 4.7. MASA PERINATAL DAN SISTEM KARDIOVASKULAR Diantara semua periode tumbuh kembang anak, masa neonatus
dihubungkan dengan risiko jejas miokard tertinggi, hal ini dibuktikan dengan
ditemukannya elevasi serum jantung troponin-T.86 Beratnya kerusakan miokard
berhubungan erat dengan paparan lingkungan perinatal. 86 Kardiomiopati persisten postnatal berhubungan dengan timbulnya jejas miokard perinatal ini.87Anak dengan lahir dari ibu dengan HIV, walau tidak mendapatkan sakit
ibunya, banyak ditemukan memiliki jantung yang tidak dapat memompa sebaik jantung anak yang sehat, karenanya mereka membutuhkan monitoring yang ketat.
10
V.
KESIMPULAN Terdapat banyak faktor non-genetik yang dapat mempengaruhi keutuhan
sistem kardiovaskular. Dengan identifikasi dan pemahaman yang baik mengenai faktor risiko non-genetik ini upaya pencegahan dapat dilakukan sedini mungkin
bahkan sebelum adanya konsepsi. Dengan intervensi dini yang baik, diharapkan angka kejadian CHD dapat diturunkan dan kualitas hidup anak dapat lebih baik.
11
DAFTAR PUSTAKA
1. 2. 3. 4.
5.
6.
7.
8.
9.
10. 11. 12. 13.
14.
Park MK. Pediatric Cardiology for Practitioners, 5th ed. Mosby Elsevier, 2008. Keane JH, Lock JE, Flyer DC, Nadas Pediatric Cardiology 2nd ed. Saunders Elsevier, 2006. Meberg A, Lindberg H, Thaulow E. Congenital heart defects: the patients who die. Acta Pediatr 2005;94:1060-5. Boneva RS, Botto LD, Moore CA, Yang Q, Correa A, Erickson JD. Mortality associated with congenital heart defects in the United States: trends and racial disparities, 1979–1997. Circulation 2001;103:2376-81. Mone SM, Gillman MW, Miller TL, Herman EH, Lipshultz SE. Effects of environmental exposures on the cardiovascular system: prenatal period through adolescence. Pediatrics 2004; 113:1058-69. Botto LD, Correa A. Decreasing the burden of congenital heart anomalies: an epidemiologic evaluation of risk factors and survival. Prog Ped Cardiol 2003;18:111-21. Clark EB. Etiology of congenital cardiovascular malformation: epidemiology and genetics. In: Allen H, Cark E, Gutgesell H, Driscoll D, editors. Moss and Adams’ Heart Disease in Infants, Children and Adolescents. 6th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams &Wilkins; 2001. p 64-79. Brent L. Environmental causes of human congenital malformations: the pediatrician’s role in dealing with these complex clinical problems caused by a multiplicity of environmental and genetic factors. Pediatrics 2004;113:957-68. Patel TH. Basic pathophysiology. In: Hijazi ZM, Koenig P, Zimmerman F. Essential Pediatric Cardiology. New York: McGraw-Hill Medical Publishing Division; 2004. p. 111-4. Watkins ML, Rasmussen SA, Honein MA, Botto LD, Moore CA. Maternal obesity and risk for birth defects. Pediatrics 2003;111:1152-8. Cedergren MI, Kallen BA. Maternal obesity and infant heart defects. Obes Res 2003;11:1065-71. Polifka JE, Friedman JM. Medical genetics: 1. Clinical teratology in the age of genomics. CMAJ 2002;167:265-73. Autti–Ramo I, Fagerlund A, Ervalahti N, Loimu L, Korkman M, Hoyme HE. Fetal alcohol spectrum disorders in Finland: clinical delineation of 77 older children and adolescents. Am J Med Genet A 2006;140:137-43. Martinez-Frias ML, Bermejo E, Rodriguez-Pinilla E, Frias JL. Risk for congenital anomalies associated with different sporadic and daily doses of alcohol consumption during pregnancy: a case-control study. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2004;70:194-200.
12
15. 16.
17. 18. 19.
20. 21. 22.
23.
24.
25. 26. 27. 28.
29.
30. 31.
Torfs CP, Christianson RE. Maternal risk factors and major associated defects in infants with Down syndrome. Epidemiology 1999;10:264-70. Dulskienė V, Gražulevičienė R. Kenksmingi aplinkos veiksniai bei oro užterštumas formaldehidu ir įgimtos širdies anomalijos. (Environmental risk factors and outdoor formaldehyde and risk of congenital heart malformations.) Medicina (Kaunas) 2005;41:787-95. Woods SE, Raju U. Maternal smoking and the risk of congenital birth defects: a cohort study. J Am Board Fam Pract 2001;14:330-4. Kallen K. Maternal smoking and congenital heart defects. Eur J Epidemiol 1999;15:731-7. Scherbak Y, Tymchenko O, Galagan, Lynchak O, Omelchenko E, Polka O. Smoking influence on birth of child with birth defects in big city (Kyiv, Ukraine). In: Jedrychowski WA, Perera FP, Maugeri U. Vulnerability of fetus and infant to ambient pollutants and reduced food intake in pregnancy. Krakow: Jagiellonian University Press; 2007. p. 242. Moller P, Wallin H, Knudsen LE. Oxidative stress associated with exercise, psychological stress and life-style factors. Chem Biol Interact 1996;102:17-36. Manahan SE. Toxicological chemistry and biochemistry. 3rd ed. Lewis Publishers/CRC Press, Boca Raton, FL; 2003. Tolson CM, Seideler FJ, McCook EC, Stokin TA. Does concurrent or prior nicotine exposure interact with neonatal hypoxia to produce cardiac cell damage? Teratology. 1995;52:298–305. Simko F, Braunova Z, Kucharska J, Bada V, Kyselovic J, Gvozdjakova A. Passive smoking induced hypertrophy of the left ventricle: effect of captopril. Pharmamazie. 1999;54:314. Wadsworth MEJ, Cripps HA, Midwinter HE, et al. Blood pressure in a national birth cohort at the age of 36 related to social and familial factors, smoking, and body mass. BMJ 291:1534–1538, 1985. Barker DJP, Osmond C. Infant mortality, childhood nutrition, and ischaemic heart disease in England andWales. Lancet 1:1077–1081, 1986. Barker DPJ, Osmond C. Deaths rates from stroke in England and Wales predicted from post-maternal mortality.BMJ 295:83–86, 1987. Hales CN, Barker DPJ, Clark PMS, et al. Fetal and infant growth and impaired glucose tolerance at age 64 years.BMJ 303:1019–1022, 1991. Barker DPJ, Godfrey KM, Fall C, et al.]Relation of birth weight and childhood respiratory infection to adult lung function and death from chronic obstructive airway disease. BMJ 303:671–675, 1991. Barker DPJ, Hales CN, Fal CHD, et al. Type 2 (non–insulindependent) diabetes mellitus, hypertension and hyperlipidaemia (Syndrome X): Relation to reduced fetal growth. Diabetologia 36:62–67, 1993. Benediktsson R, Lindsay RC, Noble J, et al. Glucocorticoid exposure in utero: New model for adult hypertension. Lancet 341:339–341, 1993. Johannes CB, Stellato RK, Feldman HA, et al. Relation of dehydroepiandrosterone and dehydroepiandrosterone sulphate with 13
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41. 42. 43. 44.
45. 46.
cardiovascular disease risk factors in women: Longitudinal results from the Massachusetts Women’s Health Study. J Clin Epidemiol 52:95–103, 1999. Phillips DI, Walker BL, Reynolds RM, et al. LBW predicts elevated plasma cortisol concentrations in adults from 3 populations. Hypertension 35:1301– 1306, 2000. Brenner BM, Chertow GM. Congenital oligonephropathy and the etiology of adult hypertension and progressive renal injury. Am J Kidney Dis 23:171–175, 1994. Hoy WE, Ress M, Kile E, et al. A new dimension to the Barker hypothesis: Lowbirthweight and susceptibility to renal disease. Kidney Int 56:1072–1077, 1999. Lackland DT, Bendall HE, Osmond HE, et al. LBWs contribute to high rates of early-onset chronic renal failure in the Southeastern United States. Arch Intern Med 160:1472–1476. Shaw GM, O’Malley CD, Wasserman CR, Tolarova MM, Lammer EJ. Maternal periconceptional use of multivitamins and reduced risk for conotruncal heart defects and limb deficiencies among offspring. Am J Med Genet 1995;59:536–45. Kapusta L, Haagmans ML, Steegers EA, Cuypers MH, Blom HJ, Eskes TK. Congenital heart defects and maternal derangement of homocysteine metabolism. J Pediatr 1999;135:773–4. Verkleij-Hagoort AC, Verlinde M, Ursem NT et al. Maternal hyperhomocysteinemia is a risk factor for congenital heart disease. BJOG 2006; 113:1412–18. Hobbs CA, Cleves MA, Melnyk S, Zhao W, James SJ. Congenital heart defects and abnormal maternal biomarkers of methionine and homocysteine metabolism. Am J Clin Nutr 2005;81:147–53. Brauer PR, Tierney BJ. Consequences of elevated homocysteine during embryonic development and possible modes of action. Curr Pharm Des 2004;10:2719–32. Hobbs CA, Cleves MA, Zhao W, Melnyk S, James SJ. Congenital heart defects and maternal biomarkers of oxidative stress. Am J Clin Nutr 2005;82:598–604. Debier C, Larondelle Y. Vitamins A and E: metabolism, roles and transfer to offspring. Br J Nutr 2005;93:153–74. Merlet-Benichou C. Influence of fetal environment on kidney development. Int J Dev Biol 43:453–456, 1999. Gimeno A, Zaragoza R, Vivo-Sese I, Vina JR, Miralles VJ. Retinol, at concentrations greater than the physiological limit, induces oxidative stress and apoptosis in human dermal fibroblasts. Exp Dermatol 2004; 13:45–54. Botto LD, Loffredo C, Scanlon KS et al. Vitamin A and cardiac outflow tract defects. Epidemiology 2001;12:491–6 Smedts H, de Vries J, Rakhshandehroo M,Wildhagen M, Verkleij-Hagoort A, Steegers E, Steegers-Theunissen R. High maternal vitamin E intake by diet or supplements is associated with congenital heart defects in the offspring. BJOG 14
47.
48.
49. 50. 51. 52. 53. 54.
55.
56.
57.
58.
59.
60.
61.
62.
2009;116:416–423. Ferencz C, Loffredo CA, Correa-Villasenor A, Wilson PD. Genetic and environmental risk factors of major congenital heart disease: the Baltimore – Washington Infant Study 1981– 1989. Armonk (NY): Futura Publishing Company; 1997. Nielsen GL, Norgard B, Puho E, Rothman KJ, Sorensen HT, Czeizel AE. Risk of specific congenital abnormalities in offspring of women with diabetes. Diabet Med 2005;22:693-6. Wren C, Birrell G, Hawthorne G. Cardiovascular malformations in infants of diabetic mothers. Heart 2003;89:1217-20. Abu-Sulaiman RM, Subaih B. Congenital heart disease in infants of diabetic mothers: echocardiographic study. Pediatr Cardiol 2004;25:137-40. Hornberger LK. Maternal diabetes and the fetal heart. Heart 2006;92:1019-21. Nold JL, Georgieff MK. Infants of diabetic mothers. Pediatr Clin North Am 2004;51:619-37. Suzuki N, Svensson K, Eriksson UJ. High glucose concentration inhibits migration of rat cranial neural crest cells in vitro. Diabetologia 1996;39:401-11. Lipshultz SE, Chanock S, Sanders SP, Colan SD, McIntosh K. Cardiovascular manifestations of human immunodeficiency infection in infants and children. Am J Cardiol. 1989;63:1489–1497 Chameides L, Truex RC, Vetter V, Rashkind WJ, Galioto FM Jr, Noonan JA. Association of maternal systemic lupus erythematosus with congenital complete heart block. N Engl J Med. 1977;297: 1204–1207 Kalush F, Rimon E, Keller A, Mozes E. Neonatal lupus erythematosus with cardiac involvement in offspring of mothers with experimental systemic lupus erythematosus. J Clin Immunol. 1994;14:314–322 Matalon KM, Platt LD, Acosta PP, Azen C, Walla CA. Nutrient intake and congenital heart defects in maternal phenylketonuria. Am J Obstet Gynecol 2002;187:441-4. Rouse B, Matalon R, Koch R, Azen C. Levy H, Hanley W, et al. Maternal phenylketonuria syndrome: congenital heart defects, microcephaly, and development outcomes. J Pediatr 2000;136:57-61. Koch R, Hanley W, Levy H, Matalon K, Matalon R, Rouse B, et al. The Maternal Phenylketonuria International Study: 1984–2002. Pediatrics 2003;112:1523-9. Kostyk E, Kruczek A, Didycz B, Pietrzyk JJ. Maternal PKU syndrome – the teratogenic effect of the poor – controlled diet in PKU mothers. In: Jedrychowski WA, Perera FP, Maugeri U. Vulnerability of fetus and infant to ambient pollutants and reduced food intake in pregnancy. Krakow: Jagiellonian University Press; 2007. p. 251-2. Levy HL, Guldberg P, Guttler F, Hanley WB, Matalon R. Rouse BM. Congenital heart disease in maternal phenylketonuria: report from the Maternal PKU Collaborative Study. Pediatr Res 2001;49:636-42. Matalon KM, Acosta PB, Azen C. Role of nutrition in pregnancy with 15
63.
64.
65.
66.
67.
68.
69. 70. 71.
72.
73.
74. 75. 76. 77.
78.
phenylketonuria and birth defects. Pediatrics 2003;112:1534-6. DeSantis M, Carducci B, Cavaliere AF, DeSantis L, Straface G, Caruso A. Drug-induced congenital defects. Strategies to reduce the incidence. Drug Saf. 2001;24:889–901 Hodach RJ, Hodach AE, Fallon JF, Folts JD, Bruyere HJ Jr, Gilbert FE. The role of B adrenergic activity in the production of cardiac and aortic arch anomalies in chick embryos. Teratology. 1975;12:33–46 Xiao Y-H, He J, Gilbert RD, Zhang L. Cocaine induces apoptosis in fetal myocardial cells through a mitochondria-dependent pathway. J Pharmacol Exp Ther. 2000;292:8–14 Yunis KA, Bitar FF, Hayek P, Mroueh SM, Mikati M. Transient hypertrophic cardiomyopathy in the newborn following multiple doses of antenatal corticosteroids. Am J Perinatol. 1999;16:17–21 Van Marter LJ, Leviton A, Allred E, et al. Persistent pulmonary hypertension of the newborn and smoking and aspirin and nonsteroidal anti-inflammatory drug consumption during pregnancy. Pediatrics.1996;97:658–663 Dansky LV, Andermann E, Rosenblatt D, Sherwin AL, Andermann F. Anticonvulsants, folate levels, and pregnancy outcome: a prospective study. Ann Neurol. 1987;21:176–182 Tikkanen J, Heinonen OP. Occupational risk factors for congenital heart disease. Int Arch Occup Environ Health. 1992;64:59–64 Manson JM. Mechanism of nitrofen teratogenesis. Environ Health Perspect. 1986;70:137–147 Costlow RD, Manson JM. The heart and diaphragm: target organs in the neonatal death induced by nitrofen (2,4-dichloro phenyl-pnitrophenyl ether). Toxicology. 1981;20:209–227 Grabowski CT, Payne DB. The causes of perinatal death induced by prenatal exposure of rats to the pesticide mirex. Part II: post-natal observations. J Toxicol Environ Health. 1983;11:301–308 Goldberg SJ, Lebowitz MD, Graver EJ. An association of human congenital cardiac malformations and drinking water contaminants. J Am Coll Cardiol. 1990;16:155–164 Bove F, Shim Y, Zeitz P. Drinking water contaminants and adverse pregnancy outcomes: a review. Environ Health Perspect. 2002;110(suppl 1):61–74 Loeber CP, Hendrix MJC, Diez de Pinos S, Goldberg SJ. Trichloroethylene: cardiac teratogen in developing chick embryos. Pediatr Res. 1988;74:740–744 Tikkanen, J. and O.P. Heinonen, 1990. Risk factors for cardiovascular malformations in Finland. Eur. J. Epidemiol., 6: 348-356. Zhu, S., 1993. Survey and analysis on correlative factors with CHD in 12,468 pupils in Yimeng mountain area. Chung-Hua-Liu-Hsing-Ping-Hsueh-Tsa-Chih., 14(3): 163-165. Hook, E.B., 1992. Cardiovascular birth defects and prenatal exposure to female sex hormones: A revaluation of data reanalysis from a large prospective study. Teratology, 46: 261-266. 16
79.
80. 81.
82. 83. 84. 85. 86. 87.
Belletti, I., L. Troscel, P. Pisani and F. Berrino, 1993. Retrospective assessment of exposure by experts: The example of formaldehyde, solvents and mineral oils among textile and metal workers. Int. J. Epidemiol., 22(6): S127-S133. Olshan, A.F., P.G. Schnitzer and P.A. Baird, 1994. Paternal age and the risk of congenital heart defects. Teratology, 50: 80-84. Zheng, X.Y., X.M. Song, G. Chen, J.P. Chen, Y. Ji, J.L. Wu, J.F. Liu, L. Zhang and X.H. Fan, 2007. Epidemiology of birth defects in high – prevalence areas of China. Zhongua Liu Xing Bing Xue Za Zhi.,28(1): 5-9. Kiryluk et al., 2008. Parental age as risk factor for congenital malformations in a polish population. Paediatr. Perinat. Ep., 22(1): 29-40. Nora, J.J. and A.H. Nora, 1976. Genetic and Environmental factors in the etiology of congenital heart diseases. Southern Med. J., 69(7): 919-926. Rothman, K.J. and D .C. Fyler, 1976. Sex, birth order and maternal age characteristics of infants with CHD. Am. J. Epidemiol., 104: 527-534. Tay, S.H., W.C.L. Yip and R. Joseph, 1982. Parental age and birth order in Chinese children with CHD. J. Med. Genet., 19: 441-443. Simbre VC II, Sinkin R, Hart S, et al. Unsuspected myocardial injury in otherwise healthy newborns. Pediatr Res. 2002;51:37A Lipshultz SE, Easley KA, Orav EJ, et al. The P2C2 HIV Study Group. Cardiovascular status of infants and children of women infected with HIV-1 (P2C2 HIV): a cohort study. Lancet. 2002;360:368–373
17
1. 2. 3.
Park MK. Pediatric Cardiology for Practitioners, 5th ed. Mosby Elsevier, 2008. 2 Keane JH, Lock JE, Flyer DC, Nadas Pediatric Cardiology 2nd ed. Saunders Elsevier, 2006. 3 Meberg A, Lindberg H, Thaulow E. Congenital heart defects: the patients who 1
die. Acta Pediatr 2005;94:1060-5. 4.
4
Boneva RS, Botto LD, Moore CA, Yang Q, Correa A, Erickson JD. Mortality
associated with congenital heart defects in the United States: trends and racial disparities, 1979–1997. Circulation 2001;103:2376-81. 5.
5
Mone SM, Gillman MW, Miller TL, Herman EH, Lipshultz SE. Effects of
environmental exposures on the cardiovascular system: prenatal period through adolescence. Pediatrics 2004; 113:1058-69. 6.
6
Botto LD, Correa A. Decreasing the burden of congenital heart anomalies: an
epidemiologic evaluation of risk factors and survival. Prog Ped Cardiol 2003;18:111-21. 7.
7
Clark EB. Etiology of congenital cardiovascular malformation: epidemiology
and genetics. In: Allen H, Cark E, Gutgesell H, Driscoll D, editors. Moss and Adams’ Heart Disease in Infants, Children and Adolescents. 6th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams &Wilkins; 2001. p 64-79. 8.
8
Brent L. Environmental causes of human congenital malformations: the
pediatrician’s role in dealing with these complex clinical problems caused by a multiplicity of environmental and genetic factors. Pediatrics 2004;113:957-68. 9.
9
Patel TH. Basic pathophysiology. In: Hijazi ZM, Koenig P, Zimmerman F.
Essential Pediatric Cardiology. New York: McGraw-Hill Medical Publishing Division; 2004. p. 111-4. 10.
10
Watkins ML, Rasmussen SA, Honein MA, Botto LD, Moore CA. Maternal
obesity and risk for birth defects. Pediatrics 2003;111:1152-8. 11.
11
Cedergren MI, Kallen BA. Maternal obesity and infant heart defects. Obes
Res 2003;11:1065-71. 12.
12
Polifka JE, Friedman JM. Medical genetics: 1. Clinical teratology in the age
of genomics. CMAJ 2002;167:265-73. 13.
13
Autti–Ramo I, Fagerlund A, Ervalahti N, Loimu L, Korkman M, Hoyme HE.
Fetal alcohol spectrum disorders in Finland: clinical delineation of 77 older 18
children and adolescents. Am J Med Genet A 2006;140:137-43. 14.
14
Martinez-Frias ML, Bermejo E, Rodriguez-Pinilla E, Frias JL. Risk for
congenital anomalies associated with different sporadic and daily doses of alcohol consumption during pregnancy: a case-control study. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2004;70:194-200. 15.
15
Torfs CP, Christianson RE. Maternal risk factors and major associated defects
in infants with Down syndrome. Epidemiology 1999;10:264-70. 16.
16
Dulskienė V, Gražulevičienė R. Kenksmingi aplinkos veiksniai bei oro
užterštumas formaldehidu ir įgimtos širdies anomalijos. (Environmental risk factors and outdoor formaldehyde and risk of congenital heart malformations.) Medicina (Kaunas) 2005;41:787-95. 17.
17
Woods SE, Raju U. Maternal smoking and the risk of congenital birth
defects: a cohort study. J Am Board Fam Pract 2001;14:330-4. 18.
18
Kallen K. Maternal smoking and congenital heart defects. Eur J Epidemiol
1999;15:731-7. 19.
19
Scherbak Y, Tymchenko O, Galagan, Lynchak O, Omelchenko E, Polka O.
Smoking influence on birth of child with birth defects in big city (Kyiv, Ukraine). In: Jedrychowski WA, Perera FP, Maugeri U. Vulnerability of fetus and infant to ambient pollutants and reduced food intake in pregnancy. Krakow: Jagiellonian University Press; 2007. p. 242. 20.
20
Moller P, Wallin H, Knudsen LE. Oxidative stress associated with exercise,
psychological stress and life-style factors. Chem Biol Interact 1996;102:17-36. 21.
21
Manahan SE. Toxicological chemistry and biochemistry. 3rd ed. Lewis
Publishers/CRC Press, Boca Raton, FL; 2003. 22.
22
Tolson CM, Seideler FJ, McCook EC, Stokin TA. Does concurrent or prior
nicotine exposure interact with neonatal hypoxia to produce cardiac cell damage? Teratology. 1995;52:298–305. 23.
23
Simko F, Braunova Z, Kucharska J, Bada V, Kyselovic J, Gvozdjakova A.
Passive smoking induced hypertrophy of the left ventricle: effect of captopril. Pharmamazie. 1999;54:314. 24.
24
Wadsworth MEJ, Cripps HA, Midwinter HE, et al. Blood pressure in a
national birth cohort at the age of 36 related to social and familial factors, smoking, and body mass. BMJ 291:1534–1538, 1985. 19
25.
25
Barker DJP, Osmond C. Infant mortality, childhood nutrition, and ischaemic
heart disease in England andWales. Lancet 1:1077–1081, 1986. 26.
26
Barker DPJ, Osmond C. Deaths rates from stroke in England and Wales
predicted from post-maternal mortality.BMJ 295:83–86, 1987. 27.
27
Hales CN, Barker DPJ, Clark PMS, et al. Fetal and infant growth and
impaired glucose tolerance at age 64 years.BMJ 303:1019–1022, 1991. 28.
28
Barker DPJ, Godfrey KM, Fall C, et al.]Relation of birth weight and
childhood respiratory infection to adult lung function and death from chronic obstructive airway disease. BMJ 303:671–675, 1991. 29.
29
Barker DPJ, Hales CN, Fal CHD, et al. Type 2 (non–insulindependent)
diabetes mellitus, hypertension and hyperlipidaemia (Syndrome X): Relation to reduced fetal growth. Diabetologia 36:62–67, 1993. 30.
30
Benediktsson R, Lindsay RC, Noble J, et al. Glucocorticoid exposure in
utero: New model for adult hypertension. Lancet 341:339–341, 1993. 31.
31
Johannes
CB,
Stellato
dehydroepiandrosterone
and
RK,
Feldman
HA,
et
dehydroepiandrosterone
al.
Relation
sulphate
of with
cardiovascular disease risk factors in women: Longitudinal results from the Massachusetts Women’s Health Study. J Clin Epidemiol 52:95–103, 1999. 32.
32
Phillips DI, Walker BL, Reynolds RM, et al. LBW predicts elevated plasma
cortisol concentrations in adults from 3 populations. Hypertension 35:1301– 1306, 2000. 33.
33
Brenner BM, Chertow GM. Congenital oligonephropathy and the etiology of
adult hypertension and progressive renal injury. Am J Kidney Dis 23:171–175, 1994. 34.
34
Hoy WE, Ress M, Kile E, et al. A new dimension to the Barker hypothesis:
Lowbirthweight and susceptibility to renal disease. Kidney Int 56:1072–1077, 1999. 35.
35
Lackland DT, Bendall HE, Osmond HE, et al. LBWs contribute to high rates
of early-onset chronic renal failure in the Southeastern United States. Arch Intern Med 160:1472–1476. 36.
36
Shaw GM, O’Malley CD, Wasserman CR, Tolarova MM, Lammer EJ.
Maternal periconceptional use of multivitamins and reduced risk for conotruncal heart defects and limb deficiencies among offspring. Am J Med 20
Genet 1995;59:536–45. 37.
37
Kapusta L, Haagmans ML, Steegers EA, Cuypers MH, Blom HJ, Eskes TK.
Congenital heart defects and maternal derangement of homocysteine metabolism. J Pediatr 1999;135:773–4. 38.
38
Verkleij-Hagoort
AC,
Verlinde
M,
Ursem
NT
et
al.
Maternal
hyperhomocysteinemia is a risk factor for congenital heart disease. BJOG 2006; 113:1412–18. 39.
39
Hobbs CA, Cleves MA, Melnyk S, Zhao W, James SJ. Congenital heart
defects and abnormal maternal biomarkers of methionine and homocysteine metabolism. Am J Clin Nutr 2005;81:147–53. 40.
40
Brauer PR, Tierney BJ. Consequences of elevated homocysteine during
embryonic development and possible modes of action. Curr Pharm Des 2004;10:2719–32. 41.
41
Hobbs CA, Cleves MA, Zhao W, Melnyk S, James SJ. Congenital heart
defects and maternal biomarkers of oxidative stress. Am J Clin Nutr 2005;82:598–604. 42.
42
Debier C, Larondelle Y. Vitamins A and E: metabolism, roles and transfer to
offspring. Br J Nutr 2005;93:153–74. 43.
43
Merlet-Benichou C. Influence of fetal environment on kidney development.
Int J Dev Biol 43:453–456, 1999. 44.
44
Gimeno A, Zaragoza R, Vivo-Sese I, Vina JR, Miralles VJ. Retinol, at
concentrations greater than the physiological limit, induces oxidative stress and apoptosis in human dermal fibroblasts. Exp Dermatol 2004; 13:45–54. 45.
45
Botto LD, Loffredo C, Scanlon KS et al. Vitamin A and cardiac outflow tract
defects. Epidemiology 2001;12:491–6 46.
46
Smedts H, de Vries J, Rakhshandehroo M,Wildhagen M, Verkleij-Hagoort A,
Steegers E, Steegers-Theunissen R. High maternal vitamin E intake by diet or supplements is associated with congenital heart defects in the offspring. BJOG 2009;116:416–423. 47.
47
Ferencz C, Loffredo CA, Correa-Villasenor A, Wilson PD. Genetic and
environmental risk factors of major congenital heart disease: the Baltimore – Washington Infant Study 1981– 1989. Armonk (NY): Futura Publishing Company; 1997. 21
48.
48
Nielsen GL, Norgard B, Puho E, Rothman KJ, Sorensen HT, Czeizel AE.
Risk of specific congenital abnormalities in offspring of women with diabetes. Diabet Med 2005;22:693-6. 49.
49
Wren C, Birrell G, Hawthorne G. Cardiovascular malformations in infants of
diabetic mothers. Heart 2003;89:1217-20. 50.
50
Abu-Sulaiman RM, Subaih B. Congenital heart disease in infants of diabetic
mothers: echocardiographic study. Pediatr Cardiol 2004;25:137-40. 51.
51
Hornberger LK. Maternal diabetes and the fetal heart. Heart 2006;92:1019-
21. 52.
52
Nold JL, Georgieff MK. Infants of diabetic mothers. Pediatr Clin North Am
2004;51:619-37. 53.
53
Suzuki N, Svensson K, Eriksson UJ. High glucose concentration inhibits
migration of rat cranial neural crest cells in vitro. Diabetologia 1996;39:401-11. 54.
54
Lipshultz SE, Chanock S, Sanders SP, Colan SD, McIntosh K.
Cardiovascular manifestations of human immunodeficiency infection in infants and children. Am J Cardiol. 1989;63:1489–1497 55.
55
Chameides L, Truex RC, Vetter V, Rashkind WJ, Galioto FM Jr, Noonan JA.
Association of maternal systemic lupus erythematosus with congenital complete heart block. N Engl J Med. 1977;297: 1204–1207 56.
56
Kalush F, Rimon E, Keller A, Mozes E. Neonatal lupus erythematosus with
cardiac involvement in offspring of mothers with experimental systemic lupus erythematosus. J Clin Immunol. 1994;14:314–322 57.
57
Matalon KM, Platt LD, Acosta PP, Azen C, Walla CA. Nutrient intake and
congenital heart defects in maternal phenylketonuria. Am J Obstet Gynecol 2002;187:441-4. 58.
58
Rouse B, Matalon R, Koch R, Azen C. Levy H, Hanley W, et al. Maternal
phenylketonuria syndrome: congenital heart defects, microcephaly, and development outcomes. J Pediatr 2000;136:57-61. 59.
59
Koch R, Hanley W, Levy H, Matalon K, Matalon R, Rouse B, et al. The
Maternal
Phenylketonuria
International
Study:
1984–2002.
Pediatrics
2003;112:1523-9. 60.
60
Kostyk E, Kruczek A, Didycz B, Pietrzyk JJ. Maternal PKU syndrome – the
teratogenic effect of the poor – controlled diet in PKU mothers. In: 22
Jedrychowski WA, Perera FP, Maugeri U. Vulnerability of fetus and infant to ambient pollutants and reduced food intake in pregnancy. Krakow: Jagiellonian University Press; 2007. p. 251-2. 61.
61
Levy HL, Guldberg P, Guttler F, Hanley WB, Matalon R. Rouse BM.
Congenital heart disease in maternal phenylketonuria: report from the Maternal PKU Collaborative Study. Pediatr Res 2001;49:636-42. 62.
62
Matalon KM, Acosta PB, Azen C. Role of nutrition in pregnancy with
phenylketonuria and birth defects. Pediatrics 2003;112:1534-6. 63.
63
DeSantis M, Carducci B, Cavaliere AF, DeSantis L, Straface G, Caruso A.
Drug-induced congenital defects. Strategies to reduce the incidence. Drug Saf. 2001;24:889–901 64.
64
Hodach RJ, Hodach AE, Fallon JF, Folts JD, Bruyere HJ Jr, Gilbert FE. The
role of B adrenergic activity in the production of cardiac and aortic arch anomalies in chick embryos. Teratology. 1975;12:33–46 65.
65
Xiao Y-H, He J, Gilbert RD, Zhang L. Cocaine induces apoptosis in fetal
myocardial cells through a mitochondria-dependent pathway. J Pharmacol Exp Ther. 2000;292:8–14 66.
66
Yunis KA, Bitar FF, Hayek P, Mroueh SM, Mikati M. Transient hypertrophic
cardiomyopathy in the newborn following multiple doses of antenatal corticosteroids. Am J Perinatol. 1999;16:17–21 67.
67
Van Marter LJ, Leviton A, Allred E, et al. Persistent pulmonary hypertension
of the newborn and smoking and aspirin and nonsteroidal anti-inflammatory drug consumption during pregnancy. Pediatrics.1996;97:658–663 68.
68
Dansky LV, Andermann E, Rosenblatt D, Sherwin AL, Andermann F.
Anticonvulsants, folate levels, and pregnancy outcome: a prospective study. Ann Neurol. 1987;21:176–182 69.
69
Tikkanen J, Heinonen OP. Occupational risk factors for congenital heart
disease. Int Arch Occup Environ Health. 1992;64:59–64 70.
70
Manson JM. Mechanism of nitrofen teratogenesis. Environ Health Perspect.
1986;70:137–147 71.
71
Costlow RD, Manson JM. The heart and diaphragm: target organs in the
neonatal death induced by nitrofen (2,4-dichloro phenyl-pnitrophenyl ether). Toxicology. 1981;20:209–227 23
72.
72
Grabowski CT, Payne DB. The causes of perinatal death induced by prenatal
exposure of rats to the pesticide mirex. Part II: post-natal observations. J Toxicol Environ Health. 1983;11:301–308 73.
73
Goldberg SJ, Lebowitz MD, Graver EJ. An association of human congenital
cardiac malformations and drinking water contaminants. J Am Coll Cardiol. 1990;16:155–164 74.
74
Bove F, Shim Y, Zeitz P. Drinking water contaminants and adverse
pregnancy outcomes: a review. Environ Health Perspect. 2002;110(suppl 1):61– 74 75.
75
Loeber CP, Hendrix MJC, Diez de Pinos S, Goldberg SJ. Trichloroethylene:
cardiac teratogen in developing chick embryos. Pediatr Res. 1988;74:740–744 76.
76
Tikkanen, J. and O.P. Heinonen, 1990. Risk factors for cardiovascular
malformations in Finland. Eur. J. Epidemiol., 6: 348-356. 77.
77
Zhu, S., 1993. Survey and analysis on correlative factors with CHD in 12,468
pupils in Yimeng mountain area. Chung-Hua-Liu-Hsing-Ping-Hsueh-Tsa-Chih., 14(3): 163-165. 78.
78
Hook, E.B., 1992. Cardiovascular birth defects and prenatal exposure to
female sex hormones: A revaluation of data reanalysis from a large prospective study. Teratology, 46: 261-266. 79.
79
Belletti, I., L. Troscel, P. Pisani and F. Berrino, 1993. Retrospective
assessment of exposure by experts: The example of formaldehyde, solvents and mineral oils among textile and metal workers. Int. J. Epidemiol., 22(6): S127S133. 80.
80
Olshan, A.F., P.G. Schnitzer and P.A. Baird, 1994. Paternal age and the risk
of congenital heart defects. Teratology, 50: 80-84. 81.
81
Zheng, X.Y., X.M. Song, G. Chen, J.P. Chen, Y. Ji, J.L. Wu, J.F. Liu, L.
Zhang and X.H. Fan, 2007. Epidemiology of birth defects in high – prevalence areas of China. Zhongua Liu Xing Bing Xue Za Zhi.,28(1): 5-9. 82.
82
Kiryluk et al., 2008. Parental age as risk factor for congenital malformations
in a polish population.Paediatr. Perinat. Ep., 22(1): 29-40. 83.
83
Nora, J.J. and A.H. Nora, 1976. Genetic and Environmental factors in the
etiology of congenitalheart diseases. Southern Med. J., 69(7): 919-926. 84.
84
Rothman, K.J. and D .C. Fyler, 1976. Sex, birth order and maternal age 24
characteristics of infants with CHD. Am. J. Epidemiol., 104: 527-534. 85.
85
Tay, S.H., W.C.L. Yip and R. Joseph, 1982. Parental age and birth order in
Chinese children with CHD. J.Med. Genet., 19: 441-443. 86.
86
Simbre VC II, Sinkin R, Hart S, et al. Unsuspected myocardial injury in
otherwise healthy newborns. Pediatr Res. 2002;51:37A 87.
87
Lipshultz SE, Easley KA, Orav EJ, et al. The P2C2 HIV Study Group.
Cardiovascular status of infants and children of women infected with HIV-1 (P2C2 HIV): a cohort study. Lancet. 2002;360:368–373
25
