Peran Xantin pada Penyakit Obstruksi Paru

Budi Yanti: Peran Xantin pada Gawat Napas

Peran Xantin pada Penyakit Obstruksi Paru Budi Yanti,1 Menaldi Rasmin2 1

SMF Pulmonologi dan Kedokteran Respirasi, Fakultas Kedokteran Universitas Syiah Kuala, RSUD Dr. Zainoel Abidin, Banda Aceh 2

Departemen Pulmonologi dan Kedokteran Respirasi

Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, RSUP Persahabatan, Jakarta

Abstrak

Selama lebih dari 60 tahun teofilin telah digunakan sebagai terapi asma dan penyakit paru obstruksi kronis (PPOK) dan sampai saat ini masih tetap diberikan untuk pasien dengan penyakit obstruksi saluran napas. Mekanisme molekuler terjadinya bronkodilatasi dijelaskan melalui inhibisi PDE, menimbulkan peningkatan cAMP karena adanya inhibisi PDE3 dan PDE4 dan cyclic guanosine 3,5 monophosphate . Teofilin secara langsung meralaksasi otot polos jalan napas manusia dan seperti β2-agonists, memiliki efek antagonis fungsional, memcegah dan menahan semua aksi dari bronkokonstriktor agonis. Teofilin meningkatkan kontraktilitas diafragma dan mencegah kelemahan diafragma. Teofilin juga memiliki efek tambahan yaitu kemampuan bersihan mukosiliar melalui efek stimulasi pada frekuensi denyut siliar dan transpor air di epitelium jalan napas. Teofilin secara langsung juga merelaksasi otot polos arteri pulmonalis, yang dapat bermanfaat untuk mengobati hipertensi pulmonalis yang sering ditemukan pada pasien PPOK dan asma akut. Beragam clearence, indeks teurapeutik yang sempit dan beratnya reaksi toksik yang terjadi pada teofilin, sehingga sangat diperlukan perhatian yang cukup teliti dengan dosis yang diberikan dan monitoring yang dilakukan selanjutnya. (J Respir Indo. 2016; 36: 267-73) Keywords: Asma, PPOK, Xantin

The Role of Xanthine in Pulmonary Obstructive Disease Abstract

Theophylline has been used in the treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD) for over 60 years and remains one of the most widely prescribed drugs for the treatment of airway diseases worldwide as it is inexpensive. The molecular mechanism of bronchodilatation is likely explained by PDE inhibition, resulting in an increase in cAMP by inhibition of PDE3 and PDE4 and in cyclic guanosine 3,5 monophosphate by inhibition of PDE5. Theophylline directly relaxes human airways smooth muscle in vitro and like β2-agonists, acts as a functional antagonist, preventing and reversing the effects of all bronchoconstrictor agonists. Aminophylline increases diaphragmatic contractility and reverses diaphragm fatigue. Theophylline may also have an additional effect on mucociliary clearance through a stimulatory effect on ciliary beat frequency and water transport across the airway epithelium. Theophylline gives direct relaxation of pulmonary arterial smooth muscle, which may be of clinical use in treating the pulmonary hypertension often associated with COPD and acute asthma. The variable clearance, narrow therapeutic index, and severity of toxic reactions of theophylline necessitate close attention to dosing routines and subsequent monitoring. (J Respir Indo. 2016; 36: 267-73) Keywords: Asthma, COPD, Xantin

Korespondensi: Budi Yanti Email: [email protected]; Hp: 08126913805

J Respir Indo Vol. 36 No. 4 Oktober 2016

267


PENDAHULUAN Selama lebih dari 60 tahun teofilin telah digu

bila diberikan dengan ethylenediamine kombinasi antara keduanya disebut aminophylline.2,4,5

nakan sebagai terapi asma dan penyakit paru obstruksi kronis (PPOK) dan sampai saat ini masih tetap diberikan untuk pasien dengan penyakit obstruksi saluran napas. Selain karena harganya yang tidak mahal teofilin merupakan golongan methylxantine yang paling sering digunakan. Tidak semua pasien asma diberikan teofilin karena menghindari efek samping tidak direkomendasikan jika dengan efektifitas yang rendah sehingga rinhalasi β2 agonis yang lebih efektif sebagai bronkodilator tersedia. Meskipun sepanjang sejarah teofilin digunakan dalam pengobatan asma, ada beberapa hal yang tidak diinginkan dari efek obatnya pada penyakit jalan napas. 1 Farmakologi Derivat Xantin Tiga methylxantine yang penting adalah teofilin, theobromine dan caffein. Sumber utamanya berasal dari teh, coklat, dan kopi. Manfaat teofilin dalam pengobatan asma berkurang karena efektivitas obatobat inhalasi adrenoreseptor untuk asma akut dan obat-obat anti inflamasi per inhalasi untuk asma kronis telah ditemukan. Namun harga murah teofilin memiliki keuntungan untuk pasien ekonomi lemah dengan dana kesehatan yang terbatas.2,3 Teofilin adalah derivat methylxantine merupakan preparat yang biasanya paling banyak digunakan karena diabsorbsi dengan baik yaitu sekitar 90-95% walaupun diberikan secara oral. Absorbsi teofilin dari traktus gastro intestinal sebenarnya lengkap, laju absobrsinya sangat berbeda-beda, tergantung pada formulasinya. Mula kerja yang cepat dapat dicapai Teofilin dalam bentuk elixir (efek puncak pada kira-kira 60 menit), sedangkan masa kerja yang panjang diperoleh pada pemakaian preparat lepas lambat (efek puncak pada 6-8 jam), sehingga pemberian obat cukup satu atau dua kali

Aminofilin

adalah

garam

etilendiarmin

termasuk golongan xantin yang mempunyai gugus metil dengan rumus kimia 2,6 dioksipurin.6 Xantin dan derivatnya termasuk dalam golongan fosforilase inhibitor. Kelarutan dari metilxantin adalah rendah jika dikombinasi dengan garam etilendiamin akan membentuk aminofilin dimana kelarutannya 20 kali teofilin. Aminofilin biasanya diberikan secara intravena dan tersedia dalam berbagai sediaan.6,7 Metabolisme terjadi di hepar dan diekskresi melalui urin.8 Teofilin

dieliminasi

pertama

kali

melalui

metabolisme hati mendekati 90%, sebagian besar diekskresi bersama urin dalam bentuk asam metil urat atau methylxantine dan kurang dari 20% teofilin akan ditemukan di urin dalam bentuk utuh.9,10

sehari. Preparat lainnya berbentuk suppositoria

MEKANISME KERJA XANTIN

dan injeksi. Absorbsi dari rektum tidak menentu,

Ada 3 hipotesa utama yang menerangkan cara kerja

dan pemberian teofilin suppositoria rektal sebagian

dari xantin, yaitu:

besar sudah ditinggalkan. Sedangkan pemberian

1. Pada siklik adenosin 5 monofosfat

dalam bentuk injeksi intra vena sering terjadi insiden

2. Katekolamin

alergi yang meningkat. Kelarutan teofilin meningkat

3. Kalsium

268



cAMP diduga mempengaruhi fungsi sentral

Teofilin secara langsung merelaksasi otot polos

maupun fungsi seluler. Sebagian besar sistem enzim

jalan napas in vitro, dan seperti β2 agonis yang memiliki

menggunakan cAMP sebagai perantara atau lebih

efek fungsional antagonis, mencegah dan menghambat

dikenal sebagai second messenger yang mem

efek bronkokonstriksi agonis. Mekanisme molekuler

pengaruhi fungsi seluler sebagai akibat dari pengaruh

bronkodilatasi dijelaskan melalui inhibisi PDE, menye

hormonal, obat-obatan atau zat lain. Di dalam sistem

babkan peningkatan cAMP lewat inhibisi PDE3 dan

cAMP hormon atau obat-obatan akan berperan

PDE4 dan pada siklik guanosine 3,3-monofosfat

sebagai first messenger yang akan membawa

dengan inhibisi PDE5. Efek bronkodilatasi teofilin pada

pesan pertama ke ekstraseluler. Kemudian hormon

jalan napas manusia diturunkan melalui charybdotoxin,

hormon atau obat-obatan tadi akan masuk ke dalam

yang selektif menghambat konduktan Ca2+ aktivasi

reseptor serta akan mengaktifkan adenilsiklase

channel K+, diperkirakan teofilin membuka channel K

yang terdapat di membran sel. Dengan adanya ion

melalui peningkatan pada cAMP. Teofilin secara relatif

magnesium, adenilsiklase akan menghambat perubahan

merupakan bronkodilator lemah dengan konsentrasi

dari cAMP menjadi AMP. Pemecahan cAMP diatur enzim

efektif pemberian 50% in vitro, yang sama dalam

fosfodiesterase. Inhibisi terhadap enzim fosfodiesterase

plasma konsentrasi 67 mg/L, diasumsikan 60% ikatan

oleh aminofilin akan mengakibatkan terjadinya respon

protein. Teofilin memiliki efek tambahan pada bersihan

fisiologis yaitu bronkodilatasi.7,8,11 Peningkatan katekolamin

mukosiliar melalui efek stimulasi pada frekuensi denyut

tidak merangsang fungsi seluler secara langsung, tetapi

siliar dan transpor air melalui epitelium jalan napas.12

melalui aktivitas adenilsiklase yang akan mengakibatkan

Apabila otot rangka diberi teofilin akan meng

terjadinya penumpukan cAMP. Apabila peningkatan

hasilkan asam laktat dalam jumlah besar, sehingga

katekolamin bersamaan dengan pemberian teofilin akan

penggunaan O2 meningkat, dan disertai pelepasan

menyebabkan peningkatan aktifitas efektor yang sinergis

panas spontan. Enzim fosfodiesterase menyebabkan

dengan cAMP. Hal ini dapat dibuktikan bahwa pemberian

perubahan cAMP menjadi AMP, aminofilin meng

aminofilin secara intravena akan menyebabkan pening

hambat enzim fosfodiesterase, sehingga terjadi

katan ekskresi epinefrin dan norepinefrin melalui urine.

penumpukan cAMP. cAMP adalah senyawa yang

Peningkatan tersebut berhubungan dengan rangsangan

menyebabkan relaksasi otot bronkus katekolamin

terhadap medula oblongata.7,8

juga menambah kadar siklik cAMP jaringan dengan

7

Pada sebuah penelitian ditemukan teofilin dapat

mekanisme berlainan. Proses ini merupakan dasar kerja teofilin pada daya bronkodilatasi.11 Preparat yang paling banyak diteliti adalah

meningkatkan respons pernapasan terhadap hipoksia

metilxantin, teofilin dan aminofilin. Secara in vitro

pada orang normal. Diketahui bahwa pernapasan

terbukti teofilin memiliki efek inotropik pada semua

cheyne stokes disebabkan oleh sensitivitas pusat

otot skelet yang diuji, termasuk diafragma. Efek teofilin

pernapasan di medula oblongata terhadap peningkatan

pada otot rangka adalah berkaitan dengan dosis dan

CO , dengan pemberian teofilin akan menurunkan

pada hewan coba menunjukkan efek yang sama

ambang rangsang pusat pernapasan terhadap CO . Pertama kali teofilin digunakan diklinis pada tahun 1902 untuk pengobatan gagal jantung. Perkembangan

seperti pada manusia, dimana dengan dosis yang

selanjutnya diketahui bahwa indikasi utama pemakaian

menimbulkan relaksasi otot polos bronkus dengan

teofilin untuk terapi gangguan pernapasan. Teofilin

cara meningkatkan kadar 3’5’ siklik AMP (adenosin

mempunyai efek bronkodilator serta relaksasi otot

monophosphat)

polos, terutama otot bronkus, sehingga merupakan

enzim fosfo diesterase suatu enzim yang berfungsi

obat yang terpilih untuk terapi pada penderita gangguan

melakukan degradasi 3’5’ siklik AMP (adenosin

jalan napas akibat bronkokonstriksi.

monophosphat) menjadi 5’ AMP, juga sebagai antagonis

PERAN XANTIN PADA PERNAPASAN

2

2

7

7,8


dibatasi menimbulkan toksisitas seminimal mungkin.12 Teofilin mempunyai efek bronkodilator yaitu

melalui

penghambatan

terhadap

269


reseptor adenosin, mempengaruhi distribusi kadar

sama dengan hidrolisis cAMP pada zardaverine.

kalsium intra seluler, menghambat pelepasan mediator

Teofilin

yang dikeluarkan sel mast. Efek lainnya meningkatkan

menyebabkan relaksasi otot polos arteri pulmonalis

kontraktilitas otot diafragma, menurunkan resistensi

yang secara klinis juga digunakan sebagai terapi

vaskular paru, meningkatkan drive pernafasan sentral, dan menghambat pelepasan mediator. Peningkatan

pada hipertensi pulmonalis yang sering terkait dengan PPOK dan asma akut.13

bersihan mukosiliar dan vasodilatasi arteri pulmonal

Xantin mempunyai efek pada sistem saraf pusat,

dapat menyebabkan ketidak seimbangan ventilasi/

ginjal, otot rangka, dan otot jantung seperti juga pada

perfusi sehingga tekanan oksigen arteri dapat turun

otot polos, Methylxantine memiliki efek kronotropik dan

setelah pemberian intra vena. Teofilin terdapat juga

inotropik positif langsung pada jantung. Dari semua

meningkatkan pelepasan katekolamin, merangsang

jenis Methylxantine tersebut teofilin paling selektif

susunan saraf pusat, meningkatkan kontraktilitas otot

terhadap otot polos, dan caffeine memiliki efek pada

miokard dan sebagai diuretika.2,5,14

saraf pusat yang menonjol 4,14.

13

dan selektif inhibitor isoenzim PDE dapat

Mekanisme kerja teofilin yaitu meningkatkan kadar adenosin monofosfat siklis (c-AMP) dengan cara menghambat aktifitas PDE yaitu enzim yang membantu konversi cAMP menjadi 5’ AMP yang tidak siklis, dan akan terjadi akumulasi cAMP pada jantung. Pada sistem kardiovaskular teofilin secara langsung mempengaruhi akselerasi jantung (direct cardioaccelerating effects) yaitu sebagai inotropik positif. Mekanisme lainnya pada sistem kardiovaskular yaitu melalui peningkatan mobilisasi Ca2+ dalam sel dengan cara mempertinggi arus pemasukan Ca2+ sehingga terjadi peningkatan daya Gambar 1. Mekanisme kerja teofilin

kontraksinya. Teofilin juga mempunyai sifat antagonis Dikutip dari (4)

adenosin endogen, sedangkan edenosin bersifat antagonistik fisiologis terhadap katekolamin oleh karena itu diduga bahwa adenosin dapat memproteksi jantung

PERAN XANTIN PADA JANTUNG DAN PEMBULUH DARAH Teofilin merelaksasi prostaglandin F2 (PGF2) dengan merangsang tonus cincin arteri pulmonalis in vitro pada konsentrasi yang sama dalam menghambat cAMP hidrolisis melalui PDE pada arteri yang sama. Meskipun teofilin tampak kurang poten pada arteri pulmonalis daripada di bronkus, akan tetapi terdapat kesamaan pada besarnya tonus bronkus yang ditimbulkan dan PGF2 menginduksi kontraksi otot arteri sehingga menunjukkan perbedaan alamiah fungsi otototot, termasuk fakta bahwa total aktivitas PDE pada arteri pulmonalis kira-kira dua kali lipat di bronkus. Kurva PDE inhibisi di bronkus untuk aminofilin secara esensial monophasik, dan dengan pola inhibisi yang

270

untuk menentang stimulasi berlebihan yang diinduksi oleh katekolamin endogen.14,4,3,10 Pengaruh aminofilin (Theophylline ethylenediamine) terhadap hemodinamik walaupun masih belum terungkap secara keseluruhan melalui penelitian, namun menunjukkan pengaruhnya dalam menurunkan tekanan arteri pulmonalis pada penderita dengan Kor pulmonal. Begitu juga pada studi sebelumnya aminofilin terbukti dapat menurunkan filling pressures pada ventrikel kiri dan kanan serta dapat menurunkan tekanan arteri pulmonalis sehingga dapat meningkatkan cardiac output.15,16 Teofilin dapat menurunkan tahanan perifer, merangsang jantung, meningkatkan perfusi berbagai organ dan menimbulkan diuresis, tetapi karena absorbsi dan disposisi teofilin sulit diduga pada pasien dengan gangguan fungsi sirkulasi sehingga sering terjadi J Respir Indo Vol. 36 No. 4 Oktober 2016


toksisitas yang serius terhadap susunan saraf pusat dan jantung10,17 Pada penelitian yang dilakukan dengan

pengaruh yang baik terhadap ejection fraction ventrikel

anjing sebagai hewan percobaan, dengan tujuan

arteri pulmoner dan tahanan vaskuler pulmoner.15,16

untuk mengetahui pengaruh aminofilin terhadap fungsi jantung dan distribusi aliran darah regional

kiri maupun kanan dan terjadi penurunan sesak napas pada pasien PPOK. Hal ini terbukti penurunan tekanan Pengaruh pemberian teofilin pada kardio vaskuler dapat dilihat pada tabel di bawah.

dari organ tubuh didapatkan hasil bahwa aminofilin mempengaruhi left ventrikular diameter (LVD), Left ventrikular pressure (LVP), kontraktilitas otot miokard, arteri koronaria dan hemodinamik. Aminofilin dapat meningkatkan mean arterial pressure (MAP) sebesar 12 ± 2%, LV systolic pressure (LVSP) sebesar 8 ± 1%, LV diastolic pressure (LVDP) sebesar 20 ±

Tabel 1. Pengaruh pemberian teofilin Meningkat Denyut jantung Cardiac index Right ventric. Ejection fraction Left ventric. Ejection fraction

2%, kecepatan pemendekan kontraksi otot miokard

Menurun Mean pulmonary artery pressure Pulmonary vascular resistance Right ventric. diastol. Pressure Left ventric. diastol. Pressure Right ventric. Stroke work Left ventric. Stroke work

sebesar 13 ± 2%, kecepatan detak jantung sebesar

Dikutip dari (4)

5 ± 2%, penurunan diameter LV end diastolic sebesar

Hasil penelitian ini jelas menunjukkan bahwa

2 ± 0,5%, peningkatan resistensi vasculer systemic bed 13 ± 5%, coronary bed 26 ± 3%, mesenteric bed 26 ± 5%, dan ilial bed 36 ± 4%, tetapi tidak berpengaruh pada renal bed.10,16 Penelitian lain yang dilakukan, pengaruh teofilin secara oral pada penderita PPOK yang diberikan berupa slow release (lepas lambat) dosis 14 mg/ kgBB (range dose 10-22 mg/kgBB) tiap 8 jam/hari, menunjukkan perbaikan terhadap kardiovaskular, RVEF meningkat secara signifikan dari 42% menjadi 48%, yang dicapai setelah pemberian 72 jam. Pemakaian jangka panjang dengan waktu pemakaian rata-rata 16 minggu RVEF meningkat dari 43% menjadi 48%. Sedangkan untuk LVEF setelah pemberian 72 jam meningkat secara signifikan dari 64% menjadi 68%. Pemakaian jangka panjang selama 16 minggu LVEF meningkat dari 61% menjadi 65%.5,15 Pengaruh teofilin terhadap denyut jantung setelah pemberian 72 jam meningkat dari 81 ± 5 x/menit menjadi 95 ± 5 x/menit. Pemakaian jangka panjang selama 16 minggu meningkat 81 ± 6 x/menit menjadi 95 ± 7 x/menit. Kemudian pengaruhnya terhadap faal paru (VEP1, KVP) juga secara bermakna meningkat. Volume ekspirasi paksa detik 1 (VEP1) dari 44 ± 4% menjadi 52 ± 4% (setelah 72 jam), VEP1 dari 43 ± 4% menjadi 53 ± 6% (setelah 16 minggu). Penelitian yang dilakukan oleh Matthay dkk tersebut menunjukkan pemakain teofilin oral (long acting) yang diberikan mempunyai J Respir Indo Vol. 36 No. 4 Oktober 2016

pemberian teofilin parenteral maupun secara oral lepas lambat (sustained release) jangka panjang dapat memperbaiki fungsi kardiovaskular pada pasien PPOK. Hal ini ditandai dengan membaiknya fungsi kedua ventrikel jantung pada pasien PPOK yang mendapatkan teofilin oral.10,14-16 CARA PEMBERIAN DAN DOSIS Teofilin diperkenalkan sebagai terapi pada asma dan digunakan sebagai bronkodilator, suatu penelitian early-dose respons menunjukkan peningkatan respon akut bronkodilator diatas konsentrasi plasma sebesar 10mg/l (55 µM). Batas atas konsentrasi plasma adalah >20 mg/l karena tidak diterimanya teofilin dalam plasma pada konsentrasi ini. Dosis terapeutik teofilin berkisar antara 10-20 mg/L, dan dosis diatur perseorangan untuk dosis terapeutik ini.12 Xantin segera diabsorbsi setelah pemberian peroral, parenteral, dan perrektal. Kecepatan absorbsi tergantung pada preparat yng digunakan dan cara pemberian. Aminofilin didalam tubuh akan mengalami dimetilasi dan dioksidasi, aminofilin diberikan dalam bentuk garam. Preparat aminofilin suposituria mengan dung 200,250,500 mg. Dosis terapi yang diberikan 5-6mg/kgbb. Kadar terapi dalam plasma sekitar 10 mg/ liter, dosis toksik akan tercapai bila kadar dalam plasma 20mg/liter.18

271


Pengobatan dengan teofilin sehari-hari dengan pemberian dosis standar secara teratur seringkali tidak akan timbul efek toksik terutama bila digunakan pada kasus kronik di rumah sakit. Timbulnya perbedaan hasil

DAFTAR PUSTAKA 1. Giembycz MA. Phosphodiesterase 4 inhibitors and the treatment of asthma: where are we now and where do we go from here?. 2000;59:193–212.

pengobatan teofilin antara satu pasien dengan lainnya

2. Boushey HA. Asthma Drugs. In : Katzung BG

ternyata disebabkan karena kadar teofilin di dalam

(Ed). Basic & Clinical Pharmacology. 8th Boston:

serum sangat bervariasi pada setiap individu walaupun

Mc. Graw Hill. Companies Inc; 2001:p.583-613.

diberikan dengan dosis yang sama. Teofilin mempunyai

3. Shenfild GM, Brogden RN, Ward A, Pharmacology

keterbatasan “therapeutic window” yang sempit yaitu

of Bronchodilators. In: Clark TJH (Guest Ed). The

10-20 mg/ml akan memberikan efek toksik sehingga

Basis of Asthma and Chronic Obstructive Airways

10,14

kadar teofilin dalam plasma perlu dimonitor.

Disease Management Bronchodilator Therapy.

EFEK SAMPING PENGGUNAAN XANTINE

4. Dent Gordon, Rabe KF. Theophylline. In: Martin RJ,

Auckland: Adis Press Limited; 1984:p.17-46. Kematian dapat terjadi apabila pemberian teofilin melewati nilai ambang plasma. Gejala intoksikasi ada lah anoreksia, mual, muntah, insomnia, gaduh gelisah. Apabila bertambah berat akan timbul delerium, taki kardi, dehidrasi, demam, kejang, hematemesis, stupor dan koma.18 Untuk menghindari terjadinya efek samping seperti, denyut jantung yang terlalu cepat atau taki kardi, maka dipertimbangkan untuk melakukan perhitungan nadi maksimal (heart rate maximal). Dari sebuah penelitian yang dilakukan oleh Hirofumi Tanaka dkk, jumlah nadi maksimal yang diprediksikan

Kraft Monica (Ed). Combination Theraphy for Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease. New York: Marcel Dekker, Inc; 2000:p.77-108. 5. Serio KJ, Bigby TD. Pharmacotherapy. In: Bordow RA, Ries AL, Morris TA (ed) Manual of Clinical Problems in Pulmonary Medicine. 5th Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2001:p.239-45. 6. Sunaryo. Obat perangsang susunan saraf pusat dalam farmakologi dan terapi. Jakarta, 1990:p.175-86. 7. Strt JA, Sullivan SF. Aminophylline Anesthesia Anelgesia. 1981;60:578-602. 8. Gurel A, Hanulu A. Aminophiline. Anesthesia Analgesia. 1987;66:333-6.

berdasarkan usia dengan menggunakan rumus:

9. Hendeles Leslie, Weinberger Miles. Methyl

denyut jantung maksimal prediksi = 208-0,7 x usia

xanthines. In: Weiss Earle B, Segal Maurices,

(orang dewasa).19

Stein Myron (Ed). Bronhial Asthma Mecahanism

Toksisitas serius di Amerika Serikat yang dite mukan pada penggunaan teofilin adalah teofilin intravena

s and Therapeutics. 2nd . Boston: Little, Brown and Company;1995:p.646-74.

jangka panjang tanpa adanya monitoring kadar teofilin,

10. Weinberger Miles. Methylxanthines. In: Claark

terutama pada pasien yang tidak stabil, polifarmasi

TJH, Godfrey S, Lee TH (Ed). Asthma. 3th.

dibawah beberapa instruksi dokter dengan bahaya

London: Chapman & Hall; 1992:p.390-415.

dimana terjadi peresepan yang berulang dan

11. Meyer BH. Aminophylline in Healthy volunteer

campur aduk efek dari banyak obat. Peresepan teofilin pada berbagai institusi pendidikan oleh orang yang tidak berpengalaman, serta informasi kepada pasien yang tidak adekuat dalam penggunaan obatobat pernapasan juga dapat meningkatkan bahaya toksisitas.20 Pertimbangan

untuk

menghentikan

pemakaian xantin adalah dengan pengukuran kadar xantin dalam darah.

272

adult. Anesth Analg. 1984:63:900-1. 12. Peter J. Barnes. Theophylline New Perspectives for an Old Drug. Am J Respir Crit Care Med. 2003;167:813–8. 13. K.F. Rabe, H. Magnussen, G. Dent. Theophylline and selective PDE inhibitors as bronchodilators and smooth muscle relaxants. Eur Respir J. 1995;8:637–42.



14. Barnes PJ. Airway Pharmacology. In: Murray JF,

17. Boushey HA. Asthma Drugs. In : Katzung BG

Nadel JA (Ed) Textbook of Respiratory Medicine. 3 .

(Ed). Basic & Clinical Pharmacology. 8th Boston:

Philadelphia: WB Saunders Company; 2000:267-96.

Mc. Graw Hill. Companies Inc; 2001:p.583-613.

15. Ferguson GT. Update on Pharmacologic Theraphy

18. Strt JA. Aminophylline is Diazepam. Anatagonis

th

for Chronic Obstructive Pulmonary Disease. In:

Anesth Analg. 1987;66:324-7.

Rochester Carolyn L (Guest Ed). Clinics in Chest

19. Tanaka Hirofumi,et al. Age predicted maximal

Medicine: Chronic Obstructive Pulmonary Disea

heart rate revisited. Downloaded from: http://

se. Philadelphia. WB Saunders Company; 2000

content.onlinejacc.org/on 02/01/2013.

p.723-38.

20. John w j,What role for theophylline?. Editorial.

16. Pauwels Romain, Person Carl GA. Xanthines.

Thorax. Division of Pulmonary and Critical Care,

In: Kaliner MA, Barnes PJ, Persson CGA (Ed).

Hines VA Hospital and Loyola University. Medical

Asthma Its Pathology and Tretment. New York:

Center. 1994;49:97-100.

Marcel Dekker, Inc; 1991:p.503-17.


273

Peran Xantin pada Penyakit Obstruksi Paru

Recommend Documents