J Kedokter Trisakti
Januari- April 2003, Vol 22 No.1
Peran radikal bebas terhadap beberapa penyakit paru Halim Danusantoso Bagian Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Trisakti
ABSTRACT Several free radicals and reactive oxygen species (ROS) have been discussed including its physiologic actions and destructive effects. It turns out that ROS is the primary source of oxidants in the human body. Its undesired effect is neutralized by antioxidants. As such a delicate dynamic biological balance between the potentially destructive effects of ROS and the protective effects of antioxidants becomes established. Several endogenic as well as exogenic factors influencing this delicate balance are also discussed, including several lung diseases which might be caused if there is a dominance of the destructive effects of ROS. These diseases are chronic bronchitis, COPD, emphysema, asthma, fibrosis and cancer. Key words : Free radicals, reactive oxygen species, pulmonary diseases
ABSTRAK Beberapa radikal bebas dan spesies oksigen reaktif telah dibahas termasuk efek fisiologis maupun destruktifnya. Ternyata spesies oksigen reaktif adalah sumber utama oksidan dalam tubuh manusia. Efek destruktifnya dinetralisasi oleh antioksidan. Dengan demikian tercipta suatu keseimbangan dinamis yang rapuh antara efek destruktif spesies oksigen reaktif dan efek protektif antioksidan. Beberapa faktor eksogen maupun endogen yang mempengaruhi keseimbangan ini juga telah dibahas, termasuk beberapa penyakit paru yang dapat disebabkan dominasi dari efek destruksi spesies oksigen reaktif. Penyakit-penyakit ini adalah bronkitis kronis, penyakit paru obseraktif menahun (PPOM), emfisema, asma, fibrosis dan kanker. Kata kunci : Radikal bebas, spesies oksigen reaktif, penyakit paru
PENDAHULUAN Semua proses biologis pada manusia hakekatnya merupakan suatu keseimbangan yang bersifat dinamis. Kita mengenal keseimbangan antara berbagai sistem dalam tubuh seseorang, antara lain sistim asam dan basa, saraf simpatis dan para-simpatis, endokrin dengan mekanisme umpan baliknya. Akhir-akhir ini semakin sering dibicarakan suatu sistim keseimbangan baru yang 40 tahun lalu masih sama sekali belum dikenal, yaitu keseimbangan dinamis antara oksidan dan antioksidan. Sekarang sudah tidak diragukan lagi, bahwa bila keseimbangan ini terganggu (biasanya karena peran oksidan yang jauh lebih dominan) dapat menyebabkan timbulnya berbagai penyakit paru, seperti asma, bronkitis kronis, penyakit paru
obstruktif menahun (PPOM) dan kanker.(1) Oleh karena itu, keseimbangan oksidan dan antioksidan ini hendaknya dapat dipertahankan sebaik mungkin, sehingga dapat mencegah timbulnya berbagai penyakit paru tersebut. PENGERTIAN DASAR DARI BERBAGAI ISTILAH YANG LAZIM DIPAKAI Sebagaimana halnya dengan proses biologis umumnya selalu terbuka kemungkinan untuk timbulnya efek samping yang tidak dikehendaki. Demikian pula halnya dengan metabolisme aerob yang setiap saat terjadi dalam tubuh manusia. Dalam hal ini oksigen dari udara luar melalui proses bernapas dihirup masuk kedalam paru untuk 31
kemudian terserap kedalam darah kapiler dan akhirnya dialirkan ke seluruh tubuh. Oksigen ini dipakai dalam metabolisme semua sel tubuh. Tetapi sayang sekali akan timbul efek samping yaitu dihasilkan apa yang dikenal sebagai radikal bebas (free radicals atau FR) dan spesies oksigen reaktif (reactive oxygen species atau ROS), disamping itu berbagai aktivitas biologis lain juga menghasilkan FR maupun ROS, misalnya fagositosis.(2) FR adalah suatu atom atau moleklul yang mempunyai satu atau lebih elektron yang tidak berpasangan dalam strukturnya (digambarkan dengan simbol titik dibelakang rumus kimianya). Sebaliknya, kebanyakan biomolekul memiliki elektron yang berpasangan. Oleh karena itu FR adalah sangat reaktif, karena pada dasarnya elektron yang tidak berpasangan akan berupaya keras untuk dapat menemukan elektron lain untuk dapat berpasangan, baik dengan menghibahkan elektron yang tak berpasangan tersebut (proses oksidasi), maupun menerima elektron dari sumber lain (proses reduksi). Mudah terjadinya reaksi kimia berantai ini adalah ciri khas dari reaktivitas yang begitu tinggi dari FR, sebagaimana digambarkan secara persamaan kimiawi sebagai berikut: X. + Y: —> X+ + Y.(radikal bebas X. menghibahkan elektron pada molekul Y yang tak punya elektron bebas, yang kemudian pada gilirannya menjadi radikal bebas Y.) X. + Y: —> X- + Y.+ (radikal bebas X. mencuri elektron dari molekul Y yang tak punya elektron bebas, yang kemudian pada gilirannya menjadi radikal bebas Y.) X. + Y —> XY. (radikal bebas X. mengikatkan diri dengan molekul Y yang tak punya elektron bebas, sehingga sekarang radikal bebas XY.)(3) Pada hakekatnya oksidasi ialah proses kehilangan elektron, maka oksidan ialah zat yang dapat menerima elektron dan menyebabkan zat lain teroksidasi (kehilangan elektron). Oksidan melalui reaksi kimia berantai (reaksi redoks atau reduksioksidasi) dapat menimbulkan kerusakan oksidatif 32
pada organ-organ tubuh yang rentan. Efek negatif ini dikenal pula sebagai stres oksidatif. FR dapat bermuatan listrik negatif, positif ataupun netral. FR tidak selalu harus mengandung atom O, tetapi FR utama dalam sistim biologis merupakan derivat radikal dari atom oksigen, seperti misalnya anion superoksid atau O 2.- , hidroksil atau .OH dan nitrogenoksida-sintase atau NO.-sintase.(1,3) Oleh karena itu kelompok FR atas dasar atom O ini disebut pula ROS. Dengan demikian pada hakekatnya FR dapat juga dikelompokkan kedalam ROS. Tetapi dalam kelompok ROS terdapat juga berbagai senyawa dengan atom Oksigen yang bukan radikal bebas, misalnya singlet oxygen atau |O2, ozon atau O3, hidrogen peroxyda atau H2O2, asam hipoklorit atau HOCl. Semua molekul ini dengan mudah dapat membentuk FR dengan derivat radikal dari atom O baik dalam lingkungan ekstra maupun intraseluler. Oleh karena itu, sangat tepat untuk mengatakan bahwa oksidan utama dalam tubuh manusia adalah ROS.(1)
Sumber serta peranan ROS secara fisiologis Berbagai proses biologis juga menjadi sumber terbentuknya ROS, namun sumber utama dalam keadaan fisiologis ialah transportasi elektron di mitokondria, yaitu saat terjadinya metabolisme energi secara aerob (sintesa adenosine triphosphate/ ATP melalui siklus Krebs dari glukosa dan melalui oksidasi asam lemak). Proses ini terjadi dalam empat tahap yang akan mengubah oksigen yang dihirup menjadi air; pada masing-masing tahap ROS yang terbentuk pada orang sehat terkontrol dengan rapi dan tidak akan dilepaskan dari ikatan dengan induk molekulnya yang mengandung Fe atau Cu, dengan lain perkataan, keseimbangan dinamis pada orang sehat tetap terjaga dengan baik.(2) Contoh lain dari proses biologis penghasil ROS ialah fagositosis bakteri maupun virus dengan oxygen burst atau respiratory burst (yaitu peningkatan mendadak kebutuhan oksigen dengan dosis tinggi). Belakangan ini baru diketahui bahwa pada penderita dengan penyakit granulomatosis kronis didapatkan kadar anion superoksid atau O2.yang rendah. Hal ini disebabkan adanya suatu defek genetik yang menghambat produksinya melalui
enzim nicotinamide adenine dinucleotide phosphatase hydrogen (NADPH) oxydase yang terdapat pada dinding sel, akibatnya terjadilah gangguan pemusnahan beberapa jenis bakteri tertentu. Demikian pula dengan gugus radikal NO yang dapat menghasilkan efek bakterisid yang kuat. Bila karena suatu dan lain sebab produksi radikal ini terhambat, maka penderitanya akan dengan mudah terkena penyakit infeksi.(2,3) Beberapa proses biologis lain melalui enzimenzim tertentu juga akan menghasilkan ROS, misalnya perubahan asam arakidonat menjadi prostaglandin dan prostasiklin, proses oksigenasi hemoglobin (Hb). Masih banyak proses biologis lain yang akhir-akhir ini diketahui juga mengakibatkan terbentuknya ROS.(2,4) Kehidupan aerob begitu sarat dengan pembentukan ROS yang sama sekali tidak dapat dihindarkan, bahkan sebaliknya berbagai ROS memang dibutuhkan oleh tubuh demi kelangsungan hidupnya. Dengan demikian adalah sangat vital bagi tubuh untuk memelihara keseimbangan fisiologis proses reduksi-oksidasi dari tingkat seluler sampai secara keseluruhan organ-organ seluruh tubuh. Hanya dengan homeostasis yang baik dapat dicapai kesehatan optimal.(2,3) Sumber serta peranan ROS dalam keadaan patologis Dalam keadaan patologis keseimbangan dinamis akan mengalami gangguan. Biasanya dalam keadaan ini akan dijumpai peningkatan ROS dalam jumlah yang luar biasa banyaknya yang dapat berasal dari sumber eksogen maupun dari sumber endogen. Dari manapun asalnya, peningkatan ROS akan mengakibatkan kerusakan dari sel-sel tertentu sampai ke jaringan-jaringan terkait setempat atau di organ yang jauh dari tempat diproduksinya. Hal ini dimungkinkan karena ROS akan dengan mudah terangkut dengan aliran darah keseluruh tubuh. Begitu juga sebaliknya, setiap proses yang mengakibatkan terjadinya produksi ROS secara berkelebihan, baik itu fisiologis maupun patologis, dibagian tubuh yang manapun juga, dapat dengan mudah memperparah penyakit paru yang sudah ada yang disebabkan oleh stres oksidatif.
Sumber eksogen Polusi udara luar diakibatkan karena ada beberapa kandungan polutan yang biasanya memang ada dalam udara luar, namun dengan kadar yang jauh lebih tinggi. Bisa juga polusi disebabkan adanya berbagai polutan baru yang sebelumnya tidak ada. Sumber-sumber utama polutan ialah industri, kendaraan dan bencana alam. 98% dari semua polutan udara berupa CO, SO2, berbagai gas hidrokarbon dan apa yang disebut particulate matter (PM).(1) Polusi udara dalam rumah dan kantor dapat berasal dari polusi udara di luar rumah (yang masuk melalui jendela, lubang angin, dan sebagainya), tetapi dapat juga timbul dari dalam rumah itu sendiri, misalnya dari asap rokok, berbagai macam pengharum ruangan, alat pendingin, penggunaan alat foto-kopi, kompor, dan bahan-bahan bangunan tertentu.(1) Polusi udara akan menyebabkan peningkatan luar biasa dari ROS udara yang kemudian secara langsung akan mengakibatkan stres oksidatif pada paru. Disamping itu, secara tidak langsung polusi udara akan mengakibatkan sel-sel saluran pernapasan yang terpapar untuk ikut mensistesis ROS melalui berbagai mekanisme yang berbeda.Dengan demikian bila keadaan ini berkepanjangan, maka dapat mengakibatkan timbulnya beberapa penyakit paru pada orang yang sebelumnya sehat ataupun memperparah penyakit paru yang telah ada. Cuaca yang jelek dengan banyak petir akan meningkatkan kadar ROS dalam udara, dan dengan demikian akan terserap pula dalam paru. Kita semua mengetahui betapa mudahnya seorang penderita asma mendapatkan serangan akut kalau cuaca lagi jelek. Penderita kanker yang mendapat terapi radiasi juga akan mendapatkan beban ekstra ROS yang luar biasa besarnya. Kiranya perlu diingat bahwa pemberian oksigen, terutama bila diberikan dalam dosis tinggi, juga akan meningkatkan terbentuknya ROS. Sumber endogen Telah dikemukakan bahwa fagositosis merupakan salah satu sebab utama oxygen burst dimana akan dikeluarkan banyak sekali ROS. Pada 33
umumnya bakteri atau virus akan dimusnahkan dengan oxygen burst ini, tetapi tetap saja tuan rumah akan terkena dampak ROS yang terbentuk. Oleh karena itu setiap infeksi dimanapun juga secara potensial merupakan sumber produksi ROS secara berlebihan. Bila respon sistim imun kurang tepat, maka produksi ROS yang berkelebihan ini akan melampaui kapasitas penetralannya, dan akan diangkut sistim peredaran darah ke seluruh tubuh.(2) Dengan demikian bila karena suatu keadaan patologis terbentuk ROS secara eksesif di paru, maka dengan mudah dapat terjadi akibat di organ lain yang dikarenakan stres oksidatif, seperti terjadinya proses inflamasi pada plera yang mengakibatkan timbulnya nyeri plera pada bronkiektasis.(5) Di samping karena infeksi bakteri ataupun virus, inflamasi dapat juga disebabkan karena berbagai reaksi hipersensitivitas, penyakit-penyakit oto-imun dan penolakan jaringan cangkokan. Walaupun etiologinya berbeda, tetapi perjalanan proses inflamasinya sama dan karena itu akan dihasilkan ROS juga.(6) Contoh komplikasi akibat kondisi patologis di organ yang jauh dari paru dengan produksi ROS berkelebihan, ialah pleritis (non-bakterial) yang sering didapatkan pada penderita Systemic Lupus Erythematosus dan Rheumatoid Arthritis.(7) Penyebab lain yang sering luput dari perhatian kita semua adalah latihan jasmani yang terlalu berat, dimana diperlukan peningkatan luar biasa dari sintesa ATP, dan terjadi peningkatan produksi ROS dlam jumlah besar.(8) Sebagai contoh komplikasi dari keadaan yang masih fisiologis ini ialah exerciseinduced-asthma, dimana terjadi serangan asma akut akibat penderita melakukan latihan fisik yang berat. Sumber eksogen dan endogen secara bersamaan Polutan udara luar dapat berupa gas (SO2, NO2, O3, dan lain-lain), bahan organis yang mudah menguap (hidrokarbon dan derivat-derivatnya seperti benzen, toluen, xylen, dan lain-lain) dan kombinasi partikel padat-cair (PM). PM berukuran >10u tidak akan sampai pada alveolus, tetapi akan tersangkut pada mukosa nasofaring. Kondensatkondensat asam sulfat, nitrat dan residu pembakaran termasuk PM < 2,5u akan terhirup masuk ke dalam 34
alveolus dan akan merusak dinding alveolus. Residu pembakaran minyak diesel dikelompokkan dalam PM 10, artinya berukuran antara 2,5-10u, dan biasanya melekat pada mukosa trakea sampai bronkus dan akan merusak epitel dan fungsi silia. Kerusakan-kerusakan ini akan mengakibatkan terjadinya proses inflamasi dan selanjutnya akan terjadi sintesis ROS secara sekunder. Dengan perjalanan waktu serta semakin banyaknya ROS yang terbentuk, kerusakan-kerusakan awal tadi sekarang akan menjadi semakin parah dan akhirnya akan mengakibatkan terjadinya asma, bronkitis kronis dan PPOM.(1) Di samping pengaruh langsung seperti disebut di atas, asap rokok dan asap dari pembakaran bahan-bahan organis lainnya mengandung Fe serta juga mengakibatkan pelepasan Fe dari Feritin, padahal Fe adalah stimulator yang kuat untuk pembentukan ROS. Dengan demikian terjadi lagi tambahan sintesis ROS oleh sel-sel saluran pernapasan yang terkena langsung dampak asap rokok.(3) Anti-oksidan dan peran protektifnya terhadap ROS Secara sederhana dapat dikatakan bahwa pada hakekatnya Antioksidan ialah senyawa yang dengan mudah akan memberi elektron. Dengan demikian maka suatu oksidan (antara lain ROS) akan lebih dahulu bereaksi dengan Antioksidan dibandingkan dengan sel jaringan tubuh, sehingga dengan demikian sel tubuh tersebut tetap selamat dan utuh. Dengan lain perkataan, Antioksidan ialah suatu zat yang dapat meredam efek destruktif ROS. Keseimbangan biologis yang bersifat dinamis Karena semua organ tubuh manusia ikut dalam proses metabolisme aerob, maka diseluruh tubuh akan ditemukan juga ROS. Dalam keadaan normal, adanya antioksidan baik dari sumber endogen maupun eksogen sudah cukup efektif untuk mencegah efek dstruktif dari ROS. Tetapi seringkali ROS terbentuk begitu banyak (endogen maupun eksogen ataupun karena kedua-duanya sekaligus), sehingga melampaui kemampuan netralisasi dan timbullah stres oksidatif yang dapat mengakibatkan terjadinya beraneka-ragam penyakit paru maupun lainnya.
BERBAGAI PENYAKIT PARU YANG DIAKIBATKAN ROS ROS yang berkelebihan dapat menyerang selsel organ manapun juga, tetapi yang paling rentan adalah organ-organ tubuh yang berhubungan langsung dengan dunia luar, dalam hal ini paru! Polusi udara akan mengakibatkan peroksidasi asam lemak tak jenuh dalam dinding sel epitel saluran pernapasan, sehingga akhirnya akan mengakibatkan sekresi berbagai prostaglandin dan lekotrien. Akibat llain terjadi sintesa mediator inflamasi interleukin(IL)-1, IL-8 dan TNFα yang akan meningkatkan proses inflamasi dan selanjutnya pembentukan ROS sekunder semakin banyak. Akhirnya akan terjadi perubahan struktur protein sel yang mengakibatkan perubahan antigenisitas dan respon imun, disamping itu akan timbul aktivasi sel-sel mast, rangsangan untuk sekresi lendir, gangguan fungsi beta-adreno-reseptor dan kontraksi otot-otot polos bronkeolus.(1,9) Kelainan-kelainan ini akan mempermudah terjadinya akumulasi sekrit yang segera akan disusul dengan infeksi sekunder dan selanjutnya akan berdatangan berbagai sel-sel radang yang mengakibatkan terjadinya proses inflamasi setempat. Stres Oksidatif setempat yang terjadi juga akan mengakibatkan inaktivasi antiprotease, sehingga efek enzim proteolitik elastase dan kolagenase (yang disintesa netrofil) akan menjadi dominan dengan akibat akhir peningkatan destruksi jaringan elastis maupun kolagen dari paru. Di samping itu polusi udara akan mengakibatkan oksidasi DNA didalam sel, bahkan dapat sekaligus mengakibatkan lisis dari sel tersebut. Tergantung pada predisposisi masing-masing korban kearah penyakit paru yang mana kesemuanya ini akan berkembang, yaitu ke arah asthma, bronkitis kronis, PPOM, penyakit paru interstisial, acute respiratory distress syndrome (ARDS) ataupun kanker paru.(9) Sejak beberapa dekade terakhir ini telah dikemukakan bahwa penyakit-penyakit paru ini kesemuanya mempunyai dasar kelainan yang sama, yaitu inflamasi mukosa saluran pernapasan bagian bawah, dimana ditemukan banyak sekali ROS. Telah terbukti misalnya bahwa cairan bilasan bronkus pada perokok dengan bronkitis kronis
secara signifikan mengandung jauh lebih banyak derivat-derivat methionin yang telah mengalami oksidasi. Hal ini menunjukkan adanya ROS setempat yang berlebihan.(10) Juga udara ekspirasi pada penderita PPOM dan asma mengandung H2O2 yang secara signifikan jauh lebih banyak dari pada orang normal.(10,11) Perlu diingat bahwa ROS yang berkelebihan ini dapat berasal dari sumber eksogen (seperti misalnya. asap rokok) dan sebagian lagi berasal dari sumber endogen ialah proses inflamasi setempat. Penyakit-penyakit paru tersebut diatas pada awalnya masih reversibel, tetapi karena paparan terus menerus dengan ROS akan terjadi komplikasikomplikasi yang ireversibel karena didasari kerusakan jaringan yang permanen. Perjalanan penyakit akan menjadi sangat progresif dengan perjalanan waktu karena lesi-lesi sekunder akan mengeluarkan semakin banyak lagi ROS, dan sebagainya. Dengan lain perkataaan terbentuklah suatu circulus vitiosus. Dengan perjalanan waktu dan dengan semakin banyaknya serta semakin parahnya lesi-lesi sekunder, tertiair, dan seterusnya, lingkaran setan ini akan berjalan dengan semakin cepat dan disertai dengan berbagai komplikasi yang semakin berat. Kanker paru telah terbukti ditemukan jauh lebih banyak pada perokok dari pada mereka yang bukan perokok, dan dipercaya karena ROS yang berkelebihan akan dapat mematahahkan struktur molekul DNA, merusak dinding sel, merusak struktur protein sel serta berbagai enzim, sehingga mengakibatkan mudahnya timbul mutasi-mutasi yang tak dikehendaki.(1,12) KESIMPULAN Oksidan utama dalam tubuh manusia adalah ROS. Efek samping yang tak dikehendaki dari ROS oleh tubuh diupayakan untuk dinetralisir dengan anti-oksidan. Dengan demikian terbentuk keseimbangan dinamis antara efek destruktif ROS dan efek protektif dari antioksidan. Berbagai faktor endogen maupun eksogen dapat mempengaruhi keseimbangan dinamis ini, yang mengakibatkan timbulnya berbagai penyakit paru yang, seperti misalnya bronkitis kronis, PPOM, emfisema, asma dan kanker paru. 35
Daftar Pustaka 1.
2.
3.
4.
5.
36
Donno MD, Verduri A. Oxidants and antioxidants in pulmonary diseases, European Respiratory News, VIII, Suppl. 2000 (World Congress on Lung Health and 10th ERS Annual Congress). Freisleben HJF. Free radicals and ROS in biological systems. Kursus Penyegar 2001. Radikal bebas dan antioksidan dalam kesehatan, Jakarta: Bagian Biokimia; 2001. Bast A. Oxidants and antioxidants in the lungs, COPD; diagnosis and treatment, Excerpta Media 1996:33-9. Sudarsono, Widjaja A, Margono P. Peranan antioksidan pada asma bronkial. Dalam: Makalah Lengkap Pertemuan Ilmiah: Recent Advances in Respiratory Medicine. Konker Nasional VII PDPI, Bandung 6-9 Juli 1995 hal. 12-22. Syafrizal, Priyanti ZS. Bronkiektasis, J Respir Indo 1998: 3: 129.
6.
Janeway CA, Travers P. Immunobiology, the immune system in health and disease London: Blackwell Scientific Publication; 1994. 7. Fraser RS, Pare JAP. Synopsis of diseases of the chest Philadelphia: WB Saunders Company; 1994. 8. Cooper KH. Antioxidant Revolution. New York: Thomas Nelson Publishers; 1994. 9. Dekhuijzen PNR. The role of oxidative stress in the pathogenesis of pulmonary diseases. P News 1998;1:3-4. 10. Dekhuizen PNR. Oxidant-antioxidant imbalance in COPD. P News 1998;1:8-9. 11. Emelyanov A, Fedoseev G, Abulimity A, Rudinski K, Fedoulov A, Karabanov A et al: Elevated concentrations of exhaled hydrogen peroxide in asthmatic patients, Chest 2001;120:1136-9. 12. The ATBC cancer prevention group: The effect of vitamin E and beta-carotene on the incidence of lung cancer and other cancers in male smokers, N Engl J of Med 1994;15:1029-34.
