PERAN INTERLEUKIN 6 DALAM MENENTUKAN KELUARAN MODIFIED RANKIN SCALE PADA SIRKULASI PARSIAL ANTERIOR STROKE ISKEMIK AKUT

UNIVERSITAS INDONESIA

PERAN INTERLEUKIN 6 DALAM MENENTUKAN KELUARAN MODIFIED RANKIN SCALE PADA SIRKULASI PARSIAL ANTERIOR STROKE ISKEMIK AKUT

TESIS

WINDA KUSUMANINGRUM 1006767065

FAKULTAS KEDOKTERAN PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS NEUROLOGI JAKARTA JUNI 2014

Peran interleukin ..., Winda Kusumaningrum, FK UI, 2014

UNIVERSITAS INDONESIA

PERAN INTERLEUKIN 6 DALAM MENENTUKAN KELUARAN MODIFIED RANKIN SCALE PADA SIRKULASI PARSIAL ANTERIOR STROKE ISKEMIK AKUT

TESIS Diajukan sebagai salah satu syarat untuk memperoleh gelar SPESIALIS-1 NEUROLOGI

WINDA KUSUMANINGRUM 1006767065

FAKULTAS KEDOKTERAN PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS NEUROLOGI JAKARTA JUNI 2014


ii Peran interleukin ..., Winda Kusumaningrum, FK UI, 2014

iii Peran interleukin ..., Winda Kusumaningrum, FK UI, 2014

iv Peran interleukin ..., Winda Kusumaningrum, FK UI, 2014

KATA PENGANTAR Puji syukur kepada Allah SWT karena bimbingan, kuasa, dan berkah-Nya yang selalu menyertai sehingga penulis dapat menyelesaikan tesis ini. Penulisan tesis ini dilakukan dalam rangka memenuhi salah satu syarat untuk mencapai gelar Spesialis Neurologi pada Program Studi Pendidikan Dokter Spesialis Neurologi, Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. Penulis menyadari bahwa tanpa bantuan dan bimbingan dari berbagai pihak, sangat sulit untuk menyelesaikan tesis ini. Kepada Rektor Universitas Indonesia, Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Direktur Rumah Sakit Umum Pusat Nasional Cipto Mangunkusumo dan Koordinator Program Pendidikan Dokter Spesialis I Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, saya mengucapkan terima kasih atas kesempatan dan sarana yang diberikan selama mengikuti pendidikan spesialis I di Departemen Neurologi FKUI/RSCM. Kepada dr. Diatri Nari Lastri, SpS(K) sebagai Ketua Departemen Neurologi, saya ucapkan banyak terima kasih atas kesempatan, bimbingan, serta naungan dan arahan selama saya menempuh pendidikan dokter spesialis saraf. Kepada dr. Eva Dewati, SpS(K) sebagai Ketua Program Studi Ilmu Penyakit Saraf saya ucapkan banyak terima kasih atas bantuan, bimbingan, ilmu, dan perhatian yang tulus diberikan selama saya menjalani sampai akhir pendidikan. Saya mengucapkan terima kasih juga kepada Dr. dr. Tiara Aninditha SpS(K), sebagai Koordinator Penelitian yang selalu memberikan waktu yang sangat berharga, bimbingan ilmu, arahan dan masukkan dalam menjalani pendidikan dan menyelesaikan penelitian ini. Kepada dr. Salim Harris, Sp.S(K), FICA sebagai pembimbing utama, saya ucapkan terima kasih yang tidak terhingga atas waktu yang telah di berikan, sumbangsih pikiran, bimbingan dan masukan yang sangat bermanfaat sehingga saya dapat menyelesaikan penelitian dengan sangat memuaskan. Kepada Dr. dr. Al Rasyid, Sp.S(K) sebagai pembimbing, saya ucapkan juga banyak terima kasih atas kesempatan yang diberikan kepada saya,

v Peran interleukin ..., Winda Kusumaningrum, FK UI, 2014

bimbingan, naungan serta kontribusi yang besar dalam menyelesaikan penelitian ini. Kepada dr. Joedo Prihartono, MPH, banyak terima kasih atas bimbingan, waktu dan masukan bidang statistik yang telah diberikan untuk kesempurnaan penelitian ini. Kepada dr. Jan Purba, Phd,

dr. Freddy Sitorus, SpS(K), dr. Riwanti

Estiasari, SpS(K), sebagai penguji, saya mengucapkan banyak terima kasih atas kesediaan waktu yang diberikan, saran dan pemikiran sehingga penelitian ini menjadi lebih baik. Ucapan terima kasih yang tak terhingga kepada Guru Besar Prof. dr. Teguh A.S. Ranakusuma, SpS(K) yang selalu mengajar untuk berpikir maju dan komprehensif, menjalin hubungan baik lintas ilmu kedokteran, mengingatkan pentingnya mengikuti kemajuan ilmu dan berempati pada pasien, serta tidak melupakan Tuhan sebagai sumber ilmu pengetahuan. Kepada dr. Astri Budikayanti, SpS selaku sekretaris program studi, penulis mengucapkan terima kasih sebesar-besarnya atas perhatian tulus, arahan, bimbingan dan selalu memberikan semangat dalam menjalani pendidikan. Ucapan terima kasih yang tak terhingga saya haturkan kepada guru-guru saya: Alm. Prof. dr. Bob Santoso Wibowo, SpS(K), Prof. dr. Soemarmo Markam, SpS(K), Prof. dr. Jusuf Miscbach, SpS(K), dr. Andradi Suryamiharja, SpS(K), dr. Abdulbar Hamid, SpS(K), dr. Zakiah Syeban, Sp.S(K), Dr. dr. Siti Airiza Achmad, SpS(K), dr. Silvia F. Lumempouw, SpS(K), dr. Adre Mayza, Sp.S(K), Dr. dr. Yetti Ramli, SpS(K), dr. Mursyid Bustami, SpS(K), KIC, dr. Manfaluthy Hakim, SpS(K), dr. Darma Imran, SpS(K), dr. Fitri Octaviana, SpS(K), dr. Eka Musridharta, SpS-KIC, dr. Muh. Kurniawan, SpS, FICA, dr. Amanda Tiksnadi, SpS, dr. Taufik Mesiano, SpS, dr. Nurul Komariah, SpS, dr. Ahmad Yanuar, SpS, dr. Rakhmad Hidayat, SpS, dr. Pukovisa Prawiroharjo,SpS , dr. Winnugroho Wiratman, SpS, dr. Ni Nengah Rida Ariani, SpS, dr. Meidianie Camelia, SpS. Saya haturkan banyak terima kasih yang sebesar-besarnya dan penghargaan yang setinggi-tingginya. Kepada teman sejawat program pendidikan dokter spesialis neurologi, saya ucapkan terima kasih: dr. Hadio Ali Khazatsin, dr. M. Arief Rachman, dr.

vi Peran interleukin ..., Winda Kusumaningrum, FK UI, 2014

Puri Ayu Arditi dan dr. Lilir Amalini, untuk saling mendukung dan menjadi teman berbagi dalam menjalankan pendidikan. Untuk Tim OSCE XVIII Malang, dr. Raden Yogaswara, dr. Karolina Margaretha dan dr. Norma Mediciani saya juga mengucapkan banyak terima kasih atas kebersamaan dan saling dukung sejak menghadapi ujian OSCE hingga saat ini. Kepada para senior, saya ucapkan terima kasih atas bimbingan dan bantuan yang diberikan selama pendidikan. Saya ucapkan terima kasih juga kepada adik-adik junior saya atas kerjasamanya selama pendidikan. Ucapan terima kasih harus saya haturkan pula kepada para perawat, staf tata usaha, dan perpustakaan Departemen Neurologi FKUI/RSCM, atas kerjasama dan bantuan selama ini. Kepada kedua orang tua saya, dra. Agustina dan dr. Soeradi Soedjarwo, Sp.S terima kasih atas doa, dorongan moral dan material, kerja keras, dan terutama kasih sayang yang tak terhingga kepada saya. Keberhasilan studi ini saya persembahkan untuk kedua orangtua dan keluarga tercinta. Kepada suami saya, Mayor. Kav. Dwi Agung Sutrisno, Msi (Han), terima kasih untuk pengertian, pengorbanan dan dukungan semangat selama menjalani pendidikan. Untuk kedua anak saya tersayang, Andika Nusa Pratama dan Arya Bima Daniswara, terima kasih untuk kasih sayang dan selalu menjadi semangat setiap saat. Akhir kata kepada semua pihak yang telah membantu menyelesaikan pendidikan Spesialis dan penerbitan tesis ini, setulus hati saya mengucapkan terima kasih dan penghargaan. Semoga Allah membalas dan memberkati semua kebaikan yang telah diberikan kepada saya. Semoga tesis ini dengan segala kekurangannya dapat memberikan manfaat bagi pengembangan ilmu pengetahuan dan dunia kedokteran.

Penulis

vii Peran interleukin ..., Winda Kusumaningrum, FK UI, 2014

viii Peran interleukin ..., Winda Kusumaningrum, FK UI, 2014

ABSTRAK Nama: : Winda Kusumaningrum Program Studi : Pendidikan Dokter Spesialis Neurologi Judul : Peran Interleukin 6 dalam Menentukan Keluaran Modified Rankin Scale pada Sirkulasi Parsial Anterior Stroke Iskemik Akut Latar belakang—Stroke adalah salah satu penyakit tersering yang menyebabkan kematian dan kecacatan diseluruh dunia dan mempunyai dampak yang sangat besar baik dari segi klinis maupun sosio-ekonomi. Pada stroke iskemik akut, terdapat peningkatan kadar IL-6 yang berkorelasi dengan defisit neurologis yang lebih berat, kerusakan otak yang lebih luas dan prognosis yang lebih buruk.Oleh karena itu IL-6 dapat digunakan sebagai pemeriksaan biomarker awal untuk identifikasi pasien stroke akut yang memiliki risiko tinggi mengalami progresifitas defisit neurologis dan tingkat kematian yang lebih tinggi Tujuan— Untuk mengetahui hubungan kadar interleukin 6 dengan keluaran klinis jangka panjang menggunakan mRS (Modified Rankin Scale) pada pasien stroke iskemik akut. Metode— Penelitian dilakukan menggunakan disain penelitian retrospective cohort, melanjutkan dari penelitian Al Rasyid. Semua sampel yang didapatkan di RS Cipto Mangunkusumo Jakarta, dari bulan Februari 2013 sampai selesai dilakukan follow up dilakukan pemeriksaan interleukin 6 serta penilaian keluaran fungsional mRS 3 bulan dan 6 bulan. Hasil— Data sekunder yang berjumlah 135 subjek, diambil secara simple random sampling sebanyak 50 subjek. Masing-masing 25 subjek untuk kelompok interleukin 6 normal dan 25 subjek untuk kelompok interleukin 6 tinggi lalu dilakukan penilaian mRS 1 bulan dan 3 bulan. Hasil penelitian menunjukkan pada kedua kelompok IL-6 tidak memiliki perbedaan yang bermakna terhadap mRS 1 bulan dan 3 bulan (p= 0.244; p=0.155). Namun penelitian ini menunjukkan terdapat hubungan yang bermakna pada kelompok penelitian IL-6 normal dan tinggi dengan perubahan nilai mRS 1 bulan ke mRS 3 bulan (p=0.012; p=0.021) dengan perubahan nilai mRS yang membaik menunjukkan proporsi yang lebih besar. Faktor risiko stroke lain seperti hipertensi, penyakit jantung, DM, dislipidemia dan merokok tidak menunjukkan adanya hubungan yang bermakna dengan perubahan nilai mRS (p=0.377; p=0.285; p=0.736; p=0.222; p=0.736). Simpulan— Penelitian saat ini menunjukkan pada pasien stroke iskemik akut sirkulasi parsial anterior, tidak didapatkan hubungan langsung yang bermakna antara keluaran fungsional stroke fase akut berdasarkan mRS 1 dan 3 bulan dengan kadar IL-6 namun terdapat hubungan yang bermakna antara perubahan nilai mRS dengan IL-6 yang menandakan terdapat kecenderungan bahwa keluaran mRS buruk 1 dan 3 bulan dipengaruhi IL-6. Secara umum terdapat kecenderungan keluaran mRS buruk saat 1 maupun 3 bulan pada subjek dengan IL-6 tinggi. Kata kunci : stroke iskemik akut, interleukin 6, modified rankin scale ix Peran interleukin ..., Winda Kusumaningrum, FK UI, 2014

ABSTRACT Name: : Winda Kusumaningrum Study program : Neurology Title : The Role of Interleukin 6 in Determining the Modified Rankin Scale Outcome on Partial Anterior Circulation Acute Ischemic Stroke Background— Stroke is one of the leading diseases that causes death and disability throughout the world. In acute ischemic stroke, there is an increase in IL-6 levels were correlated with more severe neurological deficit, brain damage is more extensive and a worse prognosis. Therefore, IL-6 can be used as an early biomarker screening for the identification of acute ischemic stroke patients who have a high risk of progression of neurological deficits and higher mortality rates. Objective— To determine the relationship of interleukin 6 with functional outcome using mRS (modified rankin scale) in patients with acute ischemic stroke. Methods— The study was conducted using a retrospective cohort study design, this study is a part of main study from Al Rashid research. All samples were obtained at Cipto Mangunkusumo, from February 2013 until complete follow-up. Interleukin 6 examination performed in all samples as well as evaluating the functional outcome based on mRS 3 months and 6 months. Results— Secondary data totaling 135 subjects, drawn by simple random sampling of 50 subjects. Each group of 25 subjects for high IL-6 and 25 normal IL-6 subjects were assesed with mRS 1 month and 3 months. The results showed in both groups that IL‐6 does not have a significant difference in mRS 1 month and 3 months (p = 0.244, p = 0.155). However, this study shows there is a significant correlation between IL‐6 changes in mRS score mRS 1 month to 3 months (p = 0.012, p = 0.021) with changes that improved mRS score indicates a greater proportion. Other stroke risk factors such as hypertension, heart disease, diabetes, dyslipidemia, and smoking did not show any significant correlation with changes in mRS score (p = 0.377, p = 0.285, p = 0736, p = 0.222, p = 0736). Conclusions— The present study showed in patients with acute ischemic stroke partial anterior circulation there is no significant direct relationship found between the acute phase of stroke functional outcome based on mRS 1 and 3 months with the levels of IL‐6 but there is a significant correlation between changes in mRS score with IL-6 indicates there is a tendency that poor mRS outcomes 1 and 3 months influenced by IL‐6. In general there is a tendency of poor outcomes pf mRS 1 and 3 months in subjects with high IL‐6. Key Words : acute ischemic stroke, interleukin 6, modified rankin scale

x Peran interleukin ..., Winda Kusumaningrum, FK UI, 2014

DAFTAR ISI HALAMAN JUDUL................................................................................................I HALAMAN PERNYATAAN ORISINALITAS....................................................II HALAMAN PENGESAHAN................................................................................III KATA PENGANTAR.............................................................................................V HALAMAN PERNYATAAN PERSETUJUAN PUBLIKASI..........................VIII ABSTRAK.............................................................................................................IX ABSTRACT............................................................................................................X DAFTAR ISI…………...……………………………………………………...…XI DAFTAR GAMBAR……………………………………………………………XII DAFTAR TABEL……………………………………………………………...XIII DAFTAR LAMPIRAN…………………………………………………….......XIV DAFTAR SINGKATAN……….……………………………...……………….XV 1.PENDAHULUAN...……………………………………………………………. 1 1.1

LATAR BELAKANG……………………………………...………….1

1.2

RUMUSAN MASALAH…………………………………….………..2

1.3

HIPOTESIS PENELITIAN……………………………………………2

1.4

TUJUAN PENELITIAN………………………………………..……..2

1.4.1 TUJUAN UMUM……………………………………………….…….2 1.4.2 TUJUAN KHUSUS…………………………………………….……..2 1.5

MANFAAT PENELITIAN……………………………………...…….3

1.5.1 BIDANG PENELITIAN………………………………………….…..3 1.5.2 BIDANG PENDIDIKAN…………………………………..................3 1.5.3 BIDANG PELAYANAN MASYARAKAT………………………..…3 2. TINJAUAN PUSTAKA………………………………………………………...4 2.1 DEFINISI STROKE…………………………………………………….4 2.2

PATOFISIOLOGI STROKE ISKEMIK………….....…………………5

2.2.1 FASE KEMATIAN SEL SARAF………….......………………………8 2.2.1.1EKSITOKSISITAS……………...................………………….………8 2.2.1.2 STRESS OKSIDATIF…..................………………………………….9 2.2.1.3 APOPTOSIS.........…………………………………………………...11 xi Peran interleukin ..., Winda Kusumaningrum, FK UI, 2014

2.2.1.4 INFLAMASI…………………........………………………………...11 2.3

SITOKIN………………..………….........…………………………..13

2.3.1 SITOKIN PROINFLAMASI PADA STROKE..…………………….13 2.4

HUBUNGAN INFLAMASI DAN HPA AKSIS..........................…...17

2.5

PERANAN INTERLEUKIN 6 PADA STROKE ISKEMIK ..........…19

2.6

FAKTOR RISIKO STROKE DAN INTERLEUKIN 6…...................21

2.7

PERBAIKAN STROKE...…………...………………….…………..26

2.8

PENILAIAN KELUARAN FUNGSIONAL………….….…….…...28

2.9

KERANGKA TEORI………………………………….………….....31

2.10

KERANGKA KONSEP……….…………………….………………32

3. METODE PENELITIAN……………………………………………………...33 3.1

DESAIN PENELITIAN………………………………………….....33

3.2

TEMPAT DAN WAKTU PENELITIAN………………………......33

3.3

POPULASI PENELITIAN…………………………………………33

3.3.1

KRITERIA INKLUSI……………………………………………....33

3.3.2

KRITERIA EKSKLUSI………………………………………….....33

3.4

ESTIMASI BESAR SAMPEL……………………………………...34

3.5

IZIN SUBYEK PENELITIAN……………………………………...34

3.6

SAMPEL DAN PEMILIHAN SAMPEL……………………….......35

3.7

CARA KERJA……………………………………………………...35

3.8

VARIABEL PENELITIAN………………………………………...36

3.9

BATASAN OPERASIONAL……………………………………....36

3.10

PENGOLAHAN DATA DAN ANALISIS DATA………………..37

3.11

KERANGKA OPERASIONAL…………………………………....38

4. HASIL PENELITIAN…..………………………………………………….....39 4.1

KARAKTERISTIK DEMOGRAFI…........………...……………...39

5. PEMBAHASAN……………………………………………………………....46 6. SIMPULAN DAN SARAN…………………………………………………..49 DAFTAR PUSTAKA…………………………………………………………....50 LAMPIRAN……………………………………………………………………...56

xii Peran interleukin ..., Winda Kusumaningrum, FK UI, 2014

DAFTAR GAMBAR Gambar 1. Kaskade Iskemik......................................................................

7

Gambar 2. Jalur Stress Oksidatif.................................................................

10

Gambar 3. Respons Inflamasi Pasca Stroke................................................

12

Gambar 4. Mekanisme Kerja IL-6...............................................................

16

xiii Peran interleukin ..., Winda Kusumaningrum, FK UI, 2014

DAFTAR TABEL Tabel 4.1 Sebaran karakteristik demografik..............................................

39

Tabel 4.2 Sebaran karakteristik klinis………………………………...…. 39 Tabel 4.3 Kesetaraan kedua kelompok penelitian.....................................

40

Tabel 4.4 Insidens keluaran MRS 1 bulan menurut kelompok penelitian. 41 Tabel 4.5 Sebaran subyek menurut mRS 1 bulan dan kelompok 41 penelitian Tabel 4.6 Insidens keluaran MRS 3 bulan menurut kelompok penelitian. 42 Tabel 4.7 Sebaran subyek menurut kualitas hidup 3 bulan dan kelompok 42 penelitian Tabel 4.8 Sebaran subyek menurut perubahan mRS dan kelompok 43 penelitian Tabel 4.9 Hubungan antara mRS 1 bulan dan mRS 3 bulan kelompok 43 IL6 normal Tabel 4.10 Hubungan antara mRS 1 bulan dan mRS 3 bulan kelompok 44 IL6 tinggi Tabel 4.11 Hubungan keluaran perubahan (Δ mRS) dengan faktor-faktor 44 risiko stroke

xiv Peran interleukin ..., Winda Kusumaningrum, FK UI, 2014

DAFTAR LAMPIRAN Lampiran 1. Lembar data penelitian. ...............................................................

56

Lampiran 2. Anggaran penelitian .....................................................................

58

Lampiran 3. Lembar persetujuan komite etik ..................................................

59

xv Peran interleukin ..., Winda Kusumaningrum, FK UI, 2014

DAFTAR SINGKATAN ATP

: Adenosine Triphosphate

ARE

: Antioxidant response element

BI

: Barthel Indeks

BBB

: Blood brain barier

CBF

: Cerebral Blood Flow

CT-scan

: Computerized tomography scan

DNA

: Deoxyribonucleic Acid

IL-6

: Interleukin 6

ICAM

: Intercellular adhesion molecule

mRS

: Modified Rankin Scale

MRI

: Magnetic Resonance Imaging

mRNA

: Messenger Ribonucleic Acid

NOS

: Nitric oxide synthases

NMDA

: N- methyl- D- aspartate

NIHSS

: National Institutes of Health Stroke Scale

PCR

: Polymerase Chain Reaction

ROS

: Reactive oxygen species

RNA

: Ribonucleic Acid

RSCM

: Rumah Sakit Cipto Mangunkusumo

SOD

: Superoxide dismutase

SPSS

: Statitical Package for the Social Sciences

TNFα

: Tumor necrosis factor

VEGF

: Vascular endothelial growth factor

VCAM

: Vascular cell adhesion molecule

WHO

: World Health Organization

xvi Peran interleukin ..., Winda Kusumaningrum, FK UI, 2014

1

BAB I PENDAHULUAN 1.1

Latar Belakang Stroke adalah salah satu penyakit tersering yang menyebabkan kematian dan

kecacatan diseluruh dunia dan mempunyai dampak yang sangat besar baik dari segi klinis maupun sosio-ekonomi. Stroke di Indonesia menjadi penyebab tersering kecacatan dan penyebab kematian kedua, berdasarkan hal tersebut, stroke menjadi problem yang cukup besar bagi pasien, klinisi dan pemerintah sebagai pengampu kebijakan kesehatan.1,2 Terdapat beberapa mekanisme yang terlibat dalam patogenesis stroke, salah satu mekanisme yang menjadi topik hangat adalah proses inflamasi. Selama beberapa tahun terakhir telah banyak penelitian mengenai peranan proses inflamasi dalam patofisiologi iskemik otak akut. Hampir semua reaksi inflamasi dimediasi oleh sitokin, suatu glikoprotein kecil yang diekspresikan oleh berbagai tipe sel sebagai respon terhadap iskemik otak akut.3 Ada beberapa jenis sitokin sebagai reaksi inflamasi dan kerusakan jaringan pada stroke iskemik akut antara lain interleukin 6 (IL-6), interleukin 1 (IL-1), tumor necrosis factor (TNFα).3 Interleukin 6 (IL-6) adalah salah satu sitokin yang berperan penting dalam reaksi inflamasi akibat iskemik otak dan berperan sebagai petanda luasnya kerusakan akibat stroke iskemik akut.4,5 Pada stroke iskemik akut, terdapat peningkatan kadar IL-6 yang berkorelasi dengan defisit neurologis yang lebih berat, kerusakan otak yang lebih luas dan prognosis yang lebih buruk.6 Oleh karena itu IL-6 dapat digunakan sebagai pemeriksaan biomarker awal untuk identifikasi pasien stroke akut yang memiliki risiko tinggi mengalami progresifitas defisit neurologis dan tingkat kematian yang lebih tinggi.6 Penelitian di Indonesia yang bertujuan mengetahui hubungan kadar interleukin 6 dengan nilai keluaran fungsional pada pasien stroke iskemik akut belum pernah dilakukan. Dengan demikian, penulis berminat meneliti hubungan kadar interleukin 6 dengan keluaran klinis jangka panjang menggunakan mRS (Modified Rankin Scale) pada pasien stroke iskemik akut yang nantinya diharapkan dapat

1

Universitas Indonesia


2

dimanfaatkan sebagai dasar penelitian lanjutan dalam menilai tingkat kesintasan hidup pasien stroke iskemik akut dan hubungannya dengan berbagai marker prognostik stroke iskemik akut lainnya serta menjadi pedoman bagi klinisi dalam memilih tatalaksana yang terbaik bagi pasien stroke iskemik akut. 1.2

Rumusan Masalah

Dirumuskan masalah penelitian sebagai berikut : 1.2.1 Apakah terdapat hubungan antara tingginya kadar interleukin 6 serum dengan keluaran mRS 1 dan 3 bulan pada penderita stroke iskemik akut sirkulasi parsial anterior. 1.2.2 Apakah terdapat hubungan antara faktor risiko dengan keluaran mRS pada penderita stroke iskemik akut sirkulasi parsial anterior. 1.3

Hipotesis Penelitian

Terdapat hubungan antara tingginya kadar interleukin 6 serum yang cenderung akan mempengaruhi keluaran mRS 1 dan 3 bulan yang lebih buruk pada stroke iskemik akut sirkulasi parsial anterior 1.4

Tujuan Penelitian

1.4.1 Tujuan Umum Melihat korelasi prognostik antara interleukin 6 serum dengan keluaran mRS pada bulan ke-1 dan ke- 3 pada penderita stroke iskemik akut sirkulasi parsial anterior. 1.4.2 Tujuan Khusus 1. Mengetahui hubungan antara tingginya kadar interleukin 6 serum dengan keluaran mRS 1 dan 3 bulan pada stroke iskemik akut sirkulasi parsial anterior. 2. Mengetahui hubungan antara faktor-faktor risiko dengan keluaran mRS pada penderita stroke iskemik akut sirkulasi parsial anterior.



3

1.5

Manfaat Penelitian

1.5.1 Bidang Penelitian Mengetahui hubungan interleukin 6 serum sebagai salah satu faktor yang dapat mempengaruhi keluaran fungsional pada stroke iskemik akut sirkulasi parsial anterior. 1.5.2 Bidang Pendidikan Sebagai sarana pendidikan dalam proses melakukan penelitian, melatih cara berpikir analitik sistematik, serta meningkatkan wawasan pengetahuan tentang salah satu faktor yang mempengaruhi keluaran pasien stroke iskemik akut, yaitu kadar interleukin 6 serum. 1.5.3 Bidang Pelayanan Masyarakat Hasil penelitian ini dapat menjadi bahan masukkan dalam memberikan pelayanan kesehatan dengan mengetahui kadar interleukin 6 serum yang dapat mempengaruhi keluaran pada stroke iskemik akut, yaitu mencegah terjadinya kecacatan yang lebih berat dengan memberikan tatalaksana yang optimal.



4

BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1

Definisi Stroke Definisi stroke berdasarkan World Health Organisation (WHO), stroke adalah

sindroma gejala dan atau tanda klinis akibat gangguan fungsi otak fokal dan global yang terjadi mendadak, berkembang dengan cepat dengan gejala-gejala yang berlangsung selama 24 jam atau lebih atau menyebabkan kematian, tanpa penyebab lain yang jelas selain vaskuler.7 Prevalensi stroke iskemik akut berkisar 80% dengan sisanya 20% adalah stroke perdarahan.7 Penyebab utama dari stroke iskemik adalah oklusi tiba-tiba pembuluh darah oleh trombo-emboli atherosklerosis arteri besar sebanyak 50% yang berasal dari ekstrakranial (aorta, carotis, arteri vertebralis) 45% dan pembuluh darah intrakranial 5%. Trombo-emboli jantung 20%, sindroma lakunar (oklusi pembuluh darah kecil) 25%, penyakit arterial non-atheromatous (diseksi,arteritis) 5%, kelainan hematologi <5%.8 Berdasarkan sindrom klinis, klasifikasi stroke iskemik menurut Bamford yaitu :infark sirkulasi lakunar (LACI), infark sirkulasi anterior total (TACI), infark sirkulasi anterior parsial (PACI) dan infark sirkulasi posterior (POCI). Insidensi sindrom tersebut berturut-turut yaitu TACI sebesar 17%, POCI 24%, LACI 25%, PACI 34%. 9 Infark sirkulasi anterior total (TACI) terdiri dari kombinasi semua gejala yaitu hemiparesis dengan atau tanpa defisit sensoris yang mengenai dua dari 3 area tubuh (wajah, lengan dan tungkai) dan adanya hemianopia homonym dan terdapat gangguan fungsi luhur.9 Infark sirkulasi posterior (POCI) merupakan gejala kombinasi dari diplopia, vertigo, ataksia, sindrom horner, hipestesi wajah, kelemahan dan hipestesi ekstremitas bilateral.9 Infark sirkulasi lakunar (LACI) terdapat gejala hemiparesis motorik murni (kelemahan motorik unilateral termasuk dua atau tiga area (wajah, ekstremitas atas, ekstremitas bawah) atau hemisensoris murni, atau hemisensorimotor paresis, atau hemiparesis ataksia. Infark sirkulasi anterior parsial (PACI), memiliki

4



5

gejala yang terdiri dari dua dari tiga komponen gejala TACI atau disfungsi fungsi luhur saja atau predominan defisit proprioseptif pada satu ekstremitas atau defisit sensoris/motoris terbatas pada satu area tubuh atau bagian dari satu area tubuh (selain wajah, ekstremitas atas dan ekstremitas bawah).9 2.2

Patofisiologi Stroke Iskemik Stroke iskemik terjadi akibat berkurang atau hilangnya sirkulasi darah ke otak

yang menyebabkan hilangnya suplai oksigen dan glukosa pada jaringan otak sehingga dapat menyebabkan timbulnya manifestasi defisit neurologis. Otak adalah organ dengan metabolisme yang sangat aktif. Metabolisme otak menggunakan glukosa sebagai sumber energi yang menghasilkan adenosin trifosfat (ATP). Adenosin trifosfat (ATP) dibutuhkan untuk mempertahankan integritas neuron dan homeostasis ion sehingga ion kalsium dan natrium berada di luar sel dan ion kalium di dalam sel. Produksi ATP lebih efisien jika oksigen terpenuhi.10 Hilangnya aliran darah ke otak dalam hitungan menit menyebabkan terjadinya respon biokimiawi dengan disintegrasi dari membran sel dan kematian sel neuron pada pusat daerah iskemik. Aliran darah otak pada orang dewasa muda yang sehat sekitar 50-55ml/100g otak/menit atau 15-20% total curah jantung, sehingga dapat memenuhi kebutuhan otak setiap menitnya berupa oksigen 500ml dan glukosa 75100mg.10 Penurunan aliran darah otak ringan ±40ml/100g otak/menit (80%), tidak menyebabkan gangguan metabolisme otak sehingga fungsi otak tidak terganggu. Hal tersebut dikarenakan adanya peningkatan ekstraksi oksigen dari aliran darah untuk mempertahankan metabolism oksigen di otak atau “Cerebral Metabolic Rate of Oxygen” (CMRO2) dalam batas normal.10 Penurunan aliran darah otak kurang dari 30ml/100g otak/menit (60%), CMRO2 normal tidak dapat dipertahankan sehingga terjadi iskemia yang bersifat ringan pada jaringan. Terjadi peningkatan glikolisis anaerob ,ditandai dengan meningkatnya laktat didalam jaringan dan konsentrasi ion hidrogen namun fungsi elektrik neuron tidak terganggu. Proses glikolisis anaerob menghasilkan sedikit ATP



6

sehingga terjadi gangguan pompa ion. Keadaan iskemik selama 15 detik, menyebabkan pH di jaringan interstitial akan menurun disertai pH intraseluler yang menurun menjadi 6,5-6,8 (asidosis).10Sehingga menyebabkan jaringan yang iskemik menjadi rentan terhadap serangan sekunder (respon inflamasi dan penurunan penyebaran listrik otak).10 Homeostasis ion tidak dapat dipertahankan karena fungsi mitokondria terganggu. Ion kalium keluar sel, sedangkan ion natrium dan kalsium masuk ke dalam sel, serta memicu terjadinya stress oksidan, pembentukan nitric oxide (NOS) yang berlebihan dan aktivasi enzim intraselluler yang toksik untuk jaringan otak. 11 Akumulasi ion H+ berperan dalam terjadinya proses edema seluler. Telah terbukti dalam keadaan asidosis, pembengkakan sel semakin memberat sehingga terjadi efek sitotoksik yang menjadi perantara gangguan metabolisme energi.11 Aktifitas listrik otak (electric failure) melambat, bila aliran darah otak 20ml/100g otak/menit (40%). Aliran tersebut hampir bersamaan dengan ambang terbentuknya edema pada jaringan. Astrosit mengalami pembengkakan jika aliran ini dipertahankan selama 1,5 jam.10 Terjadi gangguan cetusan potensial dan penurunan pembentukkan sinaps-sinaps di sel saraf kortikal. Keadaan ambang fungsional dari sel saraf seperti itu akan menimbulkan suatu defisit neurologis. Jumlah ATP di dalam sel masih dalam batas normal atau mengalami sedikit penurunan. Zona iskemiknya dikenal sebagai zona iskemik penumbra.10 Jumlah neurotransmiter eksitatorik glutamat akan meningkat. Mekanisme kerja glutamat pada reseptor post sinaptik adalah membuka pintu untuk ion natrium dan kalsium sehingga kedua ion ini dapat masuk kedalam sel. Masuknya ion natrium kedalam sel diikuti ion klorida dan air sehingga neuron menjadi edema. Kerja glutamat melalui reseptor N- methyl- D-aspartate (NMDA) dan α-amino-3-hydroxy5-methyl-4-isoxazole (AMPA) yang memiliki permeabilitas ion kalsium yang tinggi sehingga meningkatkan ion kalsium intrasel. Hal ini diperberat oleh influks kalsium melalui aktivasi voltage-gated calcium channel dan lepasnya cadangan kalsium intrasel. Peningkatan ion kalsium intrasel akan menginduksi aktivasi enzim intrasel seperti enzim kinase, kalmodulin, nitrit-oksida sintetase,protease dan lipase. Aktivasi



7

enzim tersebut menghasilkan radikal bebas yang toksik misalnya peroksinitrit sehingga dapat terjadi kematian sel.10 Aliran darah otak kurang dari 10ml/100mg/menit (20% dari aliran darah otak normal) akan menyebabkan terjadinya kegagalan ion (ionic failure). Apabila aliran darah otak kurang dari nilai tersebut, radikal bebas peroksinitrit banyak dihasilkan dan dapat menyebabkan iskemik berat. Bila keadaan ini dipertahankan hingga satu jam, sel tidak akan bertahan hidup.

Akan terjadi proses glikolisis yang

mengakibatkan penurunan ATP intraseluler sehingga terjadi gangguan pompa ion Na+-K+-ATPase.10 Walaupun terdapat beberapa mekanisme yang mendasari patogenesis stroke, saat ini penelitian mengenai proses inflamasi pada iskemik otak menjadi topik yang hangat. Iskemik otak menyebabkan terjadinya jalur patologis dari kaskade iskemik dan menyebabkan kerusakan ireversibel dari sel neuron pada pusat daerah iskemik beberapa menit setelah onset, namun pada daerah disekeliling pusat iskemik yang dinamakan penumbra dapat diselamatkan apabila aliran darah otak kembali normal.10 Proses stroke iskemik dimulai dari hipoperfusi fokal berat, terjadi gangguan pompa ion Na+-K+-ATPase yang diikuti proses eksotoksisitas dan kerusakan oksidatif yang menyebabkan kerusakan mikrovaskular, disfungsi sawar-darah-otak dan menginisiasi inflamasi paska stroke, masing-masing kaskade mencapai puncaknya dari menit, jam dan aktifitasnya semakin menurun hingga beberapa hari (Gambar 1).13 Gambar 1. Kaskade iskemik13



8

Pada pusat daerah iskemik terjadi proses depolarisasi anoksik dan tidak dapat melakukan repolarisasi lagi sedangkan pada regio penumbra, sel saraf dapat melakukan repolarisasi yang mengkonsumsi energi namun akan terdepolarisasi kembali sebagai respon terhadap peningkatan kadar glutamat ekstraselular dan ion kalium. Depolarisasi repetitif tersebut dinamakan juga sebagai depolarisasi periinfark yang menyebabkan peningkatan pelepasan neurotransmitter glutamat yang menyebabkan terjadinya kerusakan sel saraf lebih lanjut.13 2.2.1 Fase Kematian Sel Saraf Cerebral Blood Flow (CBF) kurang dari 10cc/100g otak/menit bila berlangsung lama akan mengakibatkan terjadinya infark. Meskipun aliran kembali lagi dalam keadaan normal, fungsi sel tidak akan pulih kembali. Infark sel otak terjadi karena adanya mekanisme eksitoksisitas, ketidakseimbangan ion, stress oksidatif serta kematian sel akibat apoptosis dan mediator faktor inflamasi. 2.2.1.1 Eksitotoksisitas CBF yang turun hingga dibawah 10ml/100gr otak/menit (20-30% CBF normal)

akan

terjadi

kegagalan

mekanisme

transport

seluler

dan

sistem

neurotransmitter. Penurunan ATP (adenosine triposphate) intraseluler yang meyebabkan

keadaan hipoksik-iskemik berlangsung lebih dari 3-5 menit akan

menimbulkan depolarisasi anoksik sehingga terjadi hambatan aktifitas Na+-K+ATPase (Na-K pump).11 Kegagalan sistem pompa ini menyebabkan peningkatan kadar K+ ekstrasel dan terjadi influks Na+, Cl- dan Ca++ ke dalam sel.11 Peningkatan Na+ intraseluler yang menarik air menyebabkan terjadinya edema sitotoksik.11 Peningkatan Na+ intraseluler mengakibatkan sel neuron terdepolarisasi sehingga terjadi pelepasan transmitter glutamat pada sinaps.11 Peningkatan glutamate ekstraseluler akan menyebabkan stimulasi berlebihan terhadap reseptor glutamate yaitu reseptor AMPA, kainat dan NMDA, sehingga terjadi influk Ca+ melalui reseptor NMDA secara langsung.11 Peningkatan kadar kalsium intraseluler yang



9

menyebabkan kerusakan mitokondria, membran sel dan sistem enzim, pembentukan radikal bebas yang bersifat irreversible sehingga terjadi nekrosis sel.11 2.2.1.2 Stress Oksidatif Stress oksidatif berkontribusi terhadap berbagai manifestasi neurologis akibat stroke.13

Stress

oksidatif

didefinisikan

sebagai

kondisi

dimana

terjadi

ketidakseimbangan antara oksidan dan antioksidan yang berpotensi merusak organisme terkait.13 Keadaan saat terjadi iskemik otak yang berat, kekurangan oksigen memicu penerimaan elektron melalui rantai kejadian kebocoran mitokondria.13 Radikal bebas diproduksi dalam metabolisme aerob dalam jumlah relatif sedikit, sebagai contohnya terjadinya kebocoran transport elektron mitokondria, membuat oksigen menerima satu elektron, dan membentuk superoxide.13 Iskemik otak menciptakan superoxide, suatu radikal primer bahan pembentuk hidrogen peroksida. Iskemik tersebut menyebabkan peningkatan nitric oxide synthases (NOS) tipe I dan III pada sel neuron dan pembuluh darah. Pada fase lebih lanjut, terjadi peningkatan kadar NOS tipe II pada sel glia dan neutrofil.13 Stress oksidatif menyebabkan terjadinya kematian sel akibat pembentukan reactive oxygen species (ROS) yang memiliki berbagai mekanisme seperti inhibisi mitokondria, berlebihnya ion kalsium, kerusakan akibat reperfusi dan proses inflamasi.13 Terjadi gangguan fungsi membran mitokondria dan oksidasi protein oleh radikal bebas. Sitokrom C dilepaskan dari mitokondria dan memicu apoptosis. Stres oksidatif yang berat menyebabkan kematian sel melalui nekrosis dan memicu terjadinya apoptosis. Selain kerusakan sel otak, stres oksidatif juga meningkatkan permeabilitas sawar darah-otak melalui kerusakan sel endotel, melalui aktifasi matrixmetalloproteinases (MMP), terutama MMP-9.13 Reaksi berbagai radikal bebas tersebut dengan merusak protein, asam nukleat dan lipid, terutama merusak komponen asam lemak dari membran fosfolipid menghasilkan perubahan fluiditas dan permeabilitas membran sel (peroksidasi lipid).13 Selain itu juga mengakibatkan disfungsi mikrovaskular serta



10

kerusakan blood brain barier (BBB) yang menyebabkan terjadinya edema otak.12 Kerusakan BBB mungkin dihasilkan dari akumulasi bradikinin, vascular endothelial growth factor (VEGF), thrombin, active matrix metalloproteinases dan aktifitas protease lainnya. Kerusakan BBB diikuti kebocoran komponen darah pada parenkim otak.12 Ekstravasasi high molecular weight molecules mengakibatkan terjadi edema vasogenik yang mungkin menyebabkan kerusakan sekunder melalui hipertensi intrakranial. Akhirnya kebocoran BBB memfasilitasi transmigrasi dari selsel inflamasi, mencetuskan respon inflamatori post iskemik.12,13 Nuclear factor erythroid-related factor 2 (Nrf2) adalah suatu faktor transkripsi yang meregulasi pelepasan enzim anti-oksidan seperti superoxide dismutase (SOD), glutatione reductase yang bekerja sinergis menghilangkan ROS melalui proses enzimatik sekuensial.10 Gen Nrf2 normalnya terikat protein regulator Keap 1. Pada keadaan stress oksidatif, gen Nrf2 melepaskan diri dari Keap1 dan terikat pada antioksidant response element (ARE) yang melepas enzim anti-oksidan untuk menghilangkan radikal bebas berada di dalam tubuh ( Gambar 2).12 Gambar 2. Jalur stress oksidatif 12



11

2.2.1.3 Apoptosis Apoptosis adalah suatu proses kematian sel yang terprogram, diatur secara genetik, bersifat aktif, ditandai dengan adanya kondensasi kromatin, fragmentasi sel dan fagositosis sel tersebut oleh sel disekitarnya. Apoptosis terjadi pada daerah yang tidak mengalami kerusakan yang hebat akibat cedera.14 Pada stroke, proses nekrosis akan terjadi setelah iskemia hebat pada inti lesi (ischemic core). Sedangkan daerah penumbra dimana aliran darah kolateral berusaha mengurangi derajat hipoksia, terjadi proses apoptosis.14 Pengaturan genetik dari apoptosis sampai saat ini belum dapat dijelaskan secara lengkap. Gen yang sudah diketahui berhubungan dengan pengaturan p53 dan bcl-2. Pada nekrosis, degradasi DNA terdiri dari 300-500 kilobasa. Degradasi ini diketahui disebabkan oleh enzim endonuklease, yang aktif bila kadar ion Ca++ dan Mg++ meningkat, dan dihambat bila kadar Zn++ meningkat. Secara umum perubahan kimia pada apoptosis dimulai dengan aktifnya Ca++ dependent enzymes yaitu endonuklease, protease (caspase) dan tranglutaminase.14 2.2.1.4 Inflamasi Iskemik otak mengakibatkan terjadinya reaksi inflamasi melalui ekspresi gen aktif yang dimulai dalam beberapa jam, hari dan dapat berakhir dalam beberapa bulan.16 Terdapat berbagai penelitian yang menyatakan bahwa respon inflamasi memiliki peranan yang penting dalam terjadinya kerusakan akibat iskemik jaringan otak. Respon inflamasi tersebut dimediasi oleh interleukin, suatu subkelas fungsional dari sitokin.16 Interleukin pro-inflamasi seperti interleukin 1 (IL-1), tumor necrosis factor (TNF-α) dan interleukin 6 (IL-6) dapat mempengaruhi fungsi dan sintesis dari sitokin lain melalui jaringan sitokin kompleks. Interleukin pro-inflamasi tersebut diproduksi oleh berbagai jenis tipe sel, seperti sel mikroglia, astrosit, leukosit dan memodulasi secara langsung proses apoptosis, diferensiasi dan proliferasi dari sistem saraf pusat.16 Faktor-faktor transkripsi seperti nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells (NFkB), Actifator Protein-1 (AP-1), hipoxia inducible faktor-1



12

(HIF-1), dan interferon regulatory faktor-1 akan teraktivasi dan menginduksi produksi mediator inflamasi termasuk molekul adhesi, enzim proteolitik dan sitokin (IL-1, IL-6 dan TNF-α).12 Respons inflamasi pasca stroke memicu mikroglia dan astrosit menghasilkan mediator inflamasi IL-6, IL-1 dan TNF-α dan bersama enzim proteolitik (MCP-1, MIP-1α, MMP) meningkatkan ekspresi ICAM-1 dan selektin, pada sel endotel dan astrosit akan memfasilitasi infiltrasi dan meningkatkan aktivasi leukosit.12 Leukosit merupakan mediator penting pada kematian sel saraf.12 Terjadi ikatan antara molekul adhesi pada permukaan sel netrofil/lekosit dengan reseptornya pada endotel pembuluh darah saat pelepasan sitokin.12 Sel neutrofil/lekosit

merusak

endotel sehingga terjadi peningkatan permeabilitas, mengeksaserbasi terjadinya inflamasi jaringan serta edema dan terjadi kematian sel saraf (Gambar 3).12 Peningkatan kadar mesengger RNA IL-1 dimulai pada 3-6 jam pertama, puncaknya pada 12 jam dan kadarnya menurun saat 5 hari setelah terjadi iskemi. Pemrosesan 1L-1 oleh 1L-1 converting enzym memberikan kontribusi pada kematian sel. 10 Gambar 3. Respons inflamasi pasca stroke12



13

2.3

Sitokin Sitokin adalah suatu grup glikoprotein kecil yang diproduksi sebagai respons

terhadap antigen dan diketahui sebagai mediator dalam regulasi sistem imunitas langsung dan adaptif. Pada otak, sitokin tidak hanya diekspresikan pada sel yang terlibat dalam sistem imun namun juga dapat diproduksi oleh sel neuron maupun sel glia. Sitokin bersifat pleotropik selain berperan dalam sistem kekebalan tubuh, sitokin juga berperan dalam proses hematopoeisis dan berinteraksi dengan growth factor. Mekanisme kerja sitokin dalam satu kaskade dapat bersifat saling sinergis maupun antagonis. Secara umum, sitokin dibagi menjadi tiga keluarga besar yaitu sitokin proinflamasi (IL-1β, TNF-α, IL-6), sitokin anti-inflamasi (IL-4, IL-10, IL-13) dan sitokin hematopoeitik (IL-3, IL-5).17 Pada keadaan normal (sehat), kadar sitokin didalam otak sangat rendah dengan sumber produksi utama di otak berasal dari sel neuron. Reseptor sitokin tersebar di dalam otak terutama di daerah hipokampus, hipotalamus dan kelenjar hipofisis. Efek sitokin pada sistem saraf pusat memiliki beberapa mekanisme yaitu sirkulasi perifer memproduksi sitokin untuk dikirim melintasi sawar darah otak, aktifasi sel saraf aferen oleh sitokin di perifer dan sel neuron memproduksi langsung sitokin. Mekanisme transpor sitokin dari perifer menuju sawar darah otak menggunakan mekanisme transpor pasif.17 2.3.1 Sitokin Pro-Inflamasi Pada Stroke Iskemik Dalam beberapa tahun terakhir, peranan inflamasi dalam patogenesis stroke iskemik mengalami kemajuan yang signifikan. Iskemik otak menginisiasi respon inflamasi pada otak dan saraf perifer. Mekanisme inflamasi tersebut dimungkinkan memainkan peranan yang penting pada trombogenesis arterial namun mekanismenya pada saraf perifer masih menjadi kontroversi.18 Pelepasan sitokin menyebabkan terjadinya pelepasan dari molekul adhesi, rekruitment dan aktifasi leukosit, promosi interaksi leukosit-sel endotel dan konversi sel endotel lokal dalam keadaan status pro-trombotik. Peningkatan kadar sitokin proinflamasi terdeteksi pada korteks yang mengalami iskemik 1 jam setelah terjadinya stroke iskemik tersebut.18



14

Terjadinya stroke menginduksi terjadinya respon fase akut. Peningkatan kadar protein fase akut seperti C-reactive protein (CRP) atau fibrinogen ditemukan pada lebih dari setengah pasien stroke iskemik. Penelitian mengenai sitokin yang terlibat dalam proses inflamasi pada stroke iskemik akut adalah TNF-α dan interleukin. 18 Peningkatan produksi dari sitokin pro-inflamasi dan penurunan produksi dari sitokin anti-inflamasi dihubungkan dengan keluaran klinis yang lebih buruk pada pasien stroke iskemik akut.16 Terjadinya peningkatan ekspresi mRNA IL-1β pada 15-30 menit pertama paska oklusi arteri serebri media dan terjadi peningkatan ekspresi protein IL-1β beberapa jam kemudian dan tetap meningkat sampai sekitar 4 hari. Sirkulasi IL-1b meningkatkan sirkulasi IL-6, yaitu sitokin yang produksinya meningkat paska stroke iskemik.19 Pada pasien infeksi, IL-6 adalah regulator kunci respon fase akut. IL-6 akan meningkatkan basis suhu di hipotalamus dan menstimulasi ekspresi dari CRP, fibrinogen dan protein fase akut lainnya di hati. Infeksi sekunder pada stroke berkontribusi terhadap aktifasi dari respon inflamasi pada stroke pasien, namun pada beberapa penelitian eksperimental didapatkan proses iskemik otak juga menginduksi terjadi respon fase akut. Iskemik otak menginduksi ekspresi dari IL-6 di sel neuron dan astrosit. Pada pasien tersebut, konsentrasi serum IL-6 meningkat selama beberapa hari. Iskemik otak menjadi salah satu sumber utama produksi IL-6 pada stroke karena konsentrasi serum berkorelasi dengan ukuran dari infark dan konsentrasinya di cairan serebrospinal melebihi konsentrasi serum IL-6.16 2.3.1.1 Interleukin 1 Interleukin 1 disebut pirogen endogen karena dapat menginduksi peningkatan suhu dan respons fase akut.34 IL-1 berkaitan dengan inflamasi akut karena dapat menginduksi ekspresi molekul adesi sel endotel, meningkatkan infiltrasi jaringan neutrofil serta menginduksi produksi sitokin TNFa, IL-1 dan IL-6 dalam monosit, makrofag, fibroblas dan sel endotel. IL-1 juga dapat menginduksi NOS.20



15

2.3.1.2 TNF-α Tumor necrosis factor (TNF atau cachexin, atau cachectin, dan sebelumnya dikenal sebagai tumor necrosis factor alpha atau TNF-α) merupakan sitokin yang terlibat dalam peradangan sistemik. Dihasilkan terutama oleh makrofag yang diaktifkan(M1) dan dapat juga diproduksi oleh berbagai sel lain seperti CD4, limfosit, natural killer cell dan sel neuron.21 Peran utama TNF-α adalah dalam regulasi sel imunitas. TNF-α menjadi pirogen endogen yang dapat menyebabkan demam, apoptosis, inflamasi dan untuk menghambat proses tumorigenesis dan replikasi virus serta berperan dalam sepsis bersama-sama dengan IL-1 dan IL-6. Disregulasi produksi TNF telah terlibat dalam berbagai penyakit manusia termasuk penyakit alzheimer, kanker, depresi berat dan penyakit radang usus.22 2.3.1.3 Interleukin 6 Interleukin-6 (IL-6) adalah suatu sitokin yang awalnya diidentifikasi sebagai faktor diferensiasi sel B (BSF-2) pada tahun 1985 dengan bekerja sebagai faktor yang mendorong pematangan sel B menjadi sel yang dapat memproduksi antibodi. IL-6 tidak hanya berperan dalam sistem imunitas tubuh namun diketahui memiliki peranan dalam regulasi sel hati, sel-sel progenitor hematopoeitik, sistem kardiovaskular, sistem endokrin dan sistem saraf .17,25 IL-6 adalah mediator inflamasi awal yang kritikal dan memainkan peranan penting dalam respon imun secara keseluruhan. IL-6 adalah mediator kunci dari respon fase akut. Peningkatan kadar IL-6 dapat terjadi pada beberapa kondisi seperti sepsis, penyakit autoimun, limfoma, AIDS, penyakit hati alkoholik, perkembangan tumor, penyakit alzheimer, infeksi atau proses rejeksi paska transplantasi. Inflamasi memainkan peranan yang penting

dalam

patogenesis

atherotrombosis.

IL-6

diasosiasikan

dengan

penyakit

atherosklerosis dan mediator kunci respon inflamasi pada iskemik otak. Iskemik otak menginduksi pelepasan IL-6 ke aliran darah.17

Regulasi ekspresi IL-6 terutama pada level transkripsional. Gene promoter pada IL-6 manusia terdiri dari beberapa polimorfisme yang mempengaruhi transkripsi gen IL-6 pada beberapa tipe sel. Polimorfisme 174 G/C telah dihubungkan dengan



16

beberapa penyakit saraf seperti alzheimer atau infark lakunar, namun efek polimorfisme IL-6 pada sel neuron belum diketahui dengan pasti.6 Mekanisme kerja IL-6 ekstraselular melalui reseptor membran yang terdiri dari 2 subunit yaitu gp130 dan interleukin 6 reseptor (IL-6R.6,16 IL-6 adalah mediator terkuat dari respon fase akut sehingga memiliki peranan yang signifikan dalam regulasi respon inflamasi. IL-6 disebut juga sebagai stimulator poten aksis HPA dibandingkan sitokin lainnya. IL-6 memiliki keunikan dalam fungsinya yaitu dapat menyebabkan atau menghambat reaksi inflamasi.6,16 IL-6 memiliki peranan utama dalam respon otak terhadap kerusakan jaringan otak. Sebagai respon awal, neutrofil melakukan ekstravasasi ke parenkim otak melibatkan proses perpindahan,aktivasi dan transmigrasi dari P dan E-selectin yang diikuti kemudian oleh peningkatan kadar ICAM dan VCAM dan meningkatkan migrasi leukosit menuju parenkim otak . TNF-α dan IL-1β menyebabkan neutrofil terdegranulasi dan terjadi kerusakan jaringan oleh matrix metalloproteinase (MMP) danTGF-β, sedangkan IL-6 akan menghambat TNF-α dan proses diapedesis neutrofil. Pada fase akhir dari respon ini, IL-6 menciptakan transisi antara respon imun bawaan dan adaptif dengan cara merekrut monosit dan sel-T sebagai respon imunitas terlambat. Pada sisi lain, IL-6 juga memiliki efek yang merugikan seperti meningkatkan suhu tubuh dan dalam keadaan peningkatan kronis IL-6 menyebabkan kerusakan jaringan otak melalui proses trombogenesis ( Gambar. 4).17 Gambar 4. Mekanisme Kerja Interleukin-617



17

Pengukuran kadar IL-6 dapat dilakukan melalui dua cara yaitu deteksi immunologis (immunoassays) dan deteksi respon biologis ( bioassays). Pada teknik immunoassay, dilakukan deteksi terhadap setidaknya satu antibodi yang secara spesifik mendeteksi sitokin yang akan diukur. Pada teknik bioassay, dilakukan pengukuran aktifitas fungsional dari sitokin dengan mengamati proliferasi ataupun lisis dari sel. Pengukuran yang mudah dan dapat diaplikasi secara cepat adalah teknik ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) dengan tingkat spesifitas yang sangat baik.17 2.4

Hubungan Inflamasi dengan Kortisol dan Hypothalamo-Pituitary-Adrenal (HPA) Aksis Kortisol adalah golongan hormon steroid yang disekresi oleh kelenjar adrenal

di bawah pengaruh hormon adrenocorticotropin hormone (ACTH). Reseptor glukokortikoid terdapat dalam sitoplasma dalam bentuk inaktif sampai reseptor tersebut terikat dengan ligan steroid glukokortikoid. Ikatan reseptor dengan steroid mengaktifkan reseptor dan kemudian berpindah ke dalam nukleus.26 Reseptor glukokortikoid inaktif ditemukan dalam bentuk suatu kompleks dengan protein lain. Reseptor glukokortikoid (RG) mengalami disosiasi dan bertranslokasi ke dalam nukleus sel, setelah terjadinya ikatan dengan ligan. Kemudian berinteraksi dengan sekuens DNA pada daerah regulator gen. Sekuens DNA yang dikenali oleh reseptor glukokortikoid disebut sebagai glucocorticoid responsive elements (GREs) dan sekuens tersebut merupakan awal induksi terjadinya transkripsi gen. Beberapa penelitian mengatakan bahwa terdapat ikatan antara RG dengan faktor transkripsi Necrosis Factor (NF) yang meregulasi ekspresi beberapa komponen sistem imun. I n t e r a k s i t e r s e b u t menggarnbarkan ekspresi gen yang mengkoding sejumlah sitokin dan enzim. Jadi, ekspresi

gen

tersebut

memberikan kontribusi yang bermakna terhadap efek glukokortikoid sebagai antiinfalamasi dan imunosupresan 26,27 Terdapat 3 karakteristik regulasi HPA aksis yaitu:27 1. Steroidogenesis yang mengikuti irama diurnal



18

2. Pengaturan umpan balik oleh kortikosteroid adrenal 3. Peningkatan steroidogenesis dalam keadaan stress

Kortisol memiliki efek umpan balik negatif ke paraventricular nucleus (PVN) dan hipofisis anterior untuk mengontrol sintesis dan pelepasan corticotropin releasing hormone (CRH) atau ACTH. Selanjutnya aksis HPA menerima umpan balik dari beberapa daerah di otak, seperti hipokampus, amigdala dan nukelus di stria terminalis.26 Dalam keadaan normal, kortisol disekresikan dengan irama sirkadian yaitu irama diurnal. Irama sikardian sekresi kortisol berasal dari hubungan antara nukleus paraventrikular hipotalamus, dan pacemaker endogen primer yaitu nukleus suprakiasma (SCN). Lesi SC pada tikus menyebabkan hilangnya periodisitas kortikosteroid. Karakteristik irama kortisol yang dikontrol SCN adalah sebagai berikut:28 1.

Titik terendah kortisol dimulai saat tengah- malam, kadarnya meningkat saat 2-3 jam setelah mulai tidur dan terus meningkat hingga saat awal bangun.

2.

Pada pagi hari sekitar pukul 9 pagi, kadar kortisol dalam keadaan basal mencapai kadar maksimal yang disebut acrophase.

3.

Pada siang dan sore hari kadarnya menurun dan mencapai kadar paling rendah pada malam hari. Secara intermiten sekresi kortisol berlangsung setiap 1-2 jam. Produksi

kortisol dengan kecepatan 10mg/hari. 26,28 Penelitian Cauter dkk melaporkan usia dan jenis kelamin mempengaruhi sekresi kortisol. Perempuan memiliki jumlah kortisol sedikit lebih rendah (6,37-19,63n/di) dibandingkan pada laki-laki (7,13-24,6711g/di) 27,28

Adanya stressor berupa stimulus fisik ataupun psikologis, adrenal berespon normal dengan memproduksi kortisol yang meningkat sehingga mempunyai efek protektif penting untuk beradaptasi. Kortisol dapat beraksi pada berbagai macam target



19

untuk meningkatkan atau menghambat aktivitas seluler yang dapat mempengaruhi metabolism endokrin, saraf, kardiovaskuler dan imunitas untuk tetap hidup. Pada kasus seperti tumor, infeksi dan cedera kranioserebral, variasi diurnal sekresi kortisol dapat menghilang karena produksi ACTH dan CRH meningkat yang disertai dengan berkurangnya umpan balik negatif kortiso1.27,28 Pada reaksi inflamasi terjadi vasodilatasi dan peningkatan permeabilitas pembuluh darah diikuti dengan diapedesis sel leukosit. Sel leukosit yang teraktivasi mensekresi sitokin, prostanoid, platelet-activating factor, neuropeptida dan beberapa mediator inflamasi. Beberapa substansi sitokin proinflamasi TNFa, dan IL-6 yang dilepaskan dalam sirkulasi sistemik, menyebabkan gejala sistemik dan mengaktifkan aksis HPA, substansi ini disebut tissue corticotropin releasing factor249 Tissue corticotropin releasing factor menstimulasi sekresi corticotropin releasing hormone (CRH) dan arginine vasopressin (AVP) dari hipotalamus; pada kadar yang lebih tinggi atau pemaparan yang lebih lama, mereka menstimulasi sekresi kortikotropin dari hipofisis dan glukokortikoid dari korteks adrenal. Glukortikoid menghambat fungsi leukosit dan sel asesori sistem imun; menghambat produksi sitokin dan beberapa mediator inflarnasi; menekan fungsi limfosit T helper tipe 1; menstimulasi apoptosis eosinofil dan beberapa kelompok sel T; menghambat ekspresi molekul adhesi dan meningkatkan reaksi fase akut.29 2.5

Peranan Interleukin 6 Pada Stroke Iskemik Peranan interleukin 6 pada patogenesis iskemik jaringan otak belum banyak

diketahui. Bukti tidak langsung keterlibatan IL-6 pada iskemik jaringan otak berasal studi klinis yang menyatakan bahwa kadar IL-6 pada serum dan cairan serebrospinal dapat memprediksi perbaikan fungsional pasien stroke dan berkorelasi dengan ukuran infark. IL-6 mRNA juga diketahui diekspresikan setelah terjadi iskemik otak fokal.10,15 Pada penelitian lain didapatkan bahwa ekspresi mRNA IL-6 paling tinggi pada keadaan iskemik jaringan otak. Pada penelitian yang dilakukan oleh Clark didapatkan hasil bahwa IL-6 tidak memiliki efek langsung pada kerusakan jaringan



20

otak berkaitan dengan proses iskemik yang terjadi. Clark juga mendapatkan bahwa kadar puncak IL-6 setelah iskemik otak adalah 6 jam pasca onset (1200 pg/mL) dan kadar 24 jam pertama adalah 25% dari kadar puncak IL-6.15 Namun kadar IL 6 pada fase akut masih dapat terdeteksi secara signifikan.15 Pada pasien stroke iskemik akut peningkatan kadar serum IL-6 berkorelasi dengan defisit neurologis yang lebih berat, kerusakan jaringan otak yang lebih luas dan prognosis yang lebih buruk. Sebagai tambahan terdapat hubungan antara serum IL-6 dengan marker reaksi inflamasi akut (CRP, laju endap darah/ LED, suhu dan hormon kortisol).6 Peningkatan ekspresi IL-6 pada stroke iskemik akut tidak hanya dipengaruhi besarnya ukuran infark namun juga terdapat kontrol genetik yang mempengaruhinya. Gen promoter interleukin 6 terdiri dari 4 lokasi polimorfisme yang diasosiasikan dengan 8 tipe haplotipe umum dari A-F dengan haplotipe yang tersering adalah tipe F (A-G-8/12-C). Promoter gene interleukin 6 tersebut meregulasi ekspresi IL-6 pada sel neuron sebagai respon terhadap adenosine dan stimulus lain yang terlibat dalam iskemik otak.31 IL-6 memiliki peranan dalam proses inflamasi paska stroke melalui pelepasan dari molekul adhesi dan matrix metallo-proteinase yang menyebabkan adhesi dan migrasi leukosit melewati sawar darah otak. Namun IL-6 juga memiliki efek antiinflamasi melalui produksi IL-1Ra dan TNFp55, suatu antagonis dari IL-1 dan TNFα31 Peningkatan kronis IL-6 berkontribusi terhadap risiko terjadinya stroke tromboemboli melalui pembentukan atherosklerosis. Kadar IL-6 yang tinggi pada stroke iskemik akut memiliki efek protektif melalui umpan balik negatif pada sitokin IL-1 dan TNF-α yang menginisiasi terjadinya kaskade inflamasi paska stroke iskemik. 31 Smith melaporkan bahwa kadar IL-6 yang meningkat (>30 pg/ml) diasosiasikan dengan peningkatan mortalitas pasien stroke iskemik 1 tahun paska stroke.30 Pada penelitian lain yang dilakukan oleh Rallidis, melaporkan bahwa kadar IL-6 >13 pg/ml dapat memprediksi mortalitas saat perawatan pada pasien stroke



21

iskemik yang berusia dibawah 66 tahun.31 Shenhar juga melaporkan bahwa kadar IL6 dapat menjadi biomarker penunjang dalam menilai derajat keparahan pasien stroke iskemik. 31 Cobas melaporkan kadar IL-6 > 7pg/ml mempengaruhi derajat keparahan pasien stroke iskemik.32 Beamer, mendapatkan bahwa peningkatan kadar IL-6 berkurang setelah 1 tahun dan konsentrasi serum IL-6 pada pasien stroke tetap lebih tinggi dibandingkan individu normal setelah satu tahun.33 2.6

Faktor risiko stroke dan Interleukin-6 Pada studi kohort yang dilakukan oleh Copenhagen Stroke Studypada pasien

stroke selama 10 tahun, didapatkan bahwa angka kematian paling tinggi pada 1 tahun pertama. Penyebab tersering adalah stroke rekuren diikuti oleh penyakit jantung. Risiko kematian semakin berbanding lurus dengan usia, tingkat keparahan stroke, adanya riwayat stroke sebelumnya, serta riwayat atrial fibrilasi.34 Faktor yang berhubungan dengan lama rawat yang lebih panjang adalah keparahan stroke dan kebiasaan merokok.34,35 2.6.1 Usia dan Interleukin 6 Usia merupakan faktor risiko utama terjadinya stroke. Hampir seluruh kejadian stroke terjadi pada orang yang berusia lebih dari 45 tahun, dengan dua pertiganya terjadi pada orang yang berusia lebih dari 65 tahun.Usia merupakan faktor prognostik independen terjadinya mortalitas di rumah sakit serta dalam 1 tahun setelah keluar dari rumah sakit.34,35 Peningkatan kejadian stroke dengan bertambahnya usia dapat dilihat dari data survey ASNA (Asean Neurological Association) di 28 rumah sakit seluruh Indonesia tahun 2000, profil usia kurang dari 45 tahun sebesar 11,8%, usia 45-64 tahun 54,2% dan usia lebih dari 65 tahun adalah 33,1%.36 Kadar IL-6 dalam serum meningkat seiring dengan bertambahnya usia. Pada usia 65-74 tahun, kadar IL-6 rata-rata adalah 1,4 pg/ml pada laki-laki dan 1,1 pg/ml pada wanita. Pada usia diatas 85 tahun, kadar IL-6 rata-rata pada laki-laki adalah 3,5 pg/ml dan 2,1 pg/ml pada wanita. Peningkatan kadar IL-6 terkait usia diakibatkan



22

stimulasi produksi IL-6 terkait peningkatan jumlah radikal bebas oksigen. Penyebab lainnya adalah adanya gangguan regulasi normal pada ekspresi gen yang mengatur produksi IL-6.37 2.6.2 Jenis kelamin dan Interleukin 6 Laki-laki memiliki risiko terkena stroke lebih tinggi dibanding perempuan pada usia reproduktif. Risiko terkena stroke pada perempuan meningkat setelah mengalami menopause.40 Perempuan mengalami stroke pada rata-rata usiayang lebih tua dengan tingkat keparahan stroke yang lebih tinggi.40,41 Meskipun demikian, angka mortalitas pasien dalam 3 bulan pertama pasca stroke akut lebih rendah pada perempuan dibanding laki-laki, bermakna pada usia >78 tahun. 41 Hasil yang berbeda didapatkan pada studi kohort yang dilakukan oleh Andersen MN. Dkk. Pada studi tersebut angka survival dalam 9 bulan pertama pasca stroke sama antara laki-laki dan perempuan. Meskipun demikian, angka survival 1, 5, dan 10 tahun lebih tinggi pada perempuan.39,40 Dengan demikian, dapat disimpulkan bahwa wanita memiliki angka survival yang lebih tinggi dibandingkan dengan pria. Kaitan jenis kelamin dengan kadar IL-6 berawal dari beberapa studi menunjukkan bahwa penurunan produksi dan kadar hormon steroid dalam sirkulasi menyebabkan kondisi pro-inflamasi ringan pada orang tua. Misalnya, hormon dehidroepiandosteron (DHEA) dan DHEA sulfat yang memiliki korelasi negatif dengan kadar IL-6 dalam serum serta menghambat sekresi IL-6 dari sel mononuklear. Dengan demikian, hubungan antara jenis kelamin dengan kadar IL-6 berkaitan dengan hormon seks yang diproduksi tubuh.37 Estrogen juga diyakini memiliki dampak pada IL-6 karena adanya temuan bahwa terjadi peningkatan kadar IL-6 serta reseptor IL-6 pada perempuan yang telah mengalami menopause. Selain itu, pemberian terapi estrogen pada perempuan menopause dapat menurunkan kadar IL-6 dan IL-6 reseptor di sirkulasi. 37

Studi

yang mempelajari efek pemberian testosteron pada IL-6 menunjukkan hasil yang bervariasi. Pemberian testosteron pada sel kultur dapat menurunkan produksi IL-6 pada makrofag dan osteoblas. Pada studi lain, didapatkan bahwa jumlah testosteron



23

yang diberikan berbanding terbalik dengan bioavailabilitas IL-6 dan reseptor IL-6, tetapi tidak dengan kadar IL-6 sendiri. 37 Mekanisme yang mendasari penghambatan ekspresi gen IL-6 oleh hormon seks (DHEA, estrogen, testosteron) masih belum sepenuhnya dipahami. Hal tersebut disebabkan tidak adanya regio yang memiliki elemen untuk merespon estrogen maupun androgen pada gen IL-6. Temuan-temuan terbaru menunjukkan bahwa androgen menghambat perpindahan faktor nukleus Kappa B (NF-KB) dari gen IL-6 dari sitoplasma ke nukleus. NF-KB berfungsi mengatur ekspresi IL-6 dalam tubuh manusia.37 Dengan terhambatnya perpindahan NF-KB ke nukleus, maka produksi IL6 pun akan menurun.37 2.6.3 Merokok dan Interleukin 6 Merokok merupakan faktor risiko terjadinya stroke dan rekurensi stroke. Mekanisme

yang

mendasarinya

adalah

hiperkoagulabilitas

dan

progresi

aterosklerosis. Secara umum, merokok merupakan faktor yang mempengaruhi prognosis pasien stroke. Merokok memberikan dampak negatif pada keparahan stroke, disabilitas yang terjadi, lama perawatan di rumah sakit, serta mortalitas. 42 Merokok dapat memicu produksi IL-6 oleh leukosit. IL-6 memiliki peran penting dalam proses sintesis CRP dan protein fase akut lainnya oleh hepar. IL-6 juga memiliki karakteristik yang berbeda dengan sitokin lainnya karena sebagian besar berada di sirkulasi.37 2.6.4 Hipertensi dan Interleukin 6 Hipertensi merupakan faktor risiko utama terjadinya stroke. Hipertensi terjadi pada 40-85% pasien stroke. Selain itu, pasien stroke dengan hipertensi cenderung mengalami stroke yang lebih berat, serta lama rawat lebih panjang.35 Berbagai studi menunjukkan inflamasi berperan penting dalam patogenesis penyakit kardiovaskular, seperti aterosklerosis dan hipertensi.43 IL-6 memiliki peran penting dalam patogenesis hipertensi melalui jalur angiotensin II (ANG II). Pada studi hewan, kadar IL-6 meningkat pada tikus yang mendapatkan infus ANG II. Studi kohort juga mendukung



24

hasil tersebut, pasien dengan hipertensi memiliki kadar IL-6 yang tinggi.49 2.6.5 Dislipidemia dan Interleukin 6 Dislipidemia sering ditemukan pada pasien stroke dengan lesi aterosklerosis pada arteri besar.45 Dislipidemia merupakan faktor risiko terjadinya stroke dan berkaitan dengan proses aterosklerosis. Riwayat penyakit aterosklerosis merupakan prediktor independen mortalitas pada pasien dengan stroke iskemik.34,35 Dislipidemia juga sering ditemukan bersama dengan faktor risiko vaskular lainnya seperti penyakit jantung koroner, diabetes mellitus, serta hipertensi.45 Dislipidemia berkaitan dengan keparahan stroke dan outcome pasien. Kadar trigliserida dan LDL yang tinggi berkaitan dengan tingkat keparahan yang berat. Adapaun kadar HDL yang rendah selain berkaitan dengan stroke yang lebih berat, juga berkaitan dengan outcome yang buruk.46 Terdapat hubungan erat antara konsentrasi IL-6 dalam sirkulasi dengan komponen sindrom metabolik, termasuk konsentrasi kolesterol (trigliserida tinggi dan HDL rendah). IL-6 dapat menghambat kerja lipoprotein lipase dan yang akan menyebabkan makrofag dapat mengambil lipid lebih banyak. Selain itu, makrofag foam cell dan sel otot polos area aterosklerosis juga mengekspresikan IL-6. 37 2.6.6 Diabetes Mellitus dan Interleukin 6 Diabetes mellitus merupakan penyakit metabolik yang ditandai dengan adanya gangguan metabolisme glukosa yang mengakibatkan terjadinya hiperglikemia kronik. Selain itu, pada DM, juga terjadi gangguan metabolisme lipid dan protein. DM akan mempercepat terjadinya aterosklerosis dan memicu terjadinya gangguan pembuluh darah besar (Pembuluh darah di otak, jantung, ekstremitas) serta mikroangiopati (pembuluh darah di retina, serabut saraf, serta ginjal).45,47 DM terjadi pada 10-35% pasien stroke, dan biasanya diikuti penyakit komorbid lainnya seperti penyakit jantung dan hiperlipidemia, serta faktor risiko lain seperti merokok dan konsumsi alkohol.45 Diabetes merupakan faktor risiko utama terjadinya penyakit kardiovaskular dan progresi aterosklerosis. DM merupakan faktor risiko independen terjadinya stroke iskemik.47 Selain itu, DM merupakan salah satu



25

faktor yang berperan dalam prognosis pasien stroke.35 DM merupakan faktor risiko independen terjadinya kematian atau ketergantungan pada pasien dalam 6 bulan setelah terjadinya stroke akut (odds ratio: 1,3, 95% CI: 1,10-1,37). Selain itu, pasien dengan DM memiliki tingkat rekurensi stroke yang lebih tinggi dalam 3 bulan dan 6 bulan pasca stroke.47 IL-6 yang meningkat merupakan faktor risiko terjadinya DM tipe 2 pada orang sehat. IL-6 juga mempengaruhi metabolisme glukosa dalam tubuh dengan menyebabkan peningkatan ambilan glukosa basal dan mengubah sensitivitas insulin.66 Selain itu, IL-6 juga dapat menstimulasi produksi fibrinogen oleh hepar. Kadar fibrinogen yang tinggi dapat menyebabkan kontrol glukosa pada DM menjadi sulit.37,48 2.6.7 Penyakit Jantung dan Interleukin 6 Penyakit jantung merupakan komorbid yang amat sering menyertai pasien stroke. Penyakit jantung koroner yang memiliki banyak faktor risiko yang sama dengan stroke, seperti usia tua, hipertensi, dislipidemia, merokok. Selain itu, gagal jantung kongestif juga merupakan faktor risiko utama stroke.34,35 Pasien stroke dengan penyakit jantung memiliki prognosis yang lebih buruk. Penyakit jantung merupakan penyebab kematian dalam satu tahun kedua tersering setelah stroke.34 Risiko kematian pasien stroke dengan penyakit jantung terutama pada kelompok usia lanjut, pria, serta keparahan stroke yang berat.34 IL-6 memiliki peran dalam patogenesis penyakit jantung koroner dan berhubungan erat dengan aterosklerosis. IL-6 berperan dalam proses terjadinya penyakit jantung koroner melalui mekanisme metabolik, endotelial, dan koagulan. IL6 akan meningkatkan pelepasan molekul adhesi oleh endotel, pelepasan fibrinogen oleh hepar, serta memberikan efek prokoagulan pada trombosit. Peningkatan kadar IL-6 berhubungan dengan peningkatan risiko infark miokard pada laki-laki sehat. Selain itu, kadar IL-6 yang tinggi berhubungan dengan mortalitas pada pasien dengan sindrom koroner akut.43 Gagal

jantung

kongestif

berhubungan

dengan

meningkatnya

risiko



26

pembentukan trombus dan diikuti dengan peningkatan risiko stroke dua hingga tiga kali lipat. Selain itu, prognosis stroke pada pasien dengan gagal jantung kongestif lebih buruk.44 Kadar IL-6 meningkat pada pasien dengan gagal jantung kongestif. Kadar IL-6 berhubungan dengan status fungsional serta prognosis pasien gagal jantung. IL-6 berperan dalam terjadinya hipertrofi miosit dan apoptosis pada gagal jantung.37 Pada disertasi Al Rasyid (Staff Pengajar Divisi Serebrovaskular Departemen Neurologi FKUI) yang menggambarkan hiperviskositas darah pada stroke dapat berpengaruh terhadap keluaran pada stroke iskemik fase akut, didapatkan kadar LDL berperan terhadap perubahan kondisi klinis berdasarkan nilai NIHSS 7 hari dan nilai mRS 1 bulan follow up yang dinyatakan dengan p= 0,001 dan p= 0,031. Faktor risiko usia (p= 0,295), merokok (p= 0,263), hipertensi (p= 0,888), tidak memiliki hubungan yang bermakna dengan perburukan nilai NIHSS.50 Faktor risiko yang tidak menunjukkan hubungan bermakna dengan perburukan mRS antara lain merokok, hipertensi, DM, penyakit jantung, HDL dan trigliserida (p > 0,05). 50 2.7

Perbaikan Stroke Mekanisme perbaikan stroke yang pertama adalah resolusi faktor lokal yang

berbahaya yang menyebabkan terjadinya perbaikan spontan pada stroke yang biasa terjadi dalam 3-6 bulan pertama paska stroke. Proses ini melibatkan adanya resolusi edema lokal, resorpsi toksin lokal, perbaikan sirkulasi lokal, dan perbaikan neuron iskemi yang mengalami kerusakan sebagian.51 Mekanisme perbaikan yang kedua adalah neuroplastisitas, yang dapat berlanjut hingga berbulan-bulan paska stroke. Neuroplastisitas juga dapat terjadi pada bulan-bulan pertama paska stroke. Plastisitas otak adalah kemampuan sistem saraf untuk dapat mengubah organisasi struktural dan fungsional pada otak (reorganisasi).52 Jorgensen, dkk. (The Copenhagen Stroke Study) mendapatkan bahwa perbaikan fungsional menjadi komplit dalam 12,5 minggu sejak awitan stroke. Penelitian ini mendapatkan bahwa activities of daily living (ADL) penderita sebagian besar didapatkan dalam 8,5 minggu pertama. Pada penderita dengan kelainan berat,



27

perbaikan dapat terjadi hingga 6 bulan. Pada penelitian ini, hampir tidak terjadi lagi perubahan keterbatasan (disability) setelah 6 bulan stroke. Berbagai penelitian mengenai perbaikan neurologi dan fungsional menemukan bahwa perbaikan terjadi dalam 6 bulan pertama setelah awitan, dengan perbaikan terbanyak dalam kurun waktu 6 minggu.53 Penelitian

dengan

menggunakan

pencitraan

fungsional

menunjukkan

perbaikan pesat terjadi dalam 2 bulan pertama kemudian mengalami pendataran dan penurunan. Perbaikan fungsional juga ditemukan mengalami perkembangan pesat dalam 3 bulan pertama dan mencapai optimal dalam 6 bulan pasca awitan stroke.54 Penelitian pada hewan dan manusia menunjukkan bahwa sebagian area pada otak dewasa normal, terutama pada korteks, memiliki kapasitas untuk mengubah struktur dan fungsinya pada saat proses belajar atau sebagai suatu respons terhadap pajanan atau lingkungan yang berkembang.50 Pembelajaran motorik, atau pembentukan perilaku motorik yang lebih kompleks diketahui menyebabkan perubahan anatomis dan fisiologis pada area korteks sensorimotor. Jumlah sinaps per neuron yang lebih besar, peningkatan percabangan dendrit, serta penguatan respons sinaps terjadi dalam proses pembelajaran keterampilan motorik yang kompleks atau akibat pajanan terhadap lingkungan yang kompleks. Proses inilah yang dikenal dengan plastisitas.51 Dua bentuk plastisitas yang diyakini terjadi adalah munculnya koneksi sinaps kolateral yang baru dan terjadinya proses unmasking dari jaras fungsional yang sebelumnya laten. Mekanisme plastisitas lainnya meliputi asumsi fungsi dari neuron yang tidak cedera, adanya jaras-jaras neural yang tidak dibutuhkan, reversibilitas diaskisis, persarafan yang supersensitif, serta munculnya percabangan proksimal regeneratif dari akson neuron yang mengalami transeksi.55 Setelah terjadi cedera fokal pada otak, studi pada hewan menunjukkan bahwa terjadi perubahan substrat molekuler, seluler, dan sinaptik yang berperan dalam plastisitas adaptif, baik pada area sekitar lesi maupun pada regio otak jauh yang berhubungan.51 Beberapa protein pertumbuhan yang pada keadaan normal tidak diekspresikan di otak orang dewasa, diproduksi kembali dalam beberapa jam hingga



28

hari setelah terjadinya cedera fokal pada otak.Protein tersebut terlibat dalam proses pertumbuhan neuron, apoptosis, angiogenesis, serta diferensiasi seluler.Selain itu, efek ekspresi protein ini dapat bertahan hingga beberapa minggu hingga bulan pasca cedera fokal.51 Perubahan struktural juga ditemukan seperti adanya peningkatan percabangan dendrit dan sinaptogenesis.Selain itu, juga terdapat bukti bahwa terjadi penurunan inhibisi GABA dan peningkatan hipereksitabilitas setelah terjadinya cedera otak fokal, baik disekitar lesi maupun di korteks yang jauh.52 Kemampuan jaringan otak yang cedera untuk memperbaiki jaringannya sendiri pasca stroke, jaringan yang intak dan tidak mengalami cedera juga memiliki peranan dalam perbaikan stroke. Pada penelitian didapatkan bahwa terjadi pembesaran area representatif pada area korteks yang jauh, sebanding denganarea yang rusak pada area motorik primer. Jadi semakin besar area yang mengalami kerusakan, plastisitas area yang intak pun akan semakin besar. Reorganisasi pada daerah yang intak juga dapat menyediakan substrat neural untuk perilaku motorik adaptif dan berperan penting dalam perbaikan fungsi pasca cedera.55 Aspek penting dalam neuroplastisitas yang memiliki implikasi langsung pada dalam rehabilitasi adalah fakta bahwa modifikasi jaringan neuron bergantung pada intensitas pemakaian jaringan tersebut. Selain itu, perubahan arsitektur fungsional pada cedera otak fokal juga bergantung pada anatomi area yang terkena, waktu sejak terjadinya cedera, usia biologis pasien, serta terapi yang telah diberikan. Dengan demikian, plasitisitas juga dapat dipengaruhi oleh beberapa aspek seperti intervensi farmakologis, stimulasi elektrik, dan stimulasi lingkungan.52 Keikutsertaan pasien stoke dalam program rehabilitasi/terapi fisik diyakini memberikan pengaruh langsung dalam proses reorganisasi fungsi dalam otak dan mempercepat perbaikan neurologis.51 2.8

Penilaian Keluaran Fungsional National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) adalah skala pengukuran

kuantitatif yang sering digunakan dalam penilaian keluaran pasien stroke akut akibat kehilangan atau abnormalitas fungsi atau struktur psikologis, fisiologi dan anatomi



29

(impairment). Pada suatu studi, penilaian NIHSS digunakan untuk menilai tingkat perbaikan klinis pasien stroke pada 7 (tujuh) hari paska onset dibandingkan nilai NIHSS saat pasien masuk rumah sakit yang berhubungan dengan status neurologis klinis.56 Studi lainnya, NIHSS dapat menentukan efektifitas terapi dengan membandingkan nilai awal kejadian stroke hingga dilakukan follow up 3 bulan berikutnya.56 Penilaian NIHSS terdiri dari beberapa pemeriksaan neurologis, yaitu : tingkat kesadaran, fungsi berbahasa, neglect, lapang pandang, pergerakan mata, simetrisitas otot wajah, kekuatan motorik, fungsi sensoris dan koordinasi. NIHSS tersebut valid dan dapat diandalkan.57 Studi stroke akut di Amerika Serikat, NIHSS banyak digunakan sebagai pengukuran inisial dan akhir defisit neurologis. Selain itu NIHSS dapat digunakan juga dalam studi retrospektif dari stroke akut dimana NIHSS dapat diterjemahkan dari data rekam medis dengan tingkat reliabilitas dan validitas yang tinggi.58 Skala nilai maksimal NIHSS adalah 42 dengan nilai nol adalah nilai normal. Nilai NIHSS lebih dari 15, diasumsikan sebagai pasien yang memiliki nilai keluaran berat; nilai 4 sampai 15 sebagai nilai keluaran sedang dan nilai kurang dari 4 sebagai nilai keluaran ringan.58 Berdasarkan nilai tersebut, makin besar nilai NIHSS maka pasien tersebut dalam keadaan defisit neurologis yang lebih berat.59 Perburukan klinis pasien stroke terjadi bila terdapat penambahan nilai NIHSS 1 poin dari nilai sebelumnya atau tidak didapatkan perubahan nilai NIHSS selama 7 hari perawatan. Perbaikan keluaran pasien stroke bila didapatkan nilai NIHSS kurang dari 4 atau berkurang menjadi 0 atau 1.59 The Modified Rankin Scale (mRS) dikembangkan pada tahun 1957 untuk menilai sejauh mana disabilitas pasien paska stroke60, penilaian mRS terdiri dari skala 0 sampai 5.55 80Pasien tanpa gangguan fisik atau gejala, skornya adalah 0 sedangkan pasien dengan gangguan berat yang hanya terbaring di tempat tidur, mengompol, dan membutuhkan perawatan dan perhatian yang terus-menerus mendapat skor 5; Pada tahun 1988 skala ini mengalami modifikasi dengan penambahan satu kategori yaitu kematian, dan bila pasien meninggal mendapat skor 6. Skala modifikasi dapat



30

diterima untuk penilaian.59,60 Skala ini merupakan indeks fungsi umum yang menekankan pada disabilitas fungsional.60 The Modified Rankin Scale dilaporkan mempunyai reliabilitas moderat antar observer dan digunakan pada beberapa studi untuk menilai keluaran efek terapi dan outcome stroke.60 The Modified Rankin Scale ini telah terbukti valid dan dianggap lebih kuat daripada Barthel Indeks (BI) dalam uji klinis terapi stroke . 59 Peningkatan kualitas hidup yang lebih baik pada penderita paska stroke, selain dengan mengendalikan faktor risiko, neurorestorasi dapat dilaksanakan sedini mungkin dengan memperhatikan faktor-faktor gangguan motorik, sensorik, kognitif, komunikasi, visuospasial dan emosi.57



31

2.9

KERANGKA TEORI10,11,12 Oklusi pembuluh darah intrakranial

CBF menurun

Glutamat release

↑ Ca Intraseluler

Stress Oksidatif

Nekrosis dan apoptosis

Stroke Iskemik akut

Usia Jenis kelamin DM Hipertensi Dislipidemia Merokok Penyakit Jantung

IL 6 ↑

Permeabilitas jaringan ↑ Edema Perluasan jaringan infark Defisit neurologis ↑ Keluaran Fungsional



32

2.10

KERANGKA KONSEP

Usia Jenis kelamin DM Hipertensi Dislipidemia Merokok Peny. Jantung J t

Stroke iskemik akut onset < 3 hari PACI

IL-6

mRS 1 bulan mRS 3 bulan

Variabel Dependen

:

Variabel Independen :



33

BAB III METODE PENELITIAN 3.1 Disain Penelitian Penelitian

dilakukan

menggunakan

disain

penelitian

retrospective

cohort,

melanjutkan dari penelitian Al Rasyid (Staff Pengajar Divisi Serebrovaskular Departemen Neurologi FKUI), yang menggambarkan hiperviskositas darah pada stroke dapat mempengaruhi sel inflamasi dan sitokin berpengaruh terhadap keluaran pada stroke iskemik fase akut.50 3.2

Tempat dan waktu penelitian Jumlah sampel didapatkan di RS Cipto Mangunkusumo Jakarta, dari bulan Februari 2013 sampai selesai dilakukan follow up.

3.3

Populasi Penelitian Populasi penelitian adalah semua pasien yang terdiagnosis stroke iskemik akut sirkulasi parsial anterior baik melalui poliklinik ataupun instalasi gawat darurat yang dirawat di Departemen Neurologi, RS Cipto Mangunkusumo Jakarta.

3.3.1

Kriteria Inklusi 1. Penderita stroke iskemik akut onset kurang dari dan sama dengan hari ke3 yang dibuktikan dengan pemeriksaan klinis dengan pencitraan otak 2. Laki-Laki dan perempuan usia ≥ 35 tahun 3. Pasien stroke iskemik akut dengan sindrom klinis sirkulasi parsial anterior berdasarkan kriteria Bamford yang telah mendapatkan standar terapi termasuk neurorestorasi saat fase akut dan rawat jalan.

3.3.2

Kriteria Eksklusi 1. Transient ischemic attack (TIA) 2. Stroke hemoragik 3. Stroke iskemik berulang saat awal masuk dan follow up

33



34

4. Pasien stroke iskemik akut sirkulasi parsial anterior dengan komplikasi infeksi, adanya keganasan, kehamilan, penyakit autoimun, trauma, hepatitis, alkohol, AIDS. 3.4

Estimasi Besar Sampel Besar sampel dihitung dengan menggunakan rumus : n1 = n2= (Zα √2PQ+ Zβ√P1Q1 + P2Q2)2 (P1 – P2)2 Zα= tingkat kemaknaan = 0,05 Zα = 1,96 Zβ= 0,842 P1= 0,2

Q1= 0,8

P2= 0,6

Q2= 0,4

P= 0,4 Q= 0,6

= (1,96 √2x0,4x0,6 + 0,842 √0,2x0,8 + 0,4x0,6)2 (0,45-0,2)2 =

(1,96 √0,48 + 0,842 √0,4)2 = (1,372 + 0,53)2 (-0,4)2

0,16

= 3,6 = 22,5 = 23 0,16 Jadi besar sampel yang dibutuhkan masing-masing kelompok

adalah 23

orang. Untuk mengantisipasi adanya drop out maka besar sampel ditambah 10% ( 25 orang), sehingga besar sampel menjadi 25 orang. 3.5 

Izin Subjek Penelitian Sebelum penelitian dimulai, usulan penelitian telah mendapatkan persetujuan dari Tim Kaji Etik Penelitian, Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia (FKUI).



Mendapatkan ijin tertulis melakukan penelitian lanjutan dari peneliti pertama Al Rasyid (Staff Pengajar Divisi Serebrovaskular Departemen Neurologi FKUI).



Identitas dan hasil pemeriksaan subjek penelitian dirahasiakan.



35

3.6

Sampel dan Pemilihan Sampel Semua pasien stroke iskemik akut yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi merupakan sampel penelitian.

3.7

Cara Kerja Data sekunder yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi, diambil secara simple random sampling, dikelompokkan menjadi subjek yang memiliki kadar interleukin 6 yang normal (< 7pg/ml) dan kadar interleukin 6 yang tinggi (≥7pg/ml), dilanjutkan penilaian keluaran fungsional menggunakan skor mRS saat 1 bulan dan mRS 3 bulan.

3.8

3.9

Variabel Penelitian Variabel dependen

: derajat keluaran mRS 1 dan 3 bulan

Variabel independen

: kadar interleukin 6 serum

Batasan operasional a. Stroke iskemik adalah serangan stroke yang diakibatkan penyumbatan pembuluh darah otak. Diagnosis ditegakkan secara klinis dari anamnesis dan pemeriksaan neurologis. b. Transient ischemic attack adalah riwayat serangan yang ditandai timbulnya defisit neurologis fokal mendadak dan berlangsung kurang dari 24 jam. Diagnosis ditegakkan berdasarkan anamnesis dan pemeriksaan klinis. c. Stroke serangan pertama adalah serangan stroke yang baru pertama kali dialami, belum pernah ada riwayat defisit neurologis sesaat atau sementara atau menetap yang mendadak. d. Infark sirkulasi anterior parsial (PACI), memiliki gejala yang terdiri dari dua dari tiga komponen gejala TACI atau disfungsi fungsi luhur saja atau predominan defisit proprioseptif pada satu ekstremitas atau defisit sensoris/motoris terbatas pada satu area tubuh atau bagian dari satu area tubuh (selain wajah, ekstremitas atas dan ekstremitas bawah).9



36

e. Kadar Interleukin 6 serum merupakan kadar interleukin 6 di dalam darah dengan kadar normal < 7 pg/ml dan tinggi bila ≥ 7pg/ml32 f. Perbaikan keluaran fungsional dinilai menggunakan skor mRS, yaitu skor 0-2 = keluaran baik dan nilai > 2 = keluaran yang buruk.55 g. Perubahan keluaran mRS naik bila terdapat penurunan skor mRS saat 3 bulan follow up h. Perubahan keluaran mRS tetap bila skor mRS saat 3 bulan follow up tidak terdapat penurunan skor atau peningkatan skor i. Perubahan keluaran mRS turun bila terdapat peningkatan skor mRS saat 3 bulan follow up j. Diabetes melitus didiagnosis berdasarkan riwayat pasien pernah/sedang minum obat anti diabetik atau kadar gula darah sewaktu ≥ 200 mg/dl, kadar gula darah puasa lebih 126 mg/dl atau kadar gula darah 2 jam post prandial lebih dari 200 mg/dl.56 k. Penyakit hipertensi adalah seseorang yang pernah memiliki tekanan darah sistolik > 140mmHg dan diastolik > 90 mmHg.57 l. Dislipidemia apabila seseorang sebelumnya pernah mengalami dislipidemia atau hiperkolesterol, atau pada pemeriksaan laboratorium saat diperiksa memiliki kadar kolesterol total > 200 mg/dl atau trigliserida ≥ 150 mg/dl atau LDL ≥ 130 mg/dl atau HDL ≤ 40 mg/dl.57 m. Penyakit jantung apabila seseorang pernah didiagnosis penyakit jantung, atau pada saat pemeriksaan awal masuk atau pada saat perawatan didapatkan kelainan pada pemeriksaan fisik dan EKG atau terdapat kelainan atau menderita penyakit jantung iskemik berdasarkan konfirmasi

dari bagian

kardiologi atau penyakit dalam. n. Merokok yaitu kebiasaan merokok, mengkonsumsi rokok rutin minimal 1 (satu) batang perhari selama 3 (tiga) bulan terakhir atau lebih dan bekas perokok yaitu mengkonsumsi minimal 1 (satu) batang perhari selama 3 bulan atau lebih seumur hidupnya tetapi tidak merokok lagi dalam 3 (tiga) bulan terakhir atau lebih.58



37

o. Usia, usia subjek dihitung berdasarkan tanggal lahir sesuai yang tertera pada Kartu Tanda Penduduk (KTP) atau pada kartu identitas lain dalam satuan tahun. Usia dengan kelebihan kurang dari 6 bulan akan digenapkan kebawah, sedangkan usia kelebihan sama atau lebih besar dari 6 bulan maka akan digenapkan keatas. p. Penyakit infeksi apabila seseorang mengalami proses infeksi pada salah satu bagian organ yang diketahui dari anamnesis dan pemeriksaan fisik. q. Penyakit keganasan apabila seseorang mengalami penyakit keganasan yang diketahui dari anamnesis, pemeriksaan fisik dan pemeriksaan penunjang lainnya. 3.10 Pengolahan Data dan Analisis Data Setelah melalui proses editing dan koding, data penelitian direkam dalam cakram magnetik untuk dilakukan proses pembersihan data secara elektronik. Dilakukan analisis data hubungan antara interleukin 6 dengan keluaran fungsional mRS. Data yang telah teruji keabsahannya ini diolah dan disusun dalam bentuk tabel distribusi maupun tabel silang sesuai tujuan penelitian menggunakan perangkat SPSS 17.



38

3.11

KERANGKA OPERASIONAL

Stroke Iskemik Akut (PACI) Faktor risiko: Usia Jenis kelamin Hiperglikemi Hipertensi Dislipidemia Merokok Jantung

Kriteria Inklusi

IL 6 Normal

Kriteria Eksklusi

IL 6 Tinggi

Δ mRS 1 & 3 bulan

Analisis Data



39

BAB IV HASIL PENELITIAN Data sekunder yang berjumlah 135 subjek, diambil secara simple random sampling sebanyak 50 subjek. Masing-masing 25 subjek untuk kelompok interleukin 6 normal dan 25 subjek untuk kelompok interleukin 6 tinggi lalu dilakukan penilaian mRS saat 1 bulan dan 3 bulan. IV.1 Karakteristik Demografi Tabel.4.1 Sebaran karakteristik demografik (n=50) Karakteristik

Jumlah

(%)

Usia ≥60 tahun <60 tahun

24 26

48 52

Jenis kelamin Laki-laki Perempuan

34 16

68 32

Sebaran faktor sosiodemografik penelitian ini dapat dilihat pada Tabel 4.1. menunjukkan subjek proporsi usia hampir sama antara <60 tahun dan ≥60 tahun, dan sebagian besar laki-laki (68%). Tabel.4.2 Sebaran karakteristik klinis (n=50)

Karakteristik

Jumlah

(%)

Hipertensi Ya Tidak

45 5

90 10

Penyakit Jantung Ya Tidak

9 41

18 82

Diabetes Mellitus Ya Tidak

11 39

22 78

39



40

Dislipidemia Ya Tidak

36 14

72 28

Merokok Ya 11 22 Tidak 39 78 Pada tabel 4.2, mayoritas subjek memiliki faktor risiko hipertensi (90%) dan dislipidemia (72%). Semua pasien pada penelitian ini mendapatkan terapi statin, anti platelet (aspirin) dan tatalaksana neurorestorasi saat perawatan. Tabel 4.3. Kesetaraan kedua kelompok penelitian (n=50) Karakteristik Jenis kelamin Laki-laki Wanita Usia subjek < 60 thn 60 + thn Faktor risiko stroke Merokok Ya Tidak Hipertensi *) Ya Tidak Diabetes Ya Tidak Dislipidemia Ya Tidak Kelainan EKG *) Ya Tidak Gangguan fungsi jantung *) Ya Tidak Onset stroke > 24 jam Ya Tidak

Kelompok IL-6 Tinggi Normal

P

12 13

22 3

0.006

13 12

13 12

1.000

2 23

9 16

0.041

22 3

23 2

1.000

7 18

4 21

0.495

21 4

15 10

0.115

2 23

5 20

0.417

3 22

6 19

0.463

6 19

10 15

0.475

*Uji mutlak Fisher



41

Pada tabel. 4.3. menunjukkan jenis kelamin dan merokok tidak setara untuk menilai keluaran mRS (p=0.006 dan p=0.041) IV.2 Peran Interleukin 6 terhadap perubahan kondisi klinis berdasarkan nilai mRS Tabel 4.4. Insidens keluaran mRS 1 bulan menurut kelompok penelitian Skor mRS 1 Bulan

Kel.

Total

0

1

2

3

4

Normal (n=25)

1

3

8

11

2

Tinggi (n=25)

0

2

5

15

3

1

5

13

26

5

Total

5 0

25

0

25

0

50

Dari data kedua kelompok IL-6 (masing-masing n=25) didapatkan kecenderungan nilai mRS 1 bulan adalah skor 3 dan lebih banyak didapatkan pada kelompok IL-6 tinggi (Tabel 4.4) Tabel 4.5 Sebaran subyek menurut mRS 1 bulan dan kelompok penelitian mRS 1 bulan

Kelompok penelitian

Buruk

Baik

Kelompok IL-6 tinggi

18(72%)

7(28%)

Kelompok IL-6 normal

13(52%)

12(48%)

31

19

Jumlah

p

0.244

RR = 1.38 (0.88 – 2.17)

Tabel 4.5. menunjukkan data pada kedua kelompok IL-6 tidak memiliki perbedaan yang bermakna terhadap mRS 1 bulan , meskipun persentase skor mRS yang buruk pada kelompok IL-6 tinggi sebesar 72%.



42

Tabel 4.6. Insidens keluaran mRS 3 bulan menurut kelompok penelitian Skor mRS 3 Bulan

Kel.

Total

0

1

2

3

4

Normal (n=25)

8

10

3

2

0

Tinggi (n=25)

0

7

9

6

1

8

17

12

8

1

Total

5 2

25

2

25

4

50

Pada tabel 4.6. menunjukkan data nilai mRS 3 bulan mengalami perubahan berupa penurunan dengan nilai terbanyak adalah 1 dengan nilai mRS buruk tetap paling banyak pada kelompok IL-6 tinggi. Tabel 4.7. Sebaran subyek menurut kualitas hidup 3 bulan dan kelompok penelitian Kelompok penelitian

mRS 3 bulan Buruk

Baik


10(40%)

15(60%)


4(16%)

21(84%)

14

36

Jumlah

p

0.155

RR = 2.50 (0.98 – 6.92)

Pada tabel 4.7. dapat dilihat data pada penilaian mRS 3 bulan didapatkan nilai mRS baik yang lebih banyak (84%) pada kelompok IL-6 normal dan nilai mRS buruk tetap lebih banyak (40%) pada kelompok IL-6 tinggi. Data pada kedua kelompok IL-6 tidak memiliki perbedaan yang bermakna terhadap mRS 3 bulan.



43

Tabel 4.8. Sebaran subyek menurut perubahan mRS dan kelompok penelitian Perubahan mRS

Kelompok penelitian

Total

Turun

Tetap

Naik


3(12%)

10(40%)

12(48%)

25


2(8%)

5(20%)

18(72%)

25

5

15

30

50

Jumlah P = 0.211

Data perubahan mRS pada kedua kelompok IL-6 menunjukkan tidak memiliki perbedaan yang bermakna (p=0.211). Data perubahan nilai mRS yang membaik menunjukkan proporsi yang lebih besar daripada jumlah perubahan mRS yang menurun dan tetap. Tabel 4.9. Hubungan antara mRS 1 bulan dan mRS 3 bulan kelompok IL6 normal mRS 1 bulan

mRS 3 bulan

Total

Buruk

Baik

Buruk

3

10

13

Baik

1

11

12

4

21

25

Jumlah Mc Nemar p = 0.012

Pada tabel 4.9. menunjukkan terdapat hubungan yang bermakna pada kelompok penelitian IL-6 normal dengan mRS 1 bulan dan 3 bulan (p=0.012)



44

Tabel 4.10. Hubungan antara mRS 1 bulan dan mRS 3 bulan kelompok IL6 tinggi mRS 3 bulan

mRS 1 bulan

Total

Buruk

Baik

Buruk

9

9

18

Baik

1

6

7

10

15

25

Jumlah Mc Nemar p = 0.021

Pada tabel 4.10. menunjukkan terdapat hubungan yang bermakna pada kelompok penelitian IL-6 tinggi dengan mRS 1 bulan dan 3 bulan ( p=0.021) Tabel. 4.11. Hubungan keluaran perubahan (Δ mRS) dengan faktor-faktor risiko stroke Delta mRS

Karakteristik

Turun/Tetap

P

95% KI

RR

Naik

Usia >60 tahun ≤60 tahun

7 13

17 13

0.225

0.58

0.28 – 1.21

Jenis Kelamin Laki-laki Wanita

13 7

21 9

0.951

0.87

0.43 – 1.76

Interleukin 6 Normal Tinggi

7 13

18 12

0.149

0.54

0.26 – 1.12

Hipertensi *) Ya Tidak

17 3

28 2

0.377

0.63

0.28 – 1.41



45

Penyakit Jantung *) Ya 2 Tidak 18

7 23

0.285

0.51

0.14 – 1.80

Diabetes Mellitus *) Ya Tidak

5 15

6 24

0.736

1.18

0.55 – 2.53

Dislipidemia Ya Tidak

12 8

24 6

0.222

0.58

0.31 – 1.11

Merokok *) Ya Tidak

5 15

6 24

0.736

1.18

0.55 – 2.53

Pada tabel 4.11. menunjukkan tidak adanya hubungan yang bermakna antara faktor risiko stroke dengan perubahan nilai mRS.



46

BAB V PEMBAHASAN Penelitian peran Interleukin 6 dalam menentukan keluaran modified rankin scale pada sirkulasi parsial anterior stroke iskemik akut bertujuan untuk melihat hubungan prognostik antara interleukin 6 serum dengan keluaran mRS saat 1 bulan dan 3 bulan. Berdasarkan gambaran karakteristik demografi pada penelitian ini, didapatkan data yang diambil secara simple random sampling subjek proporsi usia hampir sama rata-rata < 60 tahun dan ≥ 60 tahun dan sebagian besar laki-laki (68%). Hampir seluruh kejadian stroke terjadi pada orang yang berusia lebih dari 45 tahun, dengan dua pertiganya terjadi pada orang yang berusia lebih dari 65 tahun.34 Berdasarkan jenis kelamin, didapatkan laki-laki sebanyak tiga puluh empat orang (68%) sebagai subjek terbesar. Laki-laki memiliki risiko terkena stroke lebih tinggi dibanding perempuan. Angka mortalitas pasien dalam 3 bulan pertama pasca stroke akut lebih rendah pada perempuan dibanding laki-laki.41 Berdasarkan gambaran karakteristik klinis, subjek dengan faktor resiko hipertensi sebesar 90% dan dislipidemia sebesar 72%. Hipertensi merupakan faktor risiko utama terjadinya stroke. Hipertensi terjadi pada 40-85% pasien stroke. IL-6 memiliki peran penting dalam patogenesis hipertensi melalui jalur angiotensin II (ANG II). Studi kohort yang dilakukan juga mendukung hasil tersebut, pasien dengan hipertensi memiliki kadar IL-6 yang tinggi.49 Dislipidemia sering ditemukan pada pasien stroke dengan lesi aterosklerosis pada arteri besar.45 Dislipidemia merupakan faktor risiko terjadinya stroke. Dislipidemia berkaitan dengan keparahan stroke dan outcome pasien.46 Pada penelitian ini, uji kesetaraan (Uji Fisher) menunjukkan hanya jenis kelamin dan merokok yang tidak setara (p<0,05). Merokok pada stroke iskemik berhubungan dengan ukuran infark, semakin luas ukuran infark akan mempengaruhi keluaran yang buruk.

42

Pada stroke iskemik, jenis kelamin laki-laki dan perempuan

memiliki kelangsungan hidup yang sama pada jangka pendek. Tingkat keparahan

46



47

stroke merupakan prediktor kuat menentukan keluaran pada jangka pendek dan jangka panjang. 40 Pengukuran keluaran pasien pasca stroke iskemik pada penelitian ini mempergunakan skala rankin yang dimodifikasi yang memiliki realibilitas cukup tinggi. Pengukuran dilakukan 1 bulan dan 3 bulan pasca onset stroke iskemik akut. Hasil pengukuran mRS 1 bulan pada penelitian ini didapatkan lebih banyak pasien dengan keluaran buruk 62% (skor 3-5) (Tabel 4.4) Didapatkan keluaran fungsional pasca stroke berdasarkan mRS 1 bulan cenderung lebih berat pada subjek kelompok IL-6 tinggi 72% dibandingkan kelompok IL-6 normal 52% walaupun perbedaannya tidak bermakna (p=0.244) (Tabel 4.5). Keluaran fungsional pasca stroke berdasarkan mRS 3 bulan tetap lebih buruk pada subjek kelompok IL-6 tinggi 40% dibandingkan subjek kelompok IL-6 normal 16% meskipun terdapat hubungan yang tidak bermakna (p=0.115;RR=2.5) (Tabel 4.7). Data menunjukkan tidak terdapatnya hubungan IL-6 secara langsung dengan keluaran fungsional stroke berdasarkan mRS, pada penelitian ini dapat disebabkan oleh beberapa hal yaitu terdapat berbagai faktor lain yang mempengaruhi keluaran fungsional stroke seperti kecepatan mendapatkan pertolongan medis awal dan yang perlu diperhatikan bahwa IL-6 bersama-sama dengan mediator inflamasi lain berperan secara tidak langsung dalam patogenesis stroke iskemik melalui respons fase akut. Hasil penelitian ini hampir sama dengan yang dilakukan oleh Tuttolomondo yang melaporkan bahwa kadar IL-6, IL-1 dan TNF-α tidak berperan sebagai prediktor langsung derajat keparahan stroke ataupun

penelitian yang

dilakukan Welsh yang melaporkan hanya D-Dimer dan CRP yang mempengaruhi secara langsung keluaran fungsional pada stroke akut berdasarkan Scandinavian Stroke Scale. Pada saat pengukuran nilai mRS pada penelitian ini semua subjek mendapatkan tatalaksana medikamentosa dan neurorestorasi yang sama dan semua subjek dari awal sampai akhir dapat dinilai mRS 1 dan 3 bulan. Namun pasca penilaian tersebut, terdapat dua pasien dengan IL-6 tinggi meninggal pada bulan ke-4



48

dan ke-5 disebabkan oleh penyakit jantung sedangkan satu pasien dengan IL-6 normal mengalami disabilitas berat karena tidak dapat mengkonsumsi obat secara rutin dan tidak dapat mengikuti program neurorestorasi kembali karena keterbatasan biaya. Dilakukan pula analisis data, hubungan mRS 1 dan 3 bulan dengan kadar IL-6 pada kedua kelompok dan didapatkan hubungan yang bermakna baik kelompok IL-6 normal (p=0.012) dan kelompok IL-6 tinggi (p=0.021) (Tabel 4.9 dan 4.10). Hal tersebut menandakan terjadinya perubahan nilai mRS buruk pada bulan pertama menjadi nilai mRS baik dipengaruhi oleh kadar IL-6. Hasil penelitian ini hampir sama dengan penelitian Whiteley yang melaporkan bahwa IL-6 mempengaruhi keluaran fungsional stroke akut berdasarkan perubahan mRS namun tidak pada NIHSS. Terdapat berbagai keterbatasan dalam penelitian ini, yang pertama adalah tidak dilakukan penilaian kadar IL-6 serial. Penilaian serial dibutuhkan karena proses inflamasi dan pelepasan mediator inflamasi lain dapat mengalami perubahan beberapa hari pasca stroke. Keterbatasan kedua, subjek penelitian ini tidak dilakukan pengukuran keluaran fungsional pasca stroke lain seperti NIHSS dan Barthel Index. Walaupun dari data yang ada IL-6 secara langsung tidak memiliki hubungan yang

bermakna

dengan

keluaran

fungsional

stroke,

data

penelitian

ini

mengindikasikan terjadinya respons inflamasi akut pada stroke akut melalui peningkatan kadar IL-6 dan terjadinya perubahan nilai mRS yang dipengaruhi oleh kadar IL-6 menandakan pada pasien dengan IL-6 normal memiliki keluaran fungsional yang lebih baik setelah 3 bulan dibandingkan dengan pasien dengan IL-6 tinggi. Secara umum terdapat kecenderungan keluaran mRS buruk baik 1 maupun 3 bulan pada subjek penelitian ini terdapat pada kelompok IL-6 tinggi. Kadar IL-6 yang dapat terdeteksi dan meningkat dengan cepat pada fase awal stroke akut (<24 jam) dapat membantu klinisi dalam memprediksi keluaran fungsional stroke dan membantu dalam menentukan program neurorestorasi yang tepat.



49

BAB VI SIMPULAN DAN SARAN VI.1

Simpulan Dapat diambil beberapa kesimpulan dari data hasil penelitian ini, yaitu: pada

stroke iskemik akut sirkulasi parsial anterior, tidak didapatkan hubungan langsung yang bermakna antara keluaran fungsional stroke fase akut berdasarkan mRS 1 dan 3 bulan dengan kadar IL-6 namun terdapat hubungan yang bermakna antara perubahan nilai mRS dengan IL-6 yang menandakan terdapat kecenderungan bahwa keluaran mRS buruk 1 dan 3 bulan dipengaruhi IL-6. Secara umum terdapat kecenderungan keluaran mRS buruk saat 1 maupun 3 bulan pada subjek dengan IL-6 tinggi. VI.2 Saran Diperlukan penelitian lanjutan dengan jumlah subjek penelitian lebih besar dan follow-up pasien minimal satu tahun. Terbatasnya jumlah subjek penelitian dapat diatasi dengan melakukan suatu penelitian multi-senter dan disain penelitian kohort prospektif.

49



50

DAFTAR PUSTAKA 1.

Donnan GA, Fischer M, Macleod M, Davis SM. Stroke. Lancet 2008; 371: 1612-1623

2.

Departemen

Kesehatan

Republik

Indonesia.

Riset

Kesehatan

Dasar

(RISKESDAS). 2007 3.

Clark WM. Cytokines and reperfusion injury. Neurology. 1997;49: 10-4

4.

Ferrarese C.M, Mascarucci, Zoia C. Increased cytokine release from peripheral blood cell after acute stroke. J. Cerebral blood flow and metabolism. 1999; 19: 1004-1009

5.

Vila N, Castillo J, Davalos A. Proinflammatory cytokines and early neurological worsening in ischemic stroke. 2000;31: 2325-2329

6.

Tomasz Dziedzic, Elzbieta A. Serum interleukin-6 soluble receptor in relation to interleukin-6 in stroke patients. J. Molecular Neuroscience. 2004; Vol. 24

7.

American Heart Association. Update Dallas, Texas. Heart disease and stroke statistics. 2005

8.

Baker D M. Stroke prevention in clinical practice. Springer-Verlag London Limited.2008; 21:5

9.

Bamford J, Sandercock P, Dennis M, Burn J, Warlow C. Classification and natural history of clinically identifiable subtypes of cerebral infarction. Lancet. 1991; 337:1521-1526

10.

Ahmed Sh, Hu CJ, Paczynski, Hsu CY. Patophysiology of ischemic injury. Stroke therapy. 2nd ed. Boston. Butterworth Heinemann. 2001; 25-57

11.

Gusev E, Skvortsova. Metabolic acidosis and ischemic damage in brain ischemia. Kluwer Academic.2003;5:96-97

12.

Shaheen Lakhan. Inflammatory mechanisms in ischemic stroke,therapeutic approaches. Journal of translational medicine.2009; 7:97

13.

Amy K. Saenger, Robert H. Christenson. Stroke biomarker, progress and challenges for diagnosis, prognosis, differentiation, and treatment. 2010;56: 2133

50



51

14.

D’amico AV, McKenna WG. Apoptosis and re-investigation of the biologic basis of cancer therapy, radiotherapy and oncology.1994; 33: 3-10

15.

Wayne Clark, Lisa G, Rinker BS, Nikola S, Kristin Hazel. Lack of interleukin-6 expression is not protective against focal central nervous system ischemia. Stroke. 2000;31:1715-1720

16.

Daniela Acalovschi, Tina Wiest, Marius Hartmann, Maryam Farahmi, Ulrich Mansmann. Multiple levels of regulation of the interleukin-6 system in stroke. Stroke. 2003;34:1864-1869

17.

Maria Querta, Albert Quintana, Juan Hidalgo. Interleukin 6, a major cytokine in the central nervous system. International Journal of Biological Sciences. 2012; 8:1254-1266.

18.

Anuradha Bharosay, Kiran Saxena, Meena Varma, Vivek Vikram, Aparna Pandey. Correlation between proinflammatory serum markers: High sensitivity C-Reactive Protein, interleukin-6 with disability score in acute ischemic stroke. India Journal Clinical Biochemia. 2011;26:279-282

19.

Caso JR, Moro MA, Lorenzo P, Lizasoain I, Leza JC: Involvement of IL-1ß in acute stress induced worsening of cerebral ischemia in rats. Europe Neuropsychopharmacology 2007;17:600-607

20.

Warren JS, Ward PA, The inflammatory response. William Hematology. 6th ed. New York: Mc Graw-Hill. 2001; 67-74

21.

Locksley RM, Killeen N, Lenardo MJ. The TNF and TNF receptor superfamilies: integrating mammalian biology. Cell. 2001;104 : 487–501

22.

Brynskov J, Foegh P, Pedersen G, Ellervik C, Kirkegaard T, Bingham A, et al. Tumour necrosis factor alpha converting enzyme (TACE) activity in the colonic mucosa of patients with inflammatory bowel disease. 2002;51: 37–43

23.

Zhu Y, Yang GY, Ahlemeyer B, Pang S, Krieglstein J. Transforming growth bad phosphorylation. J Neuroscience. 2002; 22:3898-909

24.

Tarkowski E, Rosengren L, Blomstrand C, Wikkelsö C, Jensen C, Ekholm S, et al. Intrathecal release of pro- and antiinflammatory cytokines during stroke. 1997;110:492-499



52

25.

Wang, Lupardus P, Laporte SL, Garcia KC. Structural biology of shared cytokine receptors. Annu Rev Immunol. 2009; 27: 29-60

26.

Reichlin S. Neuroendocrine-immune interactions. NEJM 1993;329:1246-42.

27.

Moore RY, Squire LR, Bloom FE, Mc Connel SK. Circardian timing. Fundamental Neuroscience. 2nded. Orlando Academic Press.2003;340-346

28.

Chrousos GP. The hypothalamic-pituitary adrenal axis and immune mediated inflammation. NEJM 1992; 332:1351-1363

29.

Johansson A, Ahren B, Nasman B, Carstrom, Olsson T. Cortisol axis abnormalities early after stroke- relationship to cytokines and leptin. J Int Med. 2000; 247:179-186

30.

Smith CJ, Emsley HC, Gavin CM. Peak plasma interleukin-6 and other peripheral markers of inflammation in the first week of ischaemic stroke correlate with brain infarct volume, stroke severity and long term outcome. BMC Neurol. 2004;4:2

31.

Rallidis LS,Vikelis M,Panagiotakos DB. Proinflammatory cytokines and early neurological worsening in ischemic stroke.2000;31:2325-9

32.

Roche Diagnostic GmbH, Sandhofer Strasse 116, D-68305 Mannheim www.roche.com

33.

Beamer NB, Coull BM, Clark WM. Persistent inflammatory response in stroke survivors. Neurology.1998;50:1722-28.

34.

Mogensen UB, Olsen TS, Andersen KK, Gerds TA. Cause-specific mortality after stroke: relation to age, sex, stroke severity, and risk factors in a 10-year follow-up study. Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases. 2013; 22: 5965

35.

Felix-Redondo FJ, Sanchez LC, Ramirez-Moreno JM, Lozano L, Escudero V, et.al. Ischemic stroke mortality tendency (2000-2009) and prognostic factors. ICTUS study-Extremadura,Spain. Rev Clin Esp. 2013;213:177-185

36.

Misbach J. Pandangan umum mengenai stroke, dalam : Rasyid A, Soertidewi L editor. Unit stroke, Managemen stroke secara komprehensif. Jakarta. Balai Penerbit. 2007;hlm 1-2.



53

37.

Maggio M, Gurainik JM, Longo DL, Ferrucci L. Interleukin-6 in aging and chronic disease: a magnificent pathway. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2006; 61: 575–84.

38.

Shenhar-Tsarfaty S, Assayag EB, Bova I, Shopin L, Fried M. Interleukin-6 as an early predictor for one-year survival following an ischaemic stroke or transient ischaemic attack.World Stroke Organization International Journal of Stroke. 2010; 5:16–20

39.

Lee JK, Bettencourt R, Brenner D, Le T-A, Barrett-Connor E. Association between serum interleukin-6 concentrations and mortality in older adults: the rancho bernardo study. Plos One.2012;7: 342-358

40.

Andersen MN, Andersen KK, Kammersgaard LP, Oslen TS. Sex differences in stroke survival: 10-year follow-up of the copenhagen stroke study cohort. Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases. 2005;14: 215-220

41.

Olsen TS, Andersen ZJ, Andersen KK. Explaining poorer stroke outcomes in women: women surviving 3 months have more severe strokes than men despite a lower 3-month case fatality. Gend Med. 2012;9:147–153

42.

Kumagai N, Origasa H, Nagao T, Takekawa H, Okuhara Y. Prognostic significance of smoking in patients with acute ischemic stroke within 3 months of onset. Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases.2013;22: 792-98

43.

W Niu, Y Liu, Y Qi, Z Wu, D Zhu. Association of interleukin-6 circulating levels with coronary artery disease: a meta-analysis implementing mendelian randomization approach. International Journal of Cardiology .2012;157:243– 252

44.

Haeusler KG, Haufs U, Endres M. Chronic heart failure and ischemic stroke. 2011; 42:2977-82

45.

Djelilovic-Vranic J, Alajbegovic A, Asimi-Zelija V, Niksic M, Campara-Tiric M. Predilection role diabetes mellitus and dyslipidemia in the onset of ischemic stroke. Med Arh. 2013; 67: 120-123



54

46.

Sohail A, Ismail A, Khatri, Mehboob M. Effect of dyslipidemia on severity and outcome of stroke using mRS scores in Northern Pakistani population. Rawal Med J. 2013;38: 345-350

47.

Jia Q, Zhao X, Wang C, Wang Y, Yan Y. Diabetes and poor outcomes within 6 months after acute ischemic stroke: the china national stroke registry.Stroke. 2011; 42:2758-2762.

48.

Inflammatory markers and risk of type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis Diabetes Care.2013;36:166–175

49.

Chamarthi B, Williams GH, Ricchiuti V, Srikumar N, Hopkins PN. Inflammation and hypertension: the interplay of interleukin-6, dietary sodium and the renin-angiotensin system in humans. Am J Hypertens. 2011; 24:113

50.

Al Rasyid. Efektivitas mikrokapiler digital sebagai alat ukur nilai viskositas darah untuk prediksi prognosis stroke iskemik akut: Disertasi, Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. 2014;124

51.

NS Ward. Mechanisms underlaying recovery of motor function after stroke. Postgrad Med J.2005;81:510-514.

52.

Ward NS, Cohen LG. Mechanisms underlying recovery of motor function after stroke. Arch Neurol.2004; 61: 1844-48

53.

Tilling K, Sterne JAC, Rudd AG, Glass TA, Wity K RJ, Wolfe CDA. A new method for predicting recovery after stroke. Stroke. 2001;31:2867-73

54.

Cramer SC. Functional imaging in stroke recovery. Stroke.2004;35:2695-98.

55.

S. B. Frost, S. Barbay, K. M. Friel, E. J. Plautz,R. J. Nudo. Reorganization of remote cortical regions after ischemic brain injury:a potential substrate for stroke recovery. J Neurophysiol. 2003; 89: 3205–14

56.

Seven-day NIHSS is a ensitive outcome measure for exploratory clinical trials in acute stroke : evidence from the virtual international stroke trials.2012;24; 255-57

57.

Goldstein LB. Restorative theraphy in Stroke therapy. 2nd ed. London. Butterworth- Heinemann. 2001;21: 365-66.



55

58.

Kasner SE, Chalela JA, Luciano JM. Reliability and validity of estimating the NIH stroke scale from medical record. Stroke.1999;30: 1534-37.

59.

Clark WM, Hourihane JM. Clinical stroke scales in handbook of neurologic rating scales. USA.1997;7:161-184.

60.

Sulter G, Steen Christel, De Keyser J. Use of the barthel index and modified rankin scale in acute stroke trial. Stroke. 1999;30:1538-41.

61.

Gustaviani R. Diagnosis dan klasifikasi diabetes melitus. Dalam: Sudoyo AW, Setyohadi B, Alwi I, Simadibrata M, Setiati S editor. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam Jilid III. Edisi Keempat. Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia Jakarta.2006:1879-81.

62.

Gotto A, Pownall H. Manual of Lipid Disorders: reducing the risk for coronary heart disease. 2nd ed. William & Wilkins. Baltimore. 1999;401-2.

63.

Perhimpunan Dokter Paru Indonesia (PDPI). Penyakit paru obstruktif kronik: diagnosis dan penatalaksanaan.2011



56

LAMPIRAN LAMPIRAN 1 FORMULIR PENGISIAN PASIEN FORMULIR PENGISIAN PASIEN Tanggal wawancara : Cara wawancara

: 1. Autoanamnesis

2. Alloanamnesis

IDENTIFIKASI No. Register / RM

:

Nama

:

Tanggal lahir/Usia

:

Alamat

:

Telepon

:

Jenis Kelamin

:

Skor mRS 1 bulan

:

Skor mRS 3 bulan

:

1. Laki-laki

2. Perempuan



57

Modified Rankin Scale Nilai

Deskripsi

0

Tidak terdapat gejala sama sekali

1

Tidak terdapat disabilitas yang signifikan kecuali gejala yang ada: Masih dapat melakukan pekerjaan dan aktifitas sehari-hari

2

Disabilitas ringan : tidak dapat melakukan pekerjaan yang sebelumnya dapat dikerjakan, tetapi masih dapat mengerjakan kebutuhan hidup sehari-hari tanpa bantuan orang lain

3

Disabilitas sedang ; membutuhkan sedikit bantuan orang lain, tetapi mampu berjalan sendiri tanpa bantuan orang lain

4

Disabilitas sedang berat : tidak mampu berjalan tanpa bantuan orang lain dan tidak mampu untuk melakukan kebutuhan hidup sehari-hari tanpa bantuan orang lain

5

Disabilitas berat: hanya dapat tidur ditempat tidur, inkontinensia dan membutuhkan membutuhkan perawatan dan perhatian terus menerus

Nilai 0-2 = keluaran yang baik dan nilai > 2 = keluaran yang buruk



58 LAMPIRAN 2. Anggaran penelitian*

Pencarian literatur (internet, jurnal berbayar, fotokopi)

Rp.

2.000.000,-

Pengetikan dan penggandaan refarat penelitian 40 eksemplar @ Rp. 15.000,-

Rp.

750.000,-

Pengetikan dan penggandaan pra-proposal penelitian 30 eksemplar @ Rp. 15.000,-

Rp.

450.000,-

Pengetikan dan penggandaan proposal penelitian 30 eksemplar @ Rp. 15.000,-

Rp.

450.000,-

Pengetikan dan penggandaan formulir isian penelitian 500 eksemplar @ Rp. 500,-

Rp.

250.000,-

Pengetikan dan penggandaan hasil penelitian 40 eksemplar @ Rp. 30.000,-

Rp.

1.500.000,-

Pengetikan dan penggandaan tesis dengan hardcover 15 eksemplar @ Rp. 50.000,-

Rp.

750.000,-

- Administrasi

Rp.

150.000,-

- Pencetakan dan penjilidan 22 eksemplar @ Rp. 15.000,-

Rp.

330.000,-

Biaya pencarian rekam medis 50 status @ Rp. 1.500,-

Rp.

75.000,-

Biaya presentasi referat penelitian

Rp.

200.000,-

Biaya seminar proposal penelitian

Rp.

1.500.000,-

Biaya seminar hasil penelitian

Rp.

1.500.000,-

Biaya telepon

Rp.

1.000.000,-

Biaya lain-lain

Rp

5.000.000,- +

Total

Rp. 15.905.000,-

Perizinan Komite Etik Universitas:



59 LAMPIRAN 3. Persetujuan komite etik



PERAN INTERLEUKIN 6 DALAM MENENTUKAN KELUARAN MODIFIED RANKIN SCALE PADA SIRKULASI PARSIAL ANTERIOR STROKE ISKEMIK AKUT

Recommend Documents