Pengembangan dan Profil Farmakokinetik Senyawa Turunan Pirazolo(3,4-D)-Pirimidin Sebagai Inhibitor Mer Secara Insilico Nursalam Hamzah1, Nurmaya Efendi2, Muh. Hidayat1 1 Jurusan Farmasi Fakultas Ilmu Kesehatan Universitas Islam Negeri Alauddin Makassar 2 Fakultas Farmasi Universitas Muslim Indonesia, Makassar ABSTRACT The Mer receptor is an important target for development of molecular probes in oncology because just expressed by T-cell Acute Leukemia Lymphboblastic and not expressed by T-cell normal and a ATP kinase competitive inhibitor. The purpose of this research is development derivate Pyrazolo-[3,4-D]-pyrimidin then choose candidate active and selective chemicals for Mer receptor to be a treatment for acute leukemi lymphoblastic by insilico. Procedures are began with modelingand geometry optimization of molecular structure which made by HyperChem 8.0. Geometry optimization was performed by Ab initio method. QSAR descriptors were calculated by MOE 2009. The next step is determine pharmacokinetic profile with AdmetSAR and DemPred. Based on pharmacokinetic predictions overall koefisian compounds have the same choice 1.0000 on human intestinal absorption can be absorbed properly. the most well permeabiltas Caco2 cells are compounds 008 and 115. Compounds 008 and 115 also has the lowest coefficient on the penetration of blood brain barrier. Compounds 008 and 115 have the smallest volume of distribution is 2.400352 L / kg means that the volume of the compounds 008 and 115. Compounds with the best clearance of compounds 001 and 111 with a clearan of 2.058811 ml / min / kg. Keywords : pharmacokinetic, Profile Pirazolo- (3,4-D) –Pirimidin, Inhibitors Me
PENDAHULUAN
Meskipun merupakan
demikian,
jenis
kanker
leukemia
yang
paling
Leukemia adalah kanker yang
banyak ditemukan pada anak dibawah
disebabkan pertumbuhan tidak normal
umur 15 tahun. Pada anak-anak, leukemia
pada sel darah putih (leukosit), dimana
yang
sel darah putih muda tidak menjadi
leukemia akut yaitu Leukemia Limfositik
matang seperti seharusnya melainkan
Akut (LLA) dan Leukemia Mielositik Akut
menjadi sel yang dikenal sebagai sel
(LMA) dimana Leukemia Limfositik Akut
leukemia (Rahmawati, 2013: 1).
(LLA) pada anak 5 kali lebih sering terjadi
Dibandingkan
dengan
penyakit
kanker lain seperti kanker paru dan
terjadi
pada
umumnya
adalah
dibandingkan dengan Leukemia Mielositik Akut
(LMA)
(Chandrayani,
2009:1).
kanker payudara, leukemia (kanker darah) termasuk kanker yang jarang terjadi.
JF FIK UINAM Vol.2 No.2 2014
75
ektopikal diekspresikan pada 50% dari Reseptor tyrosine kinase (RTK) adalah
protein
transmembrane
yang
sampel pediatric T-cell ALL pediatric sebaik pada sampel pre-B ALL. Hal
mentransduksi signal dari lingkungan
tersebut
ekstraseluler ke sitoplasma dan nukleus.
kandidat yang sangat baik untuk target
Pada mekanisme ini, RTK mengatur
selektif oleh molekul-molekul kecil (Liu
proses seluler yang normal, termasuk
Jing et al, 2012:129).
kelangsungan
hidup,
menjadikan
Mer
sebagai
pertumbuhan,
Sementara itu, jumlah obat yang
diferensiasi, adhesi, dan motilitas sel.
dipasarkan yang ditarik kembali semakin
Ekspresi abnormal atau aktifitas dari RTK
meningkat, utamanya karena masalah
dapat membuat perubahan pada sellular
ADME/T yang tidak dapat dideteksi
dan
Selanjutnya,
sebelumnya. Saat ini, banyak solusi yang
peningkatan ekspresi RTK atau aktifasi
dapat digunakan untuk mengidentifikasi
telah secara langsung terlibat pada
dan
pathogenesis dari banyak sekali kanker
contoh obat mencapai tingkatan klinik.
pada manusia yang menuntun pada
Diantaranya
peranan
ketertarikan kuat di pengembangan dan
dengan
silico
pengujian dari penghambat tirosin kinase
diapresiasi.
sebagai
dari senyawa kimia baru karena sangat
modeling
terapi
hewan.
kanker
(Rachel
et
al,2008:1)
masalah
in
ini
sebelum
awal
yang
senyawa
ADME/T
telah
Biotransformasi
luas
metabolik
mempengaruhi bioavailabilitas, aktivitas,
Mer
reseptor
tyrosine
kinase
(MerTK) merupakan bagian dari keluarga TAM(Tyro3/Axl/Mer)
reseptor
dan profil toksisitas (Zheng Mingyue et al, 2013: 554).
tirosin
Penemuan dan pengembangan
kinase, pada awaknya di kloning dari
obat baru membutuhkan waktu lama dan
komplemen Blymphoblastoid pada DNA.
menuntut
Pada
MerTK
pertama yang secara umum merupakan
respon
waktu
hematopoiesis
penting
normal,
pada makrofag
inflamasi
sel
dan
proses
laboratorium.
untuk
Studi
menemukan,
dendrit
dan
MerTK
mengembangkan, dan mengakui sebuah
fagositosis
dari
sel-sel
obat baru di U.S telam meningkat tajam
apoptosis. Peran fisiologis yang lain
dari 8.1 tahun pada 1960 menjadi 14.2
MerTK
tahun
mempromot
pada
sel-sel
hematopoietic,
pada
termasuk pembunuhan diferensiasi sel
sebenarnya
secara alami dan agregasi keping darah.
sebagai
Studi
dibutuhkan kalkulasi
Waktu
yang
lebih
lama dengan
telah
mempertimbangkan mulai dari sintesis
tyrosine
kimia, waktu untuk identifikasi target obat
kinase (RTK) pada ALL. Mer secara
dan proses seleksi yang secara umum
ditunjukkan
sebelumnya
1990.
peran
reseptor
JF FIK UINAM Vol.2 No.2 2014
76
memakan waktu dua tahun atau lebih.
Optimasi Geometri
(Wan, Jiangling. 2004 : 73)
Struktur
Pada
Beberapa
dekade
senyawa
perangkat
dioptimasi
lunak
dengan
Hyperchem
belakangan ini, penelitian pada desain
menggunakan metode Ab initio. Optimasi
dan penemuan obat termasuk di Cina
struktur
telah mengalami perkembangan yang
memperoleh konformasi struktur yang
cepat dalam mengembangkan obat baru
lebih
dengan berbagai macam metodologi.
program Hyperchem yaitu Hyperchem>>
Penggunaan dari metode komputasi ini
setup >> Ab initio, selanjutnya diatur
of these methods menjangkau wilayah
basis set menjadi minimal.
yang luas, dari identifikasi target hingga
Selanjutnya Hyperchem >> Compute >>
penemuan
Geometry Optimization untuk memulai
senyawa
dan
optimasi
geometri
stabil.
bertujuan
Urutan
perintah
untuk
pada
pengembangan (Zheng, Mingyue. 2013 :
perhitungan optimasi geometri dengan
549).
parameter default. Kalkulasi deskriptor
METODE PENELITIAN
Perhitungan dimulai dengan pembuatan
Alat
database senyawa turunan Pirazolo-[3,4Perangkat keras yang digunakan
d]-pirimidin dengan memasukkan struktur
yaitu Prosesor tipe intel Core i5 3210M
senyawa yang telah dioptimasi ke file
2,50 GHz, HD 7670M , dan hard disk 500
database.
GB. Perangkat lunak yang digunakan
Urutan perintah untuk kalkulasi deskriptor
yaitu Hyperchem, Molecular Operating
adalah Database Viewer >> Compute >>
Environment (MOE) , situs AdmetSar dan
Descriptors
DemPred.
dipilih
Pemodelan
dan
Pengembangan
Struktur Senyawa Pemodelan dan pengembangan
>>
Calculate,
kemudian
deskriptor yang akan dihitung, kemudian tekan OK. Prediksi Farmakokinetik
struktur senyawa turunan Pirazolo-[3,4-
Prediksi
dilakukan
dengan
d]- pirimidin dibuat dengan menggunakan
admetSAR yaitu system berbasis internet
perangkat lunak Hyperchem. Pembuatan
yang dapat melakukan prediksi pada
model senyawa terdiri atas pemilihan
beberapa criteria farmakokinetik suatu
atom, jenis ikatan, dan muatan total dari
senyawa.
senyawa uji. Struktur tiga dimensi (3D)
memasukkan SMILES senyawa pada
setiap senyawa disimpan dalam format
kolom, jika tidak terdapat SMILES, maka
ekstensi *.hin.
Dapat
Dilakukan
digambar
dan
dengan
diprediksi
SMILESnya.
JF FIK UINAM Vol.2 No.2 2014
77
Setelah
SMILES
didinput
Barier darah otk merupakan represntasi
kemudian klik predict. Prediksi kriteria
dari perbandingan konsentrasi obat pada
dilakukan juga dengan DemPred, yaitu
otak dan darah, dimana konsentrasi pada
system berbasis internet yang dapat
otak dan darah merupakan keadaan
melakukan prediksi pada klirens dan
tetap pada konsentrasi dari konsentrasi
volume distribusi dari senyawa.
senyawa pada otak dan perifer darah.
Dilakukan dengan cara menginput file
Memprediksikan penetrasi pada BBB
struktur senyawa dengan format *sdf
bermaksud memprediksikan kandungan
atau *df. Lalu klik predict.
senyawa yang menyebrangi barier darah
HASIL DAN PEMBAHASAN
otak.
Pengembangan Senyawa
Volume
Berdasarkan
distribusi
merupakan
hasil
jumlah volume dari distribusi yang secara
pengembangan senyawa didapatkan 115
farmakologi digunakan untuk mengetahui
senyawa
jumlah distribusi obat dalam plasma dan
yang
berdasarkan
kemudian
seliktifitas
disaring
dan
aturan
akan
diam
dalam
tubuh
setelah
Lipinski. hingga didapatkan 11 senyawa
penggunaan oral atau parenteral. Hal
yang aktif dan selektif.
tersebut mendefenisikan volume jumlah
Prediksi Toksisitas
obat yang dibutuhkan untuk terdistribusi
Berdasarkan
prediksi
dan menghasilkan pratinjau konsentrasi
keseluruhan
obat dalam darah. Senyawa 008 dan 115
senyawa pilihan memiliki koefisian sama
memiliki volume distribusi terkecil yaitu
1.0000 pada Penyerapan usus manusia
2.400352 L/kg artinya pada volume
dapat diserap dengan baik. Sedangkan
tersebut senyawa 008 dan 115 telah
senyawa dengan permeabiltas sel Caco2
erdistribusi
paling baik yaitu senyawa 008 dan
merupakan
senawa 115. Sel Caco-2 merupakan
rasio dimana substansi senyawa obat
turunan dari kolon adenocarcinoma pada
dikeluarkan atau dibersihkan dari tubuh
manusia yang memiliki jalur transportasi
melalui urin dan atau pada dialysis ginjal.
pada obat menembus epithelium.
Senyawa dengan klirens paling baik yaitu
farmakokinetik
secara
Senyawa memiliki
008
koefisien
dan
115
terendah
juga pada
pada
tubuh,Klirens
senyawa 001 dan 111 dengan klirens 2.058811 ml/min/kg.
penetrasinya pada barrier darah pada
KESIMPULAN
otak, karena diharapkan tidak dapat
Semua
senyawa
memiliki
melewati barrier tersebut agar tidak
koefisien HIA 1,0000. Senyawa yang
menyebabkan
Blood-
memiliki koefisian Caco2 tertinggi yaitu
Brain Barrier (BBB) penetration atau
senyawa 008. Senyawa yang memiliki
efek
samping.
JF FIK UINAM Vol.2 No.2 2014
78
koefisien BBB penetrasi paling baik yaitu
Pendidikan
senyawa 009 dan 010. Senyawa yang
2013.
memiliki koefisien BBB penetrasi paling baik
yaitu
senyawa
009
dan
Indonesia, Jakarta,
Rachel M. A. Linger, Amy K. Keating, H.
010.
Shelton Earp, dan Douglas K.
Senyawa yang memiliki klirens paling
Graham, TAM Receptor Tyrosine
baik yaitu 001 dan 111 sebesar 2.058811
Kinases:
ml/min/kg
Signaling,and
Biologic
Functions, Potential
Therapeutic Targeting in Human KEPUSTAKAAN Chandrayani,
Cancer,
Gambaran
100,
Department
of
Epdemologi
Pediatrics, University of Colorado
Leukimia Anak Yang Dirawat Di
at Denver and Health Sciences
Rksd
Center, Aurora,CO, 2008.
Dari
Tahun
2004-2008,
Jakarta : FKMUI, 2009. Liu,
J.,
Yang,
C.,
Simpson,
C.,
DeRyckere, D., Van Deusen,A., Miley, M.,J., Kireev, D., NorrisDrouin, J., Sather, S., Hunter,D., Korboukh, Janzen, Johnson,
V.K., W.P.,
Patel,
H.S.,
Machius,
G.L.,
Earp,
M., H.S.,
Graham, D.K., Frye, S.V., Wang, X., 2012, Discovery of Small Molecule Mer Kinase Inhibitors for the Treatment of Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia, Med. Chem. Lett., 3(2), 129- 134 Nursalam, Studi Hubungan Kuantitati Strukturaktivitas, Fitur Farmakofor Dan Docking Molekuler Senyawa Turunan Pirazolo-[3,4-D]-Pirimidin Sebagai Kinase,
Inhibitor
Mer
Institut
Tirosin
Teknologi
Bandung, Bandung, 2013. Rahmawati Dede Riska, Penyesuaian Diri Anak
Penderita
Leukimia
Hospitalisasi,
Terhadap Universitas
JF FIK UINAM Vol.2 No.2 2014
79
