STUDI DOCKING MOLEKULAR SENYAWA KUERSETIN DAN HESPERITIN SEBAGAI INHIBITOR SEL KANKER DENGAN AUTODOCK VINA

ISBN : 978-602-19421-0-9 Prosiding Seminar Nasional Kimia 2013

STUDI DOCKING MOLEKULAR SENYAWA KUERSETIN DAN HESPERITIN SEBAGAI INHIBITOR SEL KANKER DENGAN AUTODOCK VINA

ABSTRAK Kuersetin dan Hesperitin merupakan turunan dari senyawa Flavonoid yang berbeda kelas, Kuersetin kelas Alkohol, sedangkan Hesperetin kelas Alkanon. Docking Molekular, suatu ilmu penelitian secara in silico atau via perangkat lunak (program komputer) dan ditujukan untuk memprediksikan interaksi antara ligan (key) dengan reseptor (lock) dari ikatan hidrogen yang terbentuk. Autodock VINA adalah salah satu program Docking Molekular yang ada, diciptakan oleh Dr. Oleg Trott untuk meningkatkan efisiensi waktu pengerjaan dan akurasi dalam analisa. Dalam penelitian ini masing-masing dari senyawa Kuersetin dan Hesperitin akan di-Docking terhadap dua macam contoh reseptor, sel kanker otak (1S63) dengan ligan aslinya 778 dan sel kanker paru-paru (2ITO) dengan ligan aslinya IRESSA, terlebih dahulu dilakukan optimasi geometri, minimisasi energi juga validasi metode. Penelitian ini ditujukan untuk menjelaskan perbandingan Kuersetin, Hesperitin dan ligan-ligan asli sebagai kandidat bahan obat anti kanker. Percobaan Docking, memberikan hasil Kuersetin dan Hesperitin membentuk ikatan hidrogen terhadap asam amino dari masing-masing reseptor. Hal ini menunjukkan bahwa Kuersetin dan Hesperitin memiliki kemampuan sebagai inhibitor, terutama pada sel kanker paru-paru (2ITO), karena potensi keduanya lebih baik dari ligan IRESSA. Walaupun Kuersetin dan Hesperitin tak memiliki potensi lebih baik dari ligan 778 pada sel kanker paru-paru, keduanya masih dapat digunakan sebagai bahan obat alternatif dari anti kanker.

PENDAHULUAN Flavonoid adalah salah satu kelompok senyawa fenolik yang mempunyai kerangka dasar karbon terdiri dari 15 atom karbon, dimana dua buah cincin benzene terikat pada suatu rantai propan membentuk susunan C6-C3-C6 (Musthapa et al,2009).Secara rinci flavonoid dapat diklasifikasikan menjadi 4 kelas besar yaitu flavon, flavonol, flavanon, dan flavanol (Sudarma, 2009). Senyawa flavonoid yang paling banyak terdapat di alam adalah kelas flavonol dari pada jenis flavonoid yang lain. Senyawa-senyawa ini beragam sebagai akibat perbedaan pada posisi Gugus –OH pada fenolnya Senyawa-senyawa ini beragam sebagai akibat perbedaan pada posisi Gugus –OH pada fenolnya. Contoh senyawa yang sering konsumsi sebagai minuman adalah Kuersetin yang terdapat di buah apel sebagai antioksidan dan antiaging (Sudarma, 2009). Sedangkan senyawa flavonoid dari kelas flavanon merupakan senyawa flavonoid yang memiliki jumlah sangat sedikit dibandingkan senyawa flavonoid jenis lainnya salah satu contohnya adalah hesperitin. Hesperidin adalah flavonoid pada kulit buah jeruk (Citrus sinensis) yang dapat membantu memperbaiki kondisi pembuluh darah dan mengembalikan kelenturan membran pembuluh kapiler. Hesperitin bisa didapatkan dengan menghidrolisis hesperidin. Hesperitin lebih sukar larut dalam air disbanding hesperidin dan cenderung mudah larut dalam pelarut eter dan kloroform. Hidrolisis hesperidin menjadi hesperitin menggunakan pereaksi asam sulfat 2N untuk memutus gulanya (Ekowati et al, 2009). Menurut Penelitian yang telah dilakukan terhadap senyawa flavonoid Kuersetin (Ikawati, 2008) dan Hesperitin (Novi, 2008), kedua senyawa ini mampu menghambat aktivitas sel kanker. Setelah beberapa uji secara praktek yang telah dilakukan beberapa peneliti, dimana telah diketahui senyawa Kuersetin dan Hesperitin mampu menghambat aktivitas yang dilakukan oleh sel kanker, maka dilakukan pula sebuah pengujian secara teori yaitu dengan melakukan pengujian dengan menggunakan komputasi dan menggunakan metode yang dinamakan dengan Docking (menggandengkan). Yang mendasari dilaksanakannya penelitian ini dengan tujuan untuk mengetahui perbandingan potensi ikatan yang terjadi antara senyawa uji Kuersetin, Hesperitin dan ligan asli (Ligand Native) sebagai senyawa anti-kanker terhadap protein manusia farnesyl transferase dikomplekskan dengan L-778, 123 jugaFPP (1S63) dan struktur kristal domain EFGR (Epidermal Growth Factor Receptor) mutasi dalam kompleks dengan IRESSA (2ITO) dalam menghambat pertumbuhan sel kanker otak (1S63) dan sel kanker paru-paru (1S63) serta senyawa manakah yang lebih baik dijadikan sebagai bahan rekomendasi dalam pembuatan bahan obat.

237

ISBN : 978-602-19421-0-9 Prosiding Seminar Nasional Kimia 2013 METODOLOGI PENELITIAN Bahan Utama Data input protein manusia farnesyl transferase dikomplekskan dengan L-778, 123 juga FPP (1S63) dan struktur kristal domain EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) mutasi dalam kompleks dengan IRESSA (2ITO) yang didownload dari http://www.pdb.org/pdb/explore/explore.do?structureId=1S63 untuk protein 1S63 dan http://www.rcsb.org/pdb/explore/explore.do?sturutureId=2ITO untuk protein 2ITO serta data input senyawa flavonoid kuersetin dan Hesperitin senyawa uji Docking.

Jalannya Penelitian Preparasi Protein Dalam preparasi protein ini digunakan protein 1S63.pdb sebagai senyawa protein kanker otak dan 2ITO.pdb sebagai senyawa protein kanker paru-paru yang di-download dari www.rscb.org, tambahkan hidrogen yang hilang/ sisi rantai atom pada data protein dan dikhususkan hanya pada yang bersifat polar dengan dilakukan terlebih dahulu optimasi geometri dan minimisasi energi, setelahnya dilakukan perubahan format data dari protein dari format .pdb menjadi .pdbqt setelah penambahan molekul hidrogen pada senyawa protein, kemudian tentukan koordinat letak penambatan ligan pada protein yang akan diuji (Program Autodock 4.0), dimana penentuan koordinat ini ditujukan untuk mengetahui letak penambatan ligan secara visualisasi. Koordinat letak penambatan ligan ini akan menjadi data yang di-input pada program Autodock Vina. Setelah siap jalankan cmd.exe (Command Prompt) pada accessories aplikasi Window untuk menjalankan program Autodock Vina secara user interface berbasis text.

Preparasi Ligan Penelitian ini menggunakan preparasi ligan dengan kombinasi dari beberapa konformasi. Dimana ligan dipisahkan dari reseptornya dengan menggunakan VMD. Ligan yang digunakan yaitu 778, IRESSA, Kuersetin dan Hesperitin. Setelah dipisahkan, hasil format output dari perlakuan data ini disimpan sebagai .pdb untuk dioptimasi geometi juga minimisasi energi dan diformat menjadi .pdbqt dengan program Autodock4.2

Optimasi Geometri dan Minimasi Energi Optimasi geometri dan minimisasi energi yang dilakukan terhadap senyawa uji dan ligan asli (Ligand Native)dengan menggunakan GAMESS (General Atomic and Molecular Electronic Sturucture System) dan preparasi data input yang akan diproses dengan menggunakan Avogadro. Terhadap reseptor 1QH4 dan 2ITO pada penelitian ini dioptimasi dengan program NAMD (Not just Another Molecular Dynamics) yang menjadi satu paket dalam program Vega ZZ. Program Vega ZZ ini bertujuan untuk memudahkan dalam membuat preparasi data input NAMD (Not just Another Molecular Dynamics), juga dalam menjalankan optimasi reseptor yang akan diuji. Optimasi yang dilakukan terhadap reseptor dengan metode Conjugate Gradient dalam medan gaya OPLS (Optimized Potentials for Liquid Simulations) dan 10.000 langkah waktu (Timesteps).

Validasi Metode Docking Molecular Tahap validasi metode docking dilakukan untuk mengetahui apakah protocol docking dapat dijalankan atau tidak dengan melihat besar nilai Root Mean Square Deviation (RMSD). Pada validasi metode digunakan ligan bawaan dari protein yang akan di-docking-kan yaitu ligan 778 untuk protein 1S63 dan ligan IRESSA untuk protein 2ITO.

Docking Senyawa Uji Terhadap Reseptor Senyawa uji yang digunakan pada uji docking ini yaitu Kuersetin dan Hesperitin. Perlakuan yang dilakukan pada uji docking ini sama dengan perlakuan pada validasi metode docking hanya saja ligan yang digunakan pada validasi metode (778 dan IRESSA ) diganti dengan Kuersetin dan Hesperitin. Uji docking dilakukan pada masing-masing protein manusia farnesyl transferase dikomplekskan dengan L-778, 123 juga FPP (1S63) dan struktur kristal domain EFGR/Epidermal Growth Factor Receptor mutasi dalam kompleks dengan IRESSA (2ITO)

HASIL DAN PEMBAHASAN Optimasi Geometri Dan Minimisasi Energi Hasil optimasi yang diperoleh adalah sebagai berikut:

238

ISBN : 978-602-19421-0-9 Prosiding Seminar Nasional Kimia 2013 Tabel 1 Hasil perhitungan optimasi terbaik senyawa uji dan Ligan Native dengan menggunakan program GAMESS (General Atomic and Molecular Electronic Structure System). Senyawa Kuersetin Hesperetin IRESSA 778

Energi Afinitas -1083.1793 -1049.7103 -1826.0405 -1618.6698

A

A

C

RMS (Root Mean Square) 0.0011 0.0012 0.0009 0.0000

B

B

D

Gambar 1 Visualisasi Data Output GAMESS dengan MacMolPlt pada Ligand Native IRESSA (A), Ligand Native 778 (B), Senyawa Uji Kuersetin (C) dan Hesperitin (D).

239


A

B A

B

C

D

C

D

Gambar 2. Visualisasi grafik minimisasi energi dengan MacMolPlt pada Ligand Native IRESSA (A), Ligand Native 778 (B), senyawa uji Kuersetin (C) dan Hesperetin (D).

Dalam Penelitian hasil optimasi terhadap reseptor yang diperoleh adalah sebagai berikut: Tabel 2 Hasil perhitungan optimasi terbaik reseptor 1S63 dan 2ITO dengan menggunakan program NAMD (Not just Another Molecular Dynamics) dalam program Vega ZZ Reseptor 1S63 2ITO

Energi Afinitas -5322.4912 kcal/mol -5712.5757 kcal/mol

240


Gambar 3. Hasil perhitugan optimasi terhadap reseptor 1S63 menggunakan program NAMD (Not just Another Molecular Dynamics) dengan medan gaya OPLS (Optimized Potentials for Liquid Simulations) dalam program Vega ZZ

Potential energy 2,000 1,500 1,000 500 0 -500 Value

-1,000 -1,500 -2,000 -2,500 -3,000 -3,500 -4,000 -4,500 -5,000 -5,500 1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

Frame

Gambar 4. Hasil perhitugan optimasi terhadap reseptor 2ITO menggunakan program NAMD (Not just Another Molecular Dynamics) OPLS (Optimized Potentials for Liquid Simulations) dalam program Vega ZZ

Validasi Metode Validasi metode dilakukan terhadap reseptor yang memiliki ligan asli (Ligand Native). Dalam penelitian ini yang memiliki ligan asli adalah reseptor 2ITO dengan IRESSA sebagai ligan aslinya. Dari proses Molecular Docking yang dilakukan pada tahap validasi antara ligan asli IRESSA dan reseptor 2ITO diperoleh hasil sebagai berikut:

241

ISBN : 978-602-19421-0-9 Prosiding Seminar Nasional Kimia 2013 Tabel 3. Hasil validasi metode reseptor 1S63 dengan ligan asli (Ligand Native) 778 Mode

Energi Afinitas

1 2 3 4 5 6 7 8 9

-7.5 -7.3 -6.7 -6.7 -6.4 -6.3 -6.2 -6.1 -6.0

Mode Jarak Terbaik RMSD (Root Mean Square Distance) RMSD l.b. (lower bound) RMSD u.b. (upper bound) 0.000 0.000 1.032 1.604 2.464 3.245 1.724 2.007 4.701 2.762 3.381 5.252 3.120 5.534 5.510 3.144 6.092 3.684

Tabel 4. Hasil validasi metode reseptor 2ITO dengan ligan asli (Ligand Native) IRESSA Mode Jarak Terbaik RMSD (Root Mean Square Distance) Mode Energi Afinitas RMSD l.b. (lower bound) RMSD u.b. (upper bound) 0.000 -7.9 1 0.000 1.222 -7.6 2 1.870 2.896 -7.3 3 7.089 2.802 4 6.384 -7.2 2.962 5 5.578 -7.1 21.659 6 24.488 -7.1 7 -7.0 20.861 23.923 8 -7.0 2.034 2.438 9 -6.9 3.314 7.294 Dalam penelitian ini akan digunakan mode ikatan 2 dengan energi afinitas -7.6 kcal/mol, rmsd l.b (Lower Bound) 1.222 angstrom dan rmsd u.b. (Upper Bound) 1.870 angstrom sebagai referensi standar penambatan molekul (Molecular Docking) reseptor 1S63, sedangkan untuk reseptor 2ITO digunakan pula hasil validasi metode mode 2 dengan energi afinitas -7.3 kcal/mol, rmsd l.b (Lower Bound) 1.032 angstrom dan rmsd u.b. (Upper Bound) 1.604 angstrom. Hasil rmsd yang diperoleh memiliki nilai dibawah 2.0 angstrom, dapat diartikan bahwa standar yang akan digunakan diterima dan dapat dikembangkan lebih lanjut untuk skrining virtual dalam usaha penambatan molekul (Molecular Docking).

Docking Molecular (Penambatan Molekul) Tabel 5. Hasil penambatan molekul (Molecular Docking) senyawa uji Kuersetin terhadap reseptor 1S63 (sel kanker otak) dengan Autodock Vina Mode

Energi Afinitas

1 2 3 4 5 6 7 8 9

-8.1 -7.2 -7.1 -7.1 -7.1 -6.8 -6.7 -6.6 -6.5


Tabel 6. Hasil penambatan molekul (Molecular Docking) senyawa uji Hesperitin terhadap reseptor 1S63 (sel kanker otak) dengan Autodock Vina Mode

Energi Afinitas

1 2 3 4 5

-7.4 -7.2 -7.1 -6.9 -6.9

Mode Jarak Terbaik RMSD (Root Mean Square Distance) RMSD l.b. (lower bound) RMSD u.b. (upper bound) 0.000 0.000 1.645 7.139 1.639 7.665 1.681 0.953 22.468 21.647

242

ISBN : 978-602-19421-0-9 Prosiding Seminar Nasional Kimia 2013 -6.8 -6.6 -6.6 -6.6

6 7 8 9

21.545 1.698 20.825 2.247

22.651 3.311 21.977 7.622

Tabel 7. Hasil penambatan molekul (Molecular Docking) senyawa uji Kuersetin terhadap reseptor 2ITO (sel kanker paru-paru) dengan Autodock Vina Mode

Energi Afinitas

1 2 3 4 5 6 7 8 9

-7.7 -7.4 -7.2 -7.1 -7.0 -6.9 -6.9 -6.6 -6.6


Tabel 8. Hasil penambatan molekul (Molecular Docking) senyawa uji Hesperitin terhadap reseptor 2ITO (sel kanker paru-paru) dengan Autodock Vina Mode

Energi Afinitas

1 2 3 4 5 6 7 8 9

-7.8 -7.8 -7.6 -7.5 -7.4 -7.4 -7.1 -7.0 -6.9


Tabel 9. Hasil penambatan molekul (Molecular Docking) pada senyawa uji mode 2 terhadap reseptor 1S63 dan 2ITO dengan Autodock Vina. Hasil Penambatan Molekul (Molecular Docking) (kkal/mol)

Reseptor 1S63 2ITO

A

A

Kuersetin Mode 2

Hesperitin Mode 2

-7.2 -7.4

-7.2 -7.8

B

B

243


C

C Gambar 5. Visualisasi DockingMolecular reseptor 1S63 dengan PyMol pada senyawa Uji Kuersetin (A) , Hesperitin(B) dan Ligand Native 778 (C),.

A

B

C Gambar 6. Visualisasi DockingMolecular reseptor 2ITO dengan PyMol pada senyawa Uji Kuersetin (A) , Hesperitin(B) dan Ligand Native IRESSA (C),.

244

ISBN : 978-602-19421-0-9 Prosiding Seminar Nasional Kimia 2013 Dari hasil yang diperoleh pada penelitian penambatan molekul ini, senyawa uji Kuersetin mode 2 dan uji Hesperitin mode 2 ini memberikan hasil yang sama besar yakni -7.2 kkal/mol terhadap reseptor 1S63 (sel kanker otak) dan senyawa uji Kuersetin mode 2 memberikan hasil interaksi ikatan yang lebih tinggi sebesar -7.4 kkal/mol dari hasil interaksi senyawa uji Hesperitin mode 2 sebesar -7.8 kkal/mol terhadap reseptor 2ITO (sel kanker paru-paru). Perbandingan antara senyawa uji Kuersetin dan Hesperitin pada mode 2 dengan hasil validasi metode ligan 778 terhadap reseptor 1S63, energi ikatan yang dihasilkan oleh senyawa uji tersebut pada reseptor 1S63 menunjukkan adanya afinitas cukup kuat, dengan hasil energi yang sama dari kedua senyawa uji tersebut sebesar 7.2 kkal/mol, namun antara senyawa Kuersetin dan Hesperitin terdapat afinitas yang berbeda, dimana senyawa Kuersetin terjadi ikatan hidrogen dengan tiga macam asam amino yakni HIS-375(Histidine), PHE-376 (Phenylalanine) dan ARG313(Arginine), sedangkan pada senyawa Hesperitin hanya terjadi ikatan dengan dua macam asam amino yaitu HIS375(Histidine) dan PHE-376 (Phenylalanine). Pada senyawa uji Kuersetin dan Hesperitin juga terjadi ikatan hidrogen pada kedua senyawa uji tersebut terhadap asam-asam amino reseptor 2ITO. Interaksi ikatan hidrogen yang terjadi terhadap asam amino reseptor pada senyawa uji lebih banyak dibandingkan ligan asli (Ligand Native) IRESSA, seperti hasil dari penambatan molekul senyawa uji Kuersetin yang berikatan dengan dua asam amino yaitu ASP-855 (Aspartic Acid) dan MET-793(Methionine), sedangkan hasil dari penambatan molekul senyawa uji Hesperitin terjadi interaksi ikatan pada tiga asam amino yaitu ASP-855 (Aspartic Acid), GLN-791 (Glutamine) dan MET-793 (Methionine).

KESIMPULAN Dari energi afinitas yang dihasilkan dan interaksi ikatan hidorgen terhadap asam amino dari masing-masing reseptor, senyawa Kuersetin dan Hesperitin dapat dikategorikan sebagai inhibitor karsinogenik, sehingga senyawa uji tersebut dapat di rekomendasikan sebagai senyawa obat anti-kanker. Senyawa uji Kuersetin dan Hesperitin dapat direkomendasikan sebagai senyawa obat anti-kanker. Dalam hal ini dari energi afinitas yang dihasilkan terhadap masing-masing reseptor, Hesperitin memiliki energi afinitas kuat terhadap reseptor 2ITO (sel kanker paru-paru) daripada reseptor 1S63 (sel kanker otak) sehingga senyawa ini lebih direkomendasikan sebagai obat anti kanker paruparu dan walaupun Kuersetin dan Hesperitin tak memiliki energi afinitas yang lebih baik terhadap reseptor 1S63 dari ligan aslinya, senyawa uji tersebut masih dapat digunakan sebagai bahan obat alternatif anti-kanker.

DAFTAR PUSTAKA Bublil, E. M., and Yarden, Y. (2007) The EGF receptor family: Spearheading A Merger Of Signaling And Therapeutics. Curr.Opin. Cell Biol. 19, 124 –134 Evolution. Comparative Biochemistry and Physiology Part B Biochemistry molecular biology, v. 126, n. 1, p. 1-7. Ellington, W R. Evolution and Physiological Roles Of Phosphagen Systems. Annual Review of Physiology, v. 63, p. 289-325, 2001. Gabrielsson J, Jonsson H, Airiau C, Schmidt B, Escott R, Trygg J. The OPLS methodology for analysis of multi-block batch process data. J Chemometrics 2006; 20: 362-369. Gaddam Sandeep, Kurre Purna Nagasree, Muppaneni Hanisha, Muthayala Murali And Krishna Kumar. 2011. AUDocker LE: A GUI Virtual Screening With AutoDock Vina. BMC Research Notes 2011;4:445. Garrett, T. P., McKern, N. M., Lou, M., Elleman, T. C., Adams,T. E., Lovrecz, G. O., Zhu, H. J., Walker, F., Frenkel, M. J.,Hoyne, P. A., Jorissen, R. N., Nice, E. C., Burgess, A. W., andWard, C. W. (2002) Crystal Structure of Truncated Epidermal Growth Factor Receptor Extracellular Domain Bound to Trans-forming growth factor alpha. Cell 110, 763–773 Jensen, F. (1999), Introduction to Computational Chemistry, John Willey and Sons, New York. Kannabiran, Avinash Gaikwad, Harish Sura, Shaphrang B, Shalini K, Moutrisha Ray, Krishman. 2011. Prediction Of Interaction Between Antitumor Compunds And Target Protein Of Different Cancer By In SilicoMolekular Docking Studies.Pharmacologyonline 3: 692-699 Leach, A.R. (1999), Molecular Modelling: Principles and Applicaton, Prentice Hall, England. Levita, Jutti&Mustarichie, Resmi. 2012. Pemodelan Molekul Dalam Kimia Medisinal. GrahaIlmu: Yogyakarta. Mc Leish, M. J.; Kenyon, G. L. Relating Structure To Mechanism In Creatine Kinase. Critical Reviews in Biochemistry and Molecular Biology, v. 40, n. 1, p. 1-20, 2005. Muhlebach, S. M.; Gross, M.; Wirz, T. et al. Sequence Homology And Structure Predictions Of The Creatine Kinase Isoenzymes. Molecular and Cellular Biochemistry, v.133-134, p. 245-262, 1994. Najib, Ahmad. 2009. Pengembangan Molekul Obat Dengan Homologi Modeling.Universitas Muslim Indonesia: Makassar. Ogiso, H., Ishitani, R., Nureki, O., Fukai, S., Yamanaka, M., Kim,J. H., Saito, K., Sakamoto, A., Inoue, M., Shirouzu, M., and Yokoyama, S. (2002) Crystal Structure Of the Complex of Human Epidermal Growth Factor and Receptor Extracellular Domains. Cell 110, 775–787 Pranowo, HarnoDwi. 2009. Peran Kimia Komputasi Dalam Desain Molekul Obat. UGM : Yogyakarta Pranowo, HarnoDwi. 2011. Pengantar Kimia Komputasi. LubukAgung : Bandung Prianto, Bayu, 2007, Pemodelan Kimia Komputasi. BeritaDirgantara. Vol. 8 Hal 1-2

245

ISBN : 978-602-19421-0-9 Prosiding Seminar Nasional Kimia 2013 Purnomo, Hari. 2011. Kimia Komputasi: Molecular Docking PLANTS Penambatan Molekul PLANTS [Protein-LigandANT-System] (“Ilmu Semut”). PustakaPelajar:Yogyakarta. ISBN: 978-602-229-023-0 Raquel Dias And Walter Filgueira de Azevedo Jr. 2008. Molecular Docking Algorithms. Current Drug Targets 9: 10401047. Spiegel, M., R. 2004.Statistik. Erlangga: Jakarta. Sudarma, 2009. Senyawa Flavonoid. Universitas Mataram: Mataram. Suzuki, T; Kawasaki, Y.; Unemi, Y. et al. (1998) Gene Duplication And Fusion have Occurred Frequently In The Evolution Of Phosphagen Kinases--A Two-Domain Arginine Kinase From The Clam Pseudocardium Sachalinensis. Biochimica et Biophysica Acta, v. 1388, n. 1, p. 253-259. Tjahjono, Sarjadi, Wijaya, I., 2001, Trend Kanker Paru Pada Penduduk Kodia Semarang (1987-1989), Majalah Kedokteran Diponegoro Vol. 25, hal 351-352. Widjanarko, Adi Satria. 2011. Angka Harapan Hidup Dua Tahun Penderita Low Grade Glioma dan High Grade Glioma Yang Mendapatkan Terapi Radiasi. Universitas Diponegoro: Semarang. Winarto, W.P, et al 2007, Pengobatan Herbal untuk Kanker Payudara, Karya Herba Media: Jakarta Xinyu Cao , Hu Zhu, Francis Ali-OsmanAnd Hui-Wen Lo. EGFR and EGFRvIII Undergo Stress- and EGFR Kinase Inhibitor-Induced Mitochondrial Translocalization: A potential mechanism of EGFR-driven Antagonism of Apoptosis. 10.1186/1476-4598-10-26.

246

STUDI DOCKING MOLEKULAR SENYAWA KUERSETIN DAN HESPERITIN SEBAGAI INHIBITOR SEL KANKER DENGAN AUTODOCK VINA

Recommend Documents