Docking Molekular Terbalik dari Senyawa Zerumbon Reverse Molecular Docking of Zerumbone Broto Santoso*, Dedi Hanwar, Andi Suhendi, Ika Trisharyanti Dian Kusumowati, Rosita Melannisa Faculty of Pharmacy, Universitas Muhammadiyah Surakarta *
[email protected] ABSTRACT Background: Main compounds contained in Zingiber zerumbet are zerumbone and two of its derivates, humulen and epoxy-humulen. Previous research for its antioxidant activity using DPPH did not showed the better potency from the activity of known compounds. However zerumbone has stated several researchers have a variety of biological activities. Reverse molecular docking can be used to determine how close the predictions are given for a variety of biological activities claimed. Methods: The study was conducted in a way, all protein targets acquired from www.pdb.org and can represent the chosen biological activity and target ligand (zerumbone and its derivatives gained from PubChem) were prepared using Chimera, including protein spheres calculations. Dock6 software that achieved from http://dock.compbio.ucsf.edu was used for computing the gridbox of binding site pockets of protein and binding activity of the target protein-ligand. Molecular docking was performed to the native ligand of the target protein and three compounds of zerumbone using Dock6 to 59-target protein. Results: The results showed that RMSD value of native ligands obtained from molecular docking have suited the requirement compared to its crystallography product. All of zerumbone have the ligand-protein binding score improved sequentially in 2QAK protein (protein of HIV-1 PR mutant is one of the successful crystallography result of HIV protease ligands with nelfinavir), 4NOS (protein of the human inducible nitric oxide synthase inhibitor with antioxidant activity that represented the mechanism of enzyme inhibition nitric oxide synthase), 3D9C (crystal structure of PTP1B complex acids with aryl Seleninic representing anti-diabetic activity through the mechanism of inhibition of tyrosine phosphorylation) and 1D6N (ternary complex structure of human HGPRTase, PRPP, Mg2+ and the inhibitor HPP reveals the involvement of the flexible loop in substrate binding is the enzyme hypoxanthine phosphoribosyltransferase (HGPRTase) which is responsible for rheumatic arthritis). Conclusions: The research proves that zerumbone allegedly still has antioxidant activity, anti-HIV, anti-diabetic and anti-arthritic with a particular mechanism in accordance with the target protein. Further research on the four modeling activities must be carried out in the laboratory to validate the reverse approach to molecular docking. Keywords: Zerumbone, Reverse Molecular Docking, Dock6, Chimera, Ligand-Protein.
1
dalam hal ini dipilih secara in silico. Studi
PENDAHULUAN
Zerumbon
(ZER)
beserta
ini pun diharapkan dapat menjembatani
dua
pendekatan mekanisme aksi dari beberapa
molekul ikutannya, yaitu hidroksi humulen
aktivitas
(HH) dan epoksi humulen (EPH) dapat peneliti
menyatakan
yang
dimiliki
oleh
zerumbon atau didapatkan aktivitas biologis
diperoleh dari ekstraksi Zingiber zerumbet. Beberapa
biologis
lainnya. Studi in silico dilakukan dengan
bahwa
metode molecular docking menggunakan
zerumbon memiliki aktivitas biologis yang
perangkat lunak Dock6 (diperoleh dari
berguna untuk pengobatan, diantaranya
http://dock.compbio.ucsf.edu) dalam sistem
adalah sebagai antikanker, antioksidan,
operasi Ubuntu (virtual).
anti inflamasi, antipiretik, antibakteri, antimalaria dan antiviral (Sriphana et al., 2013; Singh et al., 2012; Sutthanont et al., 2010).
SUBJEK DAN METODE Perangkat keras yang digunakan
Hasil penelitian sebelumnya untuk
dalam penelitian ini adalah seperangkat
antioksidan
melalui
komputer dengan spesifikasi prosesor Intel
mekanisme penangkapan radikal bebas
QuadCore Q6600 2,4GHz dengan random
menggunakan metode DPPH diperoleh
access memory (RAM) 8 GB dan video
hasil yang kurang baik, yaitu % inhibisi
graphic adapter (VGA) NVidia GT520
untuk ekstrak rimpang dan daun berturut-
dengan sistem operasi Linux Ubuntu
turut adalah 2123 dan 326,24 ppm
secara virtualisasi. Perangkat lunak yang
(Hanwar
digunakan
sifat
et
zerumbon
al.,
dimungkinkan
2012).
terjadi
Hal
karena
ini reaksi
penangkapan radikal bebas DPPH oleh
adalah
Dock6,
Chimera,
OpenBabel, LigPlot+ dan PyMOL. Metodologi
penelitian
yang
zerumbon tidak dapat mewakili aktivitas
dilakukan secara singkat dapat diuraikan
antioksidan zerumbon yang telah diteliti
sebagai berikut: semua protein target yang
sebelumnya oleh Giang et al. (2009).
diperoleh dari www.pdb.org (maksimal
Mekanisme antioksidan zerumbon yang
resolusi kristal adalah 2,5 Å) dipreparasi
dilaporkan
melalui
menggunakan perangkat lunak Chimera
penghambatan pembentukan NO dalam
untuk memisahkan antara protein dan
lipopolisakarida.
ligannya kemudian dilakukan penambahan
tersebut
Aktivitas
adalah
antioksidan
zerumbon
hidrogen dan muatan menggunakan script
yang tidak terekspresikan oleh uji DPPH
DockPrep. Chimera pun digunakan untuk
menjadi landasan diperlukan studi lainnya,
melakukan
preparasi
dalam
proses
2
kalkulasi sphere dari protein untuk
Zerumbon
mendapatkan file DMS yang digunakan
molecular docking dengan sistem terpilih
pada tahap molecular docking. Molekul
tersebut menggunakan Dock6.
zerumbon, hidroksi humulen dan epoksi humulen
diperoleh
PubChem
dan
dan
turunannya
dilakukan
Visualisasi 3D hasil menggunakan
dari
database
Chimera (Gambar 1), untuk interaksi ligan
dilakukan
preparasi
zerumbon dan turunannya terhadap protein
menggunakan Chimera dan digabungkan
terpilih secara 3D menggunakan PyMOL
menjadi satu file menggunakan bantuan
(Gambar 2, 6, 8, 10 dan 12) dan interaksi
OpenBabel.
2D ligan-protein menggunakan LigPlot+
Perhitungan
sphere
dilakukan
(Gambar 5, 7, 9, 11, 13) menunjukan
menggunakan Chimera dan dilanjutkan
residu-residu protein yang terlibat.
dengan penentuan gridbox (area terpilih untuk melakukan docking berdasarkan posisi dari ligan asli) dari protein target
HASIL
Konformasi 3D dari zerumbon dan
dan dilakukan validasi proses molecular
turunan hidroksi atau epoksi (Gambar 1)
docking menggunakan perangkat lunak
memperlihatkan perbedaan posisi semua
Dock6. Sistem terpilih adalah jika nilai
atom-atom
RMSD dari konformasi 3 dimensi (3D)
atom oksigen (warna merah) dan jumlah
ligan asli dari protein hasil molecular
atom hidrogen (warna putih) sangat
docking yang diperoleh mendekati nilai 0
berkontribusi dalam penampakan molekul
atau dengan kata lain posisi 3D ligan
3D. Hal ini mempengaruhi fleksibilitas
hasil molecular docking mendekati posisi
molekul
3D dari ligan kristalnya. Nilai RMSD
docking karena residu pembentuk area
diperoleh dengan melakukan alignment
binding site pocket protein target bersifat
kedua
rigid (tetap) menggunakan Dock6.
molekul
ZER
dengan
PyMOL.
HH
penyusunnya.
ketika
Keberadaan
dilakukan
molecular
EPH
Gambar 1. Konformasi 3D zerumbon (ZER), hidroksi humulen (HH) dan epoksi humulen (EPH) dari PubChem.
3
Gambar 2. Contoh hasil validasi ligan-protein: 1BZY, hijau=ligan hasil kristalografi dan merah muda=ligan hasil molecular docking dengan Dock6 (HA_RMSD = 0.20217, RMSD = 0.067).
Validasi
konformasi
telah
lunak Dock. Salah satu contoh terdapat
dilakukan terhadap molekul ligan asli yang
pada Gambar 2 yang merupakan ligan
menyertai protein target hasil kristalografi
kuanosin-5-fosfat modifikasi dari protein
dengan
target hipoksantin-guanin fosforibosil-
konformasi
3D
3D
hasil
dari
perhitungan molecular docking perangkat
transferase pada manusia.
Gambar 3. Hasil molecular docking (-Log10 Dock6 Score (kkal/mol)) antara ligan (L_Protein, biru) dalam kristal protein target (diperoleh dari www.pdb.org), zerumbone (ZER, merah), hidroksi-humulen (HH, hijau) dan epoksi-humulen (EPH, ungu) yang diperoleh dari database PubChem dengan berbagai protein yang mewakili mekanisme obat sebagai antioksidan (6 protein), analgesik (7 protein), antibakteri terhadap Staphylococcus aureus (10 protein), anti-diabetes (9 protein), anti-rematik (4 protein), antihipertensi (5 protein), anti inflamasi (5 protein), antimalaria (2 protein) dan antiviral (11 protein).
4
Skrining
docking
Kelompok penyakit dari protein
memberikan hasil seperti pada Gambar 3.
target yang digunakan adalah analgesik
Zerumbon dan dua senyawa turunannya
(1S2A, 2BXG, 2BXK, 2BXM, 2ZB8,
menunjukkan energi ikatan yang terbaik
3ADS,
hanya pada 4 protein target yang mewakili
1TDI, 1YVL, 3LJR, 4NOS, 18GS),
4 jenis penyakit dari 59 protein target uji
antimikrobial S. aureus (2ZCP, 2ZCQ,
(terbagi dalam 9 kelompok penyakit),
2ZCR, 2ZCS, 2ZY1, 3ACW, 3ACX,
yaitu: 4NOS (aktivitas antioksidan melalui
3ACY,
penghambatan enzim nitritoksida sintase),
(2QBQ, 2QBR, 2QBS, 2ZMM, 2ZN7,
3D9C
melalui
3CWE, 3D9C, 3EAX, 3EB1), anti-
fosforilasi
rematik (1BZY, 1D6N, 2JHK, 2JHL),
tirosin), 1D6N (hypoxanthine phospho-
antihipertensi (3K1W, 3OWN, 3Q4B,
ribosyltransferase atau HGPRTase yang
3Q5H,
bertanggung
1KQU,
(aktivitas
mekanisme
molecular
antidiabetes
penghambatan
jawab
terhadap
artritis
3ADX),
3ADZ,
3SFC), 2OFU,
antioksidan
4F6X),
(1JNK,
anti-diabetes
antiinflamasi 3DPK,
(1J1A, 3V99),
rematik) dan 2QAK (enzim protease HIV
antimalaria (1V0O, 1V0P) dan anti-HIV
yang berhasil dikristalografi bersama ligan
(1EBY, 1T7K, 2QAK, 2Z4O, 3B7E,
nelfinavir).
3CKZ, 3CL0, 3NU3, 3OXC, 3S43,
Zerumbon dan epoksi humulen memberikan energi ikatan ligan-protein sangat
rendah
dibandingkan
3S53). Energi ikatan antara ligan dan
hidroksi
protein dinyatakan dalam –Log(Dock6
humulen pada protein target 4F6X (enzim
Score) sehingga akan diperoleh nilai
dehidroskualen sintase (crtm) S. aureus).
akhir yang positif.
Gambar 4. Keterkaitan antara deskriptor ligan (molecule polarizability, LogP dan molecule volume) dengan hasil docking (Dock6 Score beserta nilai –Log-nya) ligan (zerumbon, hidroksi humulen dan epoksi humulen) dan protein (4NOS, 3D9C, 1D6N dan 2QAK).
5
Hubungan
antara
besaran
tiga
molekul uji dengan residu-residu (asam
deskriptor ligan ketiga molekul uji dengan
amino) dari protein-protein target terpilih
nilai perolehan energi ikatan ligan-protein
ditunjukkan pada Gambar 5, 7, 9 dan 11.
(kkal/mol dan –Log-nya) pada keempat
Beberapa interaksi kimia yang terjadi
protein target terpilih dipaparkan dalam
dapat berupa interaksi hidrofobik dan
Gambar 4. Interaksi kimia antara molekul-
interaksi ikatan hidrogen.
Gambar 5. Interaksi ligan ZER, HH dan EPH dengan residu protein 4NOS.
Gambar 6. Konformasi 3D interaksi antara ligan ZER, HH dan EPH dengan protein 4NOS.
Gambar 7. Interaksi ligan ZER, HH dan EPH dengan residu protein 3D9C.
6
Gambar 8. Konformasi 3D interaksi antara ligan ZER, HH dan EPH dengan protein 3D9C.
Gambar 9. Interaksi ligan ZER, HH dan EPH dengan residu protein 1D6N.
Gambar 10. Konformasi 3D interaksi antara ligan ZER, HH dan EPH dengan protein 1D6N.
7
Gambar 11. Interaksi ligan ZER, HH dan EPH dengan residu protein 2QAK.
Gambar 12. Konformasi 3D interaksi antara ligan ZER, HH dan EPH dengan protein 2QAK.
Tabel 1. Residu-residu protein target yang berinteraksi dengan ligan uji (ikatan hidrogen=garis bawah, residu sama=ditebalkan, residu mirip ligan asli=latar gelap dan selainnya adalah interaksi hidrofobik).
PDB-id 4NOS
3D9C
1D6N
2QAK
ZER
HH
EPH
Hem422, Gln181, Arg299, Hem422, Gln181, Val270, Hem422, Gln181, Arg184, Asp300, Asp303, Arg306, Asp300, Arg306 Tyr291, Glu295, Arg299, H2b423 Asp300, Arg306 Phe369, Trp372, Glu377; Data PoseView*: Glu377, Trp372 Glu114, Lys115, Lys119, Tyr45, Lys115, Lys119, Glu114, Lys115, Lys119, Gly182, Cys214, Ser215, Cys214, Ser215, Arg220, Trp178, Gly182, Ser215, Arg220, Gln261, Gln265 Gln261, Thr262, Gln265 Arg220, Gln261, Gln265 Asp48, Cys215, Ala217, Arg221, Gln262; Data PoseView*: Tyr45, Arg220 Asp104, Gln105, Lys162, Asp104, Gln105, Lys162, Asp104, Asp134, Lys162, Arg166, Asp181, Lys182 Arg166, Asp181, Lys182, Arg166, Asp181, Lys209 Phe183 Ile135, Asp137, Lys165, Phe186, Val187, Asp193; Data PoseView*: Lys165, Phe186 Arg8, Pro81, Asp128, Arg8, Asp128, Gly147 Arg8, Val82, Asp128, Gly147, Gly148, Gly147 Asp25, Asp29, Asn30, Ile50, Pro81, Data PoseView*: Asp25, Gly27, Ala28, Asn30, Val32, Ile50, Pro81, Val82, Ile84
8
*diperoleh dari www.pdb.org
Penampakan warna residu yang
keempat ligan asli protein target tersebut.
memiliki interaksi hidrofobik dengan
Zerumbon ditampilkan dengan kerangka
ligan oleh perangkat lunak LigPlot+
karbon
ditampakkan berupa kode dari residu
hidroksi humulen dan epoksi humulen
dengan lingkaran berupa sisir berwarna
secara berurutan berwarna merah muda
merah,
dan kuning.
sedangkan
interaksi
ikatan
hidrogen ditunjukkan dengan struktur dari
berwarna
Residu-residu
ungu,
protein
yang
residu secara utuh dengan garis interaksi
terlibat dalam interaksi kimia antara
ikatan berwarna hijau.
ligan dan protein disimpulkan dalam
Visualisasi 3D dari interaksi yang
Tabel 1. Tabel ini pula menampilkan
terjadi antara ligan uji dengan protein
residu-residu dari protein target terpilih
target terpilih diperlihatkan pada Gambar
yang berinteraksi dengan ligan aslinya
6, 8, 9 dan 11 disertai dengan visualisasi
(Gambar 13). LigPlot+ yang digunakan
oleh perangkat lunak PoseView dari
telah dilakukan beberapa modifikasi.
Gambar 13. Interaksi ligan asli dengan protein target masing-masing.
sedangkan
9
karenanya senyawa ini merupakan marker
PEMBAHASAN Reverse atau inverse molecular docking
(RMD)
merupakan
teknik
rancang obat yang relatif baru. RMD dapat
digunakan
untuk
melakukan
skrining protein target yang potensial terhadap
ligan.
Teknik
ini
dapat
diaplikasikan untuk mengenali aktivitas biologis yang belum diketahui atau aktivitas terapetik kedua dari suatu obat, senyawa penuntun, produk alam dan ligan-ligan lainnya (Zheng et al., 2011; Chen and Zhi, 2001). Metode ini telah dikembangkan oleh banyak akademisi dan praktisi peneliti di kalangan industri obat baik ditujukan untuk penelitian murni atau bahkan untuk
dikomersialkan. Strategi
spesifik untuk reverse docking dapat menggunakan
perangkat
lunak
yang
sudah ada, seperti Dock, MDock, Vina, Gold, FlexX, Maestro secara offline atau Tarfisdock, PharmMapper, idTarget yang dapat diakses secara online (Chen and Ren, 2014). Chen and Ung (2001) berhasil menemukan strategi yang efektif dalam memprediksi potensi ketoksikan dan efek samping molekul kecil obat menggunakan metode RMD. Zerumbon merupakan molekul kecil yang dihasilkan oleh Z. zerumbet dan dalam kuantitas yang dominan oleh
dari spesis tanaman ini. Pengembangan metode isolasi dari sumber tanaman Indonesia telah dikembangkan (Hanwar et al., 2013) untuk memperoleh konstituen zerumbon
murni.
diperoleh
dapat
Zerumbon
yang
digunakan
untuk
mengidentifikasi aktivitas biologi lainnya yang dimiliki dikarenakan zerumbon tidak menunjukkan aktivitas penangkap radikal melalui mekanisme penangkapan radikal bebas DPPH (Hanwar et al., 2012). Zerumbon beserta dua senyawa ikutannya yaitu hidroksi humulen dan epoksi
humulen
merupakan
senyawa
utama Z. zerumbet. Ekstrak tanaman ini sendiri telah banyak diteliti dan memiliki berbagai
khasiat.
Hal
inilah
yang
mendasari dalam pemilihan protein target yang digunakan dalam melakukan RMD ketiga
senyawa
penanda
Zingiber
zerumbet. Beberapa peneliti bahkan telah mengembangkan turunan senyawa dari zerumbon dan mengujicobakan beberapa aktivitas biologi yang ditemukan ketika masih
berbentuk
ekstrak
tanaman
(Kitayama et al., 2013; Santosh Kumar et al., 2013; Pitchuanchom et al., 2011). Protein target sebanyak 59 buah dikelompokkan dalam 9 jenis macam penyakit berdasarkan kajian yang telah dilakukan
terhadap
ekstrak
tanaman
penghasil zerumbon. Hasil interaksi ikatan
10
kimiawi
secara
melalui
uji akan mengalami interaksi hidrofobik
menunjukkan
pada protein 3D9C (Gambar 7), kedua
bahwa hanya terdapat 4 protein target
humulen pada 1D6N (Gambar 9) serta
yang berhasil dilampaui nilai aktivitas
epoksi humulen pada 4NOS. Interaksi
ikatan ligan-protein dibandingkan dengan
yang terjadi memperlihatkan bahwa atom
ligan aslinya. Besaran afinitas ikatan
O pada ligan menjadi faktor penentu
ligan uji dibandingkan dengan 3 jenis
afinitas ikatan ligan-protein yang juga
deskriptor ketiganya (Gambar 4) akan
telah dibuktikan oleh Kitayama et al.
diperoleh hubungan keterkaitan, yaitu
(2013) dalam mengembangkan senyawa
semakin kecil nilai logP yang dimiliki
novel turunan zerumbon.
perhitungan
virtual
docking
ligan uji akan menaikkan nilai aifinitas ikatan
ligan-protein
4NOS
6,
8,
10
dan
12
secara
memperlihatkan bahwa tidak ada ligan uji
perlahan dan 1D6N dengan signifikan.
yang memiliki konformasi 3D yang saling
Kedua protein lainnya, 3D9C dan 2QAK
berhimpitan satu sama lainnya diantara
tidak memberikan profil keterkaitan yang
atom-atom penyusunnya. Ini menjelaskan
cukup baik. Polaritas dan volume 3D
perbedaan awal yang terjadi pada Gambar
molekul akan mempengaruhi hasil ikatan
1 sebelum ketiganya dilakukan docking
ligan-protein hanya pada 3D9C walaupun
bahwa ketiga ligan memiliki konformasi
nilai kedua deskriptor untuk ligan uji
3D dasar yang berbeda. Namun ligan-ligan
tidak terlalu berbeda. Besaran kedua
uji ini memiliki kemiripan residu-residu
deskriptor cenderung ditentukan oleh
yang berinteraksi dengan ligan seperti
jumlah atom oksigen dan jenis gugus
yang terlihat pada Tabel 1 (ditandai
fungsional dari atom tersebut yang bisa
dengan ditebalkan).
berupa karbonil keton, epoksi atau hidroksil.
Gambar
Hal menarik lainnya yang perlu dikonfirmasi melalui penelitian lanjutan
Interaksi ikatan antara residu
adalah ada beberapa residu protein yang
protein dengan ligan uji menunjukkan
menentukan nilai afinitas ikatan ligan-
bahwa atom oksigen berperan dalam
protein sama dengan hasil pemotretan
interaksi ikatan hidrogen baik secara
interaksi ligan-proetin yang terjadi dengan
langsung
atau
menggunakan LigPlot+ dan PoseView
komponen
air
melalui pada
perantara
protein
2QAK
pada Tyr45 untuk hidroksi humulen-3D9C
(Gambar 11), zerumbon dan hidroksi
dan Pro81 untuk zerumbon-2QAK. Hal ini
humulen pada 4NOS (Gambar 5). Ligan
menjadi
landasan
kuat
bahwa
ada
11
kemiripan interaksi yang terjadi antara ligan
uji
dengan
ligan
asli
of a Potential Anticancer Target Of Danshensu by Inverse Docking. Asian Pac J Cancer Prev, 15(1): 111-6.
hasil
kristalografi dari protein target dan mendukung bahwa ligan dapat memiliki aktivitas yang sama atau bahkan lebih baik.
SIMPULAN Hasil
penelitian
membuktikan
bahwa zerumbon diduga masih memiliki aktivitas
antioksidan,
anti-HIV,
antidiabetes dan anti-rematik dengan mekanisme tertentu sesuai dengan protein targetnya.
SARAN Penelitian
lanjutan
Chen YZ and Zhi DG (2001). LigandProtein Inverse Docking and Its Potential Use in The Computer Search of Protein Targets of A Small Molecule. Proteins, 43(2: 217-26. DOCK6.5 (2011). University of California at San Francisco; San Francisco, CA. Giang PM, Son PT, Jin HZ, Lee JH and Lee JJ (2009). Comparative Study on Inhibitory Activity of Zerumbone and Zerumbone 2,3-Epoxide on NF-κB Activation and NO Production. Sci. Pharmaceutica, 77(3): 589-95. Hanwar
D, Suhendi A, Santoso B, Kusumowati ITD. and Melannisa R (2013). Isolation and Purification of Chemical Marker from Zingiber zerumbet Rhizome from Indonesia. International Conference on Natural Products. Shah Alam, Malaysia, 4-6 March 2013, 11.
Hanwar
D, Suhendi A, Santoso B, Kusumowati ITD. dan Melannisa R (2012). Pengembangan Lempuyang Gajah (Zingiber zerumbet) sebagai Obat Herbal untuk Antioksidan. Laporan Tahun Pertama Penelitian Unggulan Program Studi (PUPS). Fakultas Farmasi, Universitas Muhammadiyah Surakarta, Desember 2012, 38.
terhadap
keempat pemodelan aktivitas tersebut perlu dilakukan di laboratorium untuk membuktikan
kebenaran
pendekatan
reverse molecular docking (RMD).
UCAPAN TERIMA KASIH Penulis berterima kasih kepada Lembaga Penelitian dan Pengabdian Masyarakat
(LPPM)
Universitas
Muhammadiyah Surakarta yang telah mendanai Penelitian Unggulan Program Studi (PUPS) ini.
DAFTAR PUSTAKA Chen SJ and Ren JL (2014). Identification
Kitayama T, Nakahira M, Yamasaki K, Inoue H, Imada C, Yonekura Y, Awata M, Takaya H, Kawai Y, Ohnishi K and Murakami A (2013). Novel Synthesis of Zerumbone-pendant Derivatives
12
and Their Biological Activity. Tetrahedron, 69(47: 1015210160. O'Boyle N, Banck M, James C, Morley C, Vandermeersch T and Hutchison G (2011). Open Babel: An Open Chemical Toolbox. Journal of Cheminformatics, 3(1): 33. Pettersen EF, Goddard TD, Huang CC, Couch GS, Greenblatt DM, Meng EC and Ferrin TE (2004). UCSF Chimera--a Visualization System for Exploratory Research and Analysis. J. Comput. Chem., 25(13): 1605-12. Pitchuanchom S, Songsiang U, Weerapreeyakul N and Yenjai C (2011). Anticancer Activity of the Bioreductive and NonBioreductive Zerumbone Derivatives. Letters in Drug Design and Discovery, 8(6): 536543. PyMOL
(2012). Molecular System, Version Schrödinger, LLC.
Graphics 1.6.0
Santosh Kumar SC, Srinivas P, Negi PS and Bettadaiah BK (2013). Antibacterial and Antimutagenic Activities of Novel Zerumbone Analogues. Food Chemistry, 141(2): 1097-1103.
Singh CB, Nongalleima K, Brojendrosingh S, Ningombam S, Lokendrajit N and Singh LW (2012). Biological and Chemical Properties of Zingiber zerumbet Smith: a Review. Phytochemistry Reviews, 11(1): 113-125. Sriphanaa U, Pitchuanchoma S, Kongsaereeb P and Yenjai C (2013). Antimalarial Activity and Cytotoxicity of Zerumbone Derivatives. ScienceAsia, 39(1): 95-99. Sutthanont N, Choochote W, Tuetun B, Junkum A, Jitpakdi A, Chaithong U, Riyong D and Pitasawat B (2010). Chemical Composition and Larvicidal Activity of Edible PlantDerived Essential Oils Against the Pyrethroid-Susceptible and Resistant Strains of Aedes aegypti (Diptera: Culicidae). J. Vector Ecology, 35(1): 106-115. Zheng R, Chen TS and Lu T (2011). A Comparative Reverse Docking Strategy to Identify Potential Antineoplastic Targets of Tea Functional Components and Binding Mode. Int. J. Mol. Sci., 12(8): 5200-12.
13
