1
Pengaruh Prostaglandin terhadap serviks (dr. Yanuarman)
I. PENDAHULUAN Pada zaman dahulu beberapa bangsa Afrika mereka mempunyai kebiasaan, istri meminum cairan mani (semen) suaminya yang dapat terjadinya induksi persalinan.1 Prostaglandin pertama kali ditemukan oleh Von Euler di Swedia dal Goldblatt di Inggris pada tahun 1935 dalam penemuan terpisah yang mendapatkan bahwa cairan dari kelenjar prostat dan semendapat menurunkan tekanan darah dan merangsang kontraksi uterus.1,2,3,4,5,6 Hadiah nobel 1982 untuk bidang kedokteran telah dimenangkan oleh 3 sarjana, Samuelsson, Bergstrom dan Vane. Mereka telah memenangkan hadiah Nobel karena hasil penelitiannya mengenai prostaglandin. Hal ini menunjukkan bahwa prostaglandin memegang peranan penting dalam ilmu kedokteran. Memang, karena penemuaan-penemuan baru mengenai peranan biokimia, faal dan patologi prostaglandin, tromboxane dan prostasiklin pada berbagai penyakit, maka diperkirakan banyak hal-hal baru akan terungkap ditahun-tahun yang akan datang.1 Prostaglandin merupakan senyawa yang berbeda dari hormon klasik pada umumnya karena disintesa tidak hanya oleh sel-sel tertentu dan disimpan di jaringan yang membentuknya. Prostaglandin lebih tepat dikatakan sebagai hormon lokal atau hormon jaringan tubuh mempunyai kemampuan untuk mensintesa prostaglandin.7 Serviks merupakan tonjolan kecil dari uterus yang secara anatomo dan fisiologi mempunyai fungsi ganda yang sangat penting untuk kehamilan dan persalinan. Di satu sisi serviks uteri harus dalam keadaan tertutup baik selama proses kehamilan sehingga janin dapat berkembang baik sampai kehamilan aterm, disisi lain pada saat persalinan serviks harus dapat berdilatasi maksimal sehingga dapat dilalui oleh janin pada proses persalinan.2,4,8 Proses pematangan serviks adalah proses dimana serviks memendek, membuka dan mendatar sehingga layak untuk dilakukan induksi persalinan atau untuk terjadinya persalinan normal.l,2,8,9,10 Selama kehamilan dan persalinan serviks mengalami perubahan perubahan. Pada satu bulan setelah konsepsi terjadi peningkatan vaskularisasi uetrus dan retensi air dan juga terjadi hipertropi dan hiperplasi kelenjar serviks. Pada kehamilan lanjut, matriks ekstra sel yakni serat
2
kolagen, serat elastin, glikosaminoglikan mengalami metabolisme aktif. Perubahan ini di bawah pengaruh faktor hormonal, biomekanik dan biokimia serviks yang biasa disebut proses pematangan serviks.8,9,10;11,12
II. SERVIKS UTERI a. Anatomi dan histologi serviks Serviks merupakan bagian uterus dengan fungsi khusus, terletak dibawah istmus. Di anterior batas atas serviks yaitu ostium interna kurang lebih tingginya sesuai dengan batas peritoneum pada kandung kemih. Kanalis servikalis berbentuk fusiformis dengan lubang kecil pada kedua ujungnya, yaitu ostium interna dan ostium eksterna.2,8,9,11 Berdasarakan tempat perlekatan vagina, serviks terbagi atas vagina bawah dan supra vagina . Permukaan posterior segmen supravagina tertutup peritoneum. Di bagian lateral, serviks menempel pada ligamentum kardinalis dan di bagian anterior, dipisahkan pada kandung kemih yang ditutupi oleh jaringan ikat longgar. Ostium eksterna terletak pada ujung bawah segmen vagina serviks, yaitu portio vaginalis.2,4 Bentuk ostium eksterna sangat bervariasi, sebelum melahirkan bentuknya kecil, beraturan oval dan setelah melahirkan menjadi celah melintang yang terbagi sedemikian rupa sehingga terdapat bentuk yang disebut bibir serviks anterior dan posterior.2,11 Serviks mempunyai serabut otot polos, namun terutama terdiri dari atas jaringan kolagen, ditambah dengan elastin serta pembuluh darah. Peralihan serviks yang terutama yang berupa jaringan kolagen ke korpus uteri yang terutama berupa jaringan muskuler,2,9,11,13 meskipun umumnya mendadak namun bisa juga sedikit demi sedikit, sehingga terentang sepanjang 10 mm.2 Serviks yang berbentuk silinder pada nullipara panjangnya sekitar 3 cm dan diameter 2,5 cm.4 Isthmus uteri mempunyai arti obstetris yang penting karena pada kehamilan sangat diperlukan untuk pembentukan segmen bawah rahim. Dan for dkk (1960) menunjukkan bahwa sifat dari serviks sebagian besar ditentukan oleh keadaan jaringan ikatnya, dan bahwa selama kehamilan dan persalinan, kemampuan serviks untuk meregang yang luar biasa merupakan akibat pemecahan kolagen. Buckingham dkk (1965) menghitung jumlah otot dan kolagen pada jaringan serviks.2 Pada serviks normal, proporsi otot rara-rata adalah sekitar 10 - 15 %,
3
sedangkan pada wanita dengan serviks yang inkompeten, seringkali proporsi otot lebih besar.2,4,11,13 Serviks tidak berfungsi sebagai sfingter.4 Kelenjar-kelenjar di serviks akan berfungsi lebih dan akan mengeluarkan sekresi lebih banyak. Kadang-kadang wanita yang sedang hamil akan mengeluarkan sekresi lebih banyak. Keadaan ini dalam batas tertentu masih merupakan keadaan yang fisiologik. 2,4 Akibat kadar estrogen meningkat dan dengan adanya vaskularisasi maka konsisten uteri menjadi lunak.11,13 Ada 3 komponen struktural utama diserviks : otot polos, kolagen dan jaringan peyambung yaitu zat dasar.2,4,8,14 Didalam zat dasar konstituen serviks yang penting, glikosaminoglikan, yaitu dermatan sulfat dan asam hialuronat, dibentuk. Kandungan otot polos serviks berbeda-beda, dari atas ke bawah, dari 25 persen sampai hanya 6 persen. Serat elastin dengan lebar 2-4 um yang bergabung membentuk pita dengan ketebalan 20-30 um dengan arah paralel dengan ustium uteri internum dan eksternum.2,4
Akan tetapi, pada
manusia tidak ada peranan yang jelas otot polos pada proses “pematangan” serviks. Namun, proses ini tampaknya melibatkan perubahan-perubahan yang terjadi pada kolangen dan jaringan penyambung. Jadi, dengan “pematangan”, fleksibilitas serviks meningkat karena konsentrasi kolagen dan protein menurun.2,4 Pada wanita yang tidak hamil kanalis servikalis akan kolap, berbentuk fusiform dan kenyal dengan konsistensi seperti tulang rawan hidung. Selama kehamilan konsistensi akan berubah melunak seperti bibir. Jaringan serviks menjadi sangat elastis dan dapat menyesuaikan untuk proses kehamilan dan persalinan bayi, hal ini dapat terjadi karena perubahan morfologik dari serviks itu sendiri.8 Mukosa kanalis servikalis meskipun secara embriologis merupakan kelanjutan dari endometrium, namun setelah mengalami perubahan sedemikian rupa sehingga potongan melintangnya menyerupai sarang tawon. Mukosanya terdiri dari satu lapisan epitel kolumnar yang sangat tinggi, menempel pada membrana basalis yang tipis. Nukleus yang oval terletak dekat dasar sel kolumner yang bagian atasnya terlihat agak jernih karena berisi mukus. Sel – sel ini mempunyai banyak silia.2,4,8 Terdapat banyak kelenjar servikalis yang memanjang dari permukaan mukosa endoserviks langsung menuju jaringan ikat di sekitarnya, karena tidak terdapat submukosa demikian, kelenjar inilah yang berfungsi mengeluarkan sekret yang kental dan lengket dari
4
kanalis servikalis. Jika kelenjar serviks tersumbat, dapat terbentuk kista
retensi yang
diameternya beberapa milimeter, dan disebut sebagai folikel nobothian atau kist nobithian.2 Mukosa serviks dalam keadaan normal, epitel gepeng portio vaginalis dan epitel kolumner kanalis servikalis membentuk garis pemisah didekat osteum eksterna, yaitu perhubungan skuamo-kolumner. Namun, sebagai respon terhadap peradangan atau trauma, batas pemisah dalam kanalis servikalis ini dapat berpindah semakin ke atas, sehingga sepertiga bawah atau bahkan kadang-kadang separuh bagian bawah kanalis dilapisi epitel gepeng bertingkat. Perubahan ini semakin kentara pada wanita multipara, dimana bibir serviks sering terlipat keluar. Pada keadaan yang jarang, kedua jenis epitel berbatasan dengan portio vaginalis diluar osteum eksterna, seperti pada ektroepion kongenital.2,4,8 Perubahan pada keadaan dan sifat mukosa serviks tergantung pada variasi pola hormonal dari siklus ovarium.2,11
b. Faktor-faktor pengatur pada kontratraksi miometrium dan pematangan
serviks
Sebelum persalinan di mulai pada kehamilan aterm ukuran segmen bawah uterus akan melebar 4 cm . Pada fase laten persalinan kontraksi uterus hanya dapat menyebabkan dilatasi cerviks 3 cm.8 Glikosaminoglikan juga diyakini penting dalam proses-proses yang menghasilkan pematangan serviks. Jadi, pematangan serviks di yakini dalam hubungannya dengan dua peristiwa utama: (1) pemecahan kolagen atau penyusunan kembali serat-serat kolagen dan (2) perubahan jumlah relatif pada berbagai glikosaminoglikan. Asam hialuronat merupakan zat yang dihubungkan dengan kapasitas suatu jaringan untuk menahan air. Mendekati cukup bulan terdapat peningkatan mencolok jumlah relatif asam hialuronik di serviks, bersamaan dengan menurunnya dermatan sulfat serviks.28,14 Adanya peranan hormon-hormon dan faktor-faktor lain dalam kemunculan gap junctions antara sel-sel miometrium.4,8,15 PGE2 dan PGF2α adalah stimuli yang poten untuk kontraksi miometrium dan diyakini bekerja meningkatkan konsentrasi Ca2+ bebas intaseluler, suatu proses yang menghasilkan aktivasi myosin light chain kinase, fosforilasi miosin, dan kemudian, interaksi miosin terfosforisasi dan aktin (carsten dan miller, 1983). Pada saat yang sama PGE2 dan PGF2α bekerja menyebabkan pemunculan cepat gap juntions miometrium, sementara prostasiklin
5
menghambat pembentukan gap juntion. PGE2 dan PGF2α bekerja menginduksi perubahanperubahan pada pematangan serviks, yaitu aktivasi kolagenase (kolagenase) dan suatu perubahan konsentrasi relatif glikosaminoglikan. Pada beberapa spesies, peristiwa-peristiwa yang sama ini dapat diringkaskan sebagai respons terhadap suatu perubahan pada rasio efektif estrogen-progesteron endogen dengan manipulasi-manipulasi yang menguntungkan estrogen, seperti yang ditinjau oleh Huszar (1983). Tetapi senyawa-senyawa lain mungkin bekerja sebagai partisipan aktif dalam aktivasi atau penyelarasan peristiwa-peristiwa terkoordinasi ini.2,8,16
c. perubahan-perubahan yang ditimbulkan pada serviks Kekuatan efektif stadium pertama persalinan adalah kontraksi uterus, yang akan menimbulkan tekanan hidrostatik melalui selaput ketuban melawan serviks dan segmen bawah uterus. Kalau selaput ketuban sudah pecah, bagian presentasi dipaksa secara langsung melawan serviks dan segmen bawah uterus. Akibat kerja kekuatan-kekuatan ini, dua perubahan fundamental yaitu, pendataran dan dilatasi, terjadi pada serviks yang sebelumnya sudah matang.2,8,10,12,16
d. Mekanisme pendataran serviks Sifat karakteristik dari pematangan serviks adalah bila ada perubahan dalam konsistensi posisi (arah), pendataran dan dilatasi.17 Pendataran (“obliterasai” atau “penyerahan”) serviks adalah pemendekan kanalis servikalis dari struktur dengan panjang kira-kira 2 cm menjadi striktur yang salurannya diganti dengan lingkaran orifisium dengan tepi hampir setipis kertas. Proses ini terjadi dari atas ke bawah, ini terjadi ketika serat-serat otot di sekitar ostium interna di tarik ke atas, atau dipendekkan, ke segmen bawah, sementara keadaan ostium eksterna tetap tidak berubah. Pendataran dapat dibandingkan dengan proses pembentukan cerobong dimana panjang keseluruhan silinder sempit diubah menjadi sebuah cerobong yang sangat tumpul dan mengembang dengan hanya sebuah orifisium kecil untuk jalan keluarnya. Akibat aktivitas miometrium yang semakin meningkat pada fase I persalinan, pendataran yang lumayan besar pada serviks matang kadang kala dicapai sebelum persalinan sebenarnya di mulai. Pendataran semacam itu biasanya mempermudah ekspulsi sumbat lendir dari kanalis servikalis saat saluran ini memendek.2,8
6
e. Mekanisme dilatasi serviks Agar kepala janin rata-rata pada cukup bulan dapat melewati serviks, saluran tersebut harus berdilatasi sampai mencapai diameter sekitar 10 cm.2,8,14 Ketika sudah dicapai dilatasi untuk melewatkan kepala, serviks dikatakan berdilatasi penuh atau dilatasi lengkap.2,4,8,11,13,16 Dibanding dengan korpus uteri, segmen bawah uteri dan serviks merupakan daerah yang kurang resisten. Karena itu, pada waktu terjadi kontraksi, struktur-struktur ini menjadi subyek peregangan, yang dalam perjalanannya serviks menerima daya tarik sentrifugal. Pada saat kontraksi uterus bekerja menyebabkan tekanan pada selaput ketuban, kerja hidrostatik kantong ini akan melebarkan kanalis servikalis dengan cara mendesak. Kalau selaput ketubannya sudah pecah, tekanan bagian presentasi ke serviks dan segmen bawah uterus sama efektifnya. Ketuban pecah dini (“persalinan kering”) tidak memperlambat dilatasi serviks sepanjang bagian presentasi janinnya pada posisi yang mendesak serviks dan segmen bawah uterus.2 Desidua bagian bawah uterus hanya tipis dan kurang berkembang. Karena itu pergerakan sedikit otot yang berada dibawahnya dapat membuat selaput janin ini ke maju mundur diatas desidua. Pengendoran selaput ketuban di sebelah bawah adalah gambaran normal persalinan dini dan merupakan prasyarat untuk berhasilnya dilatasi serviks.2 Selaput ketuban yang dengan mudah meluncur pada segmen bawah dan sebagian melewati serviks merupakan dilatator yang lebih baik dari pada yang lebih melekat erat.2,8 Mungkin tidak ada penurunan janin sewaktu pendataran serviks, tetapi biasanya, stasi bagian presentasi sedikit turun pada saat serviks mengalami dilatasi. Pada stadium kedua penurunan bagian presentasi janin berlangsung agak lambat tetapi terus berjalan pada nullipara. Pada multi para, khususnya yang paritasnya tinggi, penurunan berjalan sangat cepat.2,8,11
f. Pola dilatasi serviks Friedman dalam risalahnya tentang persalinan, menyatakan dengan tepat : “gambarangambaran klinis kontraksi uterus, yaitu frekuensi, intensitas dan lamanya-tidak dapat diandalkan sebagai ukuran untuk kemajuan persalinan, juga bukan petunjuk tentang kenormalannya.kecuali dilatasi serviks dan turunnya janin, tidak ada gambaran klinis pada
7
pasien (wanita) yang sedang melahirkan yang bermanfaat untuk menilai kemajuan persalinan.”pola dilatasi serviks yang terjadi dalam perjalanan persalinan normal mengambil bentuk kurva sigmoid. Terdapat dua fase dilatasi serviks, fase laten dan fase aktif. Fase aktif dibagi lebih lanjut sebagai fase akselerasi, fase kelandaian maksimum, dan fase deselerasi (Friedman, 1978). Lamanya fase laten lebih variabel dan mudah mengalami perubahanperubahan yang sensitif akibat faktor-faktor luar dan sedasi (pemanjangan fase laten) dan perangsangan miometrium (pemendekan fase laten). Lamanya fase laten hanya mempunyai sedikit hubungan dengan perjalanan persalinan berikutnya, sedangkan ciri-ciri fase akselerasi biasanya dapat meramalkan hasil akhir suatu persalinan tertentu. Friedman (1978) menganggap kelandaian maksimum sebagai “ukuran yang baik untuk keseluruhan efisiensi mesin,” sedangkan sifat deselerasi lebih mencerminkan hubungan-hubungan fetipelvik. Lengkapnya dilatasi serviks pada fase aktif persalinan diakhiri dengan retraksi serviks lengkap, stadium kedua persalinan dimulai, kemudian hanya kemajuan turunnya bagian presentasi janin yang tinggal untuk menilai kemajuan persalinan.2
II. PROSTAGLANDIN Prostaglandin merupakan subsatansi alamiah yang terdistribusi luas di dalam otot-otot uterus, cairan amnion, darah vena seorang wanita dalam persalinan dan dalam cairan mani.1,2,4,16,20 Prostaglandin pertama kali diperkenalkan oleh Goldblat dan Von Euler tahun 1935, yang memperlihatkan adanya efek stimulasi oleh cairan mani terhadap otot polos uterus, yang di duga oleh adanya aktivator dalam cairan semen yang di beri nama prostaglandin. Kemudian Bergastrom dan Sjovall menemukan PGE dan PGF, yang mana kedua prostaglandin ini menjadi stimulan yang baik untuk kontraksi uterus. Karim 1968 dan Embrey 1970 memperkenalkan PGF2α dan PGE2 intravena untuk induksi persalinan. Sejak ini prostaglandin banyak sekali di gunakan untuk induksi persalinan.4,5,6,19,21 Adanya senyawa atau sekelompok senyawa yang mempunyai efek merangsang otot polos dan bersifat vasodepresor mulai ditemukan pada tahun 1930 oleh 2 orang ginekologis dari Universitas Columbia. Sintesa prostaglandin baru dapat diketahui oleh Professor Sune Bergstrom, yang merupakan murid Von Euler pada tahun 1960. Riset prostaglandin sangat mahal saat itu dan sulit dilakukan karena masalah sediaan yang berjumlah sedikit.7,18 Masalah ini baru teratasi setelah ditemukannya sejumlah coral dari partai Florida (flexaura homomala)
8
yang mengandung prostaglandin dalam jumlah besar sehingga dapat dibuat ekstrak prostaglandin murni dalam jumlah besar pula. Pemakaian prostaglandin dalam bidang reproduksi dimulai pada tahun 1970 oleh Sultan Karim (Uganda) yang berhasil menggunakan prostaglandin untuk induksi persalinan dan abortus. Keberhasilan ini semakin meningkatkan minat untuk meneliti prostaglandin secara klinis maupun laboratoris.7,19,20 Penelitian mengenai prostaglandin dimulai dengan observasi 2 ginekolog yaitu Kurzrok dan Lieb pada tahun 1930. Mereka rupanya ingin mengetahui efek semen terhadap kontraksi uterus. Terdorong dari rasa ingin tahu ini mereka meneteskan cairan semen kedalam tissue chamber yang berisi potongan uterus manusia dan mereka melihat terjadinya kontraksi dan relaksasi otot (Kurzrok 1930). Beberapa tahun kemudian Goldblatt dan Von Euler secara independen melaporkan efek vasodilatasi dan kontraksi otot oleh cairan vesika seminalis. Lebih dari 20 tahun mereka bekerja tanpa banyak kemajuan, barulah tahun 1962 Bergstom dan Samuelsson dapat mengisolasi PGE2 dan PGF2α dan kemudian dapat menjelaskan strukturnya.. pada tahun 1964 Bergstom dkk dan Van drop secara terpisah berhasil melakukan biosintesis PGE2 dari asam arakidonat. Para peneliti sampai pada tahun 1973 selalu mengira bahwa PGE2 dan PGF2α adalah merupakan senyawa prostaglandin yang terpenting. Tetapi kemudian Hamberg dan Samuelsson sekali lagi melaporkan bahwa derivat prostaglandin lain yang tidal stabil dan mempunyai efek agregasi trombosit yang sangat kuat dan menimbulkan kontraksi arterioli, yang dinamakan tromboxan (TXA2) yang dengan cepat diubah secara non enzimatik menjadi tromboxan B2 (TXB2) yang stabil.2,4,19 a. Kimia prostaglandin Struktur dasar umum bagi semua prostaglandin dinamai sebagai asam prostanoat yang terdiri dari 2 cincin diklopentan dengan dua rantai samping alifatik.3,7 Terdapat 9 kelompok prostaglandin yang dengan kekecualian kelompok E dan F yang pertama ditemukan, secara semuanya ditandai dengan huruf A-I. Mereka berbeda satu sama lain dalam substansi pada karbon 9 dan 11.3,13,21,22,23 Dua primer kelompok F dinamai PGFα dan PGFβ. Seperti yang disebutkan di atas, PGG dan PGH merupakan zat antara endoperoksida berumur singkat dalam pembentukan semua prostaglandin lain. Struktur kimia
9
prostaglandin klasik telah diketahui sejak akhir 1950. Semuanyan merupakan asam lemah hidroksi tak jenuh (unsaturatet) yang terdiri dari 20 atom karbon.3,19,21,23
b. Seri prostaglandin Masing-masing kelompok prostaglandin kecuali PGI dapat diklasifikasi dalam satu dari 3 rangkaian, yang ditandai dengan angka 1,2 atau 3 yang lebih rendah setelah tanda kelompok. Tanda yang lebih rendah ini menunjukkan jumlah total ikatan ganda pada 2 rantai sisi molekul prostaglandin dan mencerminkan kenyataan bahwa prostaglandin dapat disintesis dari 3 asam eikosaenoat berbeda yang dengan sendirinya berbeda dalam jumlah total ikatan ganda yang ada. Rangkaian 1 berasal dari asam 8,11,14-eikosatrienoat (asam dihomo-γ-linolenat), rangkaian 2 dari asam 5,8,11,14,17-eikosatrienoat. Pada manusia,tampak bahwa rangkaian 2 berjumlah saangat banyak. PGI hanya mendapat dalam rangkaian 2 dan 3, karena ia memerlukan ikatan ganda Δ5 untuk sintesisnya.3,21,22
c. Farmakokinetik prostaglandin Prostaglandin yang terdapat di alam cepat dipecah setelah masuk ke dalam sirkulasi sistemik. Misalnya PGE2, apakah dibentuk endogen atau diberikan intravena, cepat ditak-aktifkan oleh lapangan vaskular paru, hepar dan ginjal. Pentak-aktifan seperti ini melibatkan oksidase enzimatik atas gugusan hidroksil karbon 15 menjadi keton (15-hidroksi prostaglandin dehidrogenase) dan saturasi reduktif atas ikatan ganda Δ13 (Δ13 prostaglandin reduktase). 3,5,21
10
Disamping itu terdapat oksidasi beta dan omega pada rantai samping alifatik. Penelitian pada manusia atas PGE memperlihatkan bahwa secara kasar 90% metabolit prostaglandin diekskresikan ke dalam urin dan 10% ke dalam feses. Pemberian intravena PGE2 atau PGF2α yang telah ditandai pda manusia menyebabkan pembentukan cepat bagi metabolit 15-keto-13, 14-dihidro yang berhubungan. 3,5,21,22 Dalam 2 menit, kurang dari 3% senyawa yang pertama diberikan masih ada dalam darah. 40% ditemukan sebagai metabolit tak aktif. Dalam darah waktu paruh kebanyakan prostaglandin kurang dari 1 menit dan waktu paruh metabolit sekitar 8 menit. Banyak jaringan mengandung enzim yang diperlukan untuk pemecahan prostaglandin.2,3,5
d. Metabolisme prostaglandin Metabolisme prostaglandin melalui enzim 15-hydroksyprostaglandin dehydrogenase.
7
Metabolisme prostaglandin terutama terjadi di paru-paru, ginjal dan hepar. Paru-paru merupakan tempat yang penting dalam metabolisme prostaglandin E dan prostaglandin F. Terdapat mekanisme transpor aktif secara spesifik prostaglandin E dan prostaglandin F dari sirkulasi kedalam paru-paru. Secara umum kelompok prostaglandin mempunyai waktu paruh yang singkat dan bersifat autokrin atau parakrin di tempatnya dibentuk. Prostaglandin. Karena waktu paruh yang pendek ini, penelitian biasanya dikerjakan dengan mengukur produk akhir yang inaktif yaitu 6 keto PGF2 α metabolit dari PGF2 α dan TXB2 metabolit dari TXA2.3,7,21
11
e. Biosintesa prostaglandin Van Dorp dkk. (1964) dan Bergstrom dkk. (1964) mendemontrasikan bahwa asam arakidonat adalah prekursor obligat untuk biosintesis prostaglandin kedua seri tersebut. Tampaknya juga sangat mungkin bahwa prostaglandin kedua seri tersebut, khususnya PGE2 dan PGF2α, merupakan metabolisme bioaktif yang penting untuk asam arakidonat yang terlibat dalam persalinan manusia.4 prostaglandin adalah zat yang aktif biologik kuat. Sekecil 1 mg/ml dapat menyebabkan kontraksi otot polos pada hewan. Pemakaian potensial dalam terapi termasuk pencegahan konsepsi, induksi persalinan pada akhir kehamilan dan lain-lain. Prostaglandin meningkat cAMP dalam platelet, tiroid, korpus luteum, tulang janin, adenohipofise dan paru-paru tetapi mengurangi cAMP dalam jaringan adiposa. Inaktifasi prostaglandin adalah cepat, lebih dari 90% dikeluarkan dalam satu kali lewat melalui kapiler paru. Kehadiran enzim 15 hidroksi prostaglandin dehidrogenase pada kebanyakan jaringan mamalia mungkin merupakan sebab utama metabolisme cepat. Dengan menghambat kerja enzim ini dapat memperpanjang waktu paruh prostaglandin di dalam tubuh.17,24
12
prostaglandin disintesis dalam tubuh dengan siklisasi pusat rantai karbon asam lemak tak jenuh banyak yang berisi 20 C (eikosanoat) yang berasal dari asam lemak eikosapolienoat untuk membentuk cincin siklopentana. Eikosapolienoat mencakup prostanoid dan leukotrien (LT). Prostanoid termasuk prostaglandin (PG), prostasiklin (PGI) dan tromboxan (TX).2
sintesa prostanoid memerlukan konsumsi 2 molekul O2 dikatalisis oleh prostaglandin endoperoksidase sintesa yang memiliki 2 aktifitas enzim terpisah yaitu siklooksigenase dan peroksidase. Aspirin dan endometasin menghambat siklooksigenase.3,21,22 Produk jalan siklooksigenase suatu endoperoksida (PGH), dikonversi menjadi prostaglandin D,E dan F begitu pila tromboxan (TXA2) dan prostasiklin (PGI2). Tromboxan disintesis dalam trombosit (platelet) dan jika dilepas menyebabkan vasokontriksi dan agregasi platelet. Prostasiklin (PGI2) diproduksi oleh dinding pembuluh darah dan merupakan inhibitor kuat terhadap agregasi platelet. Jadi kerja tromboxan dan prostasiklin antagonis.3,21 Percobaan isotop telah menunjukkan bahwa arakidonat dan beberapa asam lemak C20 lain dengan ikatan-ikatan yang diselang oleh metilen menghasilkan eikosonoid senyawa yang aktif secara fisiologik dan farmakologik dikenal sebagai prostaglandin (PG), tromboxan (TX) dan leukotrien (LT), peranan fisiologiknya masih dalam penyelidikan yang intensif.21
13
prostaglandin yang berasal dari 8,11,14 asam aekosatrienoat siberi subskrip 1 (PGA1,PGB1 dsb), yang berasal dari asam arakidonat diberi subskrip 2 (PGA2,PGB2 dst). B
Sedangkan yang berasal dari 5,8,11,14,17 asam eikosapentanoat diberi subskrip 3 (PGA3,PGB3 dst). Pada manusia asam arakidonat merupakan prekursor prostaglandin, sedangkan seri prostaglandin satu dan tiga perannya kecil. Prostaglandin E dan F α yang stabil dan terdapat dalam jumlah terbanyak juga disebut prostaglandin primer. Prostaglandin A,B,C merupakan derivat prostaglandin. 20 Arakidonat yang biasanya berasal dari posisi 2 fosfolipid dalam membran plasma sebagai hasil aktifitas fosfolipase A2 adalah substrat untuk sintesis PG2,TX2 dan LT4. Jalan metabolisme arakidonat adalah divergen, sintesis seri PG2 dan TX2 bersaing dengan sintesis LT4 untuk substrat arakidonat, 2 jalan ini dikenal masing-masing sebagai jalan siklooksigenase dan lipoksigenase.22 Sumber asam arakidonat yang utama adalah dari diet (daging) dan pembentukan dari asam linoleat dari sayuran. Di dalam plasma 1-2% dari total asam lemak bebas adalah asam arakidonat bebas. Mayoritas asam arakidonat terdapat dalam bentuk ester yang berikatan kovalen di dalam fosfolipid dan kolesterol ester. 7,22 Tahap yang mengatur kecepatan sintesa PG adalah proses terbentuknya asam arakidonat bebas. Sejumlah hidrolase berperan dalam pelepasan asam arakidonat tetapi yang paling penting adalah fosfolipase A2 yang merupakan initiator penting dalam proses sintesis prostaglandin karena mayoritas asam arakidonat terdapat dalam ikatan dengan fosfolipid. Stimulus yang merangsang aktvasi fosfolipase adalah luka bakar, partikel trombus atau partikel kecil lainnya, endotoksin, bisa ular, trauma mekanik, katekolamin, bradikinin, angiotensin, dan seks steroid.5,7,22 Setelah terdapat asam arakidonat bebas, senyawa ini dapat menempuh 2 jalur yang berbeda yaitu jalur lipooksigenase dan jalur siklooksigenase.
14
1. jalur lipooksigenase lipooksigenase adalah enzim yang mengkatalisis peroksidase asam arakidonat menjadi hidroperokside dan hanya ditemukan dalam paru-paru, trombosit dan leukosit. HPETE dan HETE yang terbentuk mempunyai efek kemotaktik terhadap sel-sel polimorfonuklear dan mungkin berperan dalam reaksi peradangan. Membran sel terdiri atas lapisan bomolekuler fosfolipid. Asam arakidonat yang terdapat dalam bentuk ester di dalam fosfolipid dapat dilepaskan oleh enzim fosfolipase A2. Karena kadar asam arakidionat bebas di dalam cairan interstisial maupun dalam darah rendah, maka telah dianjurkan hipotesis bahwa aktifitas enzim fosfolipase A2 merupakan rate limiting step dalam biosintesis prostaglandin. Setelah terbentuk asam arakidonat maka 2 macam enzim siklooksigenase dan lipooksigenase dengan cepat merubah menjadi endoperoksidase siklik (PGG2 dan PGH2) dan peroksida lipid (HPETE=12 hidroksi asam eikosatetraenoat dan HETE=12 asam hidroksi eikosatetraedonat) Jalur 12 lipooksigenase menghasilkan asam 12 hidroksieikosatetranoat (12 HETE). Hanya sedikit yang diketahui tentang 12 HETE selain bahwa senyawa ini berfungsi sebaagai zat leukoktatik.7,22
15
2. Jalur siklooksigenase (sintesis prostaglandin) jalur siklooksigenase menghasilkan prostaglandin. Dua senyawa prostaglandin sejati yang terbentuk adalah PGG2 dan PGH (waktu paruh sekitar 5 menit) yang merupakan induk dari semua jenis PG. Nomor yang tertera menunjukkan jumlah ikatan ganda yang ditentukan dari prekursornya. Asam linoleat menghasilkan kelompok PG1, asam arakidonat menghasilkan PG2 dan asam pentanoat menghasilkan PG3. Prostaglandin yang penting untuk fungsi reproduksi adalah PGE2 dan PGF2 α dan mungkin juga PGD2.7 Siklooksigenase terdapat dalam kromosom. Asam arakidonat dioksidasi dan kemudian mengalami siklisasi menjadi endoperoksida siklik, PGG2 dan PGH2. Kedua endoperokside ini tidak stabil (t½=5menit pada suhu 37oC dan PH 7,5). Mereka mengalami isomerisasi secara enzimatik dan non enzimatik menjadi PGE,PGF,PGD. Prostaglandin A,B,C terbentuk oleh dehidrase dan isomerisasi PGE pada waktu ektraksi dan mungkin tidak terdapat secara alamiah. selain membentuk PGD,PGE dan PGF maka PGH juga dapat dimetabolisme menjadi prostasiklin (PGI) oleh enzim prostasiklin sintetase dan tromboxan (TXA2) oleh enzim tromboxan sintetase. Prostasiklin maupun tromboxan tidak stabil. Prostasiklin mempunyai t½=3 menit pada suhu 37oC dan PH 7,5 sedangkan tromboxan t½=30 detik pada suhu 37oC dan PH 7,5. Tromboxan A2 pertama diisolasi dari trombosit dan secara non enzimatik di ubah menjadi tromboxan B2 (TXB2) yang stabil. Prostasiklin mengalami hidrolisis secara non enzimatik menjadi 6 keto PGF1 α yang stabil.9,21
16
Simbol α menunjukkan konfigurasi α steril pada grup hidroksi di gugus C9. Prostaglandin A,B,C selain mempunyai aktifitas biologis yang sangat kecil juga terdapat dalam jumlah yang minim di jaringan tubuh. Berdasarkan daya larutnya prostaglandin disebut PGE bila lebih larut dalam ester dan disebut PGF bila lebih larut dalam buffer fosfat. Endoperokside induk (PGH2 dan PGG2) dapat diubah tanpa bantuan enzim menjadi PGE2 (dengan autooksidasi), sedangkan bila dibantu oleh enzim menjadi PGE2,PGF2α,PGI2,TXA dan produk-produk lain.19,22
f. penghambat prostaglandin Sudah lama diketahui bahwa kortikosteroid dapat menghambat sintesa grup PG dengan menstabilkan membran sel dan menghambat pelepasan fosfolipase. Saat ini diketahui bahwa kortikosteroid juga merangsang sintesis protein yang disebut lipokortin (anneksin) yang akan menghambat aktifitas fosfolipase. Jadi hingga saat ini kortikosteroid dan sejumlah anestetik lokal saja yang bekerja pada tahap ini.7,19
Aspirin adalah inhibitor permanen yang secara selektif menghambat peran siklooksigenase pada sintesis PG. Zat lain yaitu anti inflamasi non steroid seperti endometasin dan naproksen adalah zat yang bersifat tidak permanen membentuk ikatan yang bersifat sementara di bagian yang aktif pada enzim.7,19,25 Asetaminofen menghambat siklooksidase di sistem saraf pusat sehingga berefek analgesik dan antipiretik, tetapi tidak mempunyai efek anti inflamasi dan tidak berpengaruh terhadap trombosit. Namun asetaminofen dapat mengurangi sintesis PGI2, tetapi mekanismenya belum jelas.5,7,19 Dosis yang tepat untuk pemberian aspirin masih kontroversi, ada yang mengatakan bahwa dosis yang diperlukan untuk menghambat siklooksigenase secara selektif adalah 20-40 mg perhari. Indometazine dapat menghambat sintesa prostaglandin dengan dosis 50mg yang dapat diberikan intra vena,oral,vaginal dan rectal.26
III. PROSTAGLANDIN DAN PERSALINAN MANUSIA Penelitian terakhir yang dilaporkan oleh Okazaki dan Mc Donald dkk, telah membuktikan kadar asam arakidonat pada cairan amnion dan produksi PGE2 dengan mengisolasi amniokhorion. Penemuan tersebut memperkirakan bahwa mobilisasi asam arakidonat dari
17
jaringan intrauterine (amnion,korion,desidua vera) melalui kerja fosfolipase A2 dan membebaskan asam arakidonat yang kemudian akan digunakan sebagai substrat pada biosintesis prostaglandin.24 Prostaglandin secara fisiologis penting pada oviposisi, yaitu perletakan telur bercangkang keras pada burung.2 Hal-hal yng penting (1) kadar prostaglandin dicairan amnion, dalam darah dan urin ibu, dan persalinan. (2) prostaglandin (PGE2 dan PGF2α), yang diberikan pada berbagai stadium kehamilan manusia, akan menimbulkan kontraksi-kontraksi miometrium dan aborsi atau kelahiran janin. (3) prostaglandin efektif dalam mengembangkan persalinan apakah diberikan lewat mulut, dengan inhalasi kedalam cairan amnion, dan infus intravena, atau dengan suntikan ekstraovular. (4) menelan inhibitor-inhibitor sintesis prostaglandin (khususnya, aktivitas inhibitor dan asam arakidonat siklooksiginase) oleh wanita hamil menimbulkan perpanjangan masa kehamilan dan memanjangnya interval waktu induksi-aborsi pada wanita yang mengalami terminasi kehamilan terapeutik yang diinduksi dengan pemberian garam (salin) hipertonik. (5) inhibitor sintesis prostaglandin juga efektif untuk menekan persalinan kurang bulan. (6) prostaglandin merupakan uterotonin poten yang juga dapat bekerja secara langsung atau tidak langsung, sebagai uterotropin. Karena itu paling terakhir, terdapat beberapa proses biomolekuler
obligat pada persalinan yang terjadi dalam pembentukan
prostaglandin pada semua spesies yang diperiksa.2,24
a. Peranan Prostaglandin Dalam Miometrium Selama Kehamilan Berdasarkan laporan yang dikemukanan pada awal tahun 1930an menunjukkan bahwa PG yang terdapat di dalam semen dapat merangsang atau menghambat gerakan uterus yang berasal dari individu yang tidak mengalami kehamilan, juga dikemukakan bahwa potongan uterus yang sama juga dapat memberikan respon dengan kontraksi terhadap suatu cairan semen dan memberikan respon relaksasi terhadap semen lainnya. Sebaliknya suatu semen dapat menyebabkan kontraksi terhadap sebuah potongan uterus dan menyebabkan relaksasi terhadap potongan uterus yang lainnya.2,3,16,21 Laporan penelitian kemudian menjelaskan mengenai efek cairan semen manusia yang mengandung campuran paling sedikit 13 macam PG. Para pakar setuju bahwa efek PG terhadap uterus tidak hamil in vitro adalah menurunkan amplitudo dan frekwensi kontraksi,
18
bila PG tersebut diperoleh dalam bentuk semen dan campuran beragam PG seperti yang telah disebutkan diatas. Jadi efek PG murni yang terdapat di dalam semen manusia terhadap potongan uterus yang tidak mengalami kehamilan dapat sebagai perangsang kontraksi dan dapat juga sebagai penghambat kontraksi tergantung kepada PG yang dipakai dalam percobaannya.2,3,21 Efek penghambat yang terjadi pada cairan semen yang mengandung beragam PG disebabkan oleh PGE, karena PGE merupakan PG yang terbanyak jumlahnya dalam cairan semen manusia.2 Laporan penelitian selanjutnya ada yang menjelaskan bahwa PGE2 dan PGF2α merangsang kontraksi uterus (miometrium in vitro) dan PG12 menurunkan tonus dan menurunkan kontraksi spontan dari miometrium tersebut. PGE2,PGF2α dan PGI2 disintesis oleh uterus, plasenta, amnion. 2,23,27 Ketiga macam PG ini ditemukan dalam cairan amnion dan kadarnya meningkat selama kehamilan. Pada percobaan yang dilakukan olek Embrey membuktikan bahwa pemberian 0,5 mikro gram PGF2α ke dalam rongga uterus dari dua orangyang sedang tidak hamil meningkatkan aktifitas uterus. Para pakar ini menilai bahwa PG yang diberikan di dalam percobaan tersebut sama banyaknya dengan PG yang disekresikan oleh endometrium yang sedang menstruasi meskipun sekresi PG tersebut berlangsung dalam waktu yang singkat. Efektifitas PG dalam merangsang terjadinya kontraksi uterus dalam kehamilan adalah PGE1, kemudian PGE2 dan PGF2α dan yang peling rendah efektifitasnya adalah PGF1. Kontraksi pada wanita yang sedang mengandung dapat ditimbulkan dengan pemberian PG secara intra vena, intra muskuler,, intra uterine, sub kutan dan per oral.2,28 Namun pemberian PG secara oral membutuhkan dosis yang cukup tinggi. Pada saat mulai timbulnya proses kelahiran dan selama proses kelahiran terjadi peningkatan kadar PG di dalamcairan amnion dan kadar PGF2 di dalam plasma meningkat sampai 20 kali lipat pada saat sebelum terjadinya atau mulainya proses kelahiran, sesudah terjadinya kelahiran kadar PGA terlihat segera menurun dalam beberapa jam. Dari penelitian pula didapatkan bahwa multigravida lebih sensitive terhadap PG dibandingkan primigravida.2,14 Karena ditemukannya kemampuan PG untuk mengkontraksikan uterus dalam keadaan mengandung sering diperkirakan bahwa coitus ketika dalam fase kehamilan dapat mengakibatkan terjadinya keguguran atau kelahiran yang prematur. Namun dalam beberapa kali percobaan dengan memasukkan cairan semen seorang laki-laki dengan volume 5-6 ml ke
19
dalam vagina istrinya yang sedang hamil tidak menyebabkan terjadinya aborsi, sehingga para pakar berpendapat selama fase kehamilan cairan di dalam vagina mengakibatkan terjadinya ketidak aktifan PG atau absorbsi PG menurun.2
b. Pengaturan percepatan pembentukan prostaglandin Sebagian besar asam arakidonat di dalam jaringan, teresterifikasi dalam gliserifosfolipid. Tetapi, Lands dan Samuel Son (1968) dan Vonkeman dan Van Dorp (1968) menunjukkan bahwa asam arakidonat bebaslah yang bertindak sebagai substrat untuk pembentukan prostaglandin. Jadi asam arakidonat harus dilepaskan dari bentuk ester ini sebelum dapat diubah menjadi prostaglandin. Sebelum ini percepatan pelepasan asam arakidonat dari bentukbentuk simpanan gliserofosfolipid dianggap langkah pembatas kecepatan dalam pembentukan prostaglandin dan beberapa jaringan yang dipercaya penting dalam persalinan. Akan tetapi kita sekarang tahu bahwa pada beberapa jaringan yang terlibat secara langsung pada persalinan. Kecepatan pembentukan prostaglandin juga ditentukan oleh kecepatan konversi asam arakidonat menjadi prostaglandin. Karena itu, kedua proses tersebut tampaknya penting dalam menentukan kecepatan pembentukan prostaglandin pada persalinan manusia (Casey dkk,1988).2,24
c. Spesifisitas pembentukan prostaglandin di berbagai jaringan Ada spesifisitas dalam biosintesis berbagai prostaglandin diberbagai jaringan, ini juga terjadi pada persalinan. Sebagai contoh, pada beberapa jaringan pembentukan prostasilin (PGI2)
20
dominan (miometrium), sementara dijaringan-jaringan lain hampir eksklusif terdapat PGE2 (amnion dan chorion laeve) atau lebih utama membentuk PGF2α (desidua). 2,16 Ini merupakan pertimbangan yang penting dalam menentukan jaringan tempat asal prostaglandin yang diproduksi pada proses persalinan manusia. Hal ini didapatkan karena terdapat suatu pola yang karakteristik dan waktu muncul bagi berbagai prostaglandin (dan metabolit-metabolitnya) di dalam cairan amnion dan plasma ibu setelah onset persalinan. 2
d. Prostaglandin yang diproduksi selama persalinan manusia Hingga sekarang tidak ada bukti yang menguatkan untuk peningkatan kecepatan pembentukan prostaglandin di jaringan intauterin sebelum onset persalinan manusia. Tetapi pada proses persalinan terdapat peninggian menyolok konsentrasi PGE2 dan PGF2α di cairan amnion. Ada juga peninggian konsentrasi metabolit PGF2α, yaitu 13,14-dihidro-15-keto-P (PGFM) di cairan amnion dan dalam darah serta urin ibu sewaktu proses persalinan. Dilain pihak, tidak ada bukti kuat untuk meningkatnya PGE2 (atau metabolitnya) di dalam darah ibu sewaktu proses persalinan tersebut, karena PGF2α dapat diproduksi di desidua dan miometrium, tetapi tidak di membran janin.2,7,23
e. Peranan desidua dalam persalinan manusia
21
Terdapat bukti yang cukup besar bahwa prostaglandin yang mencapai miometrium selama persalinan terutama adalah PGF2α dan mungkin bukan PGE2, kesimpulan ini tidak berdasarkan pada potensi uterokonika relatif dari kedua prostaglandin tersebut melainkan pada analisis kemungkinan dari kedua prostaglandin tersebut yang sebenarnya mencapai sel-sel miometrium sebelum metabolisme (inaktivasi). Kalau deduksi ini benar, tersedialah sebuah kunci yang sangat penting tentang sumber jaringan untuk prostaglandin uterotonik pada persalinan manusia. Yaitu, kalau meningkatnya pembentukan PGF2α merupakan penanda fase dua persalinan, desidua tampaknya merupakan sumber uterotonik ini. Proses-proses seluler dan biomolekuler yang terlibat pada persalinan dan menstruasi. Kedua peristiwa tersebut ditandai dengan meningkatnya pembentukan PGF2α. Pada menstruasi PGF2α yang diproduksi dalam jumlah yang meningkat, dibentuk di endometrium, prekursor jaringan desidua. 2,7,23
Menstruasi diinduksi sebagai respon terhadap progesteron widrawal. Pada semua spesies mamalia, meningkatnya pembentukan PGF2α adalah karakteristik untuk proses persalinan. Pada spesies spesies itu dimana proses persalinannya mulai setelah progesteron widrawal PGF2α persalinan dibentuk didalam desidua.2,23 Dan sementara progeseron widrawal tidak terjadi sebelum saat mulainya persalinan manusia, masih ada kemungkinan bahwa PGF2α yang diproduksi selama proses persalinan manusia timbul di desidua uterus. Desidua, tetapi bukan ketuban, memproduksi PGF2α. Karena itu, ada banyak alasan untuk menduga bahwa meningkatnya PGF2α yang dibentuk selama proses persalinan timbul di desidua dan bahwa aktivasi desidua adalah segi yang
22
fundamental tentang proses biomolekuler persalinan, dengan demikian, meningkatnya pembentukan PGF2α merupakan suatu penanda aktivasi desidua sekaligus penanda persalinan. Mungkin hal ini merupakan hubungan sebab dan akibat, yaitu aktivasi desidua menimbulkan persalinan 2,16,23
f. Agen-agen bioaktif dalam cairan amnion manusia selama proses persalinan Selama persalinan, sejumlah agen bioaktif bertumpuk di cairan amnion; identitas masing-masing agen ini dan kombinasi agen-agen tertentu yang menumpuk sangat bernada suatu sumber desidua dari uterotropin-uterotonin potensial ini. Sesungguhnya, agen-agen ini, secara gabungan tampaknya merupakan satu set biologis yang cocok.2,23,26 Akumulasi campuran zat ini dalam cairan amnion selama proses persalinan adalah secara kebetulan saja. Kompartemen cairan amnion merupakan suatu tempat penyimpanan luar biasa yang khususnya bermanfaat menguraikan proses-proses biomolekuler pada persalinan. Cairan biologis ini tidak hanya berbatasan dengan jaringan-jaringan yang sangat terlibat dalam persalinan, melainkan juga tampaknya suatu medium tempat disimpannya untu sementara penenda-penanda penting untuk proses persalianan.
23
Digunakan istilah
penyimpanan karena masa paruh agen-agen tertentu di cairan amnio jauh lebih besar dari pada masa paruh senyawa yang sama di dalam darah. Ini terutama benar untuk molekul-molekul tertentu yang dipercaya penting sekali untuk inisiasi persalinan.2 Model biosintesa prostaglandin dimana fosfolipase A2 berperan dalam mengubah asam eikosonoid bioaktif sederhana //////////////// Dari pengukuran agen-agen tertentu tersebut dalam cairan amnion, informasi telah tersedia daalam menyokong suatu hipotesis kerja untuk menetapkan
beberapa proses
biomolekuler pada persalinan manusia. Hipotesis ini adalah bahwa aktivasi desidua sinkron dengan inisiasi persalinan (casey dan Mac Donald, 1988;1989). 2,26 Untuk mengembangkan dasar-dasar hipotesis lebih lanjut, juga penting untuk mengetahui bahwa desidua serupa dengan makrofag dalam banyak sifat fungsionalnya . sekarang juga tampak jelas bahwa peristiwa-peristiwa penting yang di ketahui terjadi selama persalinan merupakan rekapitulasi yang hampir pasti dari yang terjadi pada makrofag yang terstimulasi. Anggota-anggota kumpulan agen bioaktif ini adalah asam arakidonat,
23
prostaglandin, faktor pengaktif trombosit (PAF), dan sitokinin-sitokinin tertentu. Rangkaian agen-agen yang sama dan sesuai ini juga diproduksi oleh makrofag yang distimulasi.2 Karena satu atau lebih prostaglandin tertentu yang diproduksi, misalnya PGF2α, dan karena kombinasi khusus zat-zat yang menumpuk di cairan amnion selama persalinan, tampaknya kemungkinan rangkaian agen bioaktif ini diproduksi oleh desidua semacam makrofag yang teraktivasi (casey dan Mac Donald, 1988).2,26
Asam Arakidonat dalam cairan amnion selama proses persalinan Terdapat peninggian 5 sampai 10 kali dari konsentrasi asam arakidonat bebas dicairan amnion selam proses persalinan, dan konsentrasi prekusor prosraglandin ini terus meniongkat sebagai fungsi dari majunya persalinan. Selain itu terdapat peningkatan tak seimbang konsentrasi asam arakidonat di dalam cairan amnion selam proses persalinan, dibanding dengan peninggian asam – asam lemak bebas lainnya. 2,7,23,27 Sampai akhir-akhir ini diyakini bahwa asam arakidonat bebas, prekursor prostaglandin yang menumpuk di dalam cairan amnion selama persalinan dilepaskan dari ketuban. Kesimpulan ini didasarkan pada fakta bahwa pada awal persalinan (pembukaan serviks kurang 5 cm) kandungan asam arakidonat pada gliserofosfolipid spesifik baik diamnion dan chorion laeve, yang berlebihan dengan cairan amnion, menurun. Mungkin benar kalau disimpulkan bahwa pada awal persalinan asam arakidonat bebas yang memasuki cairan amnion meningkat, sekurang-kurangnya sebagian dengan pelepasan dari gliserofosfolipid di dalam
ketuban
(membran janin) melalui kerja fosfolipase dijaringan ini.2,3,16,23,27 Penjelasan ini tentu tidak lengkap untuk menumpukan asam arakidonat di dalam cairan amnion selama persalinan karena : 2 1. Kandunagan asam arakidonat dalam membran janin avaskuler dipulihkan pada akhir persalinan. 2. Konsentrasi asam arakidonat dalam cairan amnion terus meninggi saaat persalinan maju. Untuk mengevaluasi masalah penting ini lebih lanjut penting diketahui bahwa asam arakidonat (suatu asam lemak esensial ) diasimilasi kedalam amnion avaskuler secara eksklusif dari cairan amnion penemuan penting ini berasal dari sebuah penelitian tentang
24
kandungan dan distribusi asam arakidonat diantara lipid-lipid didalam amnion pada kehamilan kembar manusia diamnionic-dikorionik.2,7
Karena amnion dan korion laeve manusia merupakan jaringan avaskuler, yang terjadi adalah asam arakidonat dibagian amnion yang menyatu harus sudah diasimilasi dari cairan amnion . Kandungan asam arakidonat dari chorion laeve yang menyatu ditemukan jauh lebih kecil (50 persen) dari pada kandungan dalam chorion laeve yang tidak menyatu dan lebih kecil dari pada kandungan dalam amnion manapun. Ini memberi petunjuk bahwa asam arakidonat di chorion laeve secara nominal (yaitu pada kehamilan tunggal) diasimilasi dari cairan amnion dan dari desidua ibu yang bersebelahan atau plasma ibu.2 Mengetahui bahwa amnion mengasimilasi asam arakidonat hanya dari cairan amnion, fakta-fakta tentang pelepasan, metabolisme dan akumulasi asam arakidonat di dalam ketubankompartemen cairan amnion pada persalinan dapat dianalisis. Pada stadium lanjut persalinan, kandungan asam arakidonat pada ketuban (membran janin) sama besarnya atau lebih besar dari pada yang ada sebelum persalinan dimulai. Selama persalinan kandungan asam arakidonat pada cairan amnion meningkat secara menyolok. Karena itu, terdapat suatu jumlah bersih kandungan asam arakidonat pada kompartemen ketuban avaskuler-cairan amnion selama persalinan selesai.2,16,27
25
Untuk singkatnya, ada peningkatan menyolok konsentrasi PGE2,PGF2α dan PGFM dalam cairan amnion selama persalinan, dan konsentrasi prostaglandin-prostaglandin ini meningkat waktu persalinan maju. Mungkin peningkatan konsentrasi prostaglandin di cairan amnion yang berkelanjutan pada saat persalinan maju ini, sebagian merupakan hasil penumpukan senyawa ini dalam cairan amnion dan tidak saja merupakan akibat kelanjutannya peningkatan pembentukan prostaglandin sebagai fungsi perkembangan atau lamanya persalinan. Kadar PGFM dalam darah ibu juga meninggi selama persalinan.2 Penting untuk ditekankan bahwa ada penumpukan PGF2 α dan PGFM dalam cairan amnion selama persalinan dan PGFM di dalam darah ibu. Bahkan, selama bagian terakhir persalinan terdapat jumlah PGF2α dan PGFM yang jauh lebih besar di dalam cairan amnion, dibandingkan dengan kandungan PGE2. Pentingnya observasi ini adalah bahwa amnion dan chorion laeve tidak memproduksi PGF2α agaknya, jaringan-jaringan ini hampir secara eksklusif memproduksi PGE2. Dilain pihak desidua memproduksi baik PGF2α dan PGE2.2 Jaringan ini tidak mungkin merupakan sebuah sumber penting PGF2α cairan amnion secara kuantitatif, karena (1) mudahnya prostaglandin miometrium masuk ke dalam darah, dan (2) kemungkinan menurunnya produksi prostaglandin miometrium sebagai respon terhadap kerja kortisol, yang kadarnya meninggi di dalam darah wanita hamil saat persalinan.2,16,23,27
Metabolisme prostaglandin dalam desidua Karena pentingnya PGF2α sebagai penanda aktivasi desidua selama persalinan, beberapa penelitian telah dilakukan untuk menguatkan kebenaran dalil ini. Ada suatu kemungkinan bahwa PGE2, yang berasal dari amnion atau chorion laeve atau keduanya, dapat di ubah menjadi PGF2α, misalnya di desidua. Aktifitas enzim yang mengkatalisis konversi PGE2 menjadi PGF2α (PGE2 9-ketoreduktase) dapat didemonstrasikan di jaringan desidua (niesert dkk, 1986, Schlegel dkk, 1984).2 Tetapi ada sekurang-kurangnya empat temuan yang melemahkan kemungkinan ini. (1) aktivitas spesifik PGE2
9 ketoreduktase, di jaringan
desidua dan fraksi-fraksi sub seluler jaringan desidua, sangat rendah. (2) aktifitas spesifik enzim ini jauh lebih kecil dari pada aktifitas spesifik 15-hidroksiprostaglandin dehidroginase (PGDH), enzim yang mengkatalisis langkah pertama inaktivasi PGE2 dan PGF2α. (3) PGDH desidua lebih cendrung mengkatalisis metabolieme PGE2, dibandingkan dengan PGF2α. (4)
26
dalam inkubasi yang dikerjakan dengan sel-sel desidua utuh, hanya ada sedikit atau tidak ada sama sekali konversi PGE2 menjadi PGF2α, yang mencerminkan rendahnya aktivitas PGE2 9ketoreduktase atau terbatasnya pemasukan PGE2 kedalam sel-sel desidua, atau keduanya. Data ini dibahas oleh casey dan Mac Donald, (1988).2,23,26 Karena itu, akumulasi PGF2α dan PGFM di cairan amnion selama persalinan tampaknya merupakan penanda pembentukan prostaglandin di desidua, dan tidak ada bukti yang jelas tentang meningkatnya PGE2 atau metabolit-metabolitnya di dalam darah ibu selama persalinan.2,7,23,26
PAF dalam cairan amnion selama persalinan Platelet-activating factor (PAF) bertumpuk di dalam cairan amnion selama persalinan (Billah dan Johnston,1983; Nishihara dkk, 1984), dan biosintesis PAF di amnion dan desidua telah didemonstrasikan (Ban dkk,1986).2 Jaringan-jaringan tempat asal peningkatan PAF di dalam cairan amnion selama persalinan manusia tidak di ketahui. Beberapa usulan telah dibuat, diantaranya urin janin, sekret-sekret paru janin, amnion dan desidua (Angle dkk,1988; Johnston dkk, 1987).23 Juga dipastikan bahwa stimulasi makrofag menyebabkan peningkatan menyolok hidrolisis gliserofosfolipid, pelepasan asam arakidonat, pembentukan prostaglandin (kunkel dan Chensue,1986), dan produksi PAF (Albert dan Snyder, 1983). Pelepasan arakidonat dari 1-alkil-2-arakidonoil fosfatidilkolin menyokong pembentukan PAF karena produk lain reaksi ini, yaitu, 1-alkil lisifosfatidilkolin, merupakan kosubstrat untuk biosintesis PAF. Peranan PAF dalam persalinan merupakan subyek suatu tinjauan menarik yang disajikan oleh
Johnson
dkk,(1987).
Karena
terdapat
kecendrungan
meningkatnya
hidrolisis
gliserofosfolipid di desidua pada persalinan, mungkin banyak PAF yang menumpuk di cairan amnion selama persalinan berasal dari desidua.2,7,23,24,26
Peranan macrofag dalam produksi prostaglandin Kalau akumulasi asam arakidonat, prostaglandin,PAF,IL1β, dan mungkin sitokinin lain di dalam cairan amnion selama persalinan merupakan konsekuensi aktivasi satu jaringan saja, jaringan ini paling mungkin adalah desidua, dan pelepasan secara bersamaan agen-agen
27
khusus ini mengingatkan tentang respon terkoordinasi monosit atau makrofag yang terangsang, hubungan desidua-makrofag pada kehamilan manusia.2,23 Tidak diragukan bahwa desidua kaya akan makrofag yang berasaal dari sum-sum tulang. Tetapi lebih dari hal ini, sel desidua sendiri seperti makrofag dalam banyak sifat fungsionalnya. Bahkan, sel stroma endometrium, progenitor sel desidua, dibekali dengan sifatsifat seperti makrofag.2,27,28 Terdapat sifat-sifat luar biasa dan khusus yang menjadi sifat bersama makrofag dan desidua. Sel stroma endometrium, desidua, dan makrofag memberi respon terhadap endotoksin bakteri-lipopolisakarida(LPS)-dengan memproduksi sejumlah besar sitokinin dan prostaglandin.2,3,22,23,27,28
Aktivasi desidua pada inisiasi persalinan Kejadian yang paling dini dan dapat dianggap sebagai pacu untuk terjadinya persalinan pada domba adalah peningkatan yang tinggi dari kecepatan produksi kortisol oleh kelenjar adrenal fetus. Selain itu didapat banyak bukti bahwa peningkatan produksi PG oleh amnion atau desidua vera uterus atau keduanya merupakan isyarat penting untuk terjadinya inisiasi dan mempertahankan proses persalinan.2 Desidua harus dipertahankan dalam suatu status fungsional tenang (sekurangkurangnya mengenai inisiasi persalinan) selama lebih dari 99 persen masa kehamilan; tetapi pada saat persalinan, aktivasi desidua menyebabkan suatu respons kuat yang mencakup pembentukan serangkaian agen bioaktif, senyawa-senyawa yang mungkin penting sebagai uterotropin atau uterotonin, atau sebagai modurator perantara pada persalinan yang merangsang pembentukan uterotropin dan uterotonin.2 Mungkin desidua secara metabolik selalu ditenangkan untuk mengawali persalinan tetapi ditahan untuk melakukan hal ini sampai ada tanda janin menarik diri dari pemeliharaan kehamilan. Dengan demikian, persalinan awal, yaitu menstruasi dan aborsi, mungkin terjadi, tetapi merupakan suatu sistem gagal-aman yang hanya dimulai kalau pemeliharaan kehamilan gagal.2
g. Pembentukan prostaglandin di amnion Dalam upaya untuk mencapai deduksi tentang peranan amnion dalam persalinan, pada mulanya penting untuk mengenali bahwa terdapat ciri-ciri yang aneh tentang pembentukan
28
prostaglandin. Pertama, amnion memproduksi PGE2 hampir secara eksklusif dan sedikit atau tidak memproduksi PGF2α. Kedua, terdapat kapasitas potensial yang agak besar untuk produksi PGE2 di amnion. Tetapi ketiga, sepanjang masa kehamilan (sebelum onset persalinan), konsentrasi asam arakidonat bebas dimedium ekstraseluler amnion avaskuler, yaitu cairan amnion, sangat rendah. Konsentrasi ekstraseluler asam arakidonat yang rendah ini membatasi kapasitas jaringan amnion untuk memproduksi PGE2 selama kehamilan, sekurangkurangnya sebelum proses persalinan dimulai. Setelah proses persalinan dimulai, konsentrasi asam arakidonat di cairan amnion meningkat dan pembentukan PGE2 di amnion dipermudah.2
h. Kandungan asam arakidonat di amnion Jaringan amnion sangat kaya dengan asam arakidonat, prekursor obligat prostaglandin dari kedua seri. Kira-kira 20% asam lemak amnion adalah asam arakidonat, kandungan yang sangat tinggi dibanding dengan pada banyak jaringan lainnya.
3,22,23,27
Asam arakidonat di
jaringan hampir selalu diesterifikasi pada posisi sn-2 gliserolipid. Hal ini terjadi di amnion. Sebenarnya, asam arakidonat ditemukan dalam posisi sn-2 dari sebagian besar molekul fosfotidilinositol dan fosfotidilinilamin di amnion (Okita dkk, 1882).2,29
i. Lpase di amnion Pelepasan enzimatik asam arakidonat umumnya melibatkan hidrolisis asam lemak sn-2 dari gliserolipid. Penghambatan reasilasi asam arakidonat bebas menjadi asam fosfatidat juga mungkin penting dalam proses ini. Johnston dkk, seperti yang ditinjau kembali oleh Bleasdale dan Johnston (1984) dan Angle dkk, (1988),2,3,22 menemukan bahwa lipase-lipase amnion sangat cocok untuk menimbulkan pelepasan istimewa asam arakidonat dan gliserofosfolipid di jaringan ini. Mereka mendemonstrasikan bahwa terdapat spesifisitas lipase amnion untuk substrat-substrat yang mengandung arakidonoil. Enzim-enzim tertentu (yaitu fosfolipase A2 dan fosfolipase C) dari amnion, tergantung pada kalsium, sedangkan enzim lain (diasilgliserol kinase), penting dalam daur ulang asam arakidonat kembali menjadi bentuk simpanan gliserofosfolipid amnion, dihambat oleh kalsium. Jadi, suatu sistem terkoordinasi reaksi-reaksi enzimatik di amnion ada kemungkinan untuk menimbulkan pelepasan istimewa asam arakidonat, yang terdapat dalam konsentrasi tinggal di jaringan ini.
7,22,23,27
Mekanisme
29
spesifik ini di atur oleh kalsium dengan suatu cara yang cenderung memelihara asam arakidonat bebas yang di lepaskan untuk pembentukan PGE2. Selain itu, johnston dkk, menemukan bahwa terdapat peningkatan yang nyata dalam aktifitas spesifik khusus dari lipase diamnion pada akhir kehamilan, dibanding dengan aktifitas spesifik enzim-enzim ini di jaringan yang sama pada kehamilan dini.
j. Mekanisme asam arakidonat di amnion selama proses persalinan Terdapat penurunan yang sangat jelas dan spesifik tentang kandungan asam arakidonat amnion
selama
persalinan
awal.
Yaitu,
penurunan
konsentrasi
asam
arakidonat
fosfatidilinositol dan (diasil) fosfatidiletonolamin di amnion yang terjadi sebelum kira-kira dilatasi serviks 5 cm (Okita dkk, 1982). Pada waktu yang sama dalam masa persalinan ini, konsentrasi asam arakidonat dan PGE2 mulai meningkat di cairan amnion. Temuan-temuan ini menunjuk pada kemungkinan meningkatnya produksi PGE2
amnion selama persalinan
2,24
awal.
Akan tetapi, ketika persalinan maju, kandungan asam arakidonat amnion dipulihkan kembali. Terdapat beberapa kumpulan yang ditarik dari temuan-temuan ini. Pertama, seharusnya ini berarti bahwa terdapat turnover gliserifosfolipid di amnion selama persalinan. Terdapat peningkatan kandungan asam palmitat dalam gliserofosfolipid amnion pada waktu mendekati akhir persalinan, dan kandungan asam lemak diasilgliserol adalah sama seperti kandungan fosfatidilinositol jaringan ini, yang menunjukkan adanya peningkatan hidrolisis fosfatidilinositol (Okita, 1981, Okita dkk, 1982).2,29
k. Metabolisme prostaglandin di amnion Hanya ada sedikit atau tidak ada sama sekali aktifitas PGDH di amnion (Keirse dan Turnbull,1976; Okazaki dkk,1981), ini merupakan enzim yang mengkatalisis langkah pertama dalam metabolisme (inaktivasi) prostaglandin. Karena itu potensial untuk produksi PGE2 di amnion adalah benar, dan hanya ada sedikit atau tidak ada inaktivasi PGE2 di jaringan ini, seperti yang telah ditinjau oleh Casey dan MacDonald (1986).2,27,28,29
i. Nasib metabolisme PGE2 amnion
30
PGE2 yang diproduksi di amnion, yang berdifusi ke jaringan ibu, mungkin dimetabolisasi dengan cepat oleh PGDH di chorion laeve atau desidua atau keduanya. Aktifitas spesifik PGDH di chorion laeve sangat tinggi amnion (Keirse dan Turnbull,1976; Okazaki dkk,1981). Tetapi kadar metabolit-metabolit PGE2 di plasma ibu tidak meninggi selama
proses
persalinan. Mungkin penjelasan untuk ini adalah bahwa (1) kebanyakan PGE2 dan metabolitmetabolitnya uang di produksi di amnion dan chorin laeve memasuki cairan imnion. Sebagian kecil metabolit PGE2 yang mencapai sirkulasi ibu dengan cepat di bersihkan dari plasma ibu. PGE2 yang memasuki cairan amnion menumpuk di ruang ini karena tidak ada aktifitas yang metabolisasi prostaglandin di cairan amnion (Keirse dan Turnbull,1975).2,27,29
M. Pembentukan prostaglandin amnion selama proses persalinan aktif Selama fase-fase paling dini persalinan ada peninggian istimewa konsentrasi PGE2 (dibanding dengan PGF2α) di cairan amnion, dan peninggian konsentrasi PGE2 di cairan amnion tersebut bahkan mendahului permulaan persalinan yang dapat dideteksi secara klinis
(Dray dan
Frydman, 1976). Kecepatan peningkatan PGE2 yang lebih cepat di cairan amnion selama persalinan dini tersebut mungkin juga merupakan petunjuk tentang asal PGE2 ini di amnion (atau chorion laeve atau keduanya, karena PGF2α dan juga PGE2 diproduksi di desidua. Akan tetapi, ketika persalinan maju, ada peningkatan yang lumayan besar dari konsentrasi PGE2α dan PGFM di cairan amnion, yang pada akhirnya melampaui konsentrasi PGE2 (Reddi dkk, 1984, Dray dan Frydman, 1976). Desidua lebih banyak memproduksi PGE2α (dibanding dengan pembentukan PGE2 ).2,29
N. Pengaturan pembentukan PGE2 di amnion Ada dua mekanisme terpisah yang dipakai untuk mengatur pembentukan PGE2 di amnion. Kedua fenomena pengaturan yang tersendiri ini penting untuk pemahaman pembentukan prostaglandin amnion sebelum dan selama persalinan. Yang pertama, menyangkut perubahanperubahan dalam konversi enzimatik asam arakidonat menjadi prostaglandin. Kedua, menyangkut tersedianya asam arakidonat (Casey dkk, 1987,1988).2,7,27
L. Perangsangan PGH2-Sintase Amnion
31
Suatu agen di dalam urin janin manusia telah di temukan bekerja pada sel-sel amnion pada biakan satu lapis untuk menimbulkan replikasi sel-sel ini dan peningkatan kecepatan PGE2. Stimulan urin janin ini bekerja melalui reseptor-reseptor epidermal growth faktor (EGF) pada amnion. Agen ini diyakini merupakan EGF atau transforming growth faktor α yang diproduksi di ginjal janin dan di ekskresi didalam cairan amnion.2 Agen semacam EGF dan kidney-derivat growth(KDGF) janin bekerja pada amnion untuk meningkatkan pembentukan PGE2 dengan menginduksi peningkatan sintesis PGH2sintase, enzim yang mengkatalisis reaksi pertama konversi asam arakidonat menjadi prostaglandin (gbr10-9). Tipe-tipa stimulan untuk sintesis PGE2 ini tidak bekerja menyebabkan pelepasan asam arkidonat dan tidak menyebabkan peninggian aktivitas spesifik fosfolipase Aatau fosfolipase C. Juika tidak ada asam arakidonat bebas di lingkungan ekstraselluler, agen-agen ini tidak menyebabkan pembentukan PGE2. 2,7,27 Jumlah KDGF di urin janin, tidak meninggi sejajar dengan umur kehamilan. Khususnya tidak ada peninggian jumlah zat ini didalam urin yang diperoleh dari janin dan diambil setelah persalinan. Hal yang sama terjadi pada urin yang diadapatkan dari janin sebelum cukup bulan.2
2. Peranan asam arakidonat cairan amnion dalam pembentukan prostaglandin Amnion (dan juga chorion laeve) menghasilkan PGE2 hampir secara eksklusif, tetapi selama persalinan ada peningkatan jelas PGF2α dan PGFM atau keduanya didalam cairan amnion, darah ibu, dan urin ibu. PGF2α yang diproduksi dalam amnion tidak diubah menjadi PGF2α di dalam desidua. Selain itu selama persalinan belum dapat menjelaskan peningkatan konsentrasi PGE2α atau metabolitnya di dalam kompartemen ibu, yang menunjukkan bahwa PGE2 amnion mungkin tidak mencapai miometrium. Oleh sebab itu mungkin bahwa PGE2 yang diproduksi di amnion ditargetkan untuk kerja di ketuban atau pada janin dengan cara janin menelan PGE2 di dalam cairan amnion.2,27,28 Telah diketahui bahwa manipulasi pada ketuban dengan pemeriksaan digital atau dengan amniotomi menyebabkan peningkatan pembentukan prostaglandin. Tetapi, penyebab peningkatan pembentukan prostaglandin adalah PGF2α bukan PGE2. Hal ini mengesankan
32
bahwa manipulasi ketuban tersebut menimbulkan peningkatan pembentukan PGF2α di desidua.2,23 Penanaman PGE2 atau asam arakidonat bebas dalam cairan amnion pada manusia menyebabkan aborsi atau persalinan.2
RINGKASAN Proses pematangan serviks mendahului onset persalinan. Secara klinis serviks yang matang ditandai oleh peningkatan kelunakan, pendataran dan dilatasi yang dapat ditentukan dengan pemeriksaan adalam. Perubahan ini disebabkan aktivitas biomekanikal jaringan cerviks termasuk pengutangan konsentrasi kolagen, peningkatan kandungan air dan perubahan komposisi proteoglikan. Jaringan penghubung serviks pada kehamilan cukup bulan menunjukkan kolagen yang terdisosiasi dan teracak dan ditandai oleh peningkatan substansi dasar jika dibandingkan dengan keadaan tidak hamil. Prostaglandin tidak diragukan lagi memegang peranan penting dalam proses pematangan serviks pada manusia. Prostaglandin utama yang dihasilkan oleh serviks adalah PGE2, PGI2 dan PGFα2
yang peningkatannya dihubungkan dengan proses pematangan
serviks. Secara fisiologis, PGE2 lebih penting ketimbang PGFα2
sedangkan peran PGE2
dalam pematangan serviks tidak begitu dimengerti. Konsentrasi PGE2 dan PGFα2
dalam
cairan amnion berkolerasi secara langsung dengan skor serviks pada wanita dengan kandungan aterm yang belum inpartu. KEPUSTAKAAN 1. Biben A, Sismayadi D, Setiati S, Prostaglandin E2 vaginal tablet sebagai pilihan baru untuk iInduksi persalinan, dalam: Affandi B, Santoso SSI, Samil RS. Beberapa pengalaman induksi persalinan dengan prostaglandin-prostin E2, Jakarta: Bagian obstetri dan ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, 1989; 63-70 2. Cunningham FG, MacDonald PC Leveno KJ, Gant NF, Gillstrap LC. Williams Obstetrics 20th ed.connection, Appleton and Lange,1997:292-303 3. Goldyne ME. Propstaglandin & eikosanoid dalam Katzung BG, Farmakologi dasar dan klinik, ed. 3, Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran EGC,1992; 251-63
33
4. Singer A, Jordan JA. The anatomy of the cervix, In: Jordan JA,Singer A, The cervix, Philadelphia: W.B Saunder Company, ltd,1976; 13-43 5. Mayes PA,: Lipid dengan makna fisiologis yang penting, dalam: Murray RK, Mayes PA, Granner DK, Rodwel VW, Biokimia Harper, cetakan I, ed.22, Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran EGC,1995; 163-76 6. Affandi B, Santoso SSI, Samil RS, Prostin E2 plan of action for risearch study in Indonesia, dalam: Affandi B, Santoso SSI, Samil RS. Beberapa pengalaman induksi persalinan dengan prostaglandin-Prostin E2, Jakarta: Bagian obstetri dan ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, 1989; 25-35 7. Speroff L, Glass RH, Kase GH. Clinical gynecologyc endocrinology and infertility, ed. 6 ,Philadelphia : William and Wilkins, 1999; 308-26 8. Leppert PC, Anatomy and physiology of cervical ripening, In : Clinical obstetrics and gynecology, vol.38, number 2, New York: University of Rochester, 1995; 268-79 9. Mochtar R . Sinopsis obstetri, Jakarta : Penerbit buku kedokteran EGC,1994; 3-1 10. Supono. Ilmu kebidana Fisiologis. Palembang : FK Unsri, 1985: 74-87 11. Wiknjosastro H. Anatomi alat kandungan. dalam: Wiknyosatro H, Saifuddin AB, Rachimhadi T. Ilmu kebidanan. Ed.2, Jakarta: Yayasan Bina Pustaka Sarwono Prawirohardjo, 1991; 31-44 12. Wiknjosastro H. Ilmu bedah kebidanan, Ed.2, Jakarta: Yayasan Bina Pustaka Sarwono Prawirohardjo, 1991,73,76 13. Siswosudarmo R . Obstetri fisiologi.Ed.1 Yogyakarta : Andi Offset, 1992 ; 6-7, 29-32 14. Ramsey PS, Owen J. Midtrimester cervical ripening and labor induction, I: Clinical obstetrics and gynecology, vol 43, Number 3, Birmingham, Alabama : University of Alabama at Birmingham, 2000; 495-512 15. Sawai KS, O`Brien WF. Outpatient cervical ripening. obstet and gynecol.38, 1995; 301309 16. Hillier K. The effects of prostaglandin In: Jordan JA,Singer A, The cervix, Philadelphia: W.B Saunder Company, ltd,1976; 236-46 17. Mastrogiannis DS, Knuppel RA. Labor Induced Using Methods That Do Not Involve Oxytocin. obste gynecol, 1995; 259-66
34
18. Ramos LS, Gaudier FL,Kaunitz AM, Midtrimester cervical ripening and labor induction after previous cesarean delivery. obste gynecol, 2000;513-23 19. Setiawan B. Farmakologi
prostaglandin thromboxane dan prostasiklin, Dalam :
Tjokronegoro A Setiawan B. Prostaglandin dan implikasi klinis, Jakarta : Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, 1983; 1-13 20. Wilmana PF, Analgesik-antipiretik analgesik anti-inflamasi nonsteroid dan obat pirai. Dalam: Ganiswarna SG, Farmakologi dan terapi, ed. 4, Jakarta : Bagian Farmakologi Universitas Indonesia, 1995;207-15 21. Syarif A, Muchtar A. Oksitosik. Dalam Ganiswara SG, Farmakologi dan terapi, ed 4, Jakarta: Bagian Farmakologi Universitas Indonesia, 1995; 406-7 22. Mayes PA,: Biosintesis asam lemak. Dalam: Murray RK, Mayes PA, Granner DK, Rodwel VW, Biokimia Harper, cetakan I, ed.22, Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran EGC,1995; 241-9 23. Hunt JS. Prosraglandins, Immunoregulation, and macrophage function. In : Coulam BC, FauIk WP, Mcintyre JA, eds. Immunological obsterics. First edition. Newyork: Norton medical book ,1992; 73-82 24. Ganong WF. Fisiologi Kedokteran, ed. 10, Jakarta : Penerbit buku kedokteran EGC,1995 : 264-5 25. Azis S. Oksitosik dan Kontrasepsi oral. Dalam, Agoes A dkk,Catatan kuliah farmakologi, bagian 1, Jakarta, 1991; 237-8 26. Goldenberg RL,, The Management of Preterm Labor. The American College of obstetricians and gynecologists, 2002;1020-37 27. Kniss DA, Iams JD. Molecular effectors of human preterm parturition. In : Seifer DB, Samuels P, Kniss DA, eds. The physiological basis of gynecology and obstetrics. Philadelphia : Lippincott williams & wilkins,2001; 443-55 28. Goldberg AB, Greenberg MB, Darney PD., Misoprostol and Pregnancy, N Engl J med,344,1, 2001 ; 39-46 29. Keelan JA, Coleman M, Mitchell MD. The molecular mechanism of term and preterm labor : recent progress and clinical implications. obste gynecol, 1995; 259-66
