PENGARUH POLIMORFISME GEN BETA FIBRINOGEN -455 G KE A PADA PEMBERIAN ASPIRIN DAN EFEKNYA TERHADAP SKOR BARTHEL INDEKS DAN MODIFIED RANKIN SCALE PENDERITA STROKE ISKEMIK BERDASARKAN KELOMPOK USIA
DISERTASI
KIKING RITARWAN NIM 118102005
PROGRAM STUDI DOKTOR (S-3) ILMU KEDOKTERAN FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA MEDAN 2014
Universitas Sumatera Utara
PENGARUH POLIMORFISME GEN BETA FIBRINOGEN -455 G KE A PADA PEMBERIAN ASPIRIN DAN EFEKNYA TERHADAP SKOR BARTHEL INDEKS DAN MODIFIED RANKIN SCALE PENDERITA STROKE ISKEMIK BERDASARKAN KELOMPOK USIA
DISERTASI
Diajukan sebagai Salah Satu Syarat untuk Memperoleh Gelar Doktor dalam Program Studi Doktor (S-3) Ilmu Kedokteran pada Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara di bawah Pimpinan Rektor Universitas Sumatera Utara Prof. Dr. dr. Syahril Pasaribu, DTM&H, M.Sc(CTM), Sp.A(K) Untuk Dipertahankan di Hadapan Sidang Ujian Terbuka Program Studi Doktor (S-3) Ilmu Kedokteran Universitas Sumatera Utara
Oleh
KIKING RITARWAN NIM 118102005
PROGRAM STUDI DOKTOR (S-3) ILMU KEDOKTERAN FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA MEDAN 2014
iii Universitas Sumatera Utara
PROMOTOR Prof. Dr. dr. Darwin Amir, Sp.S(K) Guru Besar Tetap Departemen Ilmu Penyakit Saraf Fakultas Kedokteran Universitas Andalas Padang
KO-PROMOTOR Prof. dr. Aznan Lelo, Ph.D, Sp.FK Guru Besar Tetap Departemen Farmakologi Dan Terapeutik Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara Medan
KO-PROMOTOR Dr. dr. Rosita Juwita Sembiring, Sp.PK Unit Transfusi Darah RSUP Haji Adam Malik/ Staf Pengajar S-3 Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara Medan
iv Universitas Sumatera Utara
Judul Disertasi
: PENGARUH POLIMORFISME GEN BETA FIBRINOGEN -455 G KE A PADA PEMBERIAN ASPIRIN DAN EFEKNYA TERHADAP SKOR BARTHEL INDEKS DAN MODIFIED RANKIN SCALE PENDERITA STROKE ISKEMIK BERDASARKAN KELOMPOK USIA
Nama Mahasiswa : Kiking Ritarwan NIM
: 118102005
Program Studi
: Doktor (S-3) Ilmu Kedokteran
Menyetujui Komisi Pembimbing
Prof. Dr. dr. Darwin Amir, Sp.S(K) Promotor
Prof. dr. Aznan Lelo, Ph.D, Sp.FK Ko-Promotor
Dr. dr. Rosita Juwita Sembiring, Sp.PK Ko-Promotor
Sekretaris Program Studi Doktor (S-3)
Dekan
Prof.Dr.dr. Delfitri Munir, Sp.THT-KL(K) Prof. dr. Gontar A. Siregar, Sp.PD-KGEH Tanggal lulus
: 22 September 2014
v Universitas Sumatera Utara
PERNYATAAN PERSETUJUAN PUBLIKASI KARYA ILMIAH UNTUK KEPENTINGAN AKADEMIS
Sebagai sivitas akademik Universitas Sumatera Utara, saya yang bertanda tangan dibawah ini : Nama : Kiking Ritarwan NIM : 118102005 Program Studi : Ilmu Kedokteran Jenis Karya : Disertasi Demi pengembangan Ilmu Pengetahuan, menyetujui untuk memberikan kepada Universitas Sumatera Utara Hak Bebas Royalti Non-eksklusif (Non-exclusive Royalty Free Right) atas disertasi saya yang berjudul: PENGARUH POLIMORFISME GEN BETA FIBRINOGEN -455 G KE A PADA PEMBERIAN ASPIRIN DAN EFEKNYA TERHADAP SKOR BARTHEL INDEKS DAN MODIFIED RANKIN SCALE PENDERITA STROKE ISKEMIK BERDASARKAN KELOMPOK USIA Beserta perangkat yang ada (jika diperlukan), dengan Hak Bebas Royalti Non-eksklusif ini Universitas Sumatera Utara berhak menyimpan, mengalih media/ formatkan, mengelola dalam bentuk database, merawat, dan mempublikasikan disertai saya tanpa meminta izin dari saya sebagai penulis dan sebagai pemilik hak cipta. Demikian pernyataan ini saya perbuat dengan sebenarnya.
Dibuat di Medan Pada tanggal 10 Oktober 2014 Yang menyatakan
(Kiking Ritarwan)
vi Universitas Sumatera Utara
Telah diuji pada Ujian Tertutup Tanggal 22 September 2014
PANITIA PENGUJI DISERTASI Ketua
: Prof. Dr. dr. Darwin Amir, Sp.S(K)
Anggota
: Prof. dr. Aznan Lelo, Ph.D, Sp.FK Dr. dr. Rosita Juwita Sembiring, Sp.PK dr. Adang Bachtiar, MPH, DSc dr. H. Ahmad Hamim Sadewa, Ph.D Prof. dr. Darulkutni Nasution, Sp.S(K) Dr. Gino Tann, Ph.D, Sp.PK
vii Universitas Sumatera Utara
UCAPAN TERIMA KASIH Assalamu’alaikum Wr.Wb Dengan mengucapkan puji syukur ke hadirat Allah SWT yang sudah melimpahkan rahmat dan karunia-Nya, serta telah memberikan kesempatan kepada promovendus sehingga mampu menyelesaikan penulisan disertasi ini. Shalawat kepada suri teladan manusia, Rasulullah Muhammad SAW sehingga mendapat syafaat Baginda kelak di hari Kebangkitan. Promovendus menyadari penelitian dan penulisan disertasi ini masih jauh dari kesempurnaan. Oleh sebab itu, dengan segala kerendahan hati promovendus mengharapkan masukan yang berharga dari semua pihak pada masa yang akan datang. Pada kesempatan ini pula perkenankan promovendus menyatakan penghargaan dan ucapan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada: Rektor Universitas Sumatera Utara, Prof. Dr. dr. Syahril Pasaribu DTM&H, M.Sc (CTM), SpA(K), Dekan Fakultas Kedokteran USU, Prof. dr. H. Gontar Alamsyah Siregar, SpPD, KGEH; Pembantu Dekan I, Prof. dr. Guslihan Dasa Tjipta, SpA(K): Ketua Program Studi S-3 Kedokteran Prof. dr. Chairuddin P. Lubis, DTM&H, MSc, CTM, SpA(K); Sekretaris Program Studi S-3, Prof. Dr. dr. Delfitri Munir, SpTHT-KL (K); seluruh jajaran yang telah memberikan izin, dukungan serta motivasi kepada promovendus untuk menyelesaikan Pendidikan Program Doktor. Orang tua kandung promovendus: Ayahanda Prof.dr. H. Rusdidjas, SpA(K) dan Ibunda Prof.dr. Hj. Rafita Ramayati Siregar, SpA(K) yang telah dan terus memberikan kasih sayang serta mendidik promovendus
viii Universitas Sumatera Utara
hingga saat ini. Promovendus persembahkan gelar ini untuk keduanya serta do’a ananda agar Ayahanda dan Ibunda mendapat kebahagiaan dunia dan akhirat. Juga kepada mertua: Almarhum Ir.H. Prasodjo Karsanto Koesno dan Rr Hj Rochanie atas kepercayaan kepada promovendus, perhatian dan doanya. Promovendus selalu berdoa agar Allah SWT, Sang Maha Pengampun mengampuni segala dosa dan kesalahan kedua Bapak dan Ibu Mertua dan menempatkannya bersama hamba-Nya yang sholeh. Promotor dan kopromotor : Prof.Dr.dr.Darwin Amir Sp.S(K), Prof.dr. H. Aznan Lelo, PhD, Sp.FK., Dr.dr. Rosita J. Sembiring, Sp.PK yang telah memberikan
bimbingan
kesibukannya,
beliau
Ilmu
kepada
selalu
dapat
promovendus meluangkan
ditengah
waktu
untuk
membimbing, memberikan masukan, memberikan dorongan semangat kerja keras serta koreksi dalam penelitian dan penulisan disertasi ini. Kepada ketiganya serta keluarga tersayang, promovendus selalu berdo’a untuk
kesehatan
dan
kebahagiaan
dunia
akhirat.
Selanjutnya,
promovendus juga mengucapkan terima kasih dan penghargaan setingitingginya kepada tim penguji disertasi dr. Adang Bachtiar, MPH, Dsc, dr.H. Ahmad Hamim Sadewa, PhD, Prof dr. H. Darulkutni Nasution, SpS(K), Dr. Gino Tann, PhD, SpPK serta seluruh staf pengajar di lingkungan Program S-3 kedokteran FK-USU. Para dosen pemberi kuliah; Prof.dr. Chairuddin P. Lubis, DTM&H, SpA(K); Prof.Dr. Ir. Sumono, MS; Prof.Dr.dr Harun Rasyid Lubis, Sp.PDKGH; alm. Prof.dr. Iskandar Z. Lubis, SpA(K); Prof. Dr. dr. Rozaimah Zain
ix Universitas Sumatera Utara
Hamid, MS, Sp.FK ; Drs. Sutarman, MSc, Ph.D; dr. Adang Bachtiar, MPH, DSc; Dr. Drs. Ridwan Siregar, M.Lib. dan Dr. dr. Rosita Juwita Sembiring, Sp.PK saya ucapkan terimakasih atas bimbingan dan diskusinya selama ini. Prof.Dr.dr.H. Hasan Sjahrir, Sp.S(K), selaku Guru Besar Tetap Departemen Neurologi FK-USU/RSUP H Adam Malik Medan yang dengan sepenuh hati telah mendorong, memberikan izin sekolah S-3 serta mengoreksi disertasi ini, promovendus mengucapkan terima kasih yang tiada
terhingga.
Saya
mendo’akan
semoga
Allah
SWT
selalu
melimpahkan umur yang barokah dan kesehatan kepada Beliau sehingga masih terus dapat membimbing kami. Kepala Bagian Departemen Neurologi FK-USU, dr H. Rusli Dhanu Sp.S(K) serta Ketua Program Studi Neurologi FK-USU, dr.H. Yuneldi Anwar Sp.S(K), disaat penulis melakukan penelitian banyak memberikan masukan-masukan yang berharga guna menyempurnakan disertasi ini serta memberikan semangat agar pantang menyerah berusaha kerja keras, promovendus ucapkan banyak terima kasih. Saya mendo’akan semoga Allah SWT melimpahkan rahmat dan hidayahnya kepada beliau. Guru-guru serta teman promovendus di lingkungan Departemen Neurologi FK-USU, dr. H.H. Rambe SpS(K),
Alm. dr H. Syawaluddin
Nasution Sp.S(K), Alm. Dr. H. Syukri Batubara, SpS(K), dr.L.B.M. Sitorus Sp.S, dr. H. Darlan Djali Chan, Sp.S, dr.H. Aldy S.Rambe SpS(K), dr. Puji POS, Sp.S, dr. Khairul P. Surbakti Sp.S, dr. Cut Aria Arina, Sp.S, dr. Kiki M Iqbal, Sp.S, dr. Alfansuri Kadri Sp.S, dr. Aida Fitri Sp.S, dr Irina K
x Universitas Sumatera Utara
Nasution Sp.S, dr, Haflin S. Hutagalung, Sp.S, dr. Fasihah I.F, Sp.S, dr. H. Iskandar Nasution, Sp.S, FINS, dr. RA Dwi Pujiastuti, MKed(Neu), Sp.S, dan dr. Chairil Amin Barubara, SpS. serta peserta didik PPDS-I Neurologi FK-USU promovendus mengucapkan banyak terima kasih atas bantuan,
kritik
serta
motivasi
sehingga
promovendus
dapat
menyelesaikan program S-3 pada tahun ini. Dr. dr. Imam Budi Putra, MHA, SpKK, Kiki Lestari, S.E., Petty Angelia H. SS, Dipa Hidayat, S.Kom, Muhammad Faridho, Devi Andhani, di bagian sekretariat Program Studi Doktor S-3 atas bantuan yang telah diberikan selama ini. Direktur Rumah Sakit Umum Pusat Haji Adam Malik Medan, Kepala Rumah Sakit Tingkat II Bukit Barisan serta Direktur RS Haji Mina Medan yang telah memberikan kesempatan, fasilitas dan suasana kerja yang baik sehingga promovendus dapat menyelesaikan disertasi S-3 ini. Seluruh pimpinan dan staf Lembaga Penelitian USU, Bagian Biokimia FK Universitas Gajah Mada, Laboratorium Prodia Medan, Laboratorium Hemostasis dan Thrombosis RS Herna Medan, dan Laboratorium Terpadu Fakultas Kedokteran USU, yang telah memberi fasilitas praktikum, pemeriksaan tekhnik Isolasi DNA, elektroforesis ataupun PCR, promovendus mengucapkan banyak terima kasih. Teman-teman Medis’87, dr Dedi Ardinata Msc., dr H. Adi Muradi SpB, KBD, dr.Hj Erlina, dr. H. Lili Syarif Hidayatsyah, SpPD, dr. H Wisman D, SpA(K), dr. M. Yusuf, SpS, FINS, dr. Hj. Rosniar Nasution, Sp.P, dr Hj. Lisni Elisyah SpKK, dr H. Muhammad Rusda SpOG(K), dr. Sri Rezeki
xi Universitas Sumatera Utara
Lubis, dr. Dadik Wahyu Wijaya Sp.An, dr. Idha Adhayanti Sp.PK., serta teman-teman alumnus SMA negeri VI Medan angkatan 1985 dan temanteman sesama mahasiswa S-3 Ilmu Kedokteran FK USU, promovendus mengucapkan banyak terima kasih atas dorongan motivasi agar dapat menyelesaikan disertasi ini. Drs Abdul Djalil Amri Arma, M.Kes, Dr. Ir. Erna Mutiara,MKM, dr Putri Chairani Eyanoer, MS. Epid, PhD, Dr.dr Arlinda Sari Wahyuni, MKes, Dr. dr. Juliandi Harahap,MA dan dr Yuki Yananda MKes, atas bimbingan yang terus menerus dan tanpa pamrih sama sekali dalam saat promovendus mengerjakan statistika penelitian ini sehingga disertasi ini dapat saya selesaikan. Isteri promovendus yang tersayang, Drg Andayani Prasulandari Trisnawiyasanti, tiada kata yang dapat promovendus ungkapkan selain rasa syukur atas dukungan moril yang telah mendampingi hidup ini dalam suka dan duka. Demikian juga ungkapan rasa cinta kasih sayang kepada anak-anak saya tercinta: Lulu Anandita Putri, Shafira Pramesi Putri dan Auryn Pradipta Ritarwan yang selalu memberikan kebahagiaan meskipun banyak kehilangan perhatian dan waktu kebersamaan. Semua ini adalah untuk mencapai cita-cita yang lebih baik lagi. Semoga Allah SWT menjadikan mereka anak yang shaleh dan shalehah, taat kepada Allah dan Rasul-Nya serta hormat kepada orang tua dan sayang kepada sesama saudara serta menjadi anak-anak yang berbakti kepada orang tua serta berguna bagi Nusa dan Bangsa..
xii Universitas Sumatera Utara
Bapak Ir. M. Yusuf Husni dan Ibu, Bapak Prof Ir.Rachman Siregar Msc. dan Ibu, Bapak Ir. Guntur Siregar dan Ibu, Bapak Ir Fachri Djas dan Ibu, Ibu drg. Rasida Djas beserta Suami, Bapak Muslim Djas dan Ibu, Ibu Aisyah Djas beserta Suami, Bapak Alamsyah Hamdani, SH dan Ibu, Bapak Irwendi Harma, SH dan Ibu, Bapak Haltatif, SE dan Ibu, adinda Condro Prastowo Koesno, SKom, MM, dan Putri Yulia Permata Sari, SE, Nurani Prasetiowati Kusumawardani dan Doddy Baskoro yang telah memberikan dukungan moril dan kasih sayang selama masa studi saya. Akhirnya kepada adik promovendus Dr. dr. Hj Oke Rina Ramayani SpA(K), Rasyid Ridho dan Putri Ramayuli, terima kasih atas bantuan moril, kasih sayang, motivasi dan pengertian yang diberikan selama ini. Semua pihak yang telah membantu, secara langsung atau tidak langsung, handai taulan dan para sejawat yang tidak dapat saya sebutkan satu persatu namanya, semoga Allah SWT memberikan balasan yang terbaik. Mudah-mudahan disertasi ini dapat memberi sumbangan yang berharga bagi perkembangan dunia ilmu pengetahuan dan bermanfaat bagi orang banyak. Semoga kita dianugerahi dengan sifat ikhlas, lapang dada, membuka diri, santun, tawadhu’ dan rendah hati di dalam belajar, menerapkan, mengamalkan dan mengajarkan ilmu. Semoga Allah SWT menerima bakti kita, berkenan mengangkat kita kepada derajat yang lebih tinggi dengan ilmu dan menganugerahi kita pahala yang tiada terputus melalui ilmu yang bermanfaat. Amin. Wassalamu’alaikum Warahmatullahi, Wabarakatuh.
xiii Universitas Sumatera Utara
DAFTAR RIWAYAT HIDUP A. Identitas 1. Nama 2. Tempat/ Tgl lahir 3. Pangkat/ Golongan 4. NIP/ Karpeg 5. Jabatan Dosen 6. Angka Kredit 7. Agama 8. Alamat rumah 9. Tlp rumah/ HP 10. Nama Bapak 11. Nama Ibu 12. Nama Adik kandung 13. Nama Istri 14. Nama Anak I 15. Nama Anak II 16. Nama Anak III
: dr Kiking Ritarwan, SpS(K), MKT : Medan/ 17 November 1968 : Pembina Utama Muda/ IVc,01-06-2014 : 196811171997021002/ G.447585 : Staf Pengajar Dep. Neurologi FK-USU : 776,45 kum, 02-06-2014 : Islam : Jl Brigjend Katamso No.455, Medan : (061) 4149820/ 08126034767 : Prof. dr. H. Rusdidjas, Sp.AK : Prof. dr. Hj. Rafita Ramayati, Sp.AK : Dr. dr. Oke Rina Ramayani, SpAK : Drg. Andayani Prasulandari : Lulu Anandita Putri : Shafira Pramesi Putri : Auryn Pradipta Ritarwan
B. Riwayat Pendidikan 1. SD Swasta Bhayangkari : Lulus 1981 2. SMP N.1 Medan : Lulus 1984 3. SMA N.6 Medan : Lulus 1987 4. FK USU Dokter Umum (S-1) : Lulus 1991 5. FK USU Spesialis Ilmu Penyakit Saraf (Sp-I) : Lulus 2003 6. Pasca Sarja USU Magister Kedokteran Tropis (S-2) : Lulus 2007 7. Dokter Spesialis Konsultan KNI-PERDOSSI (Sp-II) : Lulus 2010 C. Riwayat Pekerjaan 1. Dokter PTT Kab. Deli Serdang : 1994-1997 2. Staf Departemen Neurologi FK-USU : 1999-sekarang 3. Staf Pengajar FKG USU : 2003- 2011 4. Anggota Pencegahan dan Pengendalian Infeksi RSUP Adam Malik Medan : 2008-sekarang 5. Staf Pengajar ACMS, Penang : 2009-sekarang 6. Staf Pengajar Magister Kedokteran Tropis : 2011-sekarang D. Organisasi 1. Anggota Ikatan Dokter Indonesia (IDI) Cabang Medan 2. Sekretaris Perhimpunan Dokter Spesialis Saraf Indonesia (PERDOSSI) Cabang Medan periode 2003-2005
xiv Universitas Sumatera Utara
3. Ketua Seksi Hubungan Luar IDI Cabang Medan 2006-2009 4. Anggota Bidang Pengembangan Keprofesian(CPD) IDI Cabang Medan 2010-2013 5. Anggota Perhimpunan Dokter Spesialis Saraf Indonesia (PERDOSSI) Cabang Medan 6. Anggota Perhimpunan Thrombosis Hemostasis Indonesia (PTHI) cabang Kota Medan 7. Wakil Ketua IASP cabang Medan periode 2010-2014 8. Sekretaris POKDI Neuroinfeksi PERDOSSI 2011- sekarang 9. Anggota Perhimpunan Indonesia Hipertensi (Ina-SH) 2012-2016 E. Pembicara/ Poster: - Pembicara pada Pertemuan Nasional I Epilepsi. Judul:” Kejang pada Neurosistiserkosis”, Semarang, Desember, 2004. - Pembicara pada Seminar Kesehatan HUT PT Pertamina Pengolahan-I. P. Brandan. Judul :” Stroke dan Pengobatannya”, P. Brandan, April, 2005. - Pembicara pada Infecton Update II Departemen Penyakit Dalam FK-USU. Judul:” Infeksi Cacing Cestoda yang melibatkan Susunan Saraf Pusat”, Medan, Agustus, 2005. - Pembicara Makalah Bebas KONAS Perhimpunan Peneliti Penyakit Tropik dan Infeksi Departemen Penyakit Dalam FK USU. Judul: The serial cases of HIV Complication in Neurology”. Juli, 2006. - Pembicara Makalah Bebas KONAS Perhimpunan Peneliti Penyakit Tropik dan Infeksi Departemen Penyakit Dalam FK USU. Judul:”The profile of Meningitis Patients in Haji Adam Malik Hospital”. Juli, 2006. - Pembicara pada Seminar Kesehatan HUT Universitas HKBP Nomensen. Judul :” Komplikasi HIV/ AIDS dalam bidang Neurologi”, Juni, 2007. - Pembicara pada HUT FK-USU ke 55. Judul: Aspek klinis dan penatalaksanaan Meningitis Tuberkulosa”. Agustus, 2007. - Pembicara pada PIN-II PDSNI, Stroke dan Neuroimaging. Judul:” Perbedaan Cognitive antara anak yang terinfeksi cacing usus dengan tidak terinfeksi cacing usus”. Makassar, November, 2007 - Pembicara pada Pertemuan Ilmiah Nasional Epilepsi, Neurofisiologi, Neuropediatri dan Gangguan Tidur”. Judul: “Speech Delay pada neuropediatri”, Palembang, Oktober, 2008. - Pembicara pada The 7th National Biennial Meeting PERDOSSI. Judul: “Immunopathogenetics Mechanism in Multiple Sclerosis”. Medan, Juli, 2009.
xv Universitas Sumatera Utara
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
Pembicara pada World Federation Neurology International Movement Disorder and The 1st National Scientific Meeting: Neurotraumatology, Neuroinfection and Neurosonology. Judul: “CNS Infection in Immunocompromise Host”. Bali, November, 2009. Pembicara pada Seminar Sehari HUT Ikatan Fisoterapi Medan. Judul: “ Aspek Neurologi pada Nyeri Pinggang Bawah”. Medan, Januari, 2010. Pembicara pada Pelatihan PPGD Perawat RSUP Haji Adam Malik Medan. Judul:: Initial Assessment Gawat Darurat Stroke dan Infeksi SSP”., Medan, Mei 2010. Pembicara pada SCORE mahasiswa FK-USU. Judul:” Essay dan Tinjauan Pustaka”, Medan, November, 2010. Pembicara pada HUT IDI Bengkulu. Judul: “ Protecting Stroke Patients From Further Cardiovascular Complications”. Bengkulu, Mei, 2011. Pembicara pada Simposium AIDS Medan. Judul:” Diagnosis dan Managemen Toxoplasmosis Ensefalitis pada pasien HIV”. Medan, April, 2011. Pembicara pada KONAS PERDOSSI ke-7, Manado. Judul: “ TB manifestasion in CNS, Differential Diagnosis and Current Management”. Manado, Juli, 2011 Pembicara pada Seminar dan Workshop International Pain Society cabang Medan. Judul:” Management of Trigeminal Neuralgia”. Medan, April, 2012. Pembicara pada Seminar dan Workshop International Pain Society cabang Medan. Judul:” Pemberian analgetik adjuvant yang aman pada nyeri neuropatik”. Medan, April, 2012. Pembicara pada 13th Asia Pacific Federation for Clinical Biochemistry and Laboratory Medicine Congress. Judul:” Effect of FGB gene polymorphism -455 on outcome of Ischemic Stroke patients treated with aspirin by age group. Bali, Oktober, 2013. Oral Presentation Pembicara pada The 8th Congress of Asia Pacific Society of Thrombosis and Hemostasis. Judul:” Pharmacogenetic Determinant of Response gene Beta Fibrinogen -455 G/A to aspirin in Patients with Severity Ischemic Stroke. Hanoi, Oktober, 2014.Oral/ Poster Presentation Pembicara pada Pertemuan Ilmiah Nasional Neuroemergensi, Neurointensif, Neuroinfeksi dan Neurotrauma. Judul:” Cerebral Toxoplasmosis in HIV Infection: Diagnosis and Mangement”. Solo, November, 2014.
xvi Universitas Sumatera Utara
-
Pembicara pada RAKERNAS dan PIT Perkumpulan Nyeri Indonesia. Judul:” Evidence-Based in Chronic Pain Management. Padang, November, 2014.
F. Publikasi Ilmiah/ Proceeding. - “Kejang pada Neurosistiserkosis”. Buku Kumpulan Abstrak dan Makalah. PIN I Epilepsi, Semarang, Desember, 2004. - “The Profile of Meningitis Patients in Haji Adam Malik Hospital”. Buku Kumpulan Abstrak dan Makalah Kongres Nasional Petri XII, Medan,Juli, 2006. - “The serial cases of HIV Complication in Neurology”. Buku Kumpulan Abstrak dan Makalah Kongres Nasional Petri XII, Medan,Juli, 2006. - Kontributor dalam buku:” 100 pertanyaan Seputar HIV/AIDS”, Gobal Fund Komponen AIDS Propinsi Sumatera Utara, USU Press, 2006. ISBN: 979-458-243-3 - “Performance antara anak yang terinfeksi cacing usus dengan tidak terinfeksi cacing usus” Buku Kumpulan Abstrak dan Makalah PIN II PDSNI, Stroke dan Neuroimaging. Makassar, November, 2007. - “Komplikasi Neurologi pada Infeksi HIV” Buku Kumpulan Abstrak dan Makalah PIT VII-Interna, Oktober, 2007 - “Speech Delay” Buku Kumpulan Abstrak dan Makalah POKDI Epilepsi, Neuropediatri, Neurofisiologi dan gangguan tidur, Palembang, 2008 - “Immunopathogenetics Mechanism in Multiple Sclerosis”. Buku Kumpulan Abstrak dan Makalah The 7th National Biennial Meeting PERDOSSI. Medan, 2009. - “CNS Infection in immunocompromise Host”. Buku Kumpulan Abstrak dan Makalah WFN International Movement Disorders and 1st Natinal Scientific Meeting Neurotraumatology, Neuroinfection and Neurooncology, Bali, 2009. - “Gawat Darurat Stroke dan Meningitis” Buku Kumpulan Makalah GELS Diklat RS H Adam Malik, Medan, 2009. - “Malaria serebral” Majalah Neurona 2010. ISSN: 0216-6402. - Komplikasi Neurologis pada HIV/AIDS. Neurona 2011: 28(2). ISSN: 0216-6402. - Pemberian Analgetik Adjuvant yang aman pada nyeri neuropatik. Buku Kumpulan Abstrak dan Makalah Global Year Headache. Medan, 2012.
xvii Universitas Sumatera Utara
-
-
-
Penulis Buku Teks, Parainfection Demyelinating of Central Nervous System dan editor Buku Infeksi Pada Sistem Saraf Pusat. Universitas Airlangga Press, Surabaya, 2012. “Nilai Prognostik Parameter Fibrinogen Dan Uji Realibilitas Terhadap Outcome Stroke Iskemik Akut”. Majalah IDI Cabang Aceh Utara, Lhokeumawe. Juni 2014. ISSN: 2088-8635. Polymorphism beta fibrinogen gene -455 G to A in Ischemic Stroke: Associated with Barthel Index. Indian Journal of Medical Research and Pharmaceutical Source. September,2014; 1(4). ISSN 2349 – 5340.
G. Pendidikan Tambahan (Simposium, Kursus, Workshop, Training, Lokakarya, Seminar). G.1 Nasional - Kursus Biologi Molekuler Dasar dan Pendekatan Diagnostik dan Terapi. Medan, September, 2004 - Workshop Botox. Jakarta April, 2005 - Workshop Guest Lecture “ International Standards for TB Care”. FK USU, Agustus, 2006 - Workshop Program Neurologi Intervensi. Medan, Agustus, 2007 - Worshop Evidence-based Medicine. IDI Sumut. May, 2008. - Pelatihan Dasar Etik penelitian Kesehatan dan Sosialisasi Peran Komisi Etik penelitian Kesehatan (KEPK). Medan, Desember, 2008. - Workshop Cognition. Cairo, Mesir. Juli, 2008. - The 10th National Symposium on Brain and Heart. Semarang, Oktober, 2009. - Workshop Advanced Neurological Life Support (ANLS), Juli, 2009 - Lokakarya Injeksi Intraartikuler. PB IRA. Jakarta, April, 2010. - CME, An Update Neurologi, CME Universe, Mei, 2010 - Workshop Epilepsi. POKDI Epilepsi. Medan, Juli, 2010. - Pelatihan penelaah Etik Pada Penelitian Kesehatan Dosen Pembimbing Karya Tulis Ilmiah (KTI). Medan, Oktober, 2012. - Workshop Fibromialgia. Kongres Nasional Perkumpulan Nyeri Indonesia. Medan, Juli 2012. - ASEPA Teaching Course. Padang, Juli, 2013. - Pelatihan dan workshop Meningitis. Jakarta. Agustus, 2013. - Pelatihan General Emergency Life Support (GELS). Medan, September, 2012. - Workshop Penguji OSCE Nasional. Medan, Februari, 2013 - Workshop Epilepsi. Maret, 2013 - Workshop Evidence Based Medicine, ICE-EBM Network, Maret, 2013
xviii Universitas Sumatera Utara
-
-
-
-
Atjeh Stroke Conference. Banda Aceh, Maret, 2013. Workshop Neuroonkologi. Medan, Mei, 2013 Workshop Neurosonologi. Medan, Mei, 2013. The Annual Meeting of The Indonesian Neurological Association. Oktober, 2013. Workshop Pain education, Pain management in Clinical Practice. Desember, 2013. Pelatihan Peningkatan Sumber Daya Penelitian Tahun 2013. September, 2013. The 8th Annual Scientific Meeting of Indonesia Society of Hypertension. Jakarta. Maret, 2014 Workshop Active Learning di Perguruan Tinggi.Medan.April, 2014. Lokakarya Applied Approach Angkatan XXXVI. Medan.April, 2014. Seminar dan Workshop Good Clinical Practice dari Komisi Etik Penelitian Kesehatan dan Komisi Etik Penelitian Kesehatan Fakultas Kedokteran USU/ RSUP H. Adam Malik. Oktober 2014. Workshop Good Clinical Practice dari Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan serta Badan Pengawas Obat dan Makanan Republik Indonesia. Oktober 2014.
G.2. Internasional Training of Fasilitator International Training Consortium on Disaster Risk Reduction (ITC-DRR). Jakarta, September-Oktober, 2009. 4th Congress Asian Society Dementia (ASAD) International Working Group on Dementia Drug Harmonization (IWGH). Bali, Oktober, 2010. 5th Asian Ocenian Congress of Clinical Neurophysiology. Bali, Agustus, 2013. 13th Asia Pacific Federation for Clinical Biochemistry and Laboratory medicine Congress. Bali, October, 2013. 10th ASNA (Asean Neurological Association), Brunei Darussalam, October, 2013
H. Piagam/ Sertifikat/ Medali Tanda Kehormatan - Juara II Lomba Penulisan Artikel Ilmiah. Biro Administrasi USUDIKLAT. 2008 - Sertifikat Pendidik. Kementrian Pendidikan Nasional RI. Nomor: 184/H2.R6.2/SDM.02.04.08/ Juli. 2010. - Satya Lencana Karya Satya X Tahun. KEPRI No 8/TK/ April, 2010.
xix Universitas Sumatera Utara
HALAMAN PERNYATAAN ORISINALITAS
Saya yang bertandatangan dibawah ini, dengan ini menyatakan bahwa hasil penelitian ini adalah hasil karya sendiri, dan semua sumber baik yang dikutip maupun dirujuk telah saya nyatakan dengar benar.
Nama NIM
: Kiking Ritarwan : 118102005
Materai 6000
Tanda Tangan
xx Universitas Sumatera Utara
SUMMARY Fibrinogen is an acute phase protein levels will rise as a response to infection, inflammation, stress, surgery, trauma and tissue necrosis. Due to increased levels of fibrinogen, will cause an increase in plasma viscosity and
increased
platelet
aggregation,
and
erythrocyte
aggregation.
Fibrinogen levels are associated with atherosclerosis. Several studies have shown high levels of fibrinogen nearly doubled in patients with cardiovascular disease, as well as cohort studies in patients with ischemic transiet atack or ischemic stroke. Based on genetic studies it is known that there is a relationship between ischemic stroke and polymorphisms of several genes that encode proteins involved in coagulation and platelet receptors. Fibrinogen is encoded by a different gene on chromosome 4 cluster arm q23 - q32, G to A substitution at position -455 fibrinogen beta gene appears to be most consistently associated with differences in plasma fibrinogen levels. Genetic influence of fibrinogen beta gene has been studied extensively for the synthesis of beta chains is a step that limits the production of mature fibrinogen. In recent years, some have been identified in the gene polimorfsme fibrinogen, primarily through the analysis of Restriction Fragment Length Polymorphism and Single Standard conformation polymorphism. Aspirin is the prototype of prostaglandin tromboxane A2 (TXA2), which produces arachidonic resulting in changes in the form of platelets to secrete granules and perform aggregation.
xxi Universitas Sumatera Utara
The study was conducted in a cohort during the period July 2013 to November 2013. One hundred and thirty-six patients with acute ischemic stroke, consisting of 61 men and 75 women participated in this study. Ischemic stroke patients were divided according to age groups, namely young age (<55 years) and elderly (> 55 years). And receive a single dose of aspirin (300 mg followed by 100 mg once daily). Plasma fibrinogen levels were measured by the Clauss method using a Fibrinogen Precil artificial C2000 Beijing Precil Instrument co. Ltd. Normal levels are 200375 mg/ dl. It’s told with hiperfibrinogenemia when plasma fibrinogen levels> 375 mg/ dl and normofibrinogenemia when the levels are <375 mg / dl. Levels of plasma fibrinogen measurement was performed twice, ie, at baseline (day 0) and end of the study (day 90). Beta-fibrinogen gene polymorphism -455 G to A was determined by PCR and RFLP using HaeIII enzyme. Stroke outcome value measured by the Barthel Index and Modified Rankin Scale scale on day 1, day 14 and day 90. Younger age distribution of the GG genotype was found 60.3%, 30.9% GA and AA 8.8%. In the older age distribution of the GG genotype was found 72%, GA 23.5% and 4.4% AA. There were significant differences in polymorphism in ischemic stroke patients age (p <0.05), where the A allele is more prevalent in patients with ischemic stroke young age. The absence of differences in plasma fibrinogen levels either before or after administration of aspirin (p> 0.05) and there were no
xxii Universitas Sumatera Utara
differences between alleles of plasma fibrinogen levels, both before and after the administration of doses of aspirin (p> 0.05). Found a significant decrease in fibrinogen levels in ischemic stroke patients than in those with the AA genotype patients with ischemic stroke. Assessment outcomes of ischemic stroke patients in this study performed on days 0, 14 and 90th. The assessment is based on the scale mRS and BI. In this study, there are differences in the value of BI and mRS according to fibrinogen beta gene polymorphism -455 G to A, in which ischemic stroke patients with the GG genotype experienced more clinical improvement, whereas ischemic stroke patients with the AA genotype
more
experience
worsening
the
value
of
BI.
There was no significant difference in the value of BI, but there are significant differences by age mRS score after administration of aspirin ischemic stroke patients. There was no significant difference in the value of BI, but there is a significant difference according to mRS score fibrinogen levels after administration of aspirin ischemic stroke patients. Based on multivariate analysis using logistic regression, the most influential variables on the outcome of ischemic stroke mRS day 0 is the variable age and fibrinogen variable day-to-0.
xxiii Universitas Sumatera Utara
RINGKASAN
Fibrinogen merupakan protein fase akut yang kadarnya akan meningkat sebagai respon terhadap terjadinya infeksi, peradangan, stress, tindakan bedah, trauma dan nekrosis jaringan. Akibat peningkatan kadar fibrinogen ini, akan menyebabkan peningkatan viskositas plasma dan peningkatan agregasi trombosit, serta agregasi eritrosit. Kadar fibrinogen yang tinggi berhubungan dengan proses aterosklerosis. Beberapa penelitian menunjukkan tingginya kadar fibrinogen hampir dua kali lipat pada pasien dengan penyakit kardiovaskuler, serta penelitian kohort pada penderita transiet ischemic atack atau stroke iskemik. Berdasarkan kajian genetik diketahui bahwa ada hubungan antara stroke iskemik dan polimorfisme beberapa gen yang mengode protein yang terlibat dalam koagulasi dan reseptor platelet. Fibrinogen dikode oleh gen yang berbeda pada kluster kromosom 4 lengan q23 - q 32. Substitusi G oleh A pada posisi -455 gen beta fibrinogen tampaknya paling konsisten berhubungan dengan perbedaan kadar fibrinogen plasma. Pengaruh genetik dari gen beta fibrinogen telah dipelajari secara luas karena sintesis rantai beta merupakan langkah yang membatasi produksi fibrinogen
yang
matur.
Pada
tahun-tahun
terakhir
ini,
beberapa
polimorfsme sudah diidentifikasi pada gen fibrinogen, terutama melalui analisis Restriction Fragment Length Polymorphism dan Single Standard Conformation Polymorphism. Aspirin merupakan prototype dari prostaglandin tromboxane A2 (TXA2)
yang
memproduksi
arakhidonat
sehingga
mengakibatkan
xxiv Universitas Sumatera Utara
perubahan bentuk dari platelet untuk mengeluarkan granul dan melakukan aggregasi. Penelitian ini dilakukan secara kohort selama kurun waktu Juli 2013 sampai dengan November 2013. Seratus tiga puluh enam penderita stroke iskemik akut, terdiri dari 61 orang laki-laki dan 75 orang perempuan berpartisipasi pada penelitian ini. Penderita stroke iskemik dibagi menurut kelompok umur, yaitu usia muda (< 55 tahun) dan usia tua (> 55 tahun). Dan menerima dosis tunggal aspirin (300 mg diikuti 100 mg sekali sehari). Kadar fibrinogen plasma diukur berdasarkan metode Clauss yang menggunakan alat Fibrinogen Precil C2000 buatan Beijing Precil Instrument co. Ltd. Kadar normal adalah 200-375 mg/dl. Dikatakan dengan hiperfibrinogenemia bila kadar fibrinogen plasma > 375 mg/dl dan normofibrinogenemia bila kadarnya < 375 mg/dl. Kadar fibrinogen plasma dilakukan dua kali pengukuran, yakni pada awal penelitian (hari ke-0) dan akhir penelitian (hari ke-90). Beta-fibrinogen polimorfisme gen -455 G ke A ditentukan dengan PCR dan RFLP menggunakan enzim HaeIII. Nilai luaran stroke diukur dengan Barthel Indeks dan skala Modified Rankin Scale pada hari ke 1, hari ke 14 dan hari ke 90. Usia muda distribusi genotip dijumpai GG 60,3%, GA 30,9% dan AA 8,8%. Pada usia tua distribusi genotip dijumpai GG 72%, GA 23,5% dan AA 4,4%. Ada perbedaan signifikan polimorfisme menurut usia penderita stroke iskemik (p<0,05), dimana allel A lebih banyak dijumpai pada penderita stroke iskemik usia muda.
xxv Universitas Sumatera Utara
Tidak adanya perbedaan kadar fibrinogen plasma baik sebelum atau sesudah pemberian aspirin (p>0,05) dan juga tidak terdapat perbedaan kadar fibrinogen plasma antara allel, baik sebelum pemberian maupun sesudah pemberian aspirin (p>0,05). Dijumpai penurunan kadar fibrinogen yang bermakna pada penderita stroke iskemik kecuali pada mereka dengan genotip AA penderita stroke iskemik. Peniliaian luaran penderita stroke iskemik pada penelitian ini dilakukan pada hari ke-0, ke-14 dan ke-90.
Penilaian tersebut
berdasarkan skala mRS dan BI. Pada penelitian ini terdapat perbedaan nilai BI dan mRS menurut polimorfisme gen beta fibrinogen -455 G ke A, dimana penderita stroke iskemik dengan genotip GG lebih banyak mengalami perbaikan klinis, sedangkan penderita stroke iskemik dengan genotip AA lebih banyak mengalami perburukan nilai BI. Tidak terdapat perbedaan yang bermakna nilai BI, namun terdapat perbedaan yang bermakna nilai mRS menurut usia setelah pemberian aspirin penderita stroke iskemik. Tidak terdapat perbedaan yang bermakna nilai BI, namun terdapat perbedaan yang bermakna nilai mRS menurut kadar fibrinogen setelah pemberian aspirin penderita stroke iskemik. Berdasarkan analisis multivariat dengan menggunakan regresi logistik, variabel yang paling berpengaruh pada luaran stroke iskemik mRS hari ke-0 adalah variabel usia dan variabel fibrinogen hari ke-0.
xxvi Universitas Sumatera Utara
Pengaruh Polimorfisme Gen Beta Fibrinogen -455 G/A Pada Pemberian Aspirin dan Efeknya Terhadap Skor Barthel Indeks dan Modified Rankin Scale Penderita Stroke Iskemik Berdasarkan Kelompok Usia ABSTRAK Latar belakang: Stroke merupakan penyebab utama kecacatan dan kematian, umumnya menyerang orang tua, tetapi saat ini insiden stroke muncul di usia muda. Kadar fibrinogen plasma tinggi merupakan salah satu faktor risiko stroke iskemik. Pembawa alel A dari beta-fibrinogen -455 G/A polimorfisme dikaitkan dengan peningkatan kadar fibrinogen plasma. Belum ada data menyebutkan beta-fibrinogen polimorfisme gen -455 G/A pada populasi Indonesia. Aspirin telah umum digunakan sebagai obat utama untuk pencegahan sekunder stroke iskemik. Penelitian ini bertujuan untuk menentukan efek beta-fibrinogen gen polimorfisme -455 G/A pada Barthel Index dan skala Modified Rankin pasien stroke iskemik yang diobati dengan aspirin menurut kelompok umur. Metoda: Penelitian ini dilakukan secara kohort dari bulan Januari 2013 sampai November 2013 di Rumah Sakit Umum Adam Malik Medan. Penderita stroke iskemik dibagi menurut kelompok umur, yaitu muda, tua dan menerima dosis tunggal aspirin (300 mg diikuti dengan 100 mg sekali sehari). Kadar fibrinogen plasma darah diukur dengan metode Clauss. Beta-fibrinogen polimorfisme gen -455 G/A ditentukan dengan PCR dan RFLP menggunakan enzim HaeIII. Outcome stroke diukur dengan Barthel Indeks dan skala Modified Rankin pada hari ke 0, hari ke-14 dan hari 90. Data diperoleh dianalisis dengan menggunakan univariat, bivariat dan multivariat dengan nilai p <0,05 dianggap signifikan. Hasil : Dari 136 sampel yang di analisa, 19,8% dijumpai frekuensi allel A yang lebih tinggi pada stroke usia muda. Tidak terdapat perbedaan kadar fibrinogen menurut polimorfisme beta fibrinogen gen -455 G/A. Tidak terdapat perbedaan kadar fibrinogen plasma berdasarkan usia, baik sebelum dan sesudah pemberian aspirin. Kadar fibrinogen plasma menurun setelah pemberian aspirin baik menurut polimorfisme maupun menurut usia. Usia tidak menentukan outcome penderita stroke iskemik yang diterapi dengan aspirin, baik menurut nilai Barthel Indeks/ modified Rankin Scale. Analisis multivariat mempunyai nilai yang bermakna pada usia dan kadar fibrinogen hari ke 0 serta modified Rankin Scale hari ke 0 Kesimpulan: Terdapat perbedaan polimorfisme beta fibrinogen gen -455 G/A antar genotip GG, GA dan AA disertai penurunan kadar fibrinogen pasca aspirin pada stroke iskemik menurut usia. Pada genotip AA tidak terdapat penurunan fibrinogen dan dijumpai perburukan klinis nilai Barthel Indeks pasca aspirin. Kata kunci: fibrinogen, polimorfisme, outcome stroke iskemik
xxvii Universitas Sumatera Utara
Effect of beta-fibrinogen gene polymorphism -455 G/A on Barthel Index Score and Modified Rankin Scale of ischemic stroke patients treated with aspirin by age group ABSTRACT Background: Stroke is a leading cause of disability and death, generally attacks older people, but currently there is a rise incidence of stroke in the young age. An elevated fibrinogen level is one of risk factors of ischemic stroke. Carriers of the A allele of the beta-fibrinogen -455 G/A polymorphism is associated with an increase of plasma fibrinogen level. There is no data mentioning the beta-fibrinogen gene polymorphism -455 G/A in Indonesia population. Aspirin has been commonly used as a primary agents for secondary prevention of ischemic stroke. There for it is needed to determine the effect of beta-fibrinogen gene polymorphism -455 G/A on Barthel Index score and Modified Rankin Scale of ischemic stroke patients treated with aspirin by age group. Methods: The cohort study conducted from January 2013 to November 2013 at Adam Malik General Hospital Medan. Ischemic stroke patients were divided by age group, i.e. young , old and received a single dose of aspirin (300 mg followed by 100 mg once daily). Blood plasma fibrinogen level was measured by Clauss method. Beta-fibrinogen gene polymorphism -455 G/A was determined by PCR and RFLP using HaeIII enzyme. The outcome stroke was measured by Barthel Index score and Modified Rankin Scale at day 0, day 14 and day 90. Data obtain was analyzed using univariate, bivariate and multivariate with a p value < 0,05 considered significant. Results: 0f the 136 samples analyzed, 19.8% found the frequency of allele A is higher in young stroke. There were no differences in fibrinogen levels according to polymorphism of gene beta fibrinogen -455 G/A. There was no effect of polymorphism on age. There were no differences in plasma fibrinogen levels based on age, both before and after the administration of aspirin. Plasma fibrinogen levels decreased after administration of either aspirin or by polymorphism by age. The age does not determine the outcome of ischemic stroke patients treated with aspirin, both according to the Barthel Index score / modified Rankin Scale. In multivariate analysis, this study found significant value between age, fibrinogen levels and modified Rankin Scale days 0 Conclusion: There were differences in the beta fibrinogen gene polymorphism -455 G/A between genotype GG, GA and AA accompanied by a decrease in fibrinogen levels after aspirin in ischemic stroke by age. In the AA genotype there is no impairment of fibrinogen and clinical deterioration encountered Barthel Index score after aspirin. Key words: fibrinogen, polymorphism, outcome ischemic stroke xxviii Universitas Sumatera Utara
KATA PENGANTAR Puji syukur sama-sama penulis panjatkan kepada Allah SWT yang telah memberikan kesehatan dan kesempatan kepada penulis untuk meneruskan dan mengisi kehidupan ini dengan kegiatan yang bermanfaat dan berguna bagi orang lain, sehingga penulis dapat menyelesaikan disertasi ini. Di dalam disertasi ini berisi pembahasan tentang “ Pengaruh Polimorfisme Gen Beta Fibrinogen -455 G ke A Pada Pemberian Aspirin Dan Efeknya Terhadap Skor Barthel Indeks Dan Modified Rankin Scale Penderita Stroke Iskemik Berdasarkan Kelompok Usia”. Adanya polimorfisme gen beta fibrinogen -455 G ke A cenderung meningkatkan kadar fibrinogen di dalam darah. Peningkatan ini bisa berakibat terjadi perubahan keseimbangan dalam sistem koagulasi darah. Peningkatan kadar fibrinogen ini bisa menyebabkan pergeseran status koagulasi
darah
penggumpalan
kearah
darah
di
pro-trombotik. mana-mana.
Akibatnya
mudah
Kecenderungan
ini
terjadi akan
mempercepat pembentukan plak aterosklerosis pada dinding pembuluh darah arteri.
Adanya peningkatan kadar fibrinogen plasma pada usia
muda menyebabkan mudah terjadinya resiko stroke iskemik. Mudah-mudahan disertasi ini bisa bermanfaat bagi pembaca serta lebih waspada apabila dijumpai peningkatan kadar fibrinogen pada stroke usia muda sehingga bisa sebagai preventif lebih dini terjadinya stroke. Medan, Oktober 2014 Penulis
xxix Universitas Sumatera Utara
DAFTAR ISI
Halaman SAMPUL DEPAN ....................................................................... SAMPUL DALAM ....................................................................... LEMBAR PRASYARAT GELAR ................................................ LEMBAR PROMOTOR DAN CO-PROMOTOR ......................... LEMBAR PERSETUJUAN ......................................................... LEMBAR PERSETUJUAN PUBLIKASI ...................................... LEMBAR PENGUJI .................................................................... UCAPAN TERIMAKASIH ........................................................... DAFTAR RIWAYAT HIDUP ....................................................... HALAMAN PERNYATAAN ORISINALITAS ............................... SUMMARY ................................................................................. RINGKASAN .............................................................................. ABSTRAK .................................................................................. ABSTRACT ................................................................................ KATA PENGANTAR .................................................................. DAFTAR ISI ............................................................................... DAFTAR TABEL ........................................................................ DAFTAR GAMBAR .................................................................... DAFTAR SINGKATAN ............................................................... DAFTAR LAMPIRAN .................................................................
i ii iii iv v vi vii viii xiv xx xxi xxiv xxvii xxviii xxix xxx xxxiv xxxv xxxvi xxxviii
BAB I
PENDAHULUAN ......................................................... 1.1 Latar Belakang ...................................................... 1.2 Rumusan Masalah ................................................ 1.3 Tujuan Penelitian .................................................. 1.3.1 Tujuan Umum .............................................. 1.3.2 Tujuan Khusus ............................................. 1.4 Manfaat Penelitian ................................................. 1.4.1 Manfaat Teoritis ........................................... 1.4.2 Manfaat Aplikatif .......................................... 1.5 Orisinalitas ............................................................ 1.6 Potensi Hak Atas Kekayaan Intelektual (HAKI) ..... 1.7 Publikasi internasional dan penyajian ilmiah .........
1 1 12 12 12 12 13 13 13 14 14 15
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA ................................................. 2.1 Stroke .................................................................... 2.1.1 Pandangan Umum Stroke Genetik ............... 2.1.1.1 Definisi Stroke ................................. 2.1.1.2 Epidemologi Stroke .......................... 2.1.2 Klasifikasi Stroke .......................................... 2.1.2.1 Berdasarkan Patologi Anatomi dan Penyebabnya .............................
16 16 16 16 17 20 20
xxx Universitas Sumatera Utara
2.1.2.2 Berdasarkan Stadium/ Pertimbangan Waktu ............................................... 2.1.2.3 Berdasarkan Jenis Tipe Pembuluh Darah ................................................ 2.1.2.4 Berdasarkan Tipe Stroke ................... 2.1.2.5 Klasifikasi stroke iskemik Berdasarkan Kriteria Kelompok Peneliti TOAST..... 2.1.3 Faktor Risiko Stroke ........................................... 2.1.3.1 Non modifiable Risk Factors ............. 2.1.3.2 Modifiable Risk Factors ..................... 2.1.4 Patofisiologi Stroke Iskemik ............................... 2.1.4.1 Aterosklerosis ................................... 2.1.4.2 Patofisiologi Stroke Iskemik ............... 2.1.4.3 Sistem Hemostasis ............................ 2.1.4.4 Peran Fibrin dan Fibrinogen Pada Stroke Iskemik .................................... 2.1.4.5 Faktor Genetik pada Fibrin dan Fibrinogen .......................................... 2.2 Antiplatelet .................................................................. 2.2.1 Pandangan Umum Antiplatelet ............................ 2.2.2 Aspirin ................................................................ 2.2.3 Mekanisme Kerja Aspirin(Farmakokinetik) ......... 2.2.4 Penggunaan Klinis Aspirin ................................. 2.2.5 Resistensi Aspirin ............................................... 2.2.6 Efek Samping Aspirin ......................................... 2.2.7 Kontraindikasi Aspirin .......................................... 2.3 Pengobatan Stroke Iskemik ........................................ 2.3.1 Terapi Stroke Iskemik dengan Aspirin ................ 2.3.2 Keberhasilan Pengobatan Stroke Iskemik dengan Aspirin ................................................... 2.4 Instrumen Pengukuran Keberhasilan Terapi ............... 2.5 Kerangka Teori ............................................................ 2.6 Hipotesis Penelitian...................................................... 2.6.1 Hipotesis Mayor .................................................. 2.6.2 Hipotesis Minor ................................................... 2.7 Kerangka Konsep Penelitian ........................................ BAB III 3.1 3.2 3.3
METODE PENELITIAN ............................................... Jenis dan Rancangan Penelitian ................................. Tempat dan Waktu Penelitian ..................................... Subjek Penelitian ........................................................ 3.3.1 Populasi Sasaran ............................................... 3.3.2 Populasi Terjangkau ........................................... 3.3.3 Estimasi Besar Sampel ...................................... 3.3.4 Kriteria Inklusi ..................................................... 3.3.5 Kriteria Eksklusi .................................................. 3.4 Alur Penelitian ............................................................. 3.5 Identifikasi Variabel .....................................................
21 22 23 24 24 24 26 32 32 35 42 46 61 66 66 68 70 71 72 73 73 73 73 74 75 78 80 80 80 82 83 83 84 84 84 85 85 87 87 88 89
xxxi Universitas Sumatera Utara
3.5.1 Variabel bebas (Independent) ............................ 3.5.2 Variabel antara ................................................... 3.5.3 Variabel terikat (Dependent) .............................. 3.6 Batasan Operasional Variabel...................................... 3.6.1 Definisi Operasional Variabel Bebas (Independent) ...................................................... 3.6.2 Definisi Operasional Variabel Antara .................. 3.6.3 Definisi Operasional Variabel Terikat (Dependent) ........................................................ 3.6.4 Definisi Operasional Variabel Lain ...................... 3.7 Pengolah Data dan Analisa Statistik ........................... 3.7.1 Pengolahan Data ................................................ 3.7.2 Analisa Statistik .................................................. 3.8 Bahan Dan Instrumen Penelitian ................................. 3.8.1 Pemeriksaan Head CT scan .............................. 3.8.2 Pemeriksaan Kadar Fibrinogen Plasma cara Clauss 3.8.3 Pemeriksaan analisis genetika polimorfisme gen β Fibrinogen -455 G/A dengan metode PCR-RFLP 3.8.4 Pemeriksaan Barthel Indeks dan Modified Rankin Scale untuk menilai outcome penderita stroke .... 3.9 Quality Control ............................................................ 3.10 Pelaksanaan Penelitian ............................................. 3.10.1 Cara kerja ........................................................ 3.10.2 Tekhnik pengambilan sampel .......................... 3.10.3 Pemeriksaan laboratorium ............................. 3.11 Analisa Genetik (menggunakan metode PCR-RFLP) . 3.12 Etika Penelitian .......................................................... 3.13 Validitas dan Realibilitas Penelitian ........................... 3.13.1 Validitas .......................................................... 3.13.2 Realibilitas ......................................................
BAB IV HASIL PENELITIAN .................................................... 4.1 Karakteristik Subjek Penelitian .................................... 4.2 Analisis Polimorfisme Genotip Gen Beta Fibrinogen-455 G/A ..................................................... 4.3 Perbedaan Polimorfisme Gen Beta Fibrinogen-455 G/A Menurut Usia .............................................................. 4.4 Perbedaan Kadar Fibrinogen Plasma Menurut Polimorfisme Gen Beta Fibrinogen-455 G/A ................ 4.5 Perbedaan Kadar Fibrinogen Plasma Menurut Usia ... 4.6 Perbedaan Nilai BI/ mRS Pre dan Pasca Aspirin Menurut Polimorfisme Gen Beta Fibrinogen-455 G/A .. 4.7 Perbedaan Nilai BI/ mRS Pre dan Pasca Aspirin Menurut Usia ............................................................... 4.8 Perbedaan Nilai Barthel Indeks/ modified Rankin Scale Menurut Kadar Fibrinogen Plasma ...............................
89 89 89 89 89 90 90 91 92 92 93 94 95 95 95 95 96 96 96 97 97 100 104 105 105 106
108 108 110 111 112 114 116 119 124
xxxii Universitas Sumatera Utara
BAB V PEMBAHASAN ........................................................... 5.1 Karakteristik Subjek Penelitian .................................... 5.2 Polimorfisme Gen Beta Fibrinogen -455 G/A Menurut Usia ............................................................... 5.3 Penurunan Kadar Fibrinogen Plasma Menurut Polimorfisme Gen Beta Fibrinogen -455 G/A .............. 5.4 Perbedaan Nilai BI/ mRS Menurut Polimorfisme Gen Beta Fibrinogen -455 G/A .................................... 5.5 Perbedaan Nilai BI/ mRS Pre dan Pasca Aspirin Menurut Usia ................................................................ 5.6 Perbedaan Nilai BI/ mRS Menurut Kadar Fibrinogen Plasma pada stroke iskemik ...................... 5.7 Kelebihan Dan Kelemahan Penelitian .........................
129 129
BAB VI KESIMPULAN DAN SARAN ....................................... 6.1 Kesimpulan ................................................................. 6.2 Saran ..........................................................................
151 151 152
DAFTAR PUSTAKA ................................................................... DAFTAR LAMPIRAN .................................................................
153 168
133 137 144 146 146 149
xxxiii Universitas Sumatera Utara
DAFTAR TABEL No
Judul
1.1 2.1 2.2
Publikasi Internasional dan Penyajian Ilmiah ............ Karakteristik Molekul dan Gen Fibrinogen ................. Faktor-faktor yang mempengaruhi kadar fibrinogen normal ...................................................... Faktor-faktor yang bisa menyebabkan Kelainan Pembuluh Darah Oklusif ........................................... Hasil Uji Kesepakatan tentang Pemeriksaan Kuesioner Outcome BI dan mRS ............................... Interpretasi Nilai Kesesuaian Kappa ......................... Karakteristik demografik subjek penelitian ................. Lokasi Elektroforesis Polimorfisme Gen Beta Fibrinogen -455 G/A .................................................. Perbedaan Kadar Fibrinogen Plasma menurut genotip Beta Fibrinogen -455 G/A ............................. Perbedaan Kadar Fibrinogen Plasma menurut Allel Pre dan Pasca Aspirin ....................................... Perbedaan Kadar Fibrinogen Pre dan Pasca Aspirin Menurut Usia ................................................. Perbedaan Nilai BI Pre dan Pasca Aspirin Menurut Polimorfisme Gen Beta Fibrinogen-455 G/A Perbedaan Nilai mRS Pre dan Pasca Aspirin Menurut Polimorfisme Gen Beta Fibrinogen-455 G/A Perbedaan Nilai Luaran (skala BI) pada Pengamatan Awal (Pre-), 14 hari dan 90 hari Pasca Aspirin Menurut Usia ...................................... Perbedaan Nilai Luaran (skala mRS) pada Pengamatan Awal (Pre-), 14 hari dan 90 hari Pasca Aspirin Menurut Usia ...................................... Perbedaan Nilai Luaran (skala mRS) pada Pengamatan Awal (Pre-Aspirin) Menurut Polimorfisme dan Usia .............................................. Perbedaan Nilai Luaran Skala BI dan mRS Pada Pengamatan Awal, 14 hari dan 90 hari Pasca Aspirin Menurut Kadar Fibrinogen ............................. Pengaruh Genotip GG, GA dan AA terhadap Kadar Fibrinogen Plasma Hari ke 0 dan Skor mRS Hari ke 0 ....................................................................
2.3 3.1 3.2 4.1 4.2 4.3 4.4 4.5 4.6.a 4.6.b 4.7.a
4.7.b
4.7.c
4.8
4.9
Halaman 15 48 54 61 106 106 108 110 113 114 115 116 118
120
120
123
124
127
xxxiv Universitas Sumatera Utara
DAFTAR GAMBAR No
Judul
2.1 2.2 2.3 2.4 2.5
Proses Terjadinya Aterosklerosis ................................. Perubahan Daerah Iskemik Otak akibat Stroke ........... Molekul Fibrinogen ....................................................... Fibrinogen dan Pembentukan Polimer Fibrin ............... Fibrinogen Plasma, Trombogenesis, dan Aterogenesis ......................................................... Gen Fibrinogen dan Polimorfisme ............................. Peran Sel Endotel. ...................................................... Aktivasi dan Aggregasi Platelet .................................... Mekanisme Kerja Antiplatelet ....................................... Mekanisme Kerja Obat Aspirin ..................................... Kerangka Teoritis ........................................................ Kerangka Konsep ........................................................ Alur Penelitian ............................................................. Foto Hasil Produk PCR FGB -455 G/A Usia Tua ........ Distribusi Genotip Stroke Iskemik Berdasarkan Usia ... Grafik Hasil Kadar Fibrinogen Plasma Hari ke-0 dan ke-90 .................................................................... Perubahan Nilai BI Pasca Pemberian Aspirin menurut Polimorfisme Gen Beta Fibrinogen -455 G/A ....................................................................... Perubahan Nilai mRS Pasca Pemberian Aspirin menurut Polimorfisme Gen Beta Fibrinogen -455 G/A .......................................................................
2.6 2.7 2.8 2.9 2.10 2.11 2.12 3.1 4.1 4.2 4.3 4.4
4.5
Halaman 35 40 49 50 56 66 67 68 70 70 78 82 88 110 111 112
117
119
xxxv Universitas Sumatera Utara
DAFTAR SINGKATAN
ADP AMP APC-R ARIC ASA ATP ATC BI BMI bp Bcll cAMP CEA CHS CMRO2 CVDFACTS C/T CSPS-2 CT-Scan COX DNA DASH ER EDTA FDA FGA FGB FGG FHS FME G/A GP Ib/IX GP IIb/IIIa HDL HR IL ISGS kb LDL Lp a mRS mRNA MTHFR NADPH NEMESIS
= Adenosine Diphosphate = Adenosine Monophosphate = Activated Protein C- Resisten = Atherosclerosis Risk in Communities = Asam Acetil Salisilic Acid = Adenosine Triphosphate = Antithrombotic Trialists Collaboration, = Barthel Index = Body Mass Index = Base pair = B cell Chronic Lymphocytic Leukemia = Cyclic Adenosine Monophosphate = Carotid End Arterectomy = Cardiovascular Health Study = Cerebral Metabolic Rate Oxygen = Cardiovascular Disease Risk Factors Two-township Study = Citosine/ Timin = Cilostazole for prevention of secondary stroke = Computerized Tomography Scan = Cyclooxigenase = Deoxyribo Nucleic Acid = Dietary Approach to stop Hypertension = Enzim Restriksi = Etilen Diamin Tetra Asetat = Food Drug and Administration = Fibrinogen = Fibrinogen = Fibrinogen = Framingham Heart Study = Fibrinogen Mean Eror = Guanin/ Adenin = Glycoprotein Ib/IX = Glycoprotein IIb/IIIa = High density lipoprotein = Hazard Ratio = Interleukin = Ischemic Stroke Genetic Study = kilo byte = Low density lipoprotein = Lipoprotein a = modified Rankin Scale = Massenger Ribonucleic Acid = Methylenetetrahydrofolate = nicotinamide adenine dinucleotide phosphate =The North East Melbourne Stroke Incidence Study
xxxvi Universitas Sumatera Utara
NIHSS NO NCF OR OxLDL OVB PAR PCR PGE1 PGI2 RFLP Riskesdas ROS RNA SHP SNPs SSCP SKRT TE TF TIA TM TOAST TXA2 vWF VCAM VTEs
= National Institute of Health and Stroke Scale = Nitrite Oxide = no clotting found = Odds Ratio = oxidized low density lipoprotein = Owren’s Veronal Buffer = Protease Activated Receptor = Polymerase Chain Reaction = Prostaglandin E1 = Prostaglandin I2 = Restriction Fragment Length Polymorphisms = Riset Kesehatan Dasar = Reactive Oxygen Support = Ribosom Nucleic Acid = Standar Human Plasma = Single Nucleotide Polymorphisms = Single-Standard Conformation Polymorphysm = Survey Kesehatan Rumah Tangga = Tris EDTA = Tissue Factor = Transient Ischemic Attack = Trombomodulin = Trial of ORG 10172 in Acute Stroke Treatment = Tromboxane A2 = von Wilebrand Factor = Vascular cellular adhesion molecule = Venous Thromboembolic Event
xxxvii Universitas Sumatera Utara
DAFTAR LAMPIRAN
No 1 2 3 4 5 6
Judul
Halaman
Surat Persetujuan Komite Etik FK-USU ............................ Lembar penjelasan kepada penderita/ keluarga ................. Surat Persetujuan Ikut Dalam Penelitian ........................... Draf Instrumen Penelitian .................................................. Modified Rankin Scale (mRS) ............................................ Barthel Index (BI) ................................................................
168 169 171 172 174 175
xxxviii Universitas Sumatera Utara
