PENGARUH ph MEDIA DISOLUSI TERHADAP KELARUTAN DAN DISOLUSI SALISILAMIDA

ADLN_Perpustakaan Universitas Airlangga

SKRIPSI

PENGARUH pH MEDIA DISOLUSI TERHADAP KELARUTAN DAN DISOLUSI SALISILAMIDA

HENDRA WIJAYA

FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS AIRLANGGA DEPARTEMEN FARMASETIKA SURABAYA 2015

Skripsi

Pengaruh pH media......

Hendra wijaya


SKRIPSI

PENGARUH pH MEDIA DISOLUSI TERHADAP KELARUTAN DAN DISOLUSI SALISILAMIDA

HENDRA WIJAYA NIM: 051111087

FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS AIRLANGGA DEPARTEMEN FARMASETIKA SURABAYA 2015 ii Skripsi


Hendra wijaya


LEMBAR PERSETUJUAN PUBLIKASI KARYA ILMIAH Demi

perkembangan

ilmu

pengetahuan,

saya

menyutujui

skripsi/karya ilmiah saya, dengan judul : PENGARUH pH MEDIA DISOLUSI

TERHADAP

KELARUTAN

DAN

DISOLUSI

SALISILAMIDA untuk dipublikasikan atau ditampilkan di internet, digital library Perpustakaan Universitas Airlangga atau media lain untuk kepentingan akademik sebatas sesuai dengan Undang-Undang Hak Cipta. Demikian pernyataan persetujuan publikasi skripsi/karya ilmiah ini saya buat dengan sebenarnya.

Surabaya, 12 Agustus 2015

Hendra Wijaya NIM : 051111087

iii Skripsi


Hendra wijaya


SURAT PERNYATAAN Saya yang bertanda tangan di bawah ini, Nama

: Hendra Wijaya

NIM

: 051111087

Fakultas : Farmasi menyatakan bahwa sesungguhnya hasil skripsi/tugas akhir yang saya tulis dengan judul : PENGARUH pH MEDIA DISOLUSI TERHADAP KELARUTAN DAN DISOLUSI SALISILAMIDA adalah benar-benar merupakan hasil karya saya sendiri. apabila di kemudian hari diketahui bahwa skripsi ini menggunakan data fiktif atau merupakan hasil plagiarisme, maka saya bersedia menerima sanksi berupa pembatalan kelulusan atau pencabutan gelar yang saya peroleh.


Hendra Wijaya NIM : 051111087

iv Skripsi


Hendra wijaya


Lembar Pengesahan

PENGARUH pH MEDIA DISOLUSI TERHADAP KELARUTAN DAN DISOLUSI SALISILAMIDA SKRIPSI Dibuat Untuk Memenuhi Syarat Mencapai Gelar Sarjana Farmasi Pada Fakultas Farmasi Universitas Airlangga 2015 Oleh : HENDRA WIJAYA NIM : 051111087

skripsi ini telah disetujui oleh: pada tanggal 12 Agustus 2015

Pembimbing Utama

Dr. Dewi Isadiartuti, Apt., M.Si. NIP. 196505201991022001

Pembimbing Serta

Drs. Bambang Widjaja, Apt., M.Si NIP. 195104011980021001

v Skripsi


Hendra wijaya


KATA PENGANTAR Puji dan syukur saya panjatkan kepada Tuhan Yesus Kristus atas limpahan berkat dan rahmat-Nya sehingga skripsi yang berjudul “Pengaruh pH Media Disolusi Terhadap Kelarutan dan Disolusi Salisilamida” ini dapat terselesaikan sebagai salah satu syarat untuk memperoleh gelar Sarjana Farmasi di Fakultas Farmasi Universitas Airlangga Surabaya. Pada kesempatan ini perkenankan saya mengucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada semua pihak yang telah membantu dalam proses penyelesaian skripsi ini. 1. Dr. Dewi Isadiartuti, Apt., M.Si. selaku pembimbing utama atas waktu, bimbingan, saran dan perhatian yang besar kepada penulis dalam menyusun dan menyelesaikan skripsi ini. 2. Drs. Bambang Widjaja, Apt., M.Si. sebagai pembimbing serta atas waktu, bimbingan dan saran, kepada penulis dalam menyusun dan menyelesaikan skripsi ini. 4. Dr. Tristiana Erawati, M.Si. dan Dr. Dwi Setyawan, M.Si. selaku penguji atas saran-saran yang bermanfaat dan membangun dalam menyusun naskah skripsi ini. 5. Prof. Dr. Widji Soeratri, DEA dosen wali yang sudah memberikan penulis perhatian, bantuan, bimbingan, saran dan nasehatnya selama menjalani studi di Fakultas Farmasi Universitas Airlangga. 6. Kedua orang tua tercinta Bapak Yudi Hartono dan Ibu Sun Harini serta segenap keluarga atas doa, semangat, dan motivasi yang tak pernah putus diberikan untuk penulis 7. Seluruh karyawan Departemen Farmasetika atas semua bantuan waktu dan tenaga selama penyelesaian skripsi ini. vi Skripsi


Hendra wijaya


8. Kelompok skripsi tim salisilamid (Frida dan Fania), serta teman-teman skripsi dari departmen farmasetika. 9. Teman-teman ATB dan keluarga FANATIK 2011 khususnya Mario, Erwin, Rohman, Debora atas semangat, dukungan dan motivasi yang diberikan untuk penulis. 10. Orang tua rohani Oktaf Roro atas bantuan dengan meminjamkan laptop dan memberi semangat selama penyelesaian skripsi ini. 11. Serta pihak-pihak lain yang tidak dapat disebutkan satu per satu, untuk berbagai bantuan baik secara langsung maupun tidak langsung yang telah diberikan kepada saya. Semoga Tuhan memberikan kebaikan atas segala bantuan bapak, ibu, serta rekan-rekan sekalian. Besar harapan semoga skripsi ini dapat memberikan manfaat bagi berbagai pihak yang menggunakannya. Saya menyadari skripsi ini masih jauh dari sempurna sehingga masukan dan saran sangat diharapkan bagi pengembangan selanjutnya.


Penulis

vii Skripsi


Hendra wijaya


RINGKASAN PENGARUH pH MEDIA DISOLUSI TERHADAP KELARUTAN DAN DISOLUSI SALISILAMIDA

Hendra Wijaya Salisilamida merupakan golongan obat AINS (anti-inflamasi nonsteroid). Salisilamida bersifat asam lemah (pKa = 8,2) sehingga salisilamida tidak menimbulkan radang dan pendarahan pada lambung. Pada pemberian secara oral, salisilamid akan melewati saluran cerna dengan rentang pH 1,57,0. Salisilamida yang merupakan asam lemah akan terdisosiasi menjadi bentuk terion dan tak terion dalam media air. Jumlah bentuk terion dan tak terion ini dipengaruhi oleh pH yang dapat diprediksi dengan persamaan Henderson-Hasselbach. Jumlah bentuk terion dan tak terion akan memengaruhi kelarutan dari salisilamida. Menurut Persamaan NoyesWhitney, kelarutan akan memengaruhi disolusi. Oleh karena itu, dilakukan penelitian tentang kelarutan dan disolusi salisilamida pada pH 1,2; 4,5 dan 6,8. Tujuan penelitian ini adalah untuk menentukan hubungan antara kelarutan dan disolusi dari salisilamida pada beberapa pH media disolusi (pH 1,2; pH 4,5; pH 6,8). Penentuan kelarutan salisilamid menggunakan media disolusi pH 1,2; 4,5 dan 6,8 dengan µ=0,2, dikocok menggunakan waterbath shaker pada suhu 37 ± 0,5 ºC dengan kecepatan 150 kali/menit. Disolusi dilakukan dengan alat disolusi pengaduk tipe dayung dengan kecepatan 50 rpm pada suhu 37 ± 0,5 ºC. Sampel di ambil pada menit ke-5, 10, 15, 20, 30, 45, dan 60. Kelarutan salisilamid dalam media disolusi pH 1,2; 4,5 dan 6,8 berturut-turut sebesar 4226,67; 4299,60 dan 4630,87 mg/L. Kelarutan salisilamid pada pH 1,2; 4,5 dan 6,8 diuji secara statistik menggunakan metode anova satu arah dengan α = 0,05 yang dilanjutkan dengan uji HSD. Berdasarkan uji HSD, kelarutan salisilamid pada pH 1,2 dan 4,5 berbeda bermakna dengan pH 6,8. ED60 salisilamid dalam media disolusi pH 1,2; 4,5 dan 6,8 berturut-turut sebesar 46,07; 52,12 dan 57,02 %. ED60 salisilamid pada pH 1,2; 4,5 dan 6,8 diuji secara statistik menggunakan metode anova satu arah dengan α = 0,05 yang dilanjutkan dengan uji HSD. Berdasarkan viii Skripsi


Hendra wijaya


uji HSD, ED60 salisilamid pada setiap pH berbeda bermakna. Peningkatan kelarutan salisilamida meningkatkan disolusi dari salisilamida. Nilai kelarutan dan disolusi yang didapatkan dari penelitian ini diharapkan dapat menambah informasi tentang karakteristik fisikokimia salisilamida, sehingga dapat memperkirakan kelarutannya dalam saluran cerna, serta dapat digunakan untuk pengembangan formulasi sediaan farmasi. Untuk menggambarkan kelarutan salisilamida dalam saluran cerna dapat digunakan media disolusi yang memiliki keadaan yang sama dengan saluran cerna seperti media lambung buatan dan media usus buatan.

ix Skripsi


Hendra wijaya


ABSTRACT INFLUENCE OF pH MEDIA DISSOLUTION UPON SOLUBILITY AND DISSOLUTION OF SALICYLAMIDE

Hendra Wijaya This study investigated the influence of pH media dissolution upon solubility and dissolution of salicylamide, a weak acid which has analgesic and antipyretic activity. When salicylamide consumed, it will reach gastrointestinal tract which has various range of pH. As a weak acid, salicylamide’s solubility is influenced by pH. In Noyes-Whitney equation, dissolution of drugs is influenced by its solubility. To determine the solubility of salicylamide, saturated solubility of salicylamide test were performed. To determine time of salicylamide saturated solubility, the test were performed at pH 2,0. Salicylamide reached its saturation and going at constant rate after 7 th hours. Seven hours of solubilization and a hour of dissolution test at pH 1,2; 4,5 and 6,8 were run afterwards. Solubility of salicylamide at pH 1,2; 4,5 and 6,8 in a row was 4226,67; 4299,60 and 4630,87 mg/L. ED60 of salicylamide at pH 1,2; 4,5 and 6,8 in a row was 46,07; 52,12 and 57,02 %. The result suggest that an increase of pH would also increase solubility and dissolution of salicylamide. Keyword: Salicylamide, Influence of pH, Solubility of Salicylamide, Dissolution of Salicylamide

x Skripsi


Hendra wijaya


DAFTAR ISI HALAMAN JUDUL

..................................................................... ii

LEMBAR PERSETUJUAN ................................................................. iii SURAT PERNYATAAN ..................................................................... iv LEMBAR PENGESAHAN .................................................................. v KATA PENGANTAR.......................................................................... vi RINGKASAN ...................................................................................... viii ABSTRACT ........................................................................................ x DAFTAR ISI ....................................................................................... xi DAFTAR TABEL ................................................................................ xiv DAFTAR GAMBAR ........................................................................... xv DAFTAR LAMPIRAN ........................................................................ xvi BAB I PENDAHULUAN .................................................................... 1 1.1 Latar Belakang ..................................................................... 1 1.2 Rumusan Masalah ................................................................ 2 1.3 Tujuan Penelitian ................................................................. 2 1.4 Manfaat Penelitian ............................................................... 3 BAB II TINJAUAN PUSTAKA ........................................................... 4 2.1 Tinjauan tentang Salisilamida ............................................... 4 2.2 Tinjauan tentang Kelarutan ................................................... 6 2.3 Tinjauan tentang Disolusi ..................................................... 7 2.4 Tinjauan tentang Saluran Cerna ............................................ 13 2.5 Tinjauan tentang Spektrofotometri Ultraviolet ...................... 14 BAB III KERANGKA KONSEPTUAL................................................ 18 3.1 Uraian Kerangka Konseptual ................................................ 18 3.2 Hipotesis Penelitian .............................................................. 20 BAB IV METODE PENELITIAN........................................................ 21 xi Skripsi


Hendra wijaya


4.1 Bahan Penelitian .................................................................. 21 4.2 Alat Penelitian .................................................................... 21 4.3 Rencana Penelitian ............................................................... 21 4.4 Metode Penelitian ................................................................ 23 4.4.1 Pemeriksaan Kualitatif Bahan Penelitian ..................... 23 4.4.1.1 Spektra Serapan Inframerah ........................... 23 4.4.1.2 Penentuan Suhu Lebur ................................... 23 4.4.2 Pembuatan Media Disolusi ......................................... 24 4.4.2.1 Pembuatan Larutan Komponen Media ........... 24 4.4.2.2 Pembuatan Media Disolusi Berbagai pH ........ 25 4.4.3 Pembuatan Larutan Baku ............................................ 26 4.4.3.1 Pembuatan Larutan Baku Induk ..................... 26 4.4.3.2 Pembuatan Larutan Baku Kerja...................... 26 4.4.4 Penentuan Panjang Gelombang Maksimum Pada Berbagai Media ........................................................ 27 4.4.5 Penentuan Kurva Baku Pada Berbagai Media .............. 27 4.4.6 Penentuan Kelarutan Salisilamid ................................. 27 4.4.6.1 Penentuan Waktu Kelarutan pada Media pH 1,2 ................................................................ 27 4.4.6.2 Penentuan Kelarutan pada Berbagai Media .... 28 4.4.7 Penentuan Disolusi Pada Berbagai Media ................... 28 4.5 Analisis Data........................................................................ 29 4.5.1 Uji Kelarutan.............................................................. 29 4.5.2 Evaluasi Profil Disolusi .............................................. 29 4.5.3 Perhitungan Harga Efisiensi Disolusi (ED) ................. 30 4.5.4 Analisa Statistika Efisiensi Disolusi (ED) ................... 31 BAB V HASIL PENELITIAN ............................................................. 32 5.1 Pemeriksaan Kualitatif Salisilamid ....................................... 32 xii Skripsi


Hendra wijaya


5.2 Penentuan Panjang Gelombang Maksimum Salisilamid pada Berbagai pH........................................................................ 33 5.3 Pembuatan Kurva Baku Salisilamid pada Berbagai pH.......... 33 5.4 Penentuan Waktu Kelarutan Salisilamid pada pH 2,0 ............ 34 5.5 Penentuan Kelarutan Salisilamid dalam berbagai pH larutan dapar .................................................................................... 36 5.6 Penentuan Disolusi Salisilamid dalam berbagai pH larutan dapar .................................................................................... 36 BAB VI PEMBAHASAN ................................................................... 40 BAB VII KESIMPULAN DAN SARAN .............................................. 45 6.1 Kesimpulan ......................................................................... 45 6.2 Saran ................................................................................... 45 DAFTAR PUSTAKA .......................................................................... 46

xiii Skripsi


Hendra wijaya


DAFTAR TABEL V.1 Pemeriksaan Kualitatif Salisilamid ................................................ 32 V.2 Panjang gelombang maksimum salisilamid pada berbagai pH media disolusi dengan µ= 0,2......................................................... 33 V.3 Persamaan regresi kurva baku salisilamid pada berbagai pH media disolusi dengan µ=0,2 .................................................................... 34 V.4 Kadar salisilamida yang terlarut dalam pH 2,0 pada waktu tertentu 34 V.5 Penentuan kelarutan salisilamid pada berbagai pH media disolusi dengan µ= 0,2; suhu 37 ± 0,5 °C; dan n= 3 ..................................... 36 V.6 Hubungan antara persen terion & tak terion salisilamid dengan kelarutan salisilamid pada berbagai pH .......................................... 36 V.7 Persen terdisolusi salisilamid dalam berbagai pH media disolusi pada menit-menit tertentu .............................................................. 37 V.8 Efisiensi disolusi salisilamid dalam berbagai pH media disolusi dengan µ= 0,2; suhu 37 ± 0,5 °C; kecepatan pengadukan 50 rpm. (n=3) ............................................................................................ 38

xiv Skripsi


Hendra wijaya


DAFTAR GAMBAR 2.1 Struktur molekul salisilamida ........................................................ 4 2.2 Proses suatu zat terlarut ................................................................. 6 2.3 Presentase ionisasi obat asam lemah dan basa lemah terhadap pH .. 7 2.4 Proses disolusi............................................................................... 8 2.5 Stagnant layer ............................................................................... 8 2.6 Profil disolusi dari tablet................................................................ 13 2.7 Saluran cerna ................................................................................ 14 2.8 Spektra UV salisilamida dalam etanol ............................................ 16 2.9 Spektra UV salisilamida dalam larutan NaOH 0,1N ....................... 17 3.1 Bagan kerangka konseptual ........................................................... 19 4.1 Diagram langkah kerja .................................................................. 22 5.1 Kurva hubungan kelarutan salisilamida dalam larutan dapar pH 2,0 terhadap waktu .............................................................................. 35 5.2 Kurva hubungan antara waktu (menit) dengan % terdisolusi salisilamid dalam berbagai pH media disolusi dengan µ= 0,2; suhu 37 ± 0,5 °C. (n= 3) ....................................................................... 37

xv Skripsi


Hendra wijaya


DAFTAR LAMPIRAN 1

Sertifikat analisis salisilamid ......................................................... 49

2

Profil spektra FT-IR salisilamid ..................................................... 50

3

Profil Differential Thermal Analysis (DTA ) salisilamid ................. 51

4

Panjang gelombang maksimum salisilamid pada pH 1,2 ................. 52

5


6


7

Kurva baku salisilamid pada pH 1,2 ............................................... 55

8


9


10 Data penentuan waktu kelarutan jenuh salisilamid dalam media disolusi pH 2,0 ± 0,5 ..................................................................... 58 11 Data penentuan kelarutan salisilamida dalam ph 1,2-6,8 ± 0,05 ...... 59 12 Hasil uji anova waktu kelarutan jenuh salisilamida salisilamida pada pH 2,0 ±0,05 ......................................................................... 60 13 Hasil uji anova kelarutan salisilamida ............................................ 63 14 Hasil uji anova disolusi salisilamida .............................................. 66 15 Data ED60 salisilamida dalam larutan dapar pH 1,2-6,8................... 68 16 Perhitungan kekuatan ionik (μ) dapar............................................. 69

xvi Skripsi


Hendra wijaya


BAB I PENDAHULUAN 1.1 Latar Belakang Salisilamida merupakan obat golongan AINS (anti-inflamasi nonsteroid). Golongan obat ini menghambat enzim siklooksigenase sehingga konversi asam arakidonat menjadi PGG2 terganggu. Salisilamida memiliki efek analgesik dan antipiretik mirip asetosal, walaupun di dalam tubuh tidak diubah menjadi salisilat (Wilmana, et al., 2009). Salisilamida banyak digunakan karena bersifat asam lemah sehingga salisilamida tidak menimbulkan radang dan pendarahan pada lambung (Widjajanti, 2008). Sediaan salisilamida di Indonesia kebanyakan terdapat dalam bentuk peroral (Sirait, 2014). Sediaan peroral dalam saluran pencernaan akan terlarut lalu terabsorbsi dalam tubuh (Sinko et al., 2011). Dalam sistem biologis pelarutan obat dalam media aqueous merupakan suatu bagian penting sebelum absorbsi sistemik. Pelarutan obat bentuk padat terjadi melalui beberapa tahap yaitu: proses pelarutan obat pada permukaan partikel membentuk larutan jenuh yang dikenal sebagai stagnant layer, yang kemudian berdifusi ke dalam pelarut dari daerah konsentrasi obat tinggi ke daerah konsentrasi obat yang rendah (Shargel et al., 2012). Untuk menggambarkan proses pelarutan dalam saluran pencernaan digunakan uji disolusi (Nicolaides et al., 2001). Disolusi adalah proses suatu bahan obat padat ataupun sediaan obat padat menjadi terlarut dalam suatu pelarut (Sinko et al., 2011). Menurut persamaan Noyes-Whitney, laju disolusi ditentukan oleh dua parameter yaitu luas permukaan (S) dan kelarutan (Cs). Disolusi memerlukan interaksi solid-likuid sehingga luas permukaan solid yang berinteraksi dengan likuid akan memengaruhi laju disolusinya (Neil dan Hem, 1982). Skripsi

1


Hendra wijaya


2

Kelarutan obat dipengaruhi oleh bentuk molekul yang terion dan tak terion dalam pembawanya (Sinko et al., 2011). Menurut persamaan Henderson-Hasselbach, jumlah terion dan tak terion dipengaruhi oleh pKa atau pKb senyawa dan pH lingkungan (Avis et al., 1992). Harga pKa salisilamid adalah 8,1 (Babhair et al., 1984) dan rentang pH pada saluran cerna antara 1,5-7 (Shargel et al., 2012). Oleh karena pH pada saluran cerna bervariasi, disolusi salisilamida dalam setiap saluran cerna pun dapat berbeda-beda. Langkah pertama untuk mencari laju disolusi dari suatu obat adalah membuat media yang memiliki rentang pH seperti pada saluran pencernaan (Dressman dan Krämer, 2005). Sampai saat ini belum ada penelitian tentang laju disolusi dari salisilamida dalam berbagai larutan pH media disolusi. Pada penelitian ini digunakan 3 macam media disolusi yaitu media pH 1,2; media pH 4,5; media pH 6,8 1.2 Rumusan Masalah 1. Bagaimanakah kelarutan salisilamida dalam beberapa media disolusi (pH 1,2; pH 4,5; pH 6,8) 2. Bagaimanakah disolusi salisilamida dalam beberapa media disolusi (pH 1,2; pH 4,5; pH 6,8) 1.3 Tujuan Penelitian Untuk menentukan hubungan antara kelarutan dan disolusi dari salisilamida pada beberapa media disolusi (pH 1,2; pH 4,5; pH 6,8)

Skripsi


Hendra wijaya


3

1.4 Manfaat Penelitian Setelah penelitian, kelarutan dan disolusi dari salisilamida dalam berbagai media disolusi dapat diketahui sehingga dapat menambah informasi tentang sifat fisikokimia salisilamida yang akan digunakan untuk pengembangan formula sediaan salisilamida

Skripsi


Hendra wijaya


BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1

Tinjauan tentang Salisilamida Salisilamida

mempunyai

rumus molekul

C7H7NO2.

Struktur

salisilamida seperti di bawah ini.

Gambar 2.1 Struktur molekul salisilamida (Sweetman, 2009). Salisilamida diketahui secara kimia sebagai 2-hidroksibenzamida. Salisilamida adalah senyawa hasil modifikasi gugus karboksil dari asam salisilat. Salisilamida disintesis dengan aminolisis dari etil atau metil salisilat (Babhair et al., 1984). Berat molekul salisilamida adalah 137,13. Salisilamida berbentuk serbuk atau kristal putih atau merah muda. Salisilamida mempunyai titik leleh antara 139 - 142 oC. Satu gram salisilamida larut dalam 500 ml air; 15 ml alkohol; 35 ml eter; 100 ml kloroform; 20 ml propilen glikol. Salisilamida tidak larut dalam benzena, karbon tetraklorida dan xylene. Larutan jenuh salisilamida dalam air memiliki pH 5,2-6. Harga pKa salisilamid adalah 8,1 (Babhair et al., 1984). Log P salisilamid adalah 1,28 (Anonim, 2008). Salisilamida inkompatibel dengan basa kuat dan pengoksidasi kuat. Salisilamida merupakan golongan obat AINS (anti-inflamasi nonsteroid). Golongan obat ini menghambat enzim siklooksigenase sehingga

Skripsi

4


Hendra wijaya


5

konversi asam arakidonat menjadi PGG2 terganggu (Wilmana, et al., 2009). Salisilamida memiliki aktivitas yang sama dengan asam salisilat tetapi tidak mudah terhidrolisis menjadi asam salisilat (Rudyanto, 2005). Salisilamida memiliki efek analgesik dan antipiretik mirip asetosal, walaupun di dalam tubuh tidak diubah menjadi salisilat. Efek analgesik antipiretik salisilamida lebih lemah daripada salisilat karena salisilamida dalam mukosa usus mengalami metabolisme lintas pertama, sehingga hanya sebagian yang mencapai sirkulasi sistemik. Salisilamida mudah diabsorpsi usus dan cepat didistribusi ke jaringan. Salisilamida menghambat glukoronidase obat analgesik lain di hati misalnya Na salisilat dan asetaminofen, sehingga pada pemberian bersama dapat meningkatkan efek terapi dan toksisitas Na salisilat dan asetaminofen (Wilmana, et al., 2009). Salisilamida terserap di saluran pencernaan dan terdistribusi ke seluruh tubuh tetapi tidak berikatan dengan plasma protein. Salisilamida diekskresi lewat urine sebagai konjugat glukoronida dan sulfat (Babhair et al., 1984). Salisilamida dijual bebas dalam bentuk kombinasi tetap. Dosis analgesik antipiretik untuk orang dewasa 3-4 kali 300-600 mg sehari, untuk anak 65 mg/kgBB/hari diberikan 6 kali/hari. Untuk febris rheumatik diperlukan dosis oral 3-6 kali 2 g sehari (Wilmana, et al., 2009). Contoh nama dagang salisilamida di Indonesia adalah Anaflu, Anarin, Contra flu, Lemonin, Librofludrine, Mecoxa, Neozep Forte, Refagan, Somarheuma, dan Yekaflu (Sirait, 2014). Salisilamid dikombinasikan dengan benzokain dalam bentuk sediaan gel topikal, contoh nama dagangnya adalah Intralgin (Bandolier, 2007).

Skripsi


Hendra wijaya


2.2

6

Tinjauan tentang Kelarutan Kelarutan didefinisikan secara kuantitatif sebagai konsentrasi suatu

zat terlarut dalam larutan jenuh pada suhu tertentu dan secara kualitatif sebagai reaksi spontan dari dua atau lebih zat untuk membentuk dispersi molekul homogen (Sinko et al., 2011). Berikut adalah proses suatu zat terlarut:

= molekul solut = molekul solven Gambar 2.2 Proses suatu zat terlarut (Florence and Attwood, 2008) Suatu larutan dikatakan jenuh bila zat terlarut dalam pelarut mencapai kesetimbangan dengan fase padatnya (Sinko et al., 2011). Kelarutan dari suatu komponen dipengaruhi oleh suhu, tekanan dan pH pelarut (Sinko et al., 2011). Salah satu faktor berpengaruh terhadap kelarutan kebanyakan obat yang mengandung gugus terion adalah pH. Hal ini disebabkan karena pH berpengaruh terhadap kelarutan senyawa organik yang mengandung gugus yang mudah terionisasi. Senyawa organik yang bersifat asam lebih mudah larut dalam larutan basa karena terjadi ionisasi. Bentuk terion lebih mudah berinteraksi dengan molekul air sehingga lebih mudah larut (Florence and Attwood, 2008).

Skripsi


Hendra wijaya


7

Menurut persamaan Henderson-Hasselbach, jumlah terion dan tak terion dipengaruhi oleh pKa atau pKb senyawa dan pH lingkungan (Avis et al., 1992). Berikut adalah persamaan Henderson-Hasselbach: pH = pKa + log

……...........................………...(2.1)

pH = pKb + log

………………………..……..(2.2)

Ketika pH larutan obat yang bersifat asam lemah berada pada rentang 2 unit dari pKa, maka 99,99% senyawa menjadi bentuk terion. Obat yang bersifat asam lemah akan berada dalam bentuk tak terion total pada pH sampai 2 tingkat di bawah tetapan pKa-nya serta akan berada pada bentuk terion total pada pH dengan 2 tingkat lebih besar dari pKa-nya. Senyawa jenis ini akan terion 50% pada nilai pKa-nya (Florenceand Attwood, 2008).

Gambar 2.3 Persentase ionisasi obat asam lemah dan basa lemah terhadap pH (Florenceand Attwood, 2008) 2.3

Tinjauan tentang Disolusi Disolusi adalah proses suatu bahan obat padat ataupun sediaan obat

padat menjadi terlarut dalam suatu pelarut. Berikut adalah proses disolusi:

Skripsi


Hendra wijaya


8

Tablet atau kapsul

Obat dalam larutan (in vitro atau in vivo)

Granul atau agregat

Obat dalam darah, cairan lain dan jaringan

Partikel halus

Gambar 2.4 Proses disolusi (Sinko et al., 2011) Dalam sistem biologik pelarutan obat dalam media aqueous merupakan suatu bagian penting sebelum absorbsi sistemik. Pelarutan obat bentuk padat terjadi melalui beberapa tahap yaitu: proses pelarutan obat pada permukaan partikel membentuk larutan jenuh yang dikenal sebagai stagnant layer, yang kemudian berdifusi ke dalam pelarut dari daerah konsentrasi obat tinggi ke daerah konsentrasi obat yang rendah (Shargel et al., 2012).

Konsentrasi

Gambar 2.5 Stagnant layer (Sinko et al., 2011)

Skripsi


Hendra wijaya


9

Persamaan yang menggambarkan proses disolusi pertama kali diobservasi

oleh Noyes dan Whitney.

Persamaan Noyes-Whitney

menyatakan:

(

)…………………….…………(2.3)

dengan dC/dt adalah laju disolusi, K adalah konstanta, S adalah luas permukaan zat padat terlarut, Cs adalah kelarutan obat di pelarut, dan Ct adalah konsentrasi obat di pelarut pada waktu t. Konstanta K telah dibuktikan sama dengan D/h, D adalah koefisien difusi zat terlarut dan h adalah ketebalan dari diffusion layer. Pada laju kondisi sink, Ct akan selalu tak berarti bila dibandingkan dengan Cs dan persamaan sebelumnya dapat dirubah menjadi: ……………………………………(2.4) koefisien difusi (D) dan biasanya Cs meningkat pada peningkatan suhu dan sebaliknya D menurun pada peningkatan viskositas. Meningkatnya luas permukaan area (S), misalnya pada pengecilan ukuran partikel, akan meningkatkan laju disolusi. Perubahan pH atau sifat dari pelarut, yang memengaruhi kelarutan obat, juga akan memengaruhi laju disolusinya. Penggunaan bentuk garam atau bentuk kimia atau fisika yang berbeda, yang memiliki kelarutan berbeda dari bentuk semulanya, akan memengaruhi laju disolusinya ( Gibaldi, 1970). Dari persamaan Noyes dan Whitney terlihat bahwa kinetika pelarutan dipengaruhi oleh sifat fisikokimia obat, formulasi,

Skripsi


Hendra wijaya


10

dan pelarut (Shargel et al., 2012). Faktor-faktor yang memengaruhi laju disolusi antara lain (Neil dan Hem, 1982) 1.

Luas permukaan area Disolusi memerlukan interaksi solid-likuid sehingga luas area solid yang berinteraksi dengan likuid akan memengaruhi laju disolusinya.

2.

Gelembung udara dan aglomerat Gelembung udara dan aglomerat pada permukaan solid akan mengurangi luas permukaan efektif sehingga akan mengurangi laju disolusinya.

3.

Viskositas pelarut Viskositas memengaruhi laju transportasi solut dari solid-likuid ke bulk solution.

4.

Suhu Efek dari suhu tergantung pada ΔHsol. Bila solid menyerap panas ketika terlarut (ΔH positif) maka efek meningkatnya suhu akan meningkatkan laju disolusi karena meningkatnya kelarutan. Pada ΔH negatif, efeknya akan sebaliknya.

5.

Agitasi Agitasi memengaruhi disolusi dengan efeknya pada tebal lapisan difusi. Semakin cepat agitasi akan menurunkan tebal dari lapisan disolusi sehingga menambah laju disolusi.

6.

Tegangan permukaan Tegangan permukaan yang tinggi menyebabkan susahnya pembasahan sehingga muncul gelembung udara atau lapisan udara pada permukaan solid yang akan mengurangi luas permukaan efektif.

Skripsi


Hendra wijaya


11

Uji disolusi digunakan untuk memperkirakan proses disolusi obat di dalam saluran pencernaan. Data yang didapat dari uji disolusi digunakan untuk memperkirakan formulasi apa yang cocok digunakan dalam pembuatan sediaan peroral, untuk kontrol kualitas, dan untuk mendukung penentuan bioekivalensi (Dressman et al., 1998). Parameter yang harus diperhatikan dalam uji disolusi adalah kondisi sink yang merupakan pendekatan terhadap kondisi in vivo yang menunjukkan setelah pemberian obat, obat diabsorbsi di usus halus yang menyebabkan Ct selalu rendah (Hanson, 1991). Kondisi ini dapat dibuat dengan cara menggunakan media disolusi dalam jumlah besar yaitu tidak kurang dari tiga kali volume pelarut yang menghasilkan larutan jenuh (United States Pharmacopeia Convention, 2008). Pemilihan media disolusi adalah hal penting dan kritis pada uji disolusi obat. Pada uji disolusi diinginkan kondisi yang sama dengan kondisi pada saluran cerna. Salah satunya yaitu pada pemilihan media disolusi dengan pH yang menggambarkan pH cairan pada saluran cerna (Qureshi, 2014). Volume media disolusi in vitro harus lebih besar dari jumlah pelarut yang diperlukan untuk melarutkan obat secara sempurna. Media-media yang ada adalah sebagai berikut:(Dressman dan Krämer, 2005) Media lambung buatan dalam keadaan puasa pH 1,8 NaCl HCl acid conc. Triton X 100 Deionized water qs ad

2g 3g 1g 1L

Media usus buatan dalam keadaan puasa pH 6,5 (blank) NaH2PO4 x H2O NaCl NaOH Deionized water qs ad

Skripsi

3,438 g 6,186 g 0,348 g 1L Pengaruh pH media......

Hendra wijaya


12

Media usus buatan dalam keadaan terisi pH 5.0 (blank) Asam asetat glasial NaCl Pellet NaOH Deionized water qs ad

8,65 g 11,874 g 4,04 g 1L

Media lambung buatan tanpa pepsin pH 1,2 NaCl HCl acid conc. Deionized water qs ad

2g 7g 1L

Media usus buatan dalam keadaan puasa Sodium taurocholate Lecithin Blank ad

1,65 g 0,591 g 1L

Media usus buatan dalam keadaan terisi Sodium taurocholate Lecithin Blank ad

8,25 g 2,954 1L

Media kolon buatan pH 5,8 Asam asetat 1M NaOH 1M Deionized water qs ad

170 mL 157 mL 1L

Untuk membandingkan profil disolusi antar media digunakan konsep efisiensi disolusi. Efisiensi disolusi didefinisikan sebagai luas daerah di bawah kurva disolusi sampai batas waktu tertentu dibagi luas segi empat yang digambarkan oleh disolusi 100% pada batas waktu yang sama dan digunakan untuk membandingkan profil disolusi antar media (Khan, 1975).

Skripsi


Hendra wijaya


13

100 % terlarut

t

0

waktu Gambar 2.6 Profil disolusi dari tablet (Khan, 1975) ............................................(2.5)

( )

(

)

(

)...............................................(2.6)

Keterangan: Cn = kadar obat (%) yang terlarut dari awal sampai waktu tn Cn-1 = kadar obat (%) yang terlarut dari awal sampai waktu tn-1 tn = waktu pengambilan sampel ke n tn-1 = waktu pengambilan sampel ke n-1

2.4

Tinjauan tentang Saluran Cerna Obat-obat yang diberikan secara oral melewati berbagai bagian

saluran enteral, yaitu rongga mulut, esofagus, lambung, duodenum, jejunum, ileum, kolon, rectum. Saliva pada rongga mulut mempunyai pH sekitar 7.

Skripsi


Hendra wijaya


14

Cairan esophagus mempunyai pH antara 5 dan 6. Lambung saat puasa mempunyai pH kira-kira 2 - 6.Dengan adanya makanan, pH lambung kirakira 1,5 - 2 karena adanya sekresi asam oleh sel parietal. Duodenum mempunyai pH kira-kira 6 - 6,5. Ileum mempunyai pH sekitar 7, dengan bagian distal 8. Kolon mempunyai pH sekitar 5,5 - 7. Rektum mempunyai sedikit cairan (kurang lebih 2 ml) dengan pH sekitar 7 (Shargel et al., 2012).

Gambar 2.7 Saluran Cerna (Shargel et al., 2012) 2.5

Tinjauan tentang Spektrofotometri Ultraviolet Spektrofotometri ultraviolet adalah metode yang digunakan untuk

mengukur serapan sinar ultraviolet dari suatu molekul yang dapat menyebabkan eksitasi electron dalam orbital molekul tersebut dari tingkat

Skripsi


Hendra wijaya


15

energi dasar ke tingkat energi yang lebih tinggi (Watson, 1999). Area panjang gelombang ultraviolet berada pada 190-380 nm (Departemen Kesehatan Republik Indonesia, 1995). Spektrofotometri dapat digunakan dalam analisis formulasi bahan obat secara kuantitatif dan tidak ada pengaruh dari bahan tambahan, menentukan pKa bahan obat, menentukan koefisien partisi dan kelarutan obat, uji disolusi, dan spektrum ultraviolet suatu obat dapat digunakan sebagai identifikasi (Watson, 1999). Bahan aktif yang dapat diidentifikasi menggunakan spektrofotometri ultraviolet adalah senyawa yang memilki gugus kromofor dan auksokrom. Gugus kromofor adalah gugus yang mengandung ikatan π, yaitu ikatan yang tidak jenuh. Contohnya: karbonil (keton dan aldehida), karboksil, amida, etilen, asetilen, nitril, nitro (Owen, 1996). Gugus auksokrom menentukan intensitas warna suatu senyawa. Contoh gugus auksokrom antara lain: OH, NH2, CH3, dan NO2. Kelebihan spektrofotometri ultraviolet yaitu mudah digunakan, biayanya murah, cepat, tangguh, peka (dapat mendeteksi kadar dalam satuan ppm), presis, penggunaannya luas karena dapat digunakan hampir semua senyawa organik dan anorganik, tersedia banyak cara. Sedangkan kekurangannya yaitu relatif konvensional, karakteristik tetapi tidak spesifik (moderately selective), tidak dapat menganalisis analit dalam campuran (Watson, 1999). Pergeseran panjang gelombang terjadi karena beberapa alasan, yaitu: perpanjangan ikatan rangkap terkonjugasi, perpaduan kromofor dan auksokrom, penambahan gugus fungsi atau atom, molaritas pelarut (Reusch, 2013), konsentrasi, pH, dan suhu (Owen, 1996). Pergeseran panjang gelombang ultraviolet menjadi lebih panjang disebut batokromik, dan pergeseran panjang gelombang UV menjadi lebih pendek disebut

Skripsi


Hendra wijaya


16

hipsokromik. Panjang gelombang yang menjadi lebih besar disebut hiperkromik dan bila lebih kecil disebut hipokromik (Reusch, 2013). Spektrum ultraviolet salisilamid dalam pelarut metanol-air memiliki panjang gelombang maksimal pada 235 nm dan 302 nm. Spektra UV dapat dilihat di gambar 2.6 dan 2.7. Pada panjang gelombang 235 nm ekstingsi molar salisilamid (E1%) sebesar 543 dengan tebal kuvet 1 cm, sedangkan pada panjang gelombang 302 nm sebesar 295 (Babhair et al., 1984).

Gambar 2.8 Spektra UV salisilamida dalam metanol (Babhair et al., 1984)

Skripsi


Hendra wijaya


17

Gambar 2.9 Spektra UV salisilamida dalam larutan NaOH 0,1N (Babhair et al., 1984)

Skripsi


Hendra wijaya


BAB III KERANGKA KONSEPTUAL DAN HIPOTESIS PENELITIAN

3.1 Uraian Kerangka Konseptual Salisilamida merupakan obat AINS (anti-inflamasi non-steroid) (Wilmana et al., 2009). Salisilamida bersifat asam lemah dengan pKa 8,1 (Babhair et al., 1984). Oleh karena sifatnya yang asam lemah membuat salisilamida tidak menimbulkan radang dan pendarahan pada lambung (Anonim, 2014). Kelebihan ini membuat salisilamida lebih banyak digunakan dalam sediaan peroral (Sirait, 2014). Obat harus dapat terabsorbsi untuk sediaan peroral. Untuk dapat terabsorbsi, obat harus dalam bentuk larutan yang berarti harus melewati proses disolusi dahulu (Sinko et al., 2011). Menurut persamaan NoyesWhitney, disolusi ditentukan oleh dua parameter yaitu luas permukaan (S) dan kelarutan (Cs). Semakin besar kelarutan, semakin besar juga disolusinya. Besarnya kelarutan dipengaruhi oleh banyak hal, salah satunya adalah pH lingkungan (Gibaldi, 1970). Pada sediaan peroral, obat akan melewati saluran pencernaan yang memiliki variasi pH seperti pH saliva mulut sekitar 7, pH lambung 2-6, pH usus 6-8 (Shargel et al., 2012). Perbedaan pH pada setiap saluran cerna menyebabkan kelarutan yang berbeda pula sehingga disolusinya pun berbeda. Untuk simulasi kondisi saluran pencernaan ini, pada uji in vitro digunakan media disolusi. Kelarutan salisilamida yang merupakan asam lemah akan meningkat pada peningkatan pH. Oleh karena kelarutannya (Cs) meningkat maka

Skripsi

18


Hendra wijaya


19

disolusinya pun meningkat. Pada pH asam, disolusi salisilamida akan kecil sedangkan pada pH basa, disolusinya akan besar.

Salisilamida Golongan obat AINS Asam lemah pKa 8,1 Digunakan secara peroral Terdisolusi Disolusi dipengaruhi oleh kelarutan Kelarutan dipengaruhi oleh pH Pada asam lemah, pH meningkat Kelarutan meningkat pH saluran cerna bervariasi Digambarkan dengan media disolusi pH asam, disolusi rendah pH basa, disolusi besar Gambar 3.1 Bagan kerangka konseptual

Skripsi


Hendra wijaya


3.2

20

Hipotesis Penelitian Salisilamida yang merupakan asam lemah akan semakin mudah larut

pada pH yang lebih basa sehingga laju disolusinya juga akan meningkat pada pH yang lebih basa.

Skripsi


Hendra wijaya


BAB IV METODE PENELITIAN 4.1

Bahan Penelitian Bahan-bahan

yang

digunakan

dalam

penelitian

ini

adalah

salisilamida (Pharmaceutical Grade), KCl, HCl, asam sitrat, sodium sitrat, NaH2PO4.2H2O, Na2HPO4.7H2O. Kecuali disebut lain bahan yang digunakan adalah p.a. 4.2

Alat Penelitian Alat-alat yang digunakan dalam penelitian ini adalah alat uji disolusi

dengan pengaduk dayung (Erweka DT 706), spektrofotometer UV-VIS Carry-50, Differential Thermal Analysis (Metler Toledo FP 85 TA Cell, US), Spektrofotometer FT-IR (Perkin Elmer Instrument) dan seperangkat alat laboratorium. 4.3

Rencana Penelitian Pada penelitian ini dilakukan studi eksperimental tentang pengaruh

pH media disolusi terhadap kelarutan dan disolusi salisilamida yang diawali dengan pembuatan larutan baku pada masing-masing media disolusi. Media disolusi yang digunakan adalah media pH 1,2; media pH 4,5; media pH 6,8. Variabel bebas pada penelitian ini adalah pH media disolusi. Variabel tergantung pada penelitian ini adalah kelarutan dan disolusi salisilamida. Variabel terkendali pada peneltian ini adalah suhu, kecepatan pengadukan, kekuatan ionik larutan pH media disolusi. Diagram langkah penelitian untuk melihat pengaruh media disolusi terhadap disolusi salisilamida dapat dilihat dalam Gambar 4.1.

Skripsi

21


Hendra wijaya


1. 2.

22

Uji kualitatif salisilamida Spektra serapan inframerah Penentuan suhu lebur

Pembuatan media disolusi pH 1,2; 4,5; 6,8

Pembuatan larutan baku dari salisilamida pada masing-masing media disolusi

Penentuan λ max

Pembuatan kurva baku Penentuan kelarutan salisilamida dalam berbagai media disolusi (pH 1,2; 4,5 dan 6,8)

Penentuan disolusi salisilamida dalam berbagai media disolusi (pH 1,2; 4,5 dan 6,8)

Gambar 4.1. Diagram Langkah Kerja.

Skripsi


Hendra wijaya


23

4.4 Metode Penelitian 4.4.1 Pemeriksaan Kualitatif Bahan Penelitian 4.4.1.1 Spektra Serapan Inframerah Pemeriksaan spektra serapan inframerah salisilamid dilakukan dengan cara dibuat pellet KBr, sebanyak 1 mg salisilamid dicampur dengan 100 mg serbuk KBr kering kemudian ditekan atau dikompresi dengan penekan hidrolik pada tekanan 5 atm dalam suasana hampa. Setelah terbentuk pellet yang transparan atau tembus cahaya, diamati serapan inframerahnya, di-scan dengan FTIR pada bilangan gelombang 400-4000 cm-1 dan hasil spektrum yang diperoleh dibandingkan dengan pustaka (Departemen Kesehatan Republik Indonesia, 1995). 4.4.1.2 Penentuan Suhu Lebur Penentuan suhu lebur dilakukan dengan Differential Thermal Analysis (DTA) Mettler Toledo. Salisilamid ditimbang 3-5 mg dimasukkan ke dalam sample pan, lalu ditutup. Sample pan dimasukkan ke dalam sample holder. Sample pan yang digunakan adalah Aluminium crucible. Program pemanasan dijalankan dengan laju pemanasan 5°C/menit pada rentang suhu pemanasan 50-250 C. Hasil pengujian yang diperoleh dibandingkan dengan pustaka (Departemen Kesehatan Republik Indonesia, 1995).

Skripsi


Hendra wijaya


24

4.4.2 Pembuatan Media Disolusi 4.4.2.1 Pembuatan Larutan Komponen Media a.

Ditimbang 3,73 g KCl, dilarutkan dalam air suling bebas CO2, dimasukkan dalam labu ukur 500,0 mL kemudian ditambah air suling bebas CO2 sampai volume 500,0 mL, sehingga didapatkan larutan KCl 0,02 M.

b.

Dipipet 5 ml HCl pekat, dilarutkan dalam air suling bebas CO2, dimasukkan dalam labu ukur 500,0 mL kemudian ditambah air suling bebas CO2 sampai volume 500,0 mL, sehingga didapatkan larutan HCl 0,02 M.

c.

Ditimbang 2,10 g asam sitrat (C6H8O7.H2O), dilarutkan dalam air suling bebas CO2, dimasukkan dalam labu ukur 500,0 mL kemudian ditambah air suling bebas CO2 sampai volume 500,0 mL, sehingga didapatkan larutan asam sitrat 0,02 M.

d.

Ditimbang 2,94 g natrium sitrat (C6H5O7Na3.2H2O), dilarutkan dengan air suling bebas CO2, dimasukkan dalam labu ukur 500,0 mL kemudian ditambah air suling bebas CO2

sampai

volume 500,0 mL,

sehingga

didapatkan larutan natrium sitrat 0,02 M. e.

Ditimbang 1,39 g NaH2PO4.2H2O, dilarutkan dalam air suling bebas CO2, dimasukkan dalam labu ukur 500,0 mL kemudian ditambah air suling bebas CO2 sampai volume 500,0 mL, sehingga didapatkan larutan NaH2PO4.2H2O 0,02 M.

f.

Ditimbang 2,68 g Na2HPO4.7H2O, dilarutkan dalam air suling bebas CO2, dimasukkan dalam labu ukur 500,0 mL

Skripsi


Hendra wijaya


25

kemudian ditambah air suling bebas CO2 sampai volume 500,0 mL, sehingga didapatkan larutan Na 2HPO4.7H2O 0,02 M. 4.2.2.2 Pembuatan Media Disolusi Berbagai pH ( µ = 0,2 ) a.

Media Disolusi pH 1,2 Diambil 250 mL KCl 0,1 M, ditambah 322,5 mL HCl 0,1 M, aduk homogen kemudian ditambahkan air suling bebas CO2 sampai volume 1000,0 mL sehingga diperoleh larutan dapar HCl-KCl 1000,0 mL (Gomori, 2004).

b.

Media Disolusi pH 4,5 Diambil 267,5 mL asam sitrat 0,02 M, ditambah 232,5 mL natrium sitrat 0,02 M, aduk homogen. Tambahkan 8,12 g NaCl, aduk homogen. Tambahkan air suling bebas CO2 sampai volume 1000,0 mL sehingga diperoleh larutan dapar sitrat 1000,0 mL (Gomori, 2004).

c.

Media Disolusi pH 6,8 Diambil 255 mL NaH2PO4.2H2O 0,02 M, ditambah 245 mL Na2HPO4.7H2O 0,02 M, aduk homogen. Tambahkan 6,96 NaCl, aduk homogen. Tambahkan air suling bebas CO2 sampai volume 1000,0 mL sehingga diperoleh larutan dapar fosfat 1000,0 mL (Gomori, 2004)..

Skripsi


Hendra wijaya


26

4.4.3 Pembuatan Larutan Baku 4.4.3.1 Pembuatan Larutan Baku Induk Ditimbang secara seksama salisilamid 50,0 mg dengan neraca analitik. Larutkan dengan ±5 ml etanol, kemudian dimasukkan ke dalam labu ukur 10,0 mL dan ditambahkan etanol sampai volume tepat 10,0 mL (5000 mg/L). Dipipet 1,0 ml dari larutan salisilamid 5000 mg/L, masukkan ke dalam labu ukur 50,0 ml dan tambahkan larutan dapar pH 1,2 hingga tepat tanda (100 mg/L). Dari larutan baku induk tersebut dibuat larutan baku kerja dengan kadar 5,0; 16,0; 30,0; 40,0 dan 50,0 mg/L. Untuk pembuatan larutan baku induk media pH 4,5 dan pH 6,8 dilakukan dengan cara yang sama. 4.4.3.2 Pembuatan Larutan Baku Kerja 5,0 mg/L

: dipipet 5,0 mL larutan baku induk 100 mg/L, dimasukkan labu ukur 10,0 mL, ditambahkan media yang sesuai sampai volume tepat 10,0 mL.

16,0 mg/L


30,0 mg/L


40,0 mg/L


Skripsi


Hendra wijaya


50,0 mg/L

27


4.4.4 Penentuan Panjang Gelombang Maksimum Pada Berbagai Media Dari larutan baku kerja pada masing-masing media, diambil larutan baku kerja salisilamid 10,0 dan 20,0 mg/L kemudian diamati absorbannya dengan spektrofotometer UV-Vis pada panjang gelombang 200-400 nm. Panjang gelombang yang memiliki absorban tertinggi merupakan panjang gelombang maksimum dan masing-masing media mempunyai panjang gelombang maksimum yang berbeda-beda. 4.4.5 Penentuan Kurva Baku Pada Berbagai Media Dari larutan baku kerja pada masing-masing media yang telah dibuat, yaitu pada kadar 5,0; 16,0; 30,0; 40,0; dan 50,0 mg/L diamati absorbannya pada panjang gelombang maksimum masing-masing sesuai dengan media. Untuk mendapatkan persamaan regresi, dibuat kurva hubungan antara absorban dan kadar, dengan absorban sebagai sumbu Y dan kadar sebagai sumbu X. 4.4.6 Penentuan Kelarutan Salisilamid 4.4.6.1 Penentuan Waktu Kelarutan pada Media pH 2,0 Persiapkan 8 vial. Ditimbang 30 mg salisilamid dengan neraca analitik kemudian dimasukkan vial yang berisi 5,0 ml larutan dapar pada media pH 1,2. Larutan dikocok dalam waterbath shaker dengan kecepatan 150 kali/menit dan suhu 37,0 ± 0,5 ºC. Diambil 1 sampel tiap 1 jam. Sampel diambil sebanyak 2,0 ml menggunakan spuit injeksi dan disaring dengan

Skripsi


Hendra wijaya


28

kertas saring whatman, ambil filtrat 0,05 ml lalu diencerkan dengan larutan media pH 2,0 pada labu ukur 10,0 ml dan ditambahkan pelarut hingga tepat tanda. Kemudian diamati absorbsinya pada panjang gelombang maksimum. Hal yang sama dilakukan pada tiap vial hingga didapat kadar konstan selama 3 waktu. 4.4.6.2 Penentuan Kelarutan Pada Berbagai Media Ditimbang 30 mg salisilamid dengan neraca analitik kemudian dimasukkan vial yang berisi 5,0 ml larutan dapar pada berbagai pH Media (pH 1,2; 4,5; 6,8). Suhu diatur konstan 37,0 ± 0,5 oC. Larutan diultrasonik selama 30 menit untuk mempercepat kelarutannnya kemudian dikocok dalam waterbath shaker dengan kecepatan 150 kali/menit selama waktu kelarutan. Diambil cuplikan sebanyak 5,0 ml menggunakan spuit injeksi dan disaring dengan kertas saring whatman, ambil 0,05 ml filtrat lalu diencerkan dengan larutan pH media yang sesuai volume tepat 10,0 ml pada labu 10,0 ml. Kemudian diamati absorbsinya pada panjang gelombang maksimum masing-masing. Penentuan kelarutan salisilamid dilakukan replikasi 3 kali. 4.4.7 Penentuan Disolusi Pada Berbagai Media Serbuk salisilamida 50 mg dimasukkan kedalam alat uji disolusi dengan pengaduk dayung (Erweka DT 706) yang berisi 900 ml media disolusi (media pH 1,2; media pH 4,5; media pH 6,8) pada suhu 37 ± 0,5ºC. Setelah serbuk mencapai dasar media, putar dayung dengan kecepatan 50 rpm. Sampel 5 ml diambil pada menit ke 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, kemudian disaring dengan menggunakan kertas saring whatman. Tiap pengambilan dilakukan pada tempat yang sama dan volume sampel yang diambil diganti dengan media disolusi yang baru. Diamati absorban tiap sampel dengan

Skripsi


Hendra wijaya


spektrofotometer

UV-VIS

pada

panjang

29

gelombang

maksimum

salisilamida, sehingga didapatkan konsentrasi salisilamida dalam masingmasing sampel. Uji disolusi dilakukan replikasi sebanyak 3 kali untuk setiap jenis sampel. Untuk memperoleh konsentrasi salisilamida sebenarnya dalam sampel dengan memperhitungkan penggantian 5,0 ml media disolusi setiap kali pengambilan sampel, maka konsentrasi salisilamida dihitung dengan persamaan: (Wurster, 1965) ∑

………………………………(4.1)

Keterangan: Cn = konsentrasi salisilamida sebenarnya setelah koreksi (mg/L) C’n = konsentrasi salisilamida yang terbaca pada spektrofotometer (mg/L) Cs = konsentrasi salisilamida yang terbaca dari sampel sebelumnya (mg/L) a = volume sampel yang diambil b = volume media 4.5 Analisis Data 4.5.1 Uji Kelarutan Pada uji kelarutan dihitung konsentrasi salisilamid terlarut melalui kurva baku salisilamid dalam larutan dapar pH 1,2; 4,5 dan 6,8. Penentuan kelarutan ini dilakukan replikasi tiga kali. 4.5.2 Evaluasi Profil Disolusi Penentuan kurva profil laju disolusi, merupakan kurva yang menggambarkan jumlah senyawa yang terlarut terhadap waktu. Profil laju

Skripsi


Hendra wijaya


30

disolusi (kurva % bahan obat terlarut vs waktu) dapat dilihat pada gambar dibawah ini

y

Konsentrasi terlarut

waktu

x

4.5.3 Perhitungan Harga Efisiensi Disolusi (ED) Harga efisiensi disolusi (ED), parameter yang digunakan untuk membandingkan laju disolusi salisilamida antar kelompok perlakuan pada menit tertentu dihitung dengan rumus 2.5. Harga efisiensi disolusi yang akan dibandingkan antar perlakuan adalah ED60.

Skripsi


Hendra wijaya


31

4.5.4 Analisis Statistika Kelarutan dan harga ED60 dianalisis secara statistik dengan menggunakan metode anova satu arah pada α = 0,05, sehingga dapat diketahui ada tidaknya perbedaan efisiensi disolusi salisilamida yang bermakna antar perlakuan pada menit tertentu. Jika nilai F hitung lebih besar daripada F tabel maka terdapat perbedaan efisiensi disolusi yang bermakna, minimal satu pasang data. Bila ada perbedaan kelarutan, efisiensi disolusi salisilamida yang bermakna, maka untuk mengetahui letak perbedaannya dilanjutkan uji HSD (Honestly Significant Difference) menurut Tukey dengan α = 0,05 √

................................................(4.2)

Keterangan: q : diperoleh dari tabel F α : derajat kepercayaan k : jumlah perlakuan N : jumlah pengamatan total n : jumlah pengulangan MSE: kuadrat rata-rata kesalahan Jika selisish rata-rata efisiensi disolusi antara dua perlakuan lebih besar dari hasil perhitungan nilai HSD, maka terdapat perbedaan efisiensi disolusi yang bermakna antara dua perlakuan tersebut.

Skripsi


Hendra wijaya


BAB V HASIL PENELITIAN 5.1

Pemeriksaan Kualitatif Salisilamid Hasil pemeriksaan kualitatif salisilamid dapat dilihat di tabel V.1.

Sedangkan spektrum inframerah dan termogram DTA salisilamid dapat dilihat pada lampiran 2 dan 3. Hasil identifikasi salisilamid pada spektrum inframerah dan termogram DTA menunjukkan bahwa salisilamid yang digunakan sesuai dengan pustaka. Tabel V. 1 Pemeriksaan Kualitatif Salisilamid Identifikasi Hasil Identifikasi Pustaka 1. Organoleptis Serbuk kristal Serbuk kristal berwarna putih, tidak berwarna putih, berbau tidak berbaua) 2. Titik lebur DTA 143,7°C 140-144°Cb) 3. Identifikasi Bilangan gelombang Bilangan gelombang Spektrum Inframerah (cm-1): (cm-1)a): Gugus: 1. OH regangan 2. NH regangan 3. CO amida 4. C=C aromatik 5. Ikatan aromatik 6. Sidik jari

3397,12 3189,16 1675,21 1629,21 dan 1590,28 750,18 1492,30; 1447,25; 1424,24; 1358,26; 1303,41; dan 1252,18 Keterangan: a) Babhair et al., 1984 b)

3400 3200 1680 1630 dan 1590 750 1500, 1450, 1430, 1360, 1310, dan 1250

Anonim, 2015 32

Skripsi


Hendra wijaya


33

Berdasarkan data hasil pemeriksaan kualitatif yaitu organoleptis, suhu lebur, dan spektrum inframerah maka salisilamid yang digunakan dalam penelitian ini sesuai dengan pustaka, sehingga dapat digunakan untuk penelitian. 5.2 Penentuan Panjang Gelombang Maksimum Salisilamid pada Berbagai pH Penentuan panjang gelombang maksimum salisilamid dilakukan media disolusi pH 1,2; 4,5 dan 6,8. Data panjang gelombang maksimum salisilamid selengkapnya dapat dilihat pada tabel V.2. Profil spektrum salisilamid dalam media disolusi pH 1,2; 4,5 dan 6,8 dapat dilihat pada lampiran 4 sampai dengan lampiran 6. Tabel V.2 Panjang gelombang maksimum salisilamid pada berbagai pH media disolusi dengan µ= 0,2.

5.3

Larutan salisilamid dalam media disolusi

λmaks (nm)

pH 1,2 pH 4,5 pH 6,8

299 299 300

Pembuatan Kurva Baku Salisilamid pada Berbagai pH Kurva baku salisilamid pada berbagai pH diperoleh dari hasil

pengukuran serapan larutan baku kerja pada panjang gelombang maksimum masing-masing pH media disolusi. Hasil pengukuran larutan baku kerja salisilamid dapat dilihat pada tabel V.3. Kurva baku salisilamid berbagai pH dapat dilihat pada lampiran 7 sampai dengan lampiran 9.

Skripsi


Hendra wijaya


34

Tabel V.3 Persamaan regresi kurva baku salisilamid pada berbagai pH media disolusi dengan µ= 0,2.

5.4

pH

Persamaan regresi

R

1,2 4,5 6,8

y = 0,02555x + 0,01031 y = 0,02585x - 0,00193 y = 0,02535x + 0,01257

0,99981 0,99995 0,99994

Penentuan Waktu Kelarutan Jenuh Salisilamid pada pH 2,0 Penentuan waktu kelarutan salisilamida dilakukan selama 8 jam

dengan mengambil sampel berisi salisilamida media disolusi pH 2,0 pada jam ke 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, dan 8. Waktu jenuh ditandai pada saat kadar salisilamida yang terlarut mulai konstan dan tidak terdapat perbedaan kadar yang bermakna pada jam-jam berikutnya. Kadar salisilamida yang terlarut pada waktu tertentu dapat dilihat pada tabel V.4. Tabel V.4 Kadar salisilamida yang terlarut dalam pH 2,0 pada waktu tertentu Waktu (jam) 1

Kadar salisilamida (mg/L) ± SD 4220,67 ± 120,01

a)

% KV 2,84

4446,00 ± 41,33

b)

0,93

3

4460,67 ± 57,84

b)

1,30

4

4489,33 ±32,08 b)

0,71

5

4352,67 ± 35,12

c)

0,81

4569,33 ± 53,53

d)

1,17

d)

0,39 0,42

2

6 7 8

4632,67 ± 18,15 4578,00 ± 19,08 d)

keterangan: a) b) c) d) superscript huruf yang sama menunjukkan tidak ada perbedaan yang bermakna antar kelompok

Skripsi


Hendra wijaya


35

Dari data pada tabel V.5 dibuat kurva hubungan kelarutan salisilamida media disolusi pH 2,0 terhadap waktu seperti terlihat pada gambar 5.1.

Gambar 5.1 Kurva hubungan kelarutan salisilamida dalam media disolusi pH 2,0 terhadap waktu Hasil Analisis statistik anova satu arah untuk penentuan waktu kelarutan jenuh salisilamid dapat dilihat pada lampiran 12. Berdasarkan hasil analisis statistik anova satu arah yang dilanjutkan dengan uji Post Hoc LSD, terlihat bahwa tidak terdapat perbedaan kelarutan salisilamida yang bermakna pada jam ke 6, 7, dan 8. Dari data dan kurva kelarutan salisilamida terhadap waktu, serta nilai analisis statistik anova satu arah, ditetapkan waktu kelarutan jenuh Salisilamida adalah pada jam ke 7.

Skripsi


Hendra wijaya


5.5

36

Penentuan Kelarutan Salisilamid dalam berbagai pH Media Disolusi Penentuan kelarutan salisilamid dilakukan ketika larutan jenuh

salisilamid telah terbentuk, yaitu setelah 7 jam setelah pengocokan pada suhu 37 ± 0,5 °C dengan melakukan replikasi 3 kali. Tabel V.5 Penentuan kelarutan salisilamid pada berbagai pH media disolusi dengan µ= 0,2; suhu 37 ± 0,5 °C; dan n= 3. Kelarutan Salisilamid Anova pH N (mg/L) ± SD Hasil Kesimpulan 1,2 4,5 6,8

3 3 3

4226,67 ± 20,03 a) 4299,60 ± 58,52 a) 4630,87 ± 160,09 b)

F=14,179 p= 0,005

Beda bermakna

keterangan: a) b) superscript huruf yang sama menunjukkan tidak ada perbedaan yang bermakna antar kelompok Tabel V.6 Hubungan antara persen terion & tak terion salisilamid dengan kelarutan salisilamid pada berbagai pH

5.6

pH

Persen Terion Salisilamid (%)

Persen Tak Terion Salisilamid (%)

1,2 4,5 6,8

0,01 0,02 0,4

99,99 99,98 96,00

Kelarutan Salisilamid (mg/L) 4226,67 4299,60 4630,87

Penentuan Disolusi Salisilamid dalam berbagai pH Media Disolusi Penentuan disolusi salisilamid dilakukan dengan mengambil sampel

pada menit 5, 10, 15, 20, 30, 45 dan 60 pada suhu 37 ± 0,5 ºC dan kecepatan pengadukan 50 rpm dengan melakukan replikasi 3 kali. Nilai efisiensi disolusi (ED60) dihitung menggunakan persamaan 2.5

Skripsi


Hendra wijaya


37

Tabel V.7 Persen terdisolusi salisilamida dalam berbagai pH media disolusi pada menit-menit tertentu Waktu

Persen Terdisolusi pH 1,2

pH 4,5

pH 6,8

0

0.00

0.00

0.00

5

15.11

11.67

17.40

10

27.53

19.94

30.75

15

32.05

29.81

41.40

20

38.52

40.29

51.18

30

48.40

58.70

65.20

45

62.10

75.63

76.46

60

75.42

86.63

83.69

Gambar 5.2 Kurva hubungan antara waktu (menit) dengan % terdisolusi salisilamid dalam berbagai pH media disolusi dengan µ= 0,2; suhu 37 ± 0,5 °C (n= 3)

Skripsi


Hendra wijaya


38

Tabel V.8 Efisiensi disolusi salisilamid dalam berbagai pH media disolusi dengan µ= 0,2; suhu 37 ± 0,5 °C; kecepatan pengadukan 50 rpm. (n= 3) pH

N

ED60 ± SD

1,2 4,5 6,8

3 3 3

46,07 ± 2,18 a) 52,12 ± 1,04 b) 57,02 ± 1,55 c)

Hasil F=32,948 p=0,01

Anova Kesimpulan Beda bermakna

keterangan: a) b) c) superscript huruf yang sama menunjukkan tidak ada perbedaan yang bermakna antar kelompok

Skripsi


Hendra wijaya


BAB VI PEMBAHASAN Pada penelitian ini, dilakukan studi kelarutan dan disolusi salisilamid dalam berbagai macam pH media disolusi. Salisilamid yang digunakan dalam penelitian ini berasal dari PT. Riasima Abadi Farma yang dilengkapi dengan sertifikat analisis (Lampiran 1). Pada tahap awal penelitian dilakukan

pemeriksaan

kualitatif

salisilamid

meliputi

pemeriksaan

organoleptis, pemeriksaan spektra inframerah, dan penentuan suhu lebur. Berdasarkan identifikasi dengan DTA salisilamid memiliki titik lebur 143,7 ºC, yang memiliki titik lebur sama dengan pustaka yaitu 140-144 ºC. Identifikasi dengan menggunakan FTIR dihasilkan spektrum yang sesuai dengan pustaka. Berdasarkan hasil

pemeriksaan kualitatif ini dapat

disimpulkan bahwa salisilamid yang digunakan dalam penelitian ini sesuai dengan pustaka, sehingga dapat digunakan untuk penelitian selanjutnya. Penelitian ini dilakukan dalam rentang pH 1,2 hingga 6,8. Tujuan pemilihan rentang pH ini yaitu: untuk menyesuaikan dengan pH saluran cerna (1,5 sampai 7) (Shargel et al., 2012). Uji kelarutan dilakukan dalam media disolusi berbagai pH (pH 1,2; 4,5 dan 6,8) dengan µ= 0,2; frekuensi pengocokan 150 kali per menit selama 7 jam, dan suhu 37 ± 0,5 °C. Larutan media disolusi jenuh salisilamid diambil dan disaring menggunakan kertas saring Whatman. Larutan media disolusi jenuh salisilamid diukur absorbannya dengan spektrofotometer pada panjang gelombang maksimum masing-masing pH dan kadar dihitung dengan menggunakan kurva baku dari masing-masing pH. Uji disolusi dilakukan dalam media disolusi berbagai pH (pH 1,2; 4,5 dan 6,8) dengan µ= 0,2; pengaduk tipe dayung dengan kecepatan 39 Skripsi


Hendra wijaya


40

pengadukan 50 rpm, dan suhu 37 ± 0,5 °C selama 1 jam. Sampel diambil pada menit 5, 10, 15, 20, 30, 45,dan 60 kemudian disaring menggunakan kertas saring Whatman. Larutan uji diukur absorbannya dengan spektrofotometer pada panjang gelombang maksimum masing-masing pH dan didapat konsentrasinya dengan menggunakan kurva baku dari masingmasing pH. Penentuan kelarutan dan disolusi diawali dengan penentuan panjang gelombang maksimum salisilamid dalam media disolusi pH 1,2; 4,5 dan 6,8.

Berdasarkan hasil

penentuan

panjang gelombang maksimum

salisilamid, pada pH 1,2 hingga 4,5 diperoleh panjang gelombang sebesar 299 nm, sedangkan pada pH 6,8 diperoleh panjang gelombang maksimum sebesar 300 nm. Pergeseran panjang gelombang ini disebabkan oleh efek batokromik. Salah satu penyebab pergeseran panjang gelombang ini adalah perubahan perbandingan jumlah terion dan tak terion dari salisilamid. Pada pH yang lebih basa, salisilamid mengalami ionisasi dan menghasilkan kromofor terkonjugasi, akibatnya energi untuk transisi menurun dan panjang gelombang maksimum menjadi lebih panjang (Reusch, 2013). Pada pH 1,2 – 6,8 pergeseran panjang gelombang ini tidak signifikan. Kurva baku salisilamid dalam berbagai pH diperoleh dari hasil pengukuran serapan larutan baku kerja dalam media disolusi pada panjang gelombang maksimum masing-masing. Nilai koefisien korelasi (r) hitung pada pH 1,2 hingga 6,8 lebih besar daripada r tabel (0,8783) untuk n = 5 dan derajat kepercayaan 95%, sehingga dapat disimpulkan bahwa ada hubungan linier antara kadar dan absorban salisilamid pada rentang kadar 5,0-50,0 mg/L. Sebelum

menentukan

kelarutan

salisilamid,

perlu

dilakukan

penentuan waktu kelarutan jenuh salisilamid. Penentuan waktu kelarutan jenuh dilakukan pada pH 2, karena pada pH 2 kelarutan salisilamid Skripsi


Hendra wijaya


41

diperkirakan paling kecil dan waktu jenuhnya paling lama. Waktu kesetimbangan tercapai setelah diperoleh kadar salisilamid yang konstan. Kadar salisilamid pada periode waktu penentuan kesetimbangan ditentukan dengan persamaan kurva baku. Data diuji dengan statistik anova satu arah dengan derajat kepercayaan 95 % atau (α) = 0,05 (lampiran 12) dapat diketahui bahwa pada jam ke 6, 7, 8 tidak ada perbedaan kadar salisilamid yang bermakna, sehingga ditentukan waktu kesetimbangan pada jam ke-7. Penentuan kelarutan salisilamid dilakukan ketika keadaan jenuh telah tercapai, yaitu setelah pengocokan selama 7 jam. Dari data absorban yang diperoleh dapat diketahui kadar salisilamid. Kelarutan salisilamid pada pH 1,2; 4,5 dan 6,8 secara berturut-turut sebesar 4226,67; 4299,60; 4630,87 mg/L. Data kelarutan yang diperoleh dianalisis menggunakan statistik anova satu arah dengan derajat kepercayaan 95 % atau (α) = 0,05. Berdasarkan hasil uji anova yang dilanjutkan dengan uji HSD pada lampiran 13, kelarutan salisilamid dalam media disolusi pH 6,8 berbeda bermakna dengan pH 1,2 dan 4,5 sedangkan, kelarutan salisilamid dalam media disolusi pH 1,2 tidak memiliki perbedaan bermakna dengan pH 4,5. Kelarutan salisilamid dipengaruhi oleh perbandingan jumlah terion dan tak terion dari salisilamid. Perbandingan jumlah terion dan tak terion suatu senyawa obat dapat diprediksi dengan persamaan HendersonHasselbach. Ketika pH senyawa asam lemah berada pada 2 unit di bawah nilai pKanya, senyawa tersebut akan mempunyai jumlah bentuk tak terion 99,01%. Sebaliknya, bila senyawa tersebut berada pada 2 unit di atas nilai pKanya akan memiliki jumlah bentuk terion 99,01%. Saat senyawa asam lemah berada pada pH yang sama dengan nilai pKanya akan memiliki jumlah bentuk tak terion yang sama dengan bentuk terionnya. Salisilamid merupakan senyawa asam lemah yang mempunyai nilai pKa 8,2 dan dengan menggunakan persamaan Henderson-Hasselbach Skripsi


Hendra wijaya


42

diketahui jumlah bentuk tak terionnya secara berturut-turut dari pH 1,2; 4,5; 6,8 adalah 100,00%; 99,98%; 96,00%. Jumlah bentuk tak terion pH 1,2 dan 4,5 hampir sama, karena berada sama-sama di bawah 2 unit nilai pKanya. Akibatnya kelarutan salisilamid pada pH 1,2 dengan pH 4,5 hampir sama Uji disolusi salisilamid tidak tercantum

di dalam monografi

sehingga perlu dilakukan pengujian terbentuknya kondisi sink sebagai salah satu syarat media disolusi. Pada penentuan kelarutan salisilamid dalam media disolusi pH 1,2 didapatkan kadar salisilamid terlarut sebesar 4176 mg/L. Hal ini menunjukkan bahwa 1000 ml media disolusi pH 1,2 dapat melarutkan 4176 mg salisilamid. Pada uji disolusi media yang digunakan yaitu 900 ml yang dapat melarutkan 3758 mg salisilamid dan pada uji disolusi digunakan 50 mg salisilamid, sehingga dapat disimpulkan media yang digunakan pada uji disolusi dalam kondisi sink. Penentuan disolusi salisilamid dilakukan dengan pengambilan sampel pada menit ke-5, 10, 15, 20, 30, 45 dan 60. Dari data yang didapat, dibuat grafik hubungan antara waktu dengan % salisilamid terdisolusi dan nilai AUC dihitung menggunakan rumus 2.6, ED60 dengan menggunakan rumus 2.5. ED60 salisilamid pada pH 1,2; 4,5 dan 6,8 secara berturut-turut adalah 46,07; 52,12; 57,12 %. ED60 yang diperoleh dianalisis menggunakan statistik anova satu arah dengan derajat kepercayaan 95% atau (α) = 0,05. Berdasarkan hasil uji anova yang dilanjutkan dengan uji HSD pada lampiran 14, disolusi salisilamid memiliki perbedaan bermakna antara media disolusi pH 1,2; 4,5 dan 6,8. Uji disolusi dilakukan untuk memperkirakan jumlah zat yang terlarut ketika berada didalam saluran pencernaan. Pemilihan media disolusi adalah hal yang penting dan kritis pada uji disolusi obat. Pada uji disolusi, diinginkan kondisi yang sama dengan kondisi saluran cerna. Media-media disolusi yang kondisinya hampir sama dengan cairan saluran pencernaan Skripsi


Hendra wijaya


43

yaitu media lambung buatan (keadaan terisi dan puasa), media usus buatan (keadaan terisi dan puasa) dan media kolon buatan. Pada penelitian ini hanya dipakai media yang memiliki pH yang sama dengan pH saluran cerna karena keterbatasan alat dan bahan.. Dari pH asam ke basa terjadi peningkatan kelarutan salisilamid, hal ini disebabkan oleh jumlah bentuk terion salisilamid yang semakin meningkat. Bentuk terion akan lebih mudah berinteraksi dengan molekul air sehingga lebih mudah larut. Kelarutan ini akan mempengaruhi disolusi dari salisilamida. Akibatnya disolusi salisilamid meningkat pada peningkatan pH. Dari penelitian yang telah dilakukan dapat dismpulkan bahwa kelarutan salisilamid dalam berbagai pH media disolusi mempengaruhi disolusinya. Peningkatan pH salisilamid dari 1,2 menjadi 4,5 dan 6,8 meningkatkan kelarutannya sehingga disolusinya juga meningkat.

Skripsi


Hendra wijaya


BAB VII KESIMPULAN DAN SARAN 7.1

Kesimpulan Berdasarkan hasil penelitian yang telah dilakukan dapat diambil kesimpulan sebagai berikut: 1.

Berdasarkan

hasil

uji

kelarutan,

menunjukkan

kadar

salisilamida terlarut pada media disolusi pH 1,2 (4226,67 mg/L) = media disolusi pH 4,5 (4229,60 mg/L) < media disolusi pH 6,8 (4630,87 mg/L) 2.

Berdasarkan harga ED60, menunjukkan disolusi pada media disolusi pH 1,2 (46,07%) < media disolusi pH 4,5 (52,12%) < media disolusi pH 6,8 (57,12%)

3.

Peningkatan kelarutan salisilamida meningkatkan disolusi salisilamida

7.2

Saran Berdasarkan hasil penelitian yang telah dilakukan maka disarankan untuk melakukan penelitian mengenai pengaruh media disolusi (media lambung buatan, media usus buatan) terhadap kelarutan dan disolusi salisilamida.

44 Skripsi


Hendra wijaya


DAFTAR PUSTAKA Anonim, 2008. Chemical Book. Diakses dari www.chemicalbook.com/Product-MSDSDetailCB4854078_EN.htm, pada tanggal 28 September 2014. Anonim, 2015. Product Block. Diakses dari www.scbt.com/datasheet250961-salicylamide.html, pada tanggal 13 Juli 2015. Avis, K. E., Lieberman, H.A., dan Lachman, L., 1992. Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Vol 1, Ed. 2nd, New York: Marcel Dekker, Inc, pp. 62, 63, 138, dan 193-198. Babhair, S.A., Al-Badr, A.A., dan Aboul-Enein, H.Y., 1984. Salicylamide. Analytical Profiles of Drug Substances. Vol 13. Arab Saudi: American Pharmaceutical Association, pp. 521-551. Bandolier, 2007. Topical analgesics introduction. Diakes dari www.medicine.ox. ac.uk/bandolier/booth/painpag/topical/topintro.html, pada tanggal 29 Desember 2014. Departemen Kesehatan Republik Indonesia, 1995. Farmakope Indonesia, Ed. 4th, Jakarta: Departemen Kesehatan Republik Indonesia, pp. 753-754. Dressman, J.B., Amidon, G.L., Reppas, C., Shah, V.P., 1998. Dissolution testing as a prognostic tool for oral drug absorption: immediate release dosage forms. Pharmaceutical Research, Vol. 15, No. 1. Dressman, J.J. and Krämer, J., 2005. Pharmaceutical Dissolution Testing, Boca Raton: Taylor & Francis Group, pp. 33-34, dan 205-206. Florence, A.T. and Attwood, D., 2008. FASTtrack Physical Pharmacy, London: Pharmaceutical Press, pp. 11-17 Gibaldi, M., 1970. Biopharmaceutics. In: L. Lachman, H.A. Lieberman, and J.L. Kanig. The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Philadelphia: Lea & Febicer., pp. 246-247

Skripsi

45


Hendra wijaya


46

Gomori, G, 2004. Preparation of Buffers for Use in Enzyme Studies. Hanson, W.A., 1991. Handbook of Dissolution Testing. Ed. 2nd. Oregon: Aster Publishing Corp Khan, K.A., 1975, The Concept of Dissolution Efficiency. J. Pharm. Pharmac., vol. 27, p. 48-49 Neil, S.L. and Hem, S.L., 1982. Dissolution Rate. In: G.S. Banker, and R.K. Chalmers. Pharmaceutics and Pharmacy Practice, Philadelphia: J.B. Lippincott Company, pp. 59 Nicolaides, E., Symillides, M., Dressman, J.B., Reppas, C., 2001. Biorelevant dissolution testing to predict the plasma profile of liphophilic drugs after oral administration. Pharmaceutical Research, Vol. 18, No. 3 Owen, T., 1996. Fundamentals of UV-visible Spectroscopy, A Primer. Jerman: Hewlett-Packard Company, pp. 68. Qureshi, S., 2014. Drug Dissolution Testing: Selecting a Dissolution Medium for Solid Oral Products. American Pharmaceutical Review. Reusch, W., 2013. Visible and Ultraviolet Spectroscopy. Diakses dari www2.che-mistry.msu.edu/faculty/reusch/virttxt-jml/Spectrpy/UVVis/spectrum.htm, pada tanggal 10 November 2014. Rudyanto, M., Suzana., dan Astika, G.N., 2005. Sintesis N-Metilsalsilamida, N,N-Dimetilsalisilamida dan Salisilpiperida. Akta Kimindo, Vol. 1, No. 1 Sirait, M., 2014. Informasi Spesialite Obat, Vol. 48, Jakarta: ISFI. Sweetman, S.C., 2009. Martindale: The Complete Drug Reference. Ed. 36th. London: Pharmaceutical Press (PhP), pp. 121. Shargel, L., Wu-Pong, S., dan Yu, A.B.C., 2012. Biofarmasetika dan Farmako-kinetika Terapan, Ed. 5th. Diterjemahkan oleh Fasich dan Suprapti, B. Surabaya: Pusat Penerbitan dan Percetakan Universitas Airlangga, pp. 384-386. Skripsi


Hendra wijaya


47

Sinko, P.J., dan Singh, Y., 2011. Martin’s Physical Pharmacy and Pharmaceutical Science: Physical Chemical and Biopharmaceutical Principles in the Pharmaceutical Sciences. Ed. 6th. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, a Wolters Kluwer business, pp. 163, 238, 304, 306. United

States Pharmacopeia Convention, 2008. United States Pharmacopeia and National Formulary (USP 31-NF 26). Rockville: United States Pharma-copeia Convention, pp. 2051.

Watson, D.G., 1999. Pharmaceutical Analysis, A Textbook for Pharmacy Students and Pharmaceutical chemist. Churchill livingstone: Harcourt Pu-blisher Limited, pp. 76. Widjajanti, V.N., 2008. Obat-obatan. Yogyakarta: Kanisius, pp. 34. Wilmana, P.F., dan Gan, S., 2009. Analgesik Antipiretik, Analgesik Antiinflamasi Nonsteroid, dan Obat Gangguan Sendi Lainnya. In: Gunawan, S.G., Setiabudy, R., Nafrialdi, dan Elysabeth. Farmakologi dan Terapi, Ed. 5th. Jakarta: Balai Penerbit FKUI, pp. 237. Wurster, D.E., and Taylor, V.D., 1965. Dissolution kinetics on certain form of prednisolon. Journal Pharm. Sci., vol. 54, pp.670-676

Skripsi


Hendra wijaya


LAMPIRAN

LAMPIRAN 1 Sertifikat Analisis Salisilamid

Skripsi

48


Hendra wijaya


49

LAMPIRAN 2 Profil Spektra FT-IR Salisilamid a. Profil Spektra FT-IR Salisilamid Bahan Penelitian

b. Profil Spektra FT-IR Salisilamid pada Pustaka

Skripsi


Hendra wijaya


50

LAMPIRAN 3 Profil Differential Thermal Analysis (DTA ) Salisilamid

Skripsi


Hendra wijaya


51

LAMPIRAN 4 Panjang Gelombang Maksimum Salisilamid pada pH 1,2

Peak Table Peak Type Peak Threshold Range

Maximum Peak 0.0000 400.95nm to 199.07nm

Sample Name: 10 ppm Wavelength (nm) 299.99 234.97

Abs

0.2776 0.6146

Sample Name: 20 ppm Wavelength (nm)

Abs

____________________________ 299.06 237.01

Skripsi

0.5266 1.1555


Hendra wijaya


52


Peak Table Peak Type

Peaks

Peak Threshold

0.0000

Range

400.95nm to 198.98nm


Abs

____________________________ 300.03 237.07

0.2589 0.5688

Sample Name: 20 ppm 3 Wavelength (nm)

Abs

____________________________ 298.93 235.97

Skripsi

0.5543 1.2139


Hendra wijaya


53


Peak Table Peak Type

Peaks

Peak Threshold

0.0000

Range

400.95nm to 198.98nm


Abs

____________________________ 298.93 235.97

0.2764 0.6095


Abs

____________________________ 300.03 235.97

Skripsi

0.5070 1.1252


Hendra wijaya


54

LAMPIRAN 7 Kurva Baku Salisilamid pada pH 1,2 1.4 1.2 1 0.8 0.6 0.4

0.2 0 0 Standard

10

20

30

40

50

Concentration F Mean mg/L

________________________________________________ Std 1

5.02

0.1372

Std 2

16.07

0.4187

Std 3

30.12

0.7899

Std 4

40.16

1.0289

Std 5

50.20

1.2932

Calibration eqn Correlation Coefficient

Skripsi

Abs = 0.02555*Conc +0.01031 0.99981


Hendra wijaya

60


55

LAMPIRAN 8 Kurva Baku Salisilamid pada pH 4,5 1.4

1.2 1 0.8 0.6 0.4 0.2 0

0 Standard

10

20

30

40

50


________________________________________________ Std 1

5.02

0.1283

Std 2

16.07

0.4099

Std 3

30.12

0.7801

Std 4

40.16

1.0389

Std 5

50.20

1.2924


Skripsi

Abs = 0.02585*Conc -0.00193 0.99995


Hendra wijaya

60


56

LAMPIRAN 9 Kurva Baku Salisilamid pada pH 6,8 1.4 1.2 1 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0 Standard

10

20

30

40

50

60


________________________________________________ Std 1

5.02

0.1374

Std 2

16.07

0.4213

Std 3

30.12

0.7815

Std 4

40.16

1.0271

Std 5

50.20

1.2851


Skripsi

Abs = 0.02535*Conc +0.01257 0.99994


Hendra wijaya


57

LAMPIRAN 10 Data Penentuan Waktu Kelarutan Jenuh Salisilamid dalam media disolusi pH 2,0 ±0,05

Jam ke1 2 3 4 5 6 7 8

Skripsi

Kadar Salisilamida (mg/L) Replikasi 1 2 3 4136 4168 4358 4408 4440 4490 4472 4398 4512 4456 4492 4520 4316 4356 4386 4578 4512 4618 4612 4640 4646 4556 4590 4588

Rerata Kadar Salisilamida (mg/L)

SD

% KV

4220,67 4446,00 4460,67 4489,33 4352,67 4569,33 4632,67 4578,00

120,01 41,33 57,84 32,08 35,12 53,53 18,15 19,08

2,84 0,93 1,30 0,71 0,81 1,17 0,39 0,42


Hendra wijaya


58

LAMPIRAN 11 Data Penentuan Kelarutan Salisilamida dalam pH 1,2-6,8 ± 0,05

pH

Replikasi

Konsentrasi (mg/L)

1 2 3 1 2 3 1 2 3

4212,6 4217,8 4294,6 4323,0 4233,0 4342,8 4765,4 4673,4 4453,8

1,2

4,5

6,8

Skripsi

Rerata (mg/L)

SD

% KV

4226,67

20,03

0,47

4299,60

58,52

1,36

4630,87

160,09

3,45


Hendra wijaya


59

LAMPIRAN 12 Hasil Uji Anova Waktu Kelarutan Jenuh Salisilamida Salisilamida pada pH 2,0 ±0,05

Descriptives Kelaruta n N

Std. Deviation

Mean

Std. Error

95% Confidence Interval for Mean Lower Bound

Upper Bound

Minimu m

Maximu m

1

3

4.2207E 120.0055 69.2852 3922.556 4518.777 4136.00 4358.00 3 6 4 3 0

2

3

4.4460E 23.8607 4343.335 4548.664 41.32796 4408.00 4490.00 3 1 7 3

3

3

4.4607E 33.3932 4316.987 4604.346 57.83886 4398.00 4512.00 3 8 0 4

4

3

4.4893E 18.5232 4409.634 4569.032 32.08323 4456.00 4520.00 3 6 2 5

5

3

4.3527E 20.2758 4265.426 4439.906 35.11885 4316.00 4386.00 3 8 6 7

6

3

4.5693E 30.9048 4436.360 4702.306 53.52881 4512.00 4618.00 3 7 4 3

7

3

4.6327E 10.4774 4587.585 4677.747 18.14754 4612.00 4646.00 3 9 7 7

8

3

4.5780E 11.0151 4530.605 4625.394 19.07878 4556.00 4590.00 3 4 7 3

Total

24

4.4687E 135.9982 27.7605 4411.239 4526.093 4136.00 4646.00 3 9 4 6 7

Test of Homogeneity of Variances Kelarutan Levene Statistic

df1

df2

Sig.

3.480

7

16

.018

Skripsi


Hendra wijaya


60

ANOVA Kelarutan Sum of Squares

df

Mean Square

F

Sig.

374845.333

7

53549.333

16.949

.000

Within Groups

50552.000

16

3159.500

Total

425397.333

23

Between Groups

Multiple Comparisons Kelarutan LSD (I) (J) Mean Std. Error Waktu Waktu Difference (I-J)

1

2

3

4

Skripsi

Sig.

95% Confidence Interval Lower Bound

Upper Bound

*

45.89481

.000

-322.6260

-128.0407

*

45.89481

.000

-337.2926

-142.7074

*

45.89481

.000

-365.9593

-171.3740

*

45.89481

.011

-229.2926

-34.7074

*

45.89481

.000

-445.9593

-251.3740

-412.00000 * -357.33333

*

45.89481 45.89481

.000 .000

-509.2926 -454.6260

-314.7074 -260.0407

225.33333

*

45.89481

.000

128.0407

322.6260

3 4 5 6 7 8

-14.66667 -43.33333 93.33333 * -123.33333 * -186.66667 * -132.00000

45.89481 45.89481 45.89481 45.89481 45.89481 45.89481

.753 .359 .059 .016 .001 .011

-111.9593 -140.6260 -3.9593 -220.6260 -283.9593 -229.2926

82.6260 53.9593 190.6260 -26.0407 -89.3740 -34.7074

1

240.00000

*

45.89481

.000

142.7074

337.2926

2 4 5 6 7 8

14.66667 -28.66667 * 108.00000 * -108.66667 * -172.00000 * -117.33333

45.89481 45.89481 45.89481 45.89481 45.89481 45.89481

.753 .541 .032 .031 .002 .021

-82.6260 -125.9593 10.7074 -205.9593 -269.2926 -214.6260

111.9593 68.6260 205.2926 -11.3740 -74.7074 -20.0407

1

268.66667

*

45.89481

.000

171.3740

365.9593

2 3 5

43.33333 28.66667 * 136.66667

45.89481 45.89481 45.89481

.359 .541 .009

-53.9593 -68.6260 39.3740

140.6260 125.9593 233.9593

2

-225.33333

3

-240.00000

4

-268.66667

5

-132.00000

6

-348.66667

7 8 1


Hendra wijaya


-177.2926 -240.6260 -185.9593

17.2926 -46.0407 8.6260

.011

34.7074

229.2926

.059 .032 .009 .000 .000 .000

-190.6260 -205.2926 -233.9593 -313.9593 -377.2926 -322.6260

3.9593 -10.7074 -39.3740 -119.3740 -182.7074 -128.0407

45.89481

.000

251.3740

445.9593

45.89481 45.89481 45.89481 45.89481 45.89481 45.89481

.016 .031 .100 .000 .187 .853

26.0407 11.3740 -17.2926 119.3740 -160.6260 -105.9593

220.6260 205.9593 177.2926 313.9593 33.9593 88.6260

(I) (J) Mean Std. Error Waktu Waktu Difference (I-J)

Sig.

5

6

7

8

6 7 8

-80.00000 * -143.33333 -88.66667

45.89481 45.89481 45.89481

.100 .007 .071

1

132.00000

*

45.89481

2 3 4 6 7 8

-93.33333 * -108.00000 * -136.66667 * -216.66667 * -280.00000 * -225.33333

45.89481 45.89481 45.89481 45.89481 45.89481 45.89481

1

348.66667

*

2 3 4 5 7 8

123.33333 * 108.66667 80.00000 * 216.66667 -63.33333 -8.66667

*

61

*

95% Confidence Interval Lower Bound

Upper Bound

1

412.00000

45.89481

.000

314.7074

509.2926

2 3 4 5 6 8

186.66667 * 172.00000 * 143.33333 * 280.00000 63.33333 54.66667

*

45.89481 45.89481 45.89481 45.89481 45.89481 45.89481

.001 .002 .007 .000 .187 .251

89.3740 74.7074 46.0407 182.7074 -33.9593 -42.6260

283.9593 269.2926 240.6260 377.2926 160.6260 151.9593

1

357.33333

*

45.89481

.000

260.0407

454.6260

2 3 4 5 6 7

132.00000 * 117.33333 88.66667 * 225.33333 8.66667 -54.66667

*

45.89481 45.89481 45.89481 45.89481 45.89481 45.89481

.011 .021 .071 .000 .853 .251

34.7074 20.0407 -8.6260 128.0407 -88.6260 -151.9593

229.2926 214.6260 185.9593 322.6260 105.9593 42.6260

*. The mean difference is significant at the 0.05 level.

Skripsi


Hendra wijaya


62

LAMPIRAN 13 Hasil Uji Anova Kelarutan Salisilamida Descriptives

kelarutan 95% Confidence Interval for Mean Std. N 1.2

Mean

Deviation

Std. Error

Lower

Upper

Bound

Bound

Minimum Maximum

3 4.22667E3 20.030310 1.156451E1 4176.90862 4276.42472 4212.600 4249.600

4.5

3 4.29960E3 58.520766 3.378698E1 4154.22636 4444.97364 4233.000 4342.800

6.8

3 4.63087E3 160.095138 9.243097E1 4233.16830 5028.56504 4453.800 4765.400

Total

9 4.38571E3 205.349461 6.844982E1 4227.86554 4543.55668 4212.600 4765.400

Test of Homogeneity of Variances kelarutan Levene Statistic

df1 4.811

Skripsi

df2 2


Sig. 6

.057

Hendra wijaya


63

ANOVA kelarutan Sum of Squares Between Groups Within Groups Total

df

Mean Square

278434.516

2

139217.258

58912.693

6

9818.782

337347.209

8

F

Sig.

14.179

.005

Post Hoc Tests

Multiple Comparisons kelarutan Tukey HSD 95% Confidence Interval

Mean (I) ph

(J) ph

1.2

4.5

-72.933333 8.090646E1

6.8 4.5

6.8

Difference (I-J)

Std. Error

Sig.

Lower Bound

Upper Bound

.659

-321.17656

175.30989

-404.200000 8.090646E1

.006

-652.44323

-155.95677

1.2

72.933333 8.090646E1

.659

-175.30989

321.17656

6.8

-331.266667 8.090646E1

*

.015

-579.50989

-83.02344

1.2

404.200000 8.090646E1

*

.006

155.95677

652.44323

*

.015

83.02344

579.50989

4.5

*

331.266667 8.090646E1


Skripsi


Hendra wijaya


64

Homogeneous Subsets

kelarutan Tukey HSD Subset for alpha = 0.05 ph

N

1

2

1.2

3

4.22667E3

4.5

3

4.29960E3

6.8

3

Sig.

4.63087E3 .659

1.000

Means for groups in homogeneous subsets are displayed.

Skripsi


Hendra wijaya


65

LAMPIRAN 14 Hasil Uji Anova Disolusi Salisilamida

Descriptives ED60 95% Confidence Interval for Mean

N

Mean

Std.

Std.

Lower

Upper

Deviation

Error

Bound

Bound

Minimum Maximum

1,2

3 46.0733

2.17555 1.25606

40.6690

51.4777

43.87

48.22

4,5

3 52.1167

1.03751 .59901

49.5393

54.6940

51.04

53.11

6,8

3 57.0200

1.55019 .89500

53.1691

60.8709

55.61

58.68

Total

9 51.7367

4.96008 1.65336

47.9240

55.5493

43.87

58.68

Test of Homogeneity of Variances ED60 Levene Statistic .537

Skripsi

df1

df2 2

Sig. 6


.610

Hendra wijaya


66

ANOVA ED60 Sum of Squares Between Groups Within Groups Total

df

Mean Square

180.394

2

90.197

16.425

6

2.738

196.819

8

F

Sig.

32.948

.001

Post Hoc Tests

Multiple Comparisons ED60 Tukey HSD 95% Confidence Interval

Mean (I) pH

(J) pH

1,2

4,5

-6.04333

6,8

-10.94667

1,2

6.04333

6,8

-4.90333

1,2

10.94667

4,5

4.90333

4,5

6,8

Difference (I-J) Std. Error

Sig.

Lower Bound

Upper Bound

*

1.35093

.010

-10.1884

-1.8983

*

1.35093

.000

-15.0917

-6.8016

*

1.35093

.010

1.8983

10.1884

*

1.35093

.026

-9.0484

-.7583

*

1.35093

.000

6.8016

15.0917

*

1.35093

.026

.7583

9.0484


Skripsi


Hendra wijaya


67

LAMPIRAN 15 Data ED60 salisilamida dalam larutan dapar pH 1,2-6,8

pH

Replikasi

ED60 (%)

Rerata (%)

SD

% KV

1,2

1 2 3

48,22 43,87 46,13

46,07

2,18

4,7

1 2 3 1

53,11 52,20

52,12

1,04

1,99

2 3

55,61 58,68

57,02

1,55

2,72

4,5

6,8

Skripsi

51,04 56,77


Hendra wijaya


68

Lampirann 16 Perhitungan Kekuatan Ionik (μ) Dapar Dalam dapar pH 1,2:

KCl  K+ + ClHCl  H+ + Cl-

μ

= ∑ = (0,1 . 12 + 0,1 . 12 + 0,1 . 12 + 0,1 . 12) = = 0,2

Dalam dapar pH 4,5: C6H8O7.H2O  C6H5O7 + 3H+ C6H5O7Na3.2H2O  C6H5O7 + 3Na+ μ

= ∑ = (3 . 0,02 . 12 + 3 . 0,02 . 12) = = 0,06

Kadar NaCl yang diperlukan agar kekuatan ionik dapar = 0,2 = 0,2 - 0,06 = 0,14 μ

= ∑

0,14

= ([NaCl] . 12 + [NaCl] . 12)

0,14

=

. [NaCl]

[NaCl]= 0,14 M

Skripsi


Hendra wijaya


M

=

0,14

=

m

= 8,12 gram

69

Dalam dapar pH 6,8: NaH2PO4.2H2O  Na+ + H2PO4Na2HPO4.7H2O  2Na+ + HPO42Na2B4O4.10H2O  2Na+ + B4O72HCl  H+ + ClNaOH  Na+ + OHμ

= ∑ = (0,02 . 12 + 0,02 . 12 + 2 . 0,02 . 12 + 0,02 . 12) = = 0,08

Kadar NaCl yang diperlukan agar kekuatan ionik dapar = 0,2 = 0,2 - 0,08 = 0,12

μ

= ∑

0,12

= ([NaCl] . 12 + [NaCl] . 12)

0,12

=

. [NaCl]

[NaCl]= 0,12 M

Skripsi


Hendra wijaya


M

=

0,12

=

m

= 6,96 gram

Skripsi


70

Hendra wijaya

PENGARUH ph MEDIA DISOLUSI TERHADAP KELARUTAN DAN DISOLUSI SALISILAMIDA

Recommend Documents