Pengaruh Lama Waktu Penggilingan pada Proses Co-Grinding terhadap Laju Disolusi Kompleks Inklusi Glimepirid-β- Siklodekstrin

P ro sid ing Sem ina r Na siona l & Wo rkshop “Pe rkemba ngan Te rki ni Sa in s Fa rma si & K l in i k 5” | Padang , 6 -7 No vembe r 2015

Pengaruh Lama Waktu Penggilingan pada Proses Co-Grinding terhadap Laju Disolusi Kompleks Inklusi Glimepirid-βSiklodekstrin (Milling Duration Time’s Influence in Co-Grinding Process to Dissolution Rate of Glimepirid-β-Cyclodextrin Complex Inclusion) Rina Wahyuni1*; Auzal Halim2; & Aflin Febrianita1 1Sekolah

Tinggi Ilmu Farmasi (STIFARM) Padang Farmasi Universitas Andalas Padang

2Fakultas

Corresponding email: [email protected] ABSTRAK

Glimepirid merupakan generasi ketiga golongan sulfonilurea yang sukar larut dalam air dan termasuk senyawa golongan BCS kelas II. Untuk meningkatkan kelarutannya, maka glimepirid diformulasi dalam bentuk kompleks inklusi bersama β-siklodekstrin dengan perbandingan 1:1 menggunakan metoda co-grinding dengan 3 variasi waktu penggilingan, yaitu 30 menit, 2 jam dan 4 jam. Karakterisasi kompleks inklusi meliputi difraksi sinar-X, spektrofotometer FT-IR, analisis Scanning Electrom Microscopy (SEM), penetapan kadar, dan uji disolusi. Pola difraksi sinar X kompleks inklusi menunjukkan terjadinya penurunan intensitas puncak difraktogram yang sangat tajam dibandingkan glimepirid murni. Terjadinya pergeseran puncak glimperid pada spektrum FT-IR menunjukkan glimepirid telah terkompleks kedalam rongga β-siklodekstrin. Analisa SEM menunjukkan terjadinya perubahan bentuk permukaan glimerid berupa bongkahan tidak beraturan dan lebih amorf dibandingkan glimepirid murni. Hasil uji disolusi menunjukkan terjadi peningkatan laju disolusi glimepirid. Jumlah obat terdisolusi paling besar dalam waktu 60 menit dihasilkan oleh kompleks inklusi dengan waktu penggilingan 4 jam. Kata Kunci: glimepirid, β-siklodekstrin, kompleks inklusi, co-grinding, disolusi PENDAHULUAN

ketersediaan hayati (Bekers, et al., 1991;

Ketersediaan hayati suatu sediaan yang diberikan secara oral tergantung pada beberapa faktor

diantaranya

adalah

laju

Loftsson & Brewster, 1996). Untuk meningkatkan kelarutan suatu

disolusi,

obat yang sukar larut dalam air, dikembangkan

kelarutan, dan laju absorpsi dalam saluran

kompleks inklusi yang akan lebih cepat larut

cerna. Obat yang diberikan secara oral, akan

daripada obat itu sendiri sehingga dapat

dilarutkan dalam media berair di saluran cerna

memperbaiki

untuk diabsorpsi. Perbaikan kelarutan dan

ketersediaan hayati, dan stabilitas kimia obat.

kecepatan disolusi obat yang sukar larut

Pada kompleks inklusi, molekul obat sebagai

merupakan langkah pertama untuk perbaikan

molekul guest terperangkap di dalam rongga

kecepatan

disolusi,

absorpsi,

siklodekstrin yang bersifat hidrofobik. Bagian 330


luar siklodekstrin bersifat hidrofilik sehingga

apparatus

mudah larut dalam media air. Kompleks inklusi

(X’pert PRO PANanalytical), alat uji disolusi

dapat

evaporasi,

(Copley ScientificNE4-COPD), spektrofotometer

kopresipitasi, kneading, freeze drying, dan

UV–VIS (Shimadzu UV Mini-1240), Scanning

metode penggilingan (Co-grinding) (Bekers, et

Electron Microscopy atau SEM (Phenom world),

al., 1991).

Fourier

dibuat

dengan

metode

Co-grinding senyawa obat yang sukar larut dalam air, dengan berbagai polimer akan

(Fritsch),

difraktometer

Transformation

Spectrophotometer

sinar-X

Infra

(Thermo

Red

Scientific),

pH

meter, desikator.

meningkatkan efek solubilisasi, oleh karena modifikasi sifat padatan senyawa obat. Pada saat

penggilingan,

padatan

kristalin

akan

mengalami transformasi menjadi fase amorf dalam rantai-rantai polimer (Friedrich, et al., 2005). Jika dibandingkan dengan berbagai teknik peningkatan kelarutan lain, teknik cogrinding merupakan cara yang sederhana dan ramah lingkungan karena tidak menggunakan pelarut organik (Garg & Singh, 2009).

Bahan Glimepirid (PT. Tatarasa Primatama), βSiklodekstrin (PT. Signa Husada), Natrium Fosfat

Monobasa,

(Brataco),

Natrium

ketiga golongan sulfonilurea yang digunakan secara oral pada terapi diabetes mellitus tipe 2. Glimepirid adalah serbuk putih sampai hampir putih. Larut dalam dimetilformamida; sukar larut dalam metanol, agak sukar larut dalam metilena klorida; praktis tidak larut dalam air (Kementerian Kesehatan Republik Indonesia, 2010). kelarutan

glimepirid, maka dalam penelitian ini akan dibuat bentuk kompleks inklusi glimepirid yang diharapkan

akan

meningkatkan

kelarutan

glimepirid sehingga akan meningkatkan laju disolusi glimeprid. Kompleks inklusi dibuat dengan

memvariasikan

lamanya

waktu

penggilingan pada proses co grinding.

gelas

standar

(Brataco),

Prosedur Penelitian 1. Pemeriksaan Bahan Baku Glimepirid metode yang tercantum dalam Suplemen II Farmakope

Indonesia

Kesehatan

Republik

IV

(Kementerian

Indonesia,

2010)

meliputi pemerian, kelarutan, identifikasi, dan penetapan kadar. 2. Pemeriksaan Bahan Baku β-Siklodekstrin Pemeriksaan

β-siklodekstrin

dilakukan

menurut metode yang tercantum dalam of

Pharmaceutical

Excipient

(Rowe, et al., 2006) meliputi pemerian dan kelarutan. 3. Pembuatan Kompleks Inklusi Glimepiridβ-Siklodekstrin Glimepirid dan β-Siklodekstrin dicampur dengan perbandingan mol 1:1, kemudian digiling dengan alat nanomiling dengan kecepatan 500 rpm. Waktu penggilingan selama30 menit (KI A), 2 jam (KI B), dan 4

METODE PENELITIAN Alat Peralatan

Hidroksida

Sulfat

Metanol (Brataco), dan Aquadest.

Handbook meningkatkan

Lauril

Pemeriksaan Glimepirid dilakukan menurut

Glimepirid merupakan obat generasi

Untuk

Natrium

jam (KI C). Kompleks inklusi yang terbentuk laboratorium,

timbangan digital (Precisa XB 220A), nanomilling

disimpan

dalam

desikator

sebelum

digunakan.

331


4. Karakterisasi

Kompleks

Inklusi

dalam metanol, kemudian diukur serapan pada

Glimepirid dan β-Siklodekstrin

panjang gelombang 227,5 nm (Shirse, et al.,

Analisis Spektrofotometer FT IR

2012).

Analisis ini digunakan untuk mendeteksi

menggunakan persamaan regresi linear yang

gugus fungsional, mengidentifikasi senyawa

dihasilkan dari kurva kalibrasi glimeprid dalam

dan menganalisa campuran senyawa. Sampel

metanol.

Kadar

glimepirid

dihitung

dengan

digerus sampai menjadi serbuk dengan KBr, lalu dipindahkan kecetakan die dan sampel

6. Uji disolusi

tersebut kemudian dikempa kedalam suatu

Uji disolusi kompleks inklusi glimepirid

cakram pada kondisi hampa udara. Spektrum

dilakukan

dengan

metoda

keranjang

serapan direkam pada bilangan gelombang

menggunakan medium dapar fosfat pH 6,4±0,1

4000-400 cm-1. (Watson, 2009)

yang mengandung natrium lauril fosfat 0,5%, dengan kecepatan 50±0,1 rpm selama 60 menit.

Analisis Difraksi Sinar-X

Kadar glimepirid yang terdisolusi pada setiap

Sampel berupa serbuk padatan kristalin

waktu

pemipetan

dihitung

menggunakan

diuji dengan menggunakan alat difraktometer

persamaan regresi linear dari kurva kalibrasi

pada skala sudut difraksi 20 antara 5 sampai

glimeprid dalam dapar fosfat pH 6,4±0,1 yang

50°dengan

mengandung natrium lauril sulfat 0,5%.

sumber CuKα. Sejumlah sampel

dimampatkan pada wadah sampel berupa bak kecil

berukuran

kurang

lebih

5x8

cm,

HASIL DAN DISKUSI

selanjutnya diletakkan dalam sample chamber. Alat

dioperasikan

kecepatan

serbuk glimepirid terlihat adanya gugus fungsi

per menit. Sinar X tersebut

N-H pada bilangan gelombang 3369,06 cm-1;

menembak sampel padatan kristalin, kemudian

3288,82 cm-1; 2930,24 cm-1; dan 2842,45 cm-1;

mendispersikan

gugus fungsi C=C pada bilangan gelombang

pengukuran

4°

dengan

Hasil karakterisasi spektrum FT-IR

kesegala

arah

(Chiou&Riegelman, 1971).

1674,72cm-1 dan 1541,13 cm-1 gugus C-H pada bilangan gelombang 1444,57 cm-1 dan 1345,90

Analisis Scanning Electron Microscopy (SEM) Sampel serbuk diletakkan pada sampel

cm-1. Spektrum

FT-IR

β-siklodekstrin

holder aluminium dan dilapisi dengan emas

menunjukkan puncak yang lebar pada bilangan

dengan ketebalan 10 nm. Sampel kemudian

gelombang 3381,68 cm-1 yang menunjukkan

diamati pada pembesaran1000x dan 5000x alat

adanya gugus fungsi O-H. Puncak lain pada

SEM (Jeol, Japan). Voltase diatur pada kV dan

bilangan gelombang 2926,34 cm-1 menunjukkan

arus 12 mA (Gennaro, 1985).

adanya ikatan C-H, pada bilangan gelombang 1030,63 cm-1 menunjukkan adanya ikatan C-O

5. Penetapan kadar Glimepirid Penetapan kadar glimepirid dilakukan

dari alkohol sekunder. Spektrum

FT-IR

kompleks

inklusi

terhadap kompleks inklusi pada konsentrasi 4

glimepirid-β-siklodekstrin co-grinding 30 menit

ppm dengan menimbang kompleks inklusi

menunjukkan adanya puncak β-siklodekstrin,

setara dengan 50 mg glimepirid, dan dilarutkan 332


yaitu pada bilangan gelombang 3368,54 cm-1

jam

dan adanya puncak-puncak glimepirid, yaitu

siklodesktrin, yaitu pada bilangan gelombang

pada bilangan gelombang 1673,36 cm-1; 1542,27

1152,61 cm-1 dan 1029,20 cm-1, serta adanya

cm-1; 1443,62 cm-1; dan 1345,91 cm-1. Pada

puncak

kompleks

gelombang 1544,81 cm-1 dan 1152,61 cm-1.

inklusi

co-grinding

2

jam

juga

terdapat

glimepirid,

puncak

yaitu

pada

bilangan

Puncak-puncak

yaitu pada bilangan 3369,03 cm-1 dan puncak-

mengalami pergeseran, bahkan ada yang hilang

puncak

menunjukkan

gelombang

yaitu

1674,24cm-1

pada

dan 1540,92

bilangan cm-1;

dan

bahwa

yang

β-

menunjukkan adanya puncak β-siklodekstrin, glimepirid,

glimepirid

serapan

glimepirid

sedikit sudah

terkompleks kedalam rongga –siklodekstrin.

1153 cm-1. Pada kompleks inklusi co-grinding 4

Gambar 1. Spektrum FT-IR glimepirid murni

Gambar 2. Spektrum FT-IR β-siklodekstrin

333


Gambar 3. Spektrum FT-IR kompleks inklusi glimepirid-β-siklodekstrin

Hasil difraktogram glimepirid murni

34°). Pada difraktogram hasil kompleks inklusi

pada analisa difraksi sinar X menunjukkan

glimepirid-β-siklodekstrin co-grinding 30 menit,

karakteristik kristalin yang ditunjukkan oleh

2 jam, dan 4 jam menunjukkan terjadinya

puncak interferensi yang khas dan tajam pada

penurunan intensitas yang sangat tajam dari

sudut 2θ (13,4°; 16,6°;18,1°;19,1°; 21°; dan

puncak glimepirid. Penurunan intensitas puncak

26,3°).

juga

menunjukkan terjadinya perubahan derajat

yang

kristalinitas

Difraktogram

menunjukkan

β-siklodekstrin

karakteristik

kristalin

terlihat jelas pada 2θ (12°; 22,8°; 31,7°; dan

terutama

pada

2θ

(13,4°;

18,1°;19,4°; dan 21°).

Gambar 4. Difraktogram sinar X

Hasil

SEM

glimepirid

terlihat

berupa

kecil yang memiliki permukaan kasar dan

bongkahan kristal dengan bentuk yang tidak

bentuk

yang

tidak

beraturan,

yang

beraturan. β-siklodekstrin terlihat seperti

menunjukkan bentuk yang koheren dimana

bongkahan besar dengan tekstur permukaan

morfologi glimepirid dan β-siklodekstrin sulit

yang kasar. Pada kompleks inklusi glimepirid-

untuk dibedakan. Hal ini menunjukkan bahwa

β-siklodekstrin co-grinding 30 menit memiliki

serbuk hasil kompleks inklusi menghasilkan

bentuk seperti bongkahan besar yang tidak

senyawa yang lebih amorf.

beraturan. Pada kompleks inklusi co-grinding 2 jam memiliki bentuk bongkahan yang lebih kecil

dengan

permukaan

yang

kasar.

Sedangkan pada kompleks inklusi co-grinding 4 jam memliki bentuk bongkahan-bongkahan 334


107,5620%±1,1418. Dari semua hasil penetapan kadar yang didapat sesuai dengan

Gambar 5. Morfologi glimepirid

Gambar 7. Kompleks inklusi co grinding 30 menit

Gambar 6. Morfologi β-siklodekstrin

Gambar 8. Kompleks inklusi co grinding 2 jam

Gambar 9. Kompleks inklusi co grinding 4 jam Hasil penetapan kadar glimepirid dalam

persyaratan yang tertera pada Suplemen II

serbuk campuran fisik dan kompleks inklusi

Farmakope Indonesia Edisi IV 2010 dimana

pada co-grinding 30 menit, 2 jam, dan 4 jam

kadar glimepirid tidak kurang dari 90,0% dan

berturut-turut

tidak lebih dari 110,0%.

adalah

102,2686%±0,4537;

106,6545%±0,6930; 104,9909%±2,7598; dan

Hasil disolusi menunjukkan glimepirid tunggal memiliki laju disolusi paling lambat bila 335


dibandingkan

dengan

campuran

fisik

obat. Matriks obat akan mengembang dan

glimepirid-β-siklodekstrin dan kompleks inklusi

mengalami erosi pada waktu yang bersamaan.

glimepirid-β-siklodekstrin.

Lalu

Serbuk

kompleks

medium

disolusi

memasuki

matriks

inklusi co-grinding 4 jam menghasilkan laju

polimer kemudian melarutkan dan mengangkut

disolusi paling cepat. Hal ini menunjukkan

obat yang terlarut tersebut keluar dari dalam

dengan semakin lama proses co grinding akan

matriks melalui pori-pori matriks.

semakin

memperkecil

glimepirid,

sehingga

kelarutan

glimepirid.

ukuran

akan

partikel

Hasil perhitungan ANOVA satu arah

mempermudah

efisiensi disolusi serbuk glimepirid tunggal,

itu,

campuran fisik dan kompleks inklusi dengan

peningkatan laju disolusi ini juga terjadi akibat

menggunakan SPPS 17 menunjukkan bahwa

proses kompleksasi molekul glimepirid kedalam

nilai F hitung = 41,437 dengan Sig. = 0,000 (<

rongga

0,05),

β-siklodekstrin

kristalinitas

kompleks

Disamping

dan

penurunan

tersebut.

yang

berarti

Ho

ditolak.

Hal

ini

Adanya

menunjukkan bahwa rata-rata efisiensi disolusi

perbaikan dalam hal keterbasahan, dispersi

dari glimepirid, campuran fisik dan kompleks

molekul dan luas permukaan yang lebih besar,

inklusi tersebut berbeda nyata. Pada uji Duncan,

penurunan derajat kristalinitas maka akan

terdapat perbedaan efisiensi disolusi yang

meningkatkan kecepatan disolusi molekul obat

siginifikan antara kompleks inklusi co-grinding

yang diinklusi kedalam molekul β-siklodekstrin.

30 menit, 2 jam, dan 4 jam. KESIMPULAN Lamanya

waktu

penggilingan pada

proses co grinding akan mempengaruhi laju disolusi kompleks inklusi yang dihasilkan. Semakin lama waktu penggilingan akan semakin meningkatkan laju disolusi obat. Model kinetika pelepasan glimepirid

UCAPAN TERIMA KASIH

dalam kompleks inklusi mengikuti persamaan model kinetika Korsemeyer-peppas dan Higuchi yang mengindikasikan mekanisme pelepasan

Terimakasih yang tak terhingga kepada PT. Tatarasa Primatama yang telah memberikan bantuan bahan baku glimperid.

menurut hukum difusi Fick’s. Pelepasan obat terjadi karena matriks hidrofilik pada obat akan mengambang di dalam medium disolusi dan akan membentuk lapisan tipis pada permukaan DAFTAR PUSTAKA Bekers, O., Ujitendaal, E.V., Beijnen, J.H., Bult, A., Udenberg, W.J.M., (1991). Cyclodextrin in Pharmaceutical Field. Drug Dev.Ind pharm, 17 (11), 1503-1549.

Chiou, W.L., &Riegelman, S., (1971). Pharmaceutical Applications of Solid Dispersion System. J Pharm Sci, 60(9), 1281-1302.

336


Friedrich, H., Nada, A., Boidmeir, R. (2005). Solid State and Dissolution Rate Characterization of co-ground mixture of Nifedipine and Hydrophilic Carriers, Drug Dev. Ind Pharm, 31, 719-728. Garg, H., & Singh, S., (2009). Solid State Interaction of RaloxifeneHCl with Different Hydrophiliv Carriers During Co-grinding and its Effect on Dissolution Rate, Drug Dev. Ind Pharm, 35, 455-470. Gennaro, A.R. (1985). Remington Pharmacutical Sciences (17thed). Easton: Mack Publishing Company. Kementerian Kesehatan Republik Indonesia. (2010). Suplemen II Farmakope Indonesia Edisi IV. Jakarta. Loftsson, T., & Brewster, M.E., (1996). Pharmaceutical Applications of Cyclodextrins. 1. Drug Solubilization and Stabilization, J Pharm Sci. 85, (10), 1017-1024.

Rowe, R. C., Sheskey, P. J. & Quinn, M. E. (2009). Handbook Of Pharmaceutical Exipients (6thed). London: Pharmaceutical Press. Shirse, P., Rao, S.R., Iqbal, M.M., (2012). Formulation and Evaluation of Cyclodextrin Inclusion Complex Tablets of Water Insoluble Drug-Glimipiride. International Journal of Research in Pharmacy and Chemistry, 2(1), 2231-2781. Watson, D.G. (2010). Analisis Farmasi (edisi 2). Penerjemah: Winny R. Syarief. Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran.

337

Pengaruh Lama Waktu Penggilingan pada Proses Co-Grinding terhadap Laju Disolusi Kompleks Inklusi Glimepirid-β- Siklodekstrin

Recommend Documents