PEMODELAN MOLEKUL HEKSAMETIL PROPILEN AMIN OKSIM (HMPAO) SEBAGAI LIGAN PEMBENTUK RADIOFARMAKA SENYAWA KOMPLEKS 99mTc-HMPAO UNTUK PENCITRA OTAK
HAITAMISYAH
-
PROGRAM STUDI KIMIA FAKULTAS SAINS DAN TEKNOLOGI UNIVERSITAS ISLAM NEGERI SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA 2010 M / 1431 H
PEMODELAN MOLEKUL HEKSAMETIL PROPILEN AMIN OKSIM (HMPAO) SEBAGAI LIGAN PEMBENTUK RADIOFARMAKA SENYAWA KOMPLEKS 99mTc-HMPAO UNTUK PENCITRA OTAK
Skripsi Sebagai Salah Satu Syarat untuk Memperoleh Gelar Sarjana Sains Program Studi Kimia Fakultas Sains dan Teknologi Universitas Islam Negeri Syarif Hidayatullah Jakarta
Oleh : HAITAMISYAH 102096026536
PROGRAM STUDI KIMIA FAKULTAS SAINS DAN TEKNOLOGI UNIVERSITAS ISLAM NEGERI SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA 2010 M / 1431 H
PEMODELAN MOLEKUL HEKSAMETIL PROPILEN AMIN OKSIM (HMPAO) SEBAGAI LIGAN PEMBENTUK RADIOFARMAKA SENYAWA KOMPLEKS 99mTc-HMPAO UNTUK PENCITRA OTAK SKRIPSI Sebagai Salah Satu Syarat untuk Memperoleh Gelar Sarjana Sains Program Studi Kimia Fakultas Sains Dan Teknologi Universitas Islam Negeri Syarif Hidayatullah Jakarta
Oleh HAITAMISYAH NIM.102096026536 Menyetujui,
Pembimbing I
Pembimbing II
Dr. Abdul Mutalib, M.Sc. NIP. 330 000 576
Dr. Thamzil Las NIP.19490516 197703 1 001
Mengetahui, Ketua Program Studi Kimia
Sri Yadial Chalid, M.Si. NIP.19680313 200312 2 001
PENGESAHAN UJIAN
Skripsi yang berjudul “Pemodelan Molekul Heksametil Propilen Amin Oksim (HMPAO) sebagai Ligan Pembentuk Radiofarmaka Senyawa Kompleks 99m
Tc-HMPAO untuk Pencitra Otak ” yang ditulis oleh Haitamisyah NIM
102096026536 telah diuji dan dinyatakan LULUS dalam sidang Munaqosyah Fakultas Sains dan Teknologi, Universitas Islam Negeri Syarif Hidayatullah Jakarta pada hari Kamis, tanggal 17 Juni 2010. Skripsi ini telah diterima sebagai salah satu syarat untuk memperoleh gelar Sarjana Strata Satu (S1) Program Studi Kimia.
Menyetujui, Penguji I
Penguji II
Dr. Mirzan T. Razzak, M.Eng,APU NIP. 330 001 086
Nurhasni, M.Si NIP.19740618 200501 2 005
Pembimbing I
Pembimbing II
Dr. Abdul Mutalib, M.Sc NIP. 330 000 576
Dr. Thamzil Las NIP. 19490516 197703 1 001
-
Mengetahui,
Dekan Fakultas Sains dan Teknologi
Dr. Syopiansyah Jaya Putra, M.Sis NIP. 19680117 200112 1 001
Ketua Program Studi Kimia
Sri Yadial Chalid, M.Si NIP. 19680313 200312 2 001
PERNYATAAN
DENGAN INI SAYA MENYATAKAN BAHWA SKRIPSI INI ADALAH HASIL KARYA SENDIRI YANG BELUM PERNAH DIAJUKAN SEBAGAI SKRIPSI ATAU KARYA ILMIAH PADA PERGURUAN TINGGI
ATAU
LEMBAGA MANAPUN
Jakarta, Juni 2010
Haitamisyah 102096026536
-
ABSTRAK HAITAMISYAH, PEMODELAN MOLEKUL HEKSAMETIL PROPILEN AMIN OKSIM (HMPAO) SEBAGAI LIGAN PEMBENTUK RADIOFARMAKA SENYAWA KOMPLEKS 99mTc-HMPAO UNTUK PENCITRA OTAK. Di bawah bimbingan Dr. Abdul Mutalib, M.Sc. dan Dr. Thamzil Las. Struktur 3 (tiga) dimensi dan urutan kestabilan isomer dari senyawa isomer HMPAO telah ditentukan dengan menggunakan metode komputasi mekanika molekul. Tahap awal dalam pemodelan ialah merancang struktur molekul 2 (dua) dimensi dengan paket program Chem Draw versi 4.5. Hasil pemodelan struktur dua dimensi ini sebagai masukan dalam penentuan stuktur tiga dimensi melalui proses minimisasi energi terhadap molekul tersebut dengan mekanika molekul menggunakan medan gaya MM2 yang terdapat dalam paket program Chem3D versi. 4.5. Hasil perhitungan minimisasi energi menunjukan energi sterik total isomer d-HMPAO 37, 9692 kkal/mol, isomer l-HMPAO 38, 9449 kkal/mol dan isomer m-HMPAO 39,2076 kkal/mol. Dari data energi sterik ini dapat dinyatakan urutan kestabilan d-HMPAO lebih stabil dari l-HMPAO dan m-HMPAO. Perhitungan kelimpahan isomer HMPAO dari data energi sterik tersebut menunjukan bahwa persentase d-HMPAO, l-HMPAO dan m-HMPAO masingmasing adalah 33,35%, 33% dan 32,65%. kata kunci: mekanika molekul, komputasi, Chem3D, isomer, energi sterik.
ABSTRACT HAITAMISYAH, MODELLING OF HEKSAMETHYL PROPYLENE AMINE OXIME (HMPAO) MOLECULAR COMPOUND AS RADIOPHARMATEUTICAL BUILDING LIGAND OF 99mTc-HMPAO COMPLEX FOR CEREBRAL IMAGING. Survised by Dr. Abdul Mutalib, M,Sc and Dr. Thamzil Las. The three dimension structure and stability series for isomer HMPAO’s have been studied using the computational molecular mechanics method. In the first step of modeling was to used the 2D structure paket program Chem Draw version 4.5. It was minimized this modelling result of 2D as include for determination 3D structure through minimization energy process with molecular mechanics using force-field MM2 in program Chem3D version 4.5. The result shown that minimization of energy indicated as the structure energy steric total of isomer dHMPAO was 37.9692 kcall/mol, isomer l-HMPAO 38. 9449 kcall/mol and isomer m-HMPAO 39.2076 kcall/mol. From this data energy steric it was concluded stability periodic of d-HMPAO more stable than that of l-HMPAO and m-HMPAO. The calculation of isomer abundance HMPAO from data steric energy shown the percentage of d-HMPAO, l-HMPAO and m-HMPAO were as 33.35%, 33%, and 32.65% respectively. keyword: molecular mechanics, computation, Chem3D, isomers, steric energy.
KATA PENGANTAR
Bismillahirohmanirrohim, Assalaamu’alaikum wr.wb. Maha suci Tuhanku yang telah menciptakan akal kepada manusia. Sembah dan sujud hamba kepada-Nya. Sungguh luar biasa ciptaan-Nya, akal dapat menentukan mana yang baik dan buruk. Tanpanya manusia akan kehilangan makna yang terdalam. Salawat dan salam hamba selalu haturkan pada junjungan Nabi Muhammad, sebagai nabi yang membawa perubahan dan transformasi radikal dalam sejarah jaman umat manusia. Ajarannya tidak akan pernah padam dalam setiap perdebatan ilmiah di ruang-ruang akademis, dan rakyat jelata sekalipun. Ajarannya telah mengerutkan akal manusia untuk terus berfikir dan berobsesi menuju perubahan-perubahan yang revolusioner, sehingga tetap dinamik mengkreasi karya-karya kontemporer. Skripsi ini disusun berdasarkan data dan hasil pengamatan yang penyusun dapatkan di lokasi penelitian, Pusat Radiasi dan Radioisotop Badan Tenaga Nuklir Nasional (PRR BATAN), Serpong. Penelitian ini dilakukan mulai Juli-Desember 2008 dengan judul ”Pemodelan Molekul Heksametil Propilen Amin Oksim (HMPAO) sebagai Ligan Pembentuk Radiofarmaka Senyawa Kompleks 99m
Tc-HMPAO untuk Pencitra Otak”.
v
Pada kesempatan ini penulis ingin menyampaikan ucapan terima kasih kepada semua pihak yang turut berpartisipasi dan memberikan bantuannya sehingga skripsi ini dapat diselesaikan. Ucapan tersebut terutama kepada: 1. Bapak Dr. Syopiansyah Jaya Putra, M.Sis, selaku Dekan Fakultas Sains dan Teknologi. 2. Ibu Sri Yadial Chalid, M.Si., selaku Ketua Prodi Kimia. 3. Bapak Dr. Abdul Mutalib, M.Sc, selaku Kepala PRR BATAN, dan sebagai Pembimbing I yang telah memberikan izin kepada penulis untuk melakukan penelitian di PRR BATAN, serta membimbing penulis dengan penuh kesabaran dan telah banyak meluangkan waktu, pikiran dan saransaran yang sangat berharga dalam menyelesaikan penelitian dan penyusunan sekripsi ini. 4. Bapak Dr. Thamzil Las, selaku Pembimbing II yang telah banyak meluangkan waktu untuk memberikan masukan-masukan yang sangat berarti dan memberikan dukungan penuh kepada penulis. 5. Salam ta’dzim penulis kepada Ayahanda Ahmad Syadeli bin H. Jamani dan Ibunda Khuriyah binti H. Halimi, selaku kedua orang tua yang selalu mendidik penulis semenjak buaian hingga menemukan “dirinya” sebagai manusia. Buaian dan kasih sayang yang telah diberikannya sungguh tak akan pernah terbalas oleh penulis. 6. Bapak Dr. Mirzan T. Razzak, M.Eng, APU Ibu Ana Muawanah M.Si dan Para Guru serta Dosen yang telah memberikan ilmu dan pengetahuan, semoga ilmu yang telah diajarkan berkah dan menjadi pelita dalam vi
kehidupan dunia dan akhirat penulis. 7. Bapak Jambiha selaku kepala perpustakaan Fakultas Sains dan Teknologi. 8. Saudara-saudara penulis; A. Fansuri, Najahah, Hamdisyah, Roihah, A. Dachlawi, Imam Cahyadi, Sri Ismahati yang senantiasa memberikan dorongan moril dan materiil. (semoga ini bisa menjadi awal dari semua harapan). 9. Pada keponakanku Fitri Fauziah, Aziz, Ita Luthfianty Hesty, Vera Hanifah (Hannan), Dwi, M. Zayyidan F, Zaki yang selalu menghibur penulis dengan kelucuan dan keluguan. Semoga menjadi anak yang shaleh. 10. Pada Ibu Maiyesni, M.Si. dan Titis Sekar Humani, S.Si. yang telah meluangkan waktu untuk berdiskusi dan banyak memberikan masukan dalam penulisan serta penyediaan literatur dalam penelitian ini. Semoga Allah membalas dengan yang lebih baik segala amal baik kalian. 11. Teman-teman diskusi di se-antero Ciputat: Shalahuddin dan keluarga, Ihsana Ramadlon, Dzikri Aziz, Irman Mukhtar M, teman-teman Bed Company, teman-teman KomCab dan teman-teman kos Pak Usman (yours make my world so colour full). 12. Kepada teman-teman seperjuangan, Anas, Heni, Yuli, Zayyanti DH (alm), Rudi, Amsiri, Adi, Subhan, Syarifah, Aisyah, Zulfa dan teman-teman di Program Studi Kimia yang tak bisa disebut satu persatu dan penulis juga mengucapkan terima kasih kepada berbagai pihak yang telah memberikan bantuan dan kerja sama, baik secara langsung maupun tidak langsung. Dengan rasa kerendahan hati dan kerdilnya ilmu yang penulis miliki, vii
semoga tumpahan tinta ini dapat menjadi sebuah biji zarrah dari luasnya ladang ilmu pengetahuan semoga penulisan skripsi ini dapat bermanfaat bagi penelitian selanjutnya. Tidak penulis ingkari, bahwa skripsi ini masih sangat jauh dari kesempurnaan. Oleh karena itu, demi kemajuan di masa depan, penulis sangat mengharapkan kritik dan saran yang membangun dari para pembaca. Sekiranya cukup sekian yang dapat penulis sampaikan. Atas segala dukungannya saya ucapkan terima kasih. Wassalaamu’alaikum wr. wb. Jakarta, 18 Juni 2010
Penyusun
viii
DAFTAR ISI Halaman KATA PENGANTAR ....................................................................................... v DAFTAR ISI ...................................................................................................... ix DAFTAR GAMBAR ......................................................................................... xii DAFTAR TABEL ............................................................................................. xiii BAB I PENDAHULUAN ................................................................................ 1 1.1 Latar Belakang ............................................................................................. 1 1.2 Perumusan Masalah .................................................................................... 4 1.3 Tujuan Penelitian .......................................................................................... 4 1.4 Hipotesis Penelitian....................................................................................... 5 1.5 Manfaat Penelitian ....................................................................................... 5 BAB II TINJAUAN PUSTAKA...................................................................... 6 2.1. Radiofarmaka .............................................................................................. 6 2.2. Ligan Heksametil Propilen Amin Oksim (HMPAO) .................................. 8 2.3. Kompleks Teknesium-99m Heksametil Propilen Amin Oksim (99mTc-HMPAO) ........................................................................................ 11 2.4. Kimia Komputasi ........................................................................................ 13 2.5. Mekanika Molekul (MM) ........................................................................... 14 2.5.1. Energi Uluran (Stretching Energy) ................................................. 16 2.5.2. Energi Tekukan (Bending Energy) ................................................. 18 2.5.3. Energi Putar (Torsion Energy) ........................................................ 19 2.5.4. Energi van der Waals ...................................................................... 21 ix
2.5.5. Energi Elektrostatik ......................................................................... 22 2.6. Mekanika Kuantum ...................................................................................... 24 2.6.1. Metode Ab Initio .............................................................................. 25 2.6.2. Metode Semiempiris ........................................................................ 27 2.7. Paket Program Chem3D Pro Versi 4.5 ........................................................ 29 BAB III METODE PENELITIAN ................................................................. 30 3.1. Waktu dan Tempat Penelitian ..................................................................... 30 3.2. Alat dan Bahan ............................................................................................ 30 3.2.1. Peralatan ......................................................................................... 30 3.2.1.1. Perangkat Keras yang Digunakan ................................................. 30 3.2.1.2. Perangkat Lunak yang Digunakan ................................................ 31 3.2.2. Bahan yang Digunakan .................................................................. 31 3.3. Medan Gaya MM2 (Allinger) ..................................................................... 32 3.4. Penyiapan Struktur Tiga Dimensi Isomer m, d dan l-HMPAO .................. 33 3.5. Evaluasi Energi Sterik Hasil Minimisasi Energi......................................... 34 3.6. Perhitungan Persentase Isomer HMPAO .................................................... 34 BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN .......................................................... 35 4.1. Struktur Isomer m dan d,l-HMPAO ............................................................. 35 4.2. Panjang Ikatan Optimum Isomer HMPAO Hasil Minimisasi...................... 36 4.3. Sudut Ikatan Optimum Isomer HMPAO Hasil Minimisasi. ........................ 37 4.4. Sudut Torsi Isomer HMPAO Hasil Minimisasi. .......................................... 39 4.5. Energi Sterik Total Isomer HMPAO Hasil Perhitungan Mekanika Molekuler (MM). ............................................................................................................ 40 4.6. Perhitungan Persentase Isomer .................................................................... 41 x
BAB V KESIMPULAN DAN SARAN ............................................................ 42 5.1. Kesimpulan .................................................................................................. 42 5.2. Saran............................................................................................................. 42 DAFTAR PUSTAKA ........................................................................................ 43 LAMPIRAN ....................................................................................................... 45
xi
DAFTAR GAMBAR
Hal Gambar 1. Struktur PnAO............................................................................ 9 Gambar 2. Reaksi Sintesis HMPAO............................................................
9
Gambar 3. Bentuk isomer d-HMPAO.......................................................... 10 Gambar 4. Bentuk Isomer l-HMPAO..........................................................
10
Gambar 5. Bentuk Isomer m-HMPAO........................................................
10
Gambar 6. Struktur Kompleks 99mTc-HMPAO............................................ 12 Gambar 7. Rentangan Ikatan Antar Dua Atom............................................
17
Gambar 8. Kurva Energi Rentangan Terhadap Jarak................................... 17 Gambar 9. Energi sebagai Fungsi Sudut Ikatan...........................................
18
Gambar 10. Kurva Harmonis Energi sebagai Fungsi Sudut Ikatan..............
18
Gambar 11. Efek k Terhadap Kurva Energi sebagai Fungsi Sudut Ikatan...
19
Gambar 12. Sudut Torsi dan Persamaan Energi Torsi..................................
20
Gambar 13. Hubungan Energi dan Sudut Torsi Etana..................................
20
Gambar 14. Variasi A, n, dan Φ Terhadap Persamaan Energi Torsi............
20
Gambar 16. Interaksi Elektrostatik................................................................ 22
xii
DAFTAR TABEL
Hal Tabel 1. Bentuk Struktur Senyawa Isomer HMPAO Sebelum Diminimisasi.................................................................................... 31 Tabel 2. Parameter Tetapan Gaya (force-constant) Panjang Ikatan (stretching)....................................................................................... 32 Tabel 3. Parameter Tetapan Gaya (force-constant) Sudut Ikatan (bending). 33 Tabel 4. Parameter Tetapan Gaya (force-constant) Sudut Torsi (torsional). 33 Tabel 5. Bentuk Struktur Senyawa Isomer HMPAO Sesudah diminimisasi
35
Tabel 6. Panjang Ikatan Optimum Isomer HMPAO.....................................
37
Tabel 7. Sudut Ikatan Optimum Isomer HMPAO......................................... 38 Tabel 8. Sudut Torsi Isomer HMPAO..........................................................
40
Tabel 9. Energi Sterik (kkal/mol) Isomer HMPAO Hasil Perhitungan Mekanika Molekul......................................................................... Tabel 10. Kelimpahan Konformer dari Senyawa Isomer HMPAO..............
40 41
xiii
DAFTAR LAMPIRAN
Hal Lampiran 1. Daftar Istilah dan Singkatan.....................................................
45
Lampiran 2. Diagram Langkah Kerja...........................................................
46
Lampiran 3. Print Screen Langkah Kerja Chem Draw.................................
47
Lampiran 4. Print Screen Langkah Kerja Chem3D......................................
48
Lampiran 5. Tabel Nomor Tipe Atom yang ada dalam Parameterisasi..…..
49
Lampiran 6. Tabel Koordinat Kartesian Internal m-HMPAO……………..
50
Lampiran 7. Tabel Koordinat Kartesian Internal d-HMPAO……………...
52
Lampiran 8. Tabel Koordinat Kartesian Internal l-HMPAO………………
54
Lampiran 9. Tabel Koordinat Kartesian Isomer HMPAO............................
56
Lampiran 10. Perhitungan Kelimpahan Konformer......................................
59
xiv
BAB I PENDAHULUAN
1.1.
Latar Belakang Pesatnya kemajuan teknologi nuklir mempunyai andil cukup besar dalam
menunjang bidang kedokteran nuklir, yaitu dalam diagnosis dan dalam terapi penyakit infeksi, inflamasi dan kanker. Radiofarmaka yang digunakan dalam kedokteran dikenal sebagai suatu sediaan yang mengandung radioisotop, serta memenuhi syarat-syarat Farmakope untuk pemakaian pada manusia sebagaimana sediaan obat yang lain. Radiofarmaka merupakan salah satu bidang ilmu yang menunjang dalam kedokteran nuklir dan akhir-akhir ini mengalami perkembangan yang cukup pesat. Hal ini terbukti dengan semakin banyaknya isotop radioaktif yang dimanfaatkan dalam bentuk berbagai jenis. Penemuan senyawa-senyawa radiofarmaka semacam selenium-75-di(piperdinnoetil) selenid, p-iodo-(I-123)-N-isopropilamenfitamin, dan N,N-dimetiln’-(2-hidroksi-5-iodo-3-metilbenzenil-1,3-propandiamin telah menarik banyak minat tentang kemungkinan penggunaan rutin untuk pemeriksaan regional Cerebral Blood Flow (rCBF). Sifat biologis utama yang harus dipenuhi sediaan radiofarmaka demikian adalah kemampuan menembus Blood Brain Barrier (BBB) yang masih utuh serta dapat terdistribusi di dalam otak secara proporsional dengan aliran darah. Tetapi tidak satupun senyawa-senyawa ini yang dapat digunakan secara rutin karena
selenium-75 dan talium-201 mempunyai
1
karakteristik fisis yang kurang baik, sedangkan I-123 harganya mahal. Kemajuan dalam ilmu kedokteran nuklir tersebut telah menimbulkan keinginan banyak peneliti untuk menyediakan radiofarmaka untuk rCBF dengan menggunakan radioisotop teknesium-99m (99mTc). Radioisotop 99mTc sudah tersedia di Indonesia, namun senyawa ligan yang diperlukan untuk maksud tersebut belum banyak tersedia. 99mTc merupakan suatu sediaan radiofarmaka yang dapat digunakan sebagai penyidik otak yang telah mengalami kerusakan terutama kerusakan BBB. Namun mempunyai beberapa kelemahan yaitu tidak dapat menembus sawar darah, jadi hanya terakumulasi di luar sawar darah-otak, sehingga interpretasi dan diagnosanya terbatas. Atas dasar kelemahan tersebut, maka dikembangkan radiofarmaka kompleks 99mTc yang memiliki lipofilitas yang tinggi sehingga mampu menembus BBB. Salah satu ligan pembentuk senyawa kompleks tersebut adalah Heksametil Propilen Amin Oksim (HMPAO). HMPAO ditandai dengan
99m
Tc untuk
membentuk kompleks teknesium-99 Heksametil Propilen Amin Oksim (99mTcHMPAO) yang dapat berdifusi ke dalam jaringan otak dengan menembus sawar darah-otak.
99m
Tc-HMPAO merupakan sediaan radiofarmaka yang digunakan
untuk rCBF dengan Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT). Sebelum ditemukannya senyawa kompleks
99m
Tc-HMPAO, kelainan seperti
tumor, epilepsi, dan stroke sulit dideteksi. Menurut Wayan R. S dkk. (1993: 98), sintesis senyawa HMPAO, menghasilkan isomer meso (m) dekstro (d) dan levo (l) dari struktur HMPAO. Untuk membedakan
isomer m-HMPAO dari d,l-HMPAO dapat ditentukan 2
dengan cara analisis menggunakan Nuclear Magnetic Resonance (NMR) dan dengan analisis kromatografi cair (HPLC), dilihat dari perbedaan waktu retensinya. Melihat manfaat yang besar dari HMPAO untuk perkembangan kedokteran nuklir, maka perlu dilakukan penelitian mengenai sintesis HMPAO yang efisien. Karena itu perlu dilakukan evaluasi kimia untuk menguji tingkat kestabilan dari bentuk-bentuk isomer HMPAO tersebut secara komputasi sebelum digunakan. Akhir-akhir ini minat dalam pemakaian metode teoritis atau komputasi untuk mempelajari struktur dan kestabilan molekul maupun meramalkan terbentuknya senyawa baru semakin meningkat dan cukup populer dikalangan peneliti. Perkembangan komputasi yang sangat pesat dimulai pada tahun 1950 telah mengubah diskripsi suatu sistem kimia dengan masuknya unsur baru diantara eksperimen dan teori yaitu eksperimen komputer (Computer Experiment). Perkembangan pemodelan molekul dengan metode kimia komputasi sangat
didukung
oleh
perkembangan
teknologi
komputer.
Peningkatan
kemampuan komputer memberikan dukungan untuk pembuatan perangkat lunak yang mampu memodelkan senyawa yang tersusun oleh ratusan bahkan ribuan atom. Dalam beberapa tahun terakhir metode mekanika molekul telah banyak dikembangkan untuk perhitungan struktur molekul, baik yang berkaitan dengan analisis struktur yang tidak teratur maupun untuk peramalan struktur yang belum diketahui, perhitungan angka banding (rasio) isomer dan konformer, perhitungan 3
selektivitas ion-ion logam dan perhitungan QSAR (Quantitative Structure-Activity Relationship) senyawa-senyawa kompleks teknesium (Mutalib, 1996). Metode mekanika molekul merupakan metoda kimia komputasi non-mekanika kuantum untuk penentuan struktur molekul, energi, dan beberapa sifat molekul, yang pada pengembangan awalnya digunakan untuk molekul senyawa-senyawa organik dan saat ini digunakan untuk senyawa-senyawa anorganik. Mengingat besarnya manfaat yang dapat diperoleh dari metode kimia komputasi tersebut, penulis mencoba untuk menguji senyawa ligan radiofarmaka yakni isomer-isomer senyawa HMPAO untuk mengetahui tingkat stabilitas dan kelimpahan
konformer
melalui
perhitungan-perhitungan
teoritis
program
mekanika molekul sebagai pengganti trial and error yang membutuhkan waktu, tenaga dan biaya. Dalam penelitian ini akan dipelajari kestabilan struktur isomer meso (m), dekstro (d) dan levo (l) HMPAO dengan metode kimia komputasi mekanika molekul (MM) menggunakan program Chem3D Pro versi 4.5 serta dihitung persentase kelimpahan konformernya.
1.2.
Perumusan Masalah Dari tiga isomer molekul HMPAO (meso, dekstro, dan levo) isomer
yang mana yang memiliki kestabilan yang tinggi dan berapa persentase (%) kelimpahan isomer dari masing-masing isomer tersebut.
4
1.3.
Tujuan Penelitian
1. Menggambar bentuk struktur 2 dimensi senyawa isomer meso (m), dekstro (d) dan levo (l) HMPAO dengan Chem Draw Pro. 2. Merubah struktur molekul 2 dimensi menjadi struktur 3 dimensi dengan menggunakan paket program Chem3D Pro versi 4.5. 3. Menentukan energi sterik isomer-isomer HMPAO melalui minimisasi energi dengan perhitungan mekanika molekul, menggunakan paket program Chem3D Pro versi 4.5. 4. Menentukan urutan kestabilan isomer dan persentase (%) kelimpahan isomer.
1.4.
Hipotesis Penelitian Tingkat kestabilan isomer HMPAO dapat ditentukan secara teoritis dengan
menghitung jumlah energi sterik terendah dari isomer HMPAO menggunakan perhitungan mekanika molekul (MM) menggunakan paket program Chem3D Pro versi 4.5. Dari jumlah energi sterik tersebut dapat ditentukan persentase kelimpahan konformer isomer HMPAO. Isomer yang memiliki persentase tertinggi adalah yang paling stabil.
1.5.
Manfaat Penelitian Hasil penelitian ini dapat dimanfaatkan untuk memilih isomer HMPAO
sebagai ligan pembentukan kompleks radiofarmaka 99mTc-HMPAO untuk pencitra otak. 5
BAB II TINJAUAN PUSTAKA
2.1.
Radiofarmaka Radiofarmaka menurut Farmakope Indonesia Edisi III adalah sediaan yang
mengandung satu jenis radionuklida atau lebih, sedangkan Wolf dan Tubis menyatakan bahwa radiofarmaka sebagai suatu senyawa radioaktif yang dimasukkan ke dalam tubuh manusia, baik untuk tujuan diagnosis maupun pengobatan. Radiofarmaka sangat penting dalam kedokteran nuklir, akhir-akhir ini mengalami perkembangan yang cukup pesat. Walaupun para ahli banyak memberikan batasan-batasan yang berbeda mengenai definisi radiofarmaka, namun pada dasarnya disepakati bahwa radiofarmaka hanyalah berlaku bagi zatzat aktif yang akan digunakan atau dimasukkan dalam tubuh manusia baik untuk tujuan terapi ataupun diagnosis yang memenuhi syarat-syarat sebagai obat. Pada umumnya radiofarmaka yang digunakan dalam bidang kedokteran nuklir adalah untuk tujuan diagnosis, sedangkan untuk terapi relatif sedikit. Radiofarmaka yang digunakan untuk tujuan diagnosis dipakai untuk penyidik organ, mempelajari metabolisme organ tubuh dan mempelajari fungsi organ tubuh. Sediaan radiofarmaka pada dasarnya terdiri atas dua komponen yaitu radionuklida dan senyawa obat. Sehingga untuk memperoleh suatu nilai klinis dari radiofarmaka maka kedua unsur penyusun tersebut harus memiliki
6
kemampuan untuk turut serta dalam fungsi fisiologi tubuh, menempati organ tubuh tertentu, dan pancaran radionuklidanya harus dapat dideteksi. Syarat biologi utama untuk radiofarmaka diagnosa otak adalah kemampuan untuk menembus Blood Brain Barrier (BBB) yang utuh dan menyebar dalam otak secara proporsional dengan aliran darah. Diantaranya adalah muatan listrik, berat molekul, serta lipofilitas dari senyawa radiofarmaka tersebut. Teknesium-99 Heksametil Propilen Amin Oksim (
99m
Tc-HMPAO) merupakan
senyawa kimia yang dapat masuk ke otak karena lipofilitasnya tinggi dan mampu melewati sawar darah otak. Senyawa penyidik ginjal melalui ekskresi tubular berat molekul yang sesuai adalah 600 Dalton, sedangkan yang melalui glomerulus berat molekul senyawa bisa sampai 3500 Dalton. Radiofarmaka untuk penyidik hati berat molekul yang sesuai adalah 400 Dalton dan untuk melewati sawar darah otak pada penatah otak berat molekul yang sesuai adalah 650 Dalton (Misyetti: 2006). Selain syarat biologi utama seperti disebutkan diatas, waktu retensi senyawa radiofarmaka juga berpengaruh. Sekali di dalam otak, distribusi perunut harus tetap dalam waktu yang cukup untuk pengambilan data. Untuk suatu alat gamma kamera SPECT diperlukan waktu 20-30 menit (Swasono R, dkk., 1992). Radioisotop teknesium (Tc) sudah tersedia di Indonesia, namun senyawa ligan yang diperlukan untuk maksud tersebut perlu disintesis. Kompleks (99m-Tc) umumnya dibuat untuk keperluan radiofarmaka. Usaha untuk mengembangkan radiofarmaka selalu dilakukan sesuai dengan keperluan, baik untuk keperluan diagnosis maupun terapi, dan mempunyai 7
sifat-sifat yang cocok untuk organ tubuh yang menjadi sasaran. Secara umum dikemukakan bahwa kompleks kation dapat digunakan untuk penyidik jantung, kompleks anion untuk penyidik ginjal dan kompleks yang netral untuk penyidik otak. Dari penelitian tersebut Heksametil Ppropilen Amin Oksim (HMPAO) adalah yang terbaik dan paling mudah dibuat sebagai ligan dalam penyediaan kit radiofarmaka karena sifatnya yang netral dan lipofilik, sehingga melalui mekanisme difusi pasif dapat melalui sawar darah otak. Menurut Neirinckx, dkk. (1987: 191), senyawa HMPAO merupakan turunan dari senyawa Propilen Amin Oksim (PnAO). HMPAO mempunyai beberapa keistimewaan sebagai senyawa pembawa kompleks teknesium (99mTc), yaitu sifatnya yang netral dan lipofilik, sehingga melalui mekanisme difusi pasif dapat melalui sawar darah otak.
2.2.
Ligan Heksametil Propilen Amin Oksim (HMPAO) Senyawa kompleks banyak digunakan untuk bermacam-macam keperluan,
seperti penggunaan di bidang industri, analitik, kedokteran dan sebagainya. Oleh karena itu sifat kompleks disesuaikan dengan sasaran penggunaannya. Pengertian senyawa kompleks atau koordinasi secara umum adalah senyawa yang pembentukannya melibatkan pembentukan ikatan kovalen koordinasi dalam suatu senyawa koordinasi. Dalam konteks yang lebih khusus, senyawa
koordinasi
adalah
senyawa
yang
pembentukannya
melibatkan
8
pembentukan ikatan kovalen koordinasi antara ion logam atau atom logam dengan atom non logam. PnAO adalah senyawa organik yang mengandung nitrogen sebagai atom donor elektron. Dua molekul amin oksim dapat bergabung dengan dijembatani oleh gugus alkil, sehingga dapat membentuk ligan tetra dentat. Oleh karena itu dapat membentuk kompleks dengan beberapa logam.
Me
NH
HN
Me
Me Me
Me
N
N
OH
OH
Me
Gambar 1. Struktur PnAO HMPAO terdiri dari 3 isomer yaitu meso (m), dekstro (d) dan levo (l). HMPAO diperoleh dengan reaksi kondensasi 2,3 butanadion monoksim dengan 2,2-dimetil-1,3-propana diamin sehingga dihasilkan bisimina. Kemudian bisimina yang dihasilkan direduksi dengan natrium borohidrat. Senyawa HMPAO berbentuk serbuk putih yang mempunyai titik leleh 121–125oC. Dengan reaksi sebagai berikut:
Gambar 2. Reaksi sintesis HMPAO 9
Gambar 3. Bentuk isomer d-HMPAO
Gambar 4. Bentuk isomer l-HMPAO
Gambar 5. Bentuk isomer m-HMPAO Pada sintesis HMPAO selalu diperoleh bentuk m, d, dan l-HMPAO yang merupakan diasteroisomer HMPAO. Karena bentuk d,l-HMPAO mempunyai bioavailabilitas di otak lebih besar dan lebih lama maka bentuk inilah yang digunakan.(Doddy UPW: 1993)
10
Analisis terhadap senyawa hasil sintesis dilakukan dengan Kromatografi Lapis Tipis (KLT), spektrometri Ultra Violet (UV), Kromatografi Kinerja Tinggi (KCKT/HPLC), Spektrometri Infra Merah (IR), dan Spektrometri RMP.(Doddy UPW: 1993)
2.3.
Kompleks Teknesium-99m (99mTc-HMPAO)
Heksametil
Propilen
Amin
Oksim
Menurut D. J Clyde (dalam Effendy, 2007: ), senyawa koordinasi yang sering juga disebut senyawa kompleks, adalah senyawa yang dibentuk oleh ion pusat dengan beberapa gugus ion melalui ikatan kovalen koordinasi. Gugus ion yang terikat pada ion pusat disebut ligan, sedangkan banyaknya ligan yang terikat pada ion pusat senyawa kompleks disebut bilangan koordinasi. Ion teknesium (Tc) dapat mengikat berbagai ligan membentuk senyawa kompleks yang banyak digunakan dalam bidang kedokteran nuklir, walaupun sampai saat ini tentang aspek kimia teknesium masih jarang diketahui sebab umumnya penelitian hanya dilakukan sintesis yang sesuai untuk merancang sediaan radiofarmasi dengan arah spesifik dan karakteristik biologis, sedangkan tentang penjelasan aspek kimianya hanya merupakan dugaan. Kebanyakan senyawa kompleks teknesium bersifat stabil dalam keadaan valensi Tc(V) dengan bentuk ion pusat inti jalur okso [Tc(V)=O]3+ yang diperoleh dari reduksi parteknetat, TcO4- dengan SnCl2. Kompleks amin oksim sudah pernah dipelajari oleh beberapa peneliti terdahulu, diantaranya Murman yang mempelajari kompleks amin oksim dengan Ni dan Cu; Troutner, Jurisson dan Jem-Mao Lo yang mempelajari sintesis 11
kompleks amin oksim dengan
99m
Tc dengan teras okso (Tc=O) dari hasil
penelitian diatas dikemukakan bahwa kompleks TcOPn(AO)2 mempunyai kemampuan untuk berdifusi melewati BBB, bersifat lipofilik dan netral. Tapi masih memiliki beberapa kelemahan. Beberapa kelemahan tersebut adalah bahwa kompleks ini tidak stabil, dan mudah terhidrolisis. Senyawa tersebut dapat bertahan di otak selama 30 detik, dimana dalam waktu tersebut tidak cukup untuk melakukan diagnosis. Sifat toksik dari
99m
Tc-HMPAO telah diteliti oleh tim Amersham (dalam
Doddy UPW, 1993: 17), yang menyatakan bahwa efek biologi
99m
Tc-HMPAO
pada manusia sama dengan efek biologi yang terjadi pada tikus. Perbedaan sifat farmakokinetik
99m
Tc-HMPAO antara tikus dan manusia yaitu pada kecepatan
eliminasi dan prosentase kompleks yang tertimbun pada otak. Perbedaan kadar kompleks pada otak ini disebabkan cardiac out put manusia lebih besar. Struktur senyawa kompleks yang terbentuk antara
99m
Tc dengan HMPAO
adalah sebagai berikut : Me
Me
NH
HN
O Tc
H Me
Me
Me H
N
N
O
Me
O H
Gambar 6. Struktur kompleks 99mTc-HMPAO Struktur
senyawa
kompleks
99m
Tc-HMPAO
mempunyai
bilangan
koordinasi 4. 12
2.4.
Kimia Komputasi Kimia komputasi adalah cabang kimia yang mempelajari sifat-sifat
molekul dan perubahannya melalui komputasi atau simulasi. Contoh-contoh sifatsifat molekul yang dihitung antara lain struktur (yaitu letak atom-atom penyusunnya), energi dan selisih energi, muatan, momen dipol, kereaktifan, frekuensi getaran dan besaran spektroskopi lainnya. Simulasi terhadap makromolekul (seperti protein dan asam nukleat) dan sistem besar, bisa mencakup kajian konformasi molekul dan perubahannya (misal, proses denaturasi protein), perubahan fasa, serta peramalan sifat-sifat makroskopik (seperti kalor jenis) berdasarkan prilaku di tingkat atom dan molekul. Kimia komputasi mensimulasikan struktur dan reaksi kimia secara numerik, berdasarkan hukum fisika fundamental secara utuh ataupun parsial. Terdapat beberapa pendekatan yang dapat dilakukan dengan kimia komputasi: 1. Memperkirakan kemungkinan suatu senyawa dapat di sintesis dalam laboratorium 2. Melakukan simulasi mekanisme reaksi dan menjelaskan hasil pengamatan pada reaksi di laboratorium 3. Memahami sifat dan perubahan pada sistem mikroskopis melalui simulasi yang berdasarkan hukum-hukum interaksi yang ada dalam sistem. Kimia komputasi mampu memberikan informasi mengenai molekulmolekul dan reaksi-reaksi, yang tidak mungkin dapat diperoleh melalui 13
eksperimen, sehingga dapat berfungsi baik sebagai metode utama maupun metode pendukung yang dapat menghasilkan informasi esensial dalam suatu penelitian. Kimia komputasi secara umum dapat dibagi dalam dua metode-metode mekanika molekul dan mekanika kuantum.
2.5.
Mekanika Molekul (MM) Metode-metode
teoritis
atau
komputasi
secara
umum
dapat
dikelompokkan menjadi dua kelompok yaitu, pembentukan model dan metode yang bergantung pada fungsi energi. Salah satu cara untuk mempelajari sruktur molekul dan meramalkan terbentuknya senyawa-senyawa baru adalah dengan menggunakan metode mekanika molekul (MM). Mekanika molekul adalah suatu metode kimia komputasi untuk mempelajari struktur molekul dengan anggapan bahwa molekul merupakan kumpulan atom-atom yang satu sama lain ditata sedemikian rupa oleh berbagai gaya. Gaya-gaya ini dinyatakan dalam bentuk fungsi energi potensial yang menjelaskan gambaran struktur, seperti panjang ikatan, sudut ikatan, dan interaksi ruang (steric). Formulasi perhitungan energi potensial dalam metode mekanika molekul (MM) dari suatu molekul diawali dengan menganggap bahwa molekul merupakan kumpulan atom yang tertata rapih sehingga membentuk geometri yang paling sederhana dengan sterik yang paling rendah. Konfigurasi kesetimbangan digambarkan sebagai suatu minimum di dalam fungsi energi potensial molekuler yang menyatakan interaksi antara semua pasangan atom di dalam molekul. Titik nol fungsi potensial akan sesuai dengan suatu tatanan dimana tiap-tiap ikatan 14
kimia, sudut valensi, pembengkokan atau putaran ikatan mempunyai suatu harga ideal yang hanya ditentukan oleh elektron. Pergeseran dari harga kesetimbangan atau ideal ke harga yang diamati akan menimbulkan suatu sterik. Energi sterik potensial akibat pergeseran atau deformasi untuk suatu molekul dengan n atom koordinat 3n, Xi, dapat ditulis dalam suatu deret Taylor sebagai berikut (Purwadi K P, 1994):
Epot= Uo
+ ∑( ) ∆x + ∑( ) ∆x ∆x + ∑ ( 3n
i=1
∂U ∂xi o
3n
i
1 2
i=1
∂2U ∂xi∂x j o
3n
i
j
1 6
i, j,k=1
∂3U ∂xi ∂x j ∂xk
) ∆x ∆x ∆x +... i
j
k
(1)
o
Sebagai pendekatan pertama (Hooke’s law approximation), suku pertama persamaan (1), Uo, diberi harga nol dan turunan pertama dari suku kedua akan berharga nol sesuai dengan potensial minimum suatu molekul yang memiliki geometri pada energi minimum. Sedangkan suku-suku yang lebih tinggi dari pangkat dua dapat diabaikan (pendekatan harmonis) bila pergeseran (∆Xi, ∆Xj,..dst.) dari koordinat kesetimbangan, Xo, cukup kecil. Jika turunan kedua dari suku ketiga digantikan dengan tetapan, Xo, dan selanjutnya disebut tetapan gaya, maka persamaan menjadi:
E pot =
3n
1 2
∑k
i , j =1
ij
∆ xi ∆ x j
(2)
Semua tetapan gaya, Kij, membentuk matriks K. Karena molekul merupakan sistem himpunan atom-atom yang berisolasi dalam suatu cara yang saling bergantung satu sama lainnya, maka diagonalisasi matriks K akan memberikan nilai-diri (eigen value) sistem yang menyatakan kontribusi energi 15
dari tiap-tiap bentuk gerak vibrasi. Jika semua bentuk gerak, yaitu vibrasi, rotasi, sudut ikatan dilibatkan, maka hasilnya merupakan energi sterik molekul. Energi total molekul atau strain energy sama dengan jumlah fungsi-fungsi energi potensial yang berasal dari deformasi panjang ikatan (streching), Estrech, deformasi sudut ikatan (bending), Ebend, deformasi panjang-sudut ikatan (streching-bending), Estrech-bend, deformasi sudut torsi (torsion), Etorsion, interaksi nonbonding, Enb, dan interaksi elektrostatik, Eel. Interaksi nonbonding merupakan interaksi Van der Waals yang terdiri dari Enon
1,4 VDW
dan E1,4
VDW.
Sedangkan
interaksi elektrostatik terdiri dari interaksi antara muatan dengan dipol dan antara dipol dengan dipol. Karena molekul merupakan sistem himpunan atom-atom yang berisolasi dalam suatu cara yang saling bergantung satu sama lainnya.
Etot = Es + Eb + Etor + EVDW + Eel Etot
= Energi potensial total (kkal/mol)
ES
= Energi uluran (Energi Streching (Å))
Eb
= Energi tekuan (Energy Bending (o))
Etor
= Energi torsi (Energy Torsion (o))
EVDW
= Energi van der Waals
Eel
= Energi Elektrostatik (Coloumb)
(3)
2.5.1. Energi Uluran (Stretching Energy) Persamaan energi uluran didasarkan atas hukum Hooke. Parameter kb mengontrol kemiringan jari pegas ikatan, sementara ro adalah panjang ikatan 16
dalam kesetimbangan. Persamaan ini memperkirakan energi yang berikatan dengan vibrasi di sekitar panjang ikatan kesetimbangan.
Es
=
∑
Bonds
kb 2
(r
− ro
)2
(4)
Gambar 7. Rentangan ikatan antar dua atom
Gambar 8. Kurva energi rentangan terhadap jarak Dari Gambar 8 terlihat bahwa energi minimum tercapai pada kondisi r optimum. Namun pada kenyataannya, keadaan energi minimum natural tidak berada pada keadaan energi minimum yang sebenarnya. Ini terjadi pada molekul dengan lebih dari dua atom (poliatom). Misalnya satu molekul terdiri dari A-B-C yang membentuk sudut. Terdapat dua r natural, masing-masing untuk A-B dan BC, namun dengan adanya interaksi A-C, maka akan mempengaruhi medan gaya A-B dan A-C, sehingga mempengaruhi energi uluran molekul keseluruhannya. 17
2.5.2. Energi Tekukan (Bending Energy) Persamaan energi tekukan juga didasarkan pada hukum Hooke. Parameter kθ mengontrol kemiringan pegas sudut, sementara θo menunjukan sudut kesetimbangan. Persamaan ini mengestimasikan energi yang berkaitan dengan vibrasi di sekitar sudut ikat keseimbangan (equilibrium bond angle). Ebend
=
∑
Angle
ko (θ − θ 2
o
)2
(5)
Gambar 9. Energi sebagai fungsi sudut ikatan Parameter untuk tekukan sudut ditandai untuk setiap ikatan tiga atom berdasarkan tipe mereka, misalnya C-C-C, C-O-C, C-C-H. Efek dari parameter kb dan kθ adalah untuk memperlebar atau menajamkan kemiringan parabola. Semakin besar nilai k, semakin banyak energi yang diperlukan untuk mendeformasi sebuah sudut (atau ikatan) dari nilai naturalnya. Kurva potensial yang dangkal dicapai untuk nilai k di antara 0,0 dan 1,0. potensial Hooke ditunjukan pada Gambar 10 dan 11.
18
Gambar 10. Kurva harmonis energi sebagai fungsi sudut ikatan Dari Gambar 10 dapat dijelaskan, bahwa keadaan energi minimum tercapai pada kondisi θ optimum yang paling stabil dalam suatu molekul.
Gambar 11. Efek k terhadap kurva energi sebagai fungsi sudut ikatan Dari Gambar 11 dijelaskan bahwa semakin besar tetapan k, maka semakin besar pula energi yang diperlukan untuk melakukan tekukan sudut. Tetapan k secara fisik dapat diartikan kelenturan suatu molekul dalam melakukan tekukan sudut, maka semakin besar nilai k, molekul semakin rigid.
2.5.3. Energi Putar (Torsion Energy) Sudut torsi merupakan sudut yang dibentuk oleh dua buah bidang yang saling berhubungan. Persamaan energi torsi juga didasarkan pada hukum Hooke. Parameter τ merupakan sudut torsi, A merupakan amplitudo atau ketinggian dari fungsi, n adalah multiplisiti atau jumlah maksimal dari fungsi, dan Φ adalah faktor fasa yang ditentukan oleh ke arah mana sudut torsi bergeser melalui harga minimumnya.
Etor = ∑ A[1 + cos(nτ − Φ )]
(6) 19
Gambar 12. Sudut torsi dan persamaan energi torsi Energi torsi dimodelkan dengan fungsi periodik sederhana, seperti ditunjukan pada Gambar 13.
Gambar 13. Hubungan energi dan sudut torsi etana Dari Gambar 13, memperlihatkan, bahwa energi terendah tercapai pada keadaan sudut torsi 180o atau aksial. Sementara energi maksimum berada pada keadaan sudut torsi 0o atau gausche. Bentuk parameter untuk rotasi torsi ditandai dengan 4 atom berikatan seperti C-C-C-C, C-O-C-N, H-C-C-H. Energi potensial torsi dengan tiga kombinasi A, n dan Φ ditunjukan dalam plot Gambar 14.
Gambar 15. Variasi A, n, dan Φ terhadap persamaan enegi torsi 20
Dari Gambar 15, dijelaskan parameter A mengontrol amplitudo kurva, parameter n mengontrol periodisitasnya, Φ adalah fasa dan τ adalah sudut torsi. Parameterparameter tersebut ditentukan dari fitting kurva. Perlu diingat lagi bahwa n merefleksikan tipe simetri dalam sudut dihedral. Misalnya energi ikatan CH3-CH3 akan berulang setiap 120o. Secara konvensi konformasi cis dari suatu sudut dihedral dapat dianggap sama dengan sudut torsi nol. Parameter π dapat digunakan untuk menyelaraskan potensial torsi ke keadaan rotamerik awal molekul yang energinya sedang dikomputasi.
2.5.4. Energi van der Waals (Evdw) Interaksi van der Waals didasarkan pada prinsip variasi persamaanpersamaan. Perbandingan dengan hukum gas ideal menunjukkan dua modifikasi yang timbul dari gaya di antara molekul, yang bertolakan pada jarak dekat dan bertarikan pada jarak jauh. Persamaan potensial Lennard-Jones telah digunakan dalam formulasi MM. Secara umum bagian tarik-menarik dari kurva pangkat 6-12 adalah sangat tajam untuk menerangkan interaksi antara atom-atom dalam molekul organik yang mempunyai rentang jarak yang sangat besar. Lifson (dalam Duyeh S: 1996) dan kelompok kerjanya menunjukan bahwa untuk senyawa organik pangkat 9 dan 10 memberikan hasil baik dari pada pangkat 12. Pangkat 12 dalam perhitungan protein bukan keakuratannya, tetapi perhitungan komputasinya sangat cepat dari bentuk pangkat 6. 6 ⎡⎛ r ⎞12 ⎛r ⎞ ⎤ EVDW = ⎢⎜ o ⎟ − 2⎜ o ⎟ ⎥ ⎝ r ⎠ ⎥⎦ ⎢⎣⎝ r ⎠
(7)
21
Teori yang lebih baik dalam menerangkan penolakan antara awan elektron, diungkapkan oleh potensial Bukingham dengan mengganti pangkat 12 ke dalam bentuk eksponensial. Dalam MM3 persamaan energi van der Waals (vdw) diungkapkan persamaan sebagai berikut:
E VDW
⎛ r ⎞ 6 ⎡ ⎟⎤ − 12 ⎜⎜ ⎛ rV ⎞ r ⎟ −5 ⎢ = θ − 2 , 25 ⎜ exp . ⎝ v ⎠ ⎥ ⎟ + 2 , 9 10 ⎢ ⎥ ⎝ r ⎠ ⎣ ⎦
(
)
(8)
Parameter θ untuk menentukan kedalaman sumur potensial, rv adalah jumlah jari-jari van der Waals dari atom-atom yang berinteraksi.
2.5.5. Energi Elektrostatik (Eel) Untuk molekul-molekul besar dengan beberapa ikatan polar perhitungan energi elektrostatik dengan menggunakan hukum coloumb.
E el =
qi q j 4πεDrij
(9)
qiqj adalah muatan atom, D adalah konstanta dielektrik efektif dari pelarut, dan r adalah jarak ikatan. Hasil energi elektrostatik yang diperoleh dari persamaan tersebut sesuai dengan hasil yang didapat dengan cara lain dan persamaan ini sangat efisien untuk digunakan dalam perhitungan molekul-molekul besar.
Gambar 16. Interaksi elektrostatik 22
Selain itu juga bisa terjadi bentuk silang antar energi-energi tersebut diatas. Diantaranya adalah regangan-regangan, sudut ikatan – sudut ikatan, sudut ikatan putaran ikatan. Beberapa peneliti mengusulkan rumusan sebagai berikut. E
ss
=
1 ck 2
ss
[(I
− I
o
)(I
− I
o
)]
(10)
Ess adalah energi regang-regang, c konversi satuan dan kss adalah konstanta regang-regang. E sb =
1 k sb 5 , 02236 2
[(I
− I o ) + (I − I o
)](φ
− φo
)
(11)
dimana Esb adalah energi regang tekuk dan ksb adalah konstanta regang tekuk. E ts = 11 , 995 x
1 k ts 2
[(I
− I o )(1 + cos 3ϖ
)]
(12)
dimana Ets adalah energi torsi regang dan kts adalah konstanta torsi regang E
bb
= 0 , 043828
x
1 k bb (φ − φ o 2
)(φ
− φo
)
(13)
dimana Ebb adalah energi tekuk-tekuk dan kbb adalah konstanta tekuktekuk.
E tb =
1 k tb (φ − φ o )(φ − φ o ) 2
(14)
dimana Etb adalah energi torsi tekuk dan ktb adalah konstanta torsi tekuk. Semua fungsi energi potensial yang saling berinteraksi tersebut, bergabung dan berkombinasi disekitar molekul membentuk medan gaya. Sekali medan gaya ini berhasil disusun dan pemilihan harga-harga parameternya (Ks, Kb, Vdw, dll) dilakukan dengan tepat, maka sebuah geometri dan energi sterik awal dapat dihitung. Selanjutnya dengan menggunakan metode yang lain geometri tersebut 23
dapat
dioptimumkan
yang
kemudian
menghasilkan
energi
total
minimum.(Purwadi K P: 1994)
2. 6.
Mekanika Kuantum Mekanika kuantum merupakan deskripsi matematika tentang prilaku
elektron dan sifat-sifat atom maupun molekul, namun secara praktis persamaan mekanika kuantum hanya memiliki penyelesaian secara pasti untuk suatu sistem elektron. Mekanika kuantum sangat berguna untuk menjelaskan apa yang terjadi di tingkat mikroskopis, misalnya elektron di dalam atom. Atom biasanya digambarkan sebagai sebuah sistem, dimana elektron yang bermuatan negatif bergerak mengelilingi inti yang bermuatan positif. Dalam mekanika kuantum dinyatakan, bahwa energi dan sifat-sifat lain dari molekul dapat diperoleh dengan menggunakan persamaan Schrödinger: HΨ = EΨ H merupakan operator Hamiltonian yang menyatakan energi kinetik dan energi potensial, baik inti maupun atom. Ψ adalah fungsi gelombang yang menyatakan fungsi posisi elektron dan posisi inti, serta menyatakan bahwa elektron adalah gelombang yang dapat menggambarkan kemungkinan lokasi elektron secara pasti, tetapi tidak dapat menentukan secara pasti dimana elektron tersebut berada. Operator Hamiltonian, H secara umum : H
= −
Particles
∑ i
∇ i2 2 mi
+
particles
∑
i< j
∑
qiq
j
r ij
24
∇
2 i
=
∂ 2 ∂ 2 ∂ 2 + + ∂ x i2 ∂ y i2 ∂ z i2
∇ 2 adalah operator Laplacian pada partikel i, mi dan qi berturut-turut adalah massa dan muatan partikel i, serta rij adalah jarak antara partikel-partikel. Istilah pertama memberikan energi kinetik dengan formulasi gelombang. Istilah kedua adalah energi yang berkaitan dengan tarikan atau tolakan coulombic. Formulasi ini merupakan time-independen persamaan Schödinger nonrelativitas. Pada saat ini Hamiltonian diatas tidak pernah digunakan dan permasalahan tersebut dapat disederhanakan dengan memisahkan gerakan elektron dan inti. Inilah yang disebut dengan pendekatan Born Oppenheimer. Hamiltonian untuk molekul yang intinya diam adalah : H
= −
electrons
∑ i
∇ i2 − 2
nuclei
∑
electrons
i
∑ j
Z i + r ij
electrons
∑
i, j
∑
1 r ij
Bagian pertama adalah hanya energi kinetik dari elektron, bagian kedua adalah tarikan elektron pada inti, dan bagian ketiga adalah tolakan antar elektron. Perhitungan dengan mekanika kuantum dibagi menjadi dua golongan utama, yaitu metode ab initio dan metode semiempiris.
2.6.1. Metode ab initio Istilah ab initio berasal dari bahasa latin yang diberikan untuk menandai perhitungan yang diturunkan secara langsung dari prinsip-prinsip teoritis tanpa memasukan data eksperimen. Ab initio mengacu pada perhitungan mekanika kuantum melalui beberapa pendekatan matematis, seperti penggunaan persamaan yang disederhanakan (Born Oppenheimer approximation) atau pendekatan untuk 25
penyelesaian persamaan differensial. Tipe yang paling terkenal dari metode ab initio adalah Hartree-Fock (HF) dengan metode pendekatan medan pusat (central field approximation). Ini berarti tolakan coulombic antar elektron tidak secara spesifik dimasukkan dalam perhitungan, tetapi efek total interaksi korelasinya dimasukkan dalam perhitungan sebagai suatu besaran konstanta. Metode ini merupakan perhitungan variasional, yang berarti bahwa energi pendekatan terhitung adalah sama atau lebih tinggi daripada energi yang sebenarnya. Pendekatan medan pusat ini digunakan, sehingga energi yang diperoleh dengan perhitungan HF selalu lebih tinggi daripada energi eksak dan cenderung pada harga limit tertentu yang dinamakan HF limit. Pendekatan kedua dari perhitungan HF adalah fungsi gelombang harus digambarkan dengan beberapa bentuk fungsi, yang sebenarnya hanya dapat dihitung secara pasti untuk beberapa sistem yang mengandung satu elektron. Fungsi yang digunakan sering sekali merupakan kombinasi linier, dari orbital tipe Slater exp dari orbital tipe Slater exp (∆x) atau orbital tipe Gaussian exp (∆x2), yang sering disingkat STO dan GTO. Fungsi gelombang tersusun atas kombinasi liniear dari orbital atom, atau yang lebih sering terjadi adalah merupakan kombinasi linear dari himpunan fungsi (basic function). Dengan pendekatan ini, banyak perhitungan HF memberikan hasil energi terhitung lebih besar dari HF limit. Himpunan basis (basis set) yang digunakan sering dinyatakan dengan singkatan, seperti STO-3G atau 6-31++G*. Metode ab initio, tidak seperti metode semiempiris atau metode mekanika molekul, bukan menggunakan parameter eksperimen dalam komputasinya. 26
Sisi baik dari metoda ab initio adalah metoda ini menghasilkan perhitungan yang pada umumnya mendekati penyelesaian eksak karena semua jenis pendekatan yang telah dibuat dapat dianggap cukup kecil secara numerik relatif terhadap penyelesaian eksaknya. Sisi buruk dari metoda ab initio adalah mereka merupakan metoda yang “mahal”. Metoda ini memerlukan kapasitas yang besar pada waktu operasi CPU komputer, memori dan ruang penyimpanan (disk). Metoda HF memerlukan waktu berbanding lurus dengan N pangkat 4, N adalah fungsi basis, sehingga perhitungan akan berlipat 16 kali jika fungsi basis yang digunakan dua kali lebih besar. Dalam prakteknya, penyelesaian yang akurat sekali hanya akan diperoleh jika molekul mengandung hanya beberapa puluh elektron. Secara umum, perhitungan ab initio memberikan hasil kualitatif yang sangat baik dan dapat memberikan kenaikan keakuratan hasil kuantitatif jika molekul yang dikaji semakin kecil.
2.6.2. Metode Semiempiris Metode perhitungan semiempiris mekanika kuantum, menyelesaikan persamaan
Schödinger
dengan
pendekatan-pendekatan
tertentu,
untuk
menggambarkan sifat-sifat elektronik atom dan molekul. Untuk menyederhanakan dan mempersingkat persamaan tersebut metode semiempiris membuat beberapa penyederhanaan, yaitu hanya memperhitungkan elektron valensi, mengabaikan integral-integral untuk interaksi-interaksi tertentu; menggunakan standar, tanpa optimasi, fungsi-fungsi basis orbital elektron, dan menggunakan parameterparameter yang diturunkan dari hasil eksperimen. 27
Perhitungan semiempiris disusun dengan cara yang sama dengan perhitungan Hartree-Fock (HF). Beberapa perhitungan, seperti integral elektron ganda diselesaikan dengan cara pendekatan atau sama sekali dihilangkan. Metode ini diparameterisasi dengan cara fitting data untuk menghasilkan beberapa parameter atau angka agar dapat memberikan kesesuaian dengan data eksperimen, dalam rangka mengkoreksi kesalahan perhitungan akibat penghilangan sebagian dari perhitungan HF. Keunggulan dari perhitungan semiempiris adalah mereka lebih cepat daripada perhitungan ab initio. Kekurangan dari perhitungan semiempiris adalah hasilnya sangat bergantung pada tersedianya parameter yang sesuai dengan molekul yang dianalisis. Jika molekul yang dikaji mirip dengan molekul yang ada dalam data base yang digunakan dalam metoda parameterisasi, hasilnya akan baik. Jika molekul yang dikaji berbeda secara signifikan dengan molekul yang digunakan dalam metoda parameterisasi, jawabannya mungkin akan sangat berbeda dengan data eksperimen. Perhitungan semiempiris telah sangat sukses dalam menjelaskan masalah di bidang kimia organik yang hanya mengandung beberapa unsur secara ekstensif dan molekul dengan ukuran yang sedang. Beberapa metode empiris yang biasa digunakan seperti Huckel, Extended Huckel, MNDO, AM1, PM3 dan CNDO. Dalam Gaussian terdapat berbagai program pemodelan dan simulasi molekuler dengan kemampuan melakukan perhitungan kimia yang rumit seperti AMPAC, MOPAC, HyperChem dan Spartan.
28
2. 7.
Paket Program Chem3D Pro Versi 4.5 Paket Program Chem3D Pro Versi 4.5 merupakan salah satu software
yang digunakan sebagai program kimia komputasi dalam pemodelan dan perhitungan kimia komputasi. Paket Program Chem3D Pro Versi 4.5 merupakan suatu perangkat lunak yang terdiri dari ChemDraw Pro untuk memodelkan molekul dalam bentuk dua dimensi dan Chem3D Pro untuk memodelkan molekul dalam bentuk tiga dimensinya. Pada paket program Chem3D Pro Versi 4.5 tersedia beberapa paket program komputasi, diantaranya MOPAC dan Gaussian yang menyediakan paket program untuk metode semiempirik (MM2, Molecular Dynamic), dan metode mekanika molekul. Pada program Chem3D Pro Versi 4.5 parameter-parameter panjang ikatan, sudut ikatan, perputaran ikatan, ikatan van Der Waals, dan energi elektrostatik telah tersedia.
29
BAB III METODE PENELITIAN
3.1.
Waktu dan Tempat Penelitian Penelitian ini dilakukan pada bulan Juli 2008 – Desember 2008 di Pusat
Radiasi dan Radioisotop Badan Tenaga Nuklir Nasional (PRR BATAN), Serpong – Tangerang.
3.2.
Alat dan Bahan
3.2.1. Peralatan Peralatan yang digunakan dalam penelitian ini dapat dikelompokkan dalam dua bagian besar, yaitu perangkat keras (hardware) dan perangkat lunak (software).
3.2.1.1. Perangkat Keras yang Digunakan Perangkat keras dalam penelitian ini adalah seperangkat PC (Personal Computer) multimedia dengan spesifikasi sebagai berikut: Hard Disk Samsung PATA 40 GB 7200 rpm, RAM V-Gen 512 MB, Prosesor AMD Athlon (tm) XP 2600, Monitor Samsung SyncMaster 591s, DVD Combo Samsung, Motherboard Shuttle AN35N, VGA Asus Radeon 9200 SE.
30
3.2.1.2. Perangkat lunak yang Digunakan Perangkat lunak yang digunakan yaitu Sistem Operasi Microsoft® Windows XP® Professional Version 2002 Service Pack 2 dan paket program Chem Office versi 4.5 yang mengandung paket program ChemDraw versi 4.5 untuk merancang struktur molekul dua dimensi dan paket program Chem3D Pro versi 4.5 untuk membangun struktur tiga dimensi melalui perhitungan mekanika molekul dengan menggunakan medan gaya mekanika molekul (MM2).
3.2.2. Bahan yang Digunakan Model struktur molekul 2 dimensi dan 3 dimensi dari isomer meso (m), dekstro (d) dan levo (l) heksametil propilen amin oksim (HMPAO). Bentuk struktur dapat dilihat pada tabel dibawah ini.
Tabel.1. Bentuk struktur molekul isomer HMPAO sebelum diminimisasi Bentuk struktur dua dimensi isomer HMPAO m-HMPAO
d-HMPAO
l-HMPAO
Dari gambar diatas terlihat adanya perbedaan posisi atom (gugus) H dan metil yang terikat pada atom C(6) dan C(7). Pada isomer m-HMPAO terlihat 31
kedua gugus metil yang terikat pada atom C(6) dan C(7) mendekati bidang. Pada isomer d-HMPAO terlihat gugus metil yang terikat pada atom C(6) mendekati bidang dan yang terikat pada C(7) menjauhi bidang. Sedangkan untuk l-HMPAO, gugus metil yang terikat pada C(6) menjauhi bidang dan yang terikat pada pada C(7) mendekati bidang.
3.3.
Medan Gaya MM2 (Allinger) Untuk perhitungan mekanika molekul digunakan medan gaya (force-field)
MM2 yang sudah tersedia dalam paket program Chem3D Pro versi 4.5. parameter medan gaya meliputi tetapan gaya (force-constant) yang berkaitan dengan panjang ikatan (stretching), sudut ikatan (bending), dan sudut torsi (torsional), serta panjang ikatan ideal, sudut ikatan ideal, dan sudut putar ideal.
Tabel 2. Parameter tetapan gaya (force-constant) panjang ikatan (stretching)
Ikatan
Panjang Ikatan (Å)
Tetapan Gaya KS (kcal/Å2)
CAlkane - NAmine
1.438
5.100
NAmine - CAlkane
1.438
5.100
CAlkane - CAlkane
1.497
4.400
CAlkane - NImine
1.260
11.090
NImine - OAlcohol
0
0
32
Tabel 3. Parameter tetapan gaya (force-constant) sudut ikatan (bending) Tetapan Gaya KB
Sudut Ikatan
Sudut XR2 (rad.o)
CAlkane - CAlkane – NAmine
109.470
0.570
NAmine - CAlkane – CAlkane
110.740
1.045
CAlkane - NImine - OAlkohol
120.000
0.400
(kcal/rad2)
Tabel 4. Parameter tetapan gaya (force-constant) sudut torsi (torsional)
Sudut Ikatan
V1 (kcal/rad)
V2 (kcal/rad)
V3 (kcal/rad)
NAmine-CAlkane-CAlkane-CAlkane
0.100
0.400
0.500
CAlkane-CAlkane-NAmine-CAlkane
0.000
0.000
0.000
NImine-CAlkane-CAlkane-NAmine
0.000
0.000
0.000
OAlcohol-NImine-CAlkena-CAlkena
0
0
0
NAmine-CAlkena-CAlkena-NImine
0.000
0.000
0.000
3.4.
Penyiapan Struktur Tiga Dimensi Isomer m, d, dan l-HMPAO Bentuk struktur dua dimensi isomer m, d, dan l-HMPAO disiapkan dengan
menggunakan paket program ChemDraw yang terdapat dalam paket program Chem3D Pro versi 4.5. Struktur dua dimensi m, d, dan l-HMPAO yang telah dibuat diubah menjadi bentuk tiga dimensi dengan menggunakan paket program Chem3D Pro versi 4.5. melalui minimisasi energi dengan perangkat mekanika molekul (MM) yang terdapat dalam paket program Chem3D Pro versi 4.5. 33
3.5.
Evaluasi Energi Sterik Hasil Minimisasi Energi Hasil minimisasi energi melalui perhitungan mekanika molekul dievaluasi
dengan melihat korelasi komponen-komponen energi sterik, yaitu energi ulur, energi tekuk, energi ulur-tekuk, energi putar, energi van der Waals, dan energi elektrostatik terhadap struktur molekul (panjang ikatan, sudut ikatan dan sudut putar).
3.6.
Perhitungan Persentase Isomer HMPAO Kelimpahan konformer dihitung dengan menggunakan fungsi partisi dari
distribusi Boltzman berikut:
Ni
= 100
QTotal =
e − ( Ei / RT ) QTotal
∑e
(15)
− ( Ei / RT )
i
QTotal =
e − ( Ed / RT )
(16) +
e − ( El / RT )
+
e − ( Em / RT )
Dimana R adalah konstanta gas 8,314 J mol-1K-1, e bilangan natural, T suhu dalam K dan Q adalah jumlah total dari bentuk keseluruhan (isomer) yang mungkin. Dari persamaan (15) tersebut dapat diperkirakan persentase keberadaan m dan d,l-HMPAO.
34
BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN
4.1.
Struktur Isomer m, d, dan l-HMPAO Hasil Minimisasi Hasil minimisasi energi dalam bentuk struktur tiga dimensi isomer
HMPAO ditunjukkan di Tabel 5.
Tabel 5. Bentuk struktur senyawa HMPAO sesudah diminimisasi Bentuk struktur senyawa
Bentuk struktur tiga dimensi
Bentuk struktur dua dimensi
H H
N N
m-HMPAO
H
H
N N
OH
OH
H N
d-HMPAO
H
N H N
H
N
OH
OH
H N
l-HMPAO
H
N H H N
N
OH
OH
*untuk menyederhanakan tampilan struktur, atom hidrogen dan elektron sunyi tidak ditunjukan dalam gambar
35
Keterangan gambar : :N :O :C
Pada Tabel 5 tersebut terlihat tidak ada perubahan posisi atom pada masing-masing isomer HMPAO setelah diminimisasi, dimana posisi masingmasing atom pada setiap isomer masih sama yaitu perbedaan posisi atom (gugus) H dan metil yang terikat pada atom C(6) dan C(7). Pada isomer m-HMPAO terlihat kedua gugus metil yang terikat pada atom C(6) dan C(7) mendekati bidang. Pada isomer d-HMPAO terlihat gugus metil yang terikat pada atom C(6) mendekati bidang dan yang terikat pada C(7) menjauhi bidang. Sedangkan untuk l-HMPAO, gugus metil yang terikat pada C(6) menjauhi bidang dan yang terikat pada pada C(7) mendekati bidang.
4.2.
Panjang Ikatan Optimum Isomer HMPAO hasil Minimisasi Pada Tabel 2 terdapat 3 tipe parameter panjang ikatan yang mewakili jenis
ikatan pada isomer HMPAO, yaitu CAlkane - NAmine, NAmine - CAlkane, CAlkane - CAlkane, CAlkane - NImine, NImine - OAlcohol yang secara berurutan diberi kode panjang ikatan 1-8, 8-1, 1-2, 2-37, 37-6. Setelah dilakukan minimisasi energi terjadi perubahan nilai panjang ikatan dari ikatan CAlkane - NAmine, dan NAmine - CAlkane, yaitu 1. 453 Å untuk semua isomer HMPAO (Tabel 6) nilai ini lebih besar dari nilai panjang ikatan dalam kesetimbangan yaitu 1.438 Å. Panjang ikatan yang memberikan energi uluran terendah disebut panjang ikatan optimum atau panjang ikatan 36
natural, yaitu nilai ikatan ketika semua nilai yang lain diset pada keadaan nol. Parameter tetapan gaya stretching (KS) merupakan pengontrol kemiringan dari pegas ikatan secara fisik menunjukan kelenturan atau rigidnya suatu ikatan. Parameter konstanta stretching (KS) adalah pengontrol kemiringan dari pegas ikatan dan merupakan konstanta gaya yang secara fisik menunjukan kuatnya ikatan. Semakin besar nilai KS maka semakin besar energi yang dibutuhkan untuk memutuskan ikatan tersebut. Tabel 6 memperlihatkan panjang ikatan optimum isomer HMPAO setelah minimisasi energi.
Tabel 6. Panjang ikatan optimum isomer HMPAO Isomer m-HMPAO
d-HMPAO
l-HMPAO
Ikatan
Å
Ikatan
Å
Ikatan
Å
CAlkane - NAmine
1,453
CAlkane - NAmine
1,453
CAlkane - NAmine
1,453
NAmine - CAlkane
1,453
NAmine - CAlkane
1,453
NAmine - CAlkane
1,453
CAlkane - CAlkane
1,497
CAlkane - CAlkane
1,497
CAlkane - CAlkane
1,497
CAlkane - NImine
1,260
CAlkane - NImine
1,260
CAlkane - NImine
1,260
NImine - OAlcohol
1,316
NImine - OAlcohol
1,316
NImine - OAlcohol
1,316
Total
6,979
Total
6,979
Total
6,979
4.3.
Sudut Ikatan Optimum Isomer HMPAO Hasil Minimisasi Tabel 7. memperlihatkan nilai sudut ikatan isomer HMPAO setelah
minimisasi energi. Pada Tabel 3 terdapat 3 tipe parameter sudut ikatan yang 37
terjadi pada isomer HMPAO, yaitu CAlkane - CAlkane – NAmine, NAmine - CAlkane – CAlkane, CAlkane - NImine - OAlkohol, secara berurutan diberi kode sudut ikatan (1-1-8), (8-1-2), (2-37-6). Dari Tabel 7 terlihat bahwa besar energi sterik dari sudut ikatan (bending energy) total terendah dimiliki m-HMPAO. Rendahnya nilai energi sterik m-HMPAO dipengaruhi oleh sudut ikatan atom C(8)-N(11)-O(14) sebesar 119,998o. Dimana nilai tersebut lebih kecil dari nilai yang terdapat pada parameter konstanta gaya (Tabel 3) yaitu 120o. Parameter konstanta tetapan gaya sudut ikatan (Bending, KB) merupakan pengontrol kemiringan dari pegas sudut. Efek dari KB adalah untuk memperlebar atau menajamkan kemiringan parabola. Semakin besar nilai KB, semakin banyak energi yang dibutuhkan untuk mendeformasi sebuah sudut dari nilai naturalnya. Tetapan KB secara fisik dapat diartikan kelenturan suatu molekul dalam melakukan tekukan sudut, sehingga semakin besar nilai KB, molekul semakin rigid.
Tabel 7. Sudut ikatan optimum isomer HMPAO
m-HMPAO Ikatan Sudut CAlkane - CAlkane 109,500o – NAmine
Isomer d-HMPAO Ikatan Sudut CAlkane - CAlkane 109,502o – NAmine
l-HMPAO Ikatan Sudut CAlkane - CAlkane 109,500o – NAmine
NAmine - CAlkane
NAmine - CAlkane
NAmine - CAlkane
– CAlkane CAlkane - NImine - OAlkohol
110,740o 119,998o
– CAlkane CAlkane - NImine - OAlkohol
110,740o 120o
110,740o
– CAlkane CAlkane - NImine -
120,00o
OAlkohol
38
4.4.
Sudut Torsi Isomer HMPAO Hasil Minimisasi Tabel 8 memperlihatkan nilai sudut torsi optimum isomer HMPAO setelah
minimisasi energi. Energi tosi (torsion energy) adalah energi yang dibutuhkan oleh dua atom yang terikat dan dihubungkan oleh suatu ikatan. Pada Tabel 4 terdapat 5 tipe parameter sudut ikatan yang terjadi pada isomer HMPAO, yaitu NAmine-CAlkane-CAlkane-CAlkane, CAlkane-CAlkane-NAmine-CAlkane, NImine-CAlkane-CAlkaneNAmine, OAlcohol-NImine-CAlkena-CAlkena, NAmine-CAlkena-CAlkena-NImine secara berurutan diberi kode sudut torsi: (8-1-1-1), (2-1-8-1), (8-1-2-37), (1-2-37-6) dan (37-2-1-8). Berdasarkan hasil minimisasi (Tabel 8), sudut torsi terendah dimiliki d dan lHMPAO. Pada d-HMPAO terdapat pada ikatan NAmine-CAlkane-CAlkane-CAlkane atau (8-1-1-1) sebesar 59,999o, dan pada ikatan NImine-CAlkane-CAlkane-NAmine atau (8-12-37) sebesar 0,316o. Sedangkan pada l-HMPAO terjadi pada ikatan NImineCAlkane-CAlkane-NAmine atau (8-1-2-37) sebesar 0,316o dan pada ikatan NImine-CAlkaneCAlkane-NAmine atau (37-2-1-8) sebesar 0,000o. Parameter konstanta V1, V2 dan V3 menentukan hambatan disekitar ikatan (sebagai contoh pada tipe torsi NAmine-CAlkane-CAlkane-CAlkane, 8-1-1-1 adalah hambatan yang terjadi disekitar ikatan CAlkane-CAlkane).
39
Tabel 8. Sudut torsi isomer HMPAO Isomer m-HMPAO Ikatan
d-HMPAO
l-HMPAO
Sudut
Ikatan
Sudut
Ikatan
Sudut
NAmine-CAlkaneCAlkane-CAlkane
-60,004o
NAmine-CAlkaneCAlkane-CAlkane
59,999o
NAmine-CAlkaneCAlkane-CAlkane
60,001o
CAlkane-CAlkaneNAmine-CAlkane
-180 o
CAlkane-CAlkaneNAmine-CAlkane
180o
CAlkane-CAlkaneNAmine-CAlkane
-180o
NImine-CAlkaneCAlkane-NAmine
0,838o
NImine-CAlkaneCAlkane-NAmine
0,316o
NImine-CAlkaneCAlkane-NAmine
0,316o
OAlcohol-NImineCAlkena-CAlkena
180o
OAlcohol-NImineCAlkena-CAlkena
-180o
OAlcohol-NImineCAlkena-CAlkena
-180o
NAmine-CAlkenaCAlkena-NImine
0,895o
NAmine-CAlkenaCAlkena-NImine
0,316o
NAmine-CAlkenaCAlkena-NImine
0,000o
4.5.
Energi Sterik Total Isomer HMPAO Hasil Perhitungan Mekanika Molekul
Tabel 9. Energi sterik (kkal/mol) isomer HMPAO hasil perhitungan mekanika molekul Energi Senyawa
Putar
Non VDW
1,4 VDW
Dipol/ Dipol
Total (kkal/ mol)
0.9634 3.8768 0.0144
1.0805
21.7902
16.5250
-5.0427
39.2076
0.5774 5.1521 0.0095
0.9997
20.3479
16.1852
-5.3026
37.9692
0.9695 4.0129 0.0157
0.9489
22.0695
16.3648
-5.4364
38.9449
Ulur mHMPAO dHMPAO lHMPAO
Tekuk
UlurTekuk
40
Dari Tabel 9 di atas terlihat bahwa isomer d-HMPAO merupakan isomer yang paling stabil karena memiliki energi sterik paling rendah dibandingkan energi sterik dari isomer l dan m-HMPAO. Rendahnya energi sterik d-HMPAO disebabkan oleh rendahnya energi ulur dan energi ulur-tekuk.
4.6.
Perhitungan Persentase Konformer Hasil perhitungan kelimpahan isomer HMPAO dengan menggunakan
fungsi partisi dari distribusi Boltzman (persamaan 15) ditunjukan di Tabel 10.
Tabel 10. Kelimpahan konformer dari isomer senyawa HMPAO Senyawa m-HMPAO d-HMPAO l-HMPAO
Persen (%) Isomer 32,65 34,35 33
Dari nilai total energi sterik minimum hasil minimisasi dari senyawa isomer HMPAO didapatkan isomer d-HMPAO yang paling rendah. Makin rendah energi sterik suatu produk makin stabil senyawa kompleks tersebut, hal ini sesuai dengan persamaan (16), dimana energi sterik terendah akan memberikan persentase isomer tertinggi.
41
BAB V KESIMPULAN DAN SARAN
5.1
Kesimpulan Dari hasil penelitian komputasi yang telah dilakukan terhadap isomer
HMPAO melalui perhitungan mekanika molekul (MM) menggunakan program Chem3D Pro versi 4.5 dapat disimpulkan bahwa: 1. Struktur 3 (tiga) dimensi m-HMPAO, d-HMPAO dan l-HMPAO telah dapat ditentukan dengan pemodelan molekul dengan menggunakan metode mekanika molekul (MM) dimana struktur 3 dimensi tersebut sampai saat ini belum dilakukan penelitian dengan metode difraksi sinar-x. 2. Urutan kestabilan isomer HMPAO adalah d-HMPAO > l-HMPAO > mHMPAO. 3. Persentase masing masing isomer HMPAO adalah; d-HMPAO 34,35%, lHMPAO 33% dan m-HMPAO 32,65%.
5.2. Saran Untuk mengetahui sifat fisikokimia setiap isomer tersebut, bilangan kepolaran, spektra IR, spektrum mNMR dan lain-lain disarankan untuk dipelajari menggunakan metode perhitungan mekanika kuantum baik semiempiris maupun ab initio.
42
DAFTAR PUSTAKA
Achmadi, Suminar Setiati.1991. Diktat Kuliah Kimia Organik Fisik. IPB, Bogor
Arsyad, M. Natsir. 2001. Kamus Kimia: Arti dan Penjelasan Ilmiah. PT Gramedia Pustaka Utama, Jakarta Banerjee, S. Samuel, G. Kothari, K., H D Sarma., M R A Pillai., 1999. On the Shyntesis, Isolation, and Radiochemical Studies for the Preparation of in-house Kits for 99mTc-meso and d,l-HMPAO: a Few Additional Observations. J. Nuc. Med & Bio, vol 26, h.327338. B. J. Phillip, L. A Norman. 1992. Molecular Mechanics Art and Sciences. Rev. Comp. Chem. 2. Burket, Ulrich & N. L. Allinger. 1982. Molecular Mechanics. ACS Monograph 177. Washington DC. CHEM3D PROTM Version 4.5. 1995. Cambridge Soft Corporation.
China Institute of Atomic Energy. 1988. Synthesis and Purification of d,lHMPAO. A Training Course Manual. Clark, Tim. 1985. Handbook of Computational Chemistry. Jhon Willey and Sons New York. UPW, Doddy. 1993. Sintesis HMPAO Sediaan Radiofarmasi. Skripsi Universitas Padjajaran, Bandung Effendy. 2006. Teori Baru Kimia Koordinasi Jilid 1. Bayumedia Publishing, Malang-Jawa Timur Effendy. 2007. Teori VSEPR Kepolaran dan Gaya Antar Molekul. Bayumedia Publishing, Malang-Jawa Timur http://www.batan.go.id 12 Januari 2007, pk. 13.30 WIB. Muhayatun., Susanto Imam Rahayu., Abdul Mutalib., Prediksi Struktur Geometri dan Kestabilan Senyawa Kompleks Menggunakan Beberapa Metode Perhitungan. 18 hlm.
43
Kasino Putro, Purwadi. 1994. Desain Senyawa Renium Nitrido Propilen Amin Oksim Menggunakan Metode Mekanika molekuler. Risalah Presentasi Ilmiah Hasil Studi Program Magister. BATAN. h.543-562 Maiyesni. 2008. Parameterisasi Medan Gaya Senyawa Kompleks Radiofarmaka Teknesium untuk Paket Program CS Chem3D. Tesis Program Pasca Sarjana Universitas Indonesia, Jakarta Misyetti. 2006. Kajian Instabilitas Kit Kering Radiofarmaka Bertanda 99m-Tc Ditinjau Dari Aspek Kimia dan Fisika. J. Sains & Teknologi Nuklir Indonesia, vol. 7, h. 65-81 Mutalib, A. 1996. Studi Struktur Senyawa-senyawa Kompleks Teknesium (V) dan Renium (V)-Okso Merkaptoglisinglisinglisin (MAG3) dengan Perhitungan Mekanika Molekul. Hasil Penelitian PPR, vol. 2, h.4967. Neirinckx R. D., Canning LR, Piper IM, David P Nowotnik., Roger D Pickett., Richard A Holmes., Wynn A Volkert., Alan M Foster., Peter S Weisner., Janet A Marriott, Sue B Chaplin., 1987. Technetium-99m d,l-HMPAO: a New Radiopharmaceutical for SPECT Imaging of Regional Cerebral Blood Prefussion. J. Nuc. Med, vol 28, h.191202. Pranowo, H.D., 2004. Pengantar Kimia Komputasi, Austrian-Indonesian Center for Computational Chemistry (AIC), Jurusan Kimia Fakultas MIPA UGM, Yogyakarta R. Tamat, Swastono., Siti Darwati., Fitri Yunita., Suhardiyoso S., Sri Bagiawati., Purwoko., Wayan R. S., Adang H Gunawan., Imas Komala., 1992. Sintesis Bahan Baku Sediaan Radiofarmasi Heksametil Propilen Amin Oksim (HMPAO). Hasil Penelitian PPR, Batan Setiawan, Duyeh. 1996. Senyawa Koordinasi Teknesium (V)-99 Nitrido dengan Ligan N,N1 – 1,2 Etilen Bis-L-Sistein Sietilester. Tesis Program Pasca Sarjana ITB, Bandung Sitorus, Marham. 2008. Kimia Organik Fisik. Graha Ilmu, Yogyakarta Syukri, S. 1999. Kimia Dasar 1. ITB, Bandung
Wisnukaton, Kadarisman. 1994. Sintesis dan Studi Kstabilan Zr-Molibdat: Uji Penglepasan 99mTc dari matriks Zr-Mo. Risalah Presentasi Ilmiah Hasil Studi Program Magister. BATAN. h.171-188 44
Lampiran 1. Daftar Istilah dan Singkatan Single Photon emission
:
Merupakan teknik imaging pada kedokteran nuklir menggunakan sinar-γ.
Computed Tomography (SPECT) Medan Gaya (Force-
:
program komputasi mekanika molekul.
Field) Ab initio
Himpunan parameter dan fungsi matematika pada
:
Pendekatan mekanika kuantum yang melibatkan semua elektron dalam perhitungannya.
Chem3D
:
Merupakan paket program pemodelan molekul untuk PC dan Machintosh. Pada Chem3D tersedia paket program komputasi, diantaranya MOPAC yang menyediakan paket program untuk metode semiempirik (AM1, PM3, MNDO, MNDO/3) dan metode mekanika molekul (MM2).
Konformasi
:
Penataan
atom-atom
dalam
ruang
secara
berlainan. Mekanika kuantum
:
Perhitungan sifat molekul yang berdasarkan persamaan Schördinger yang memperhitungkan interaksi antara elektron-elektron dalam molekul.
Mekanika molekul
:
Metode perhitungan geometri dan energi suatu molekul yang berdasarkan fungsi-fungsi potensial empiris yang diambil dari mekanika klasik.
MM2
:
Molecular Mechanics 2. perhitungan mekanika molekul yang menggunakan medan gaya versi dua pada program MM2.
Semiempiris
:
Perhitungan orbital molekul yang menggunakan beberapa pendekatan dan hanya elektron-elektron valensi.
45
Lampiran 2. Diagram Langkah Kerja
Model Molekul 2 (dua) Dimensi
Model Molekul 3 (tiga) Dimensi Chem Draw Pro versi 4.5
Chem3D Pro Versi 4.5
Optimasi Geometri
Interpretasi Data
46
Lampiran 3. Print Screen Langkah Kerja Chem Draw
Langkah A
Langkah B
Langkah C
Langkah D
Langkah E 47
Lampiran 4. Print Screen Langkah Kerja Chem3D
Langkah A
Langkah C
Langkah B
Langkah D
48
Lampiran 5. Tabel Nomor Tipe Atom yang ada dalam Parameterisasi Name
Symbol
VDW
Text#
Rectification
Geometry
C Alkane
C
1.431
1
H
Tetrahedral
N Amine
N
1.392
8
H Amine
Trigonal Pyramid
N Imine
N
1.392
37
H Amine
Bent
O Alcohol
O
1.322
6
H Alcohol
Bent
C Alkena
C
1.462
2
H
Trigonal Planar
Double
Bound to Type
1 C Carbonyl 1
49
Lampiran 6. Tabel Kordinat Kartesian Internal m-HMPAO Atom C(1) C(2) C(3) N(4) N(5) C(6) C(7) C(8) C(9) C(10) N(11) N(12) C(13) O(14) O(15) C(16) C(17) C(18) C(19) H(20) H(21) H(22) H(23) H(24) H(25) H(26) H(27) H(28) H(29) H(30) H(31) H(32) H(33) H(34)
Bond Atom
Bond Length
Angle Atom(Å)
Angle (o)
C(1) C(1) C(3) C(2) N(5) N(4) C(6) C(7) C(8) C(8) C(9) C(9) N(11) N(12) C(7) C(6) C(1) C(1) C(2) C(2) C(3) C(3) N(4) N(5) C(6) C(7) C(10) C(10) C(10) C(13) C(13) C(13) O(14)
1.5230 1.5230 1.4530 1.4530 1.4530 1.4530 1.4970 1.4970 1.4970 1.2600 1.2600 1.4970 1.3160 1.3160 1.5230 1.5230 1.5230 1.5230 1.1151 1.1078 1.1081 1.1148 1.0200 1.0200 1.1130 1.1130 1.1144 1.1144 1.1147 1.1144 1.1144 1.1147 0.9420
C(2) C(1) C(1) C(2) C(3) N(5) N(4) C(6) C(6) C(7) C(7) C(8) C(9) N(4) N(5) C(2) C(2) C(1) C(1) C(1) C(1) C(3) C(2) N(5) N(4) C(8) H(28) H(28) C(9) H(31) H(31) N(11)
109.4694 109.4998 109.5001 107.6996 107.6997 110.7405 110.7395 121.3997 119.2993 119.3002 121.3986 119.9995 120.0004 108.7997 108.8007 109.4700 109.4697 110.1725 101.1535 100.8440 110.1236 109.4697 109.4696 108.8004 108.8004 110.0000 107.9681 107.6902 109.9996 107.9680 107.6899 109.4707
2nd Angle Atom
2nd Angle (o)
2nd Angle Type
C(2) C(3) C(1) C(1) C(2) C(3) N(5) C(10) N(4) N(12) C(6) C(7) C(9) C(8) C(3) C(3) N(5) N(5) N(4) N(4) C(7) C(6) C(8) C(9) C(6) C(8) C(8) C(7) C(9) H(32) C(8)
59.9986 -59.9990 179.6835 -180.0000 -180.0000 179.6841 -179.6853 119.2987 0.0000 119.2986 180.0000 -180.0000 109.5098 109.5095 109.4700 109.4700 111.0896 114.5684 114.9432 110.8767 109.4707 109.4695 109.3899 109.3900 60.1539 109.9993 109.9999 60.1550 110.0000 107.6907 -120.0006
Dihedral Dihedral Dihedral Dihedral Dihedral Dihedral Dihedral Pro-R Dihedral Pro-R Dihedral Dihedral Pro-R Pro-S Pro-R Pro-S Pro-R Pro-S Pro-R Pro-S Pro-R Pro-R Pro-R Pro-S Dihedral Pro-S Pro-R Dihedral Pro-S Pro-S Dihedral
Dilanjutkan
50
Atom
Bond Atom
Bond Length
Angle Atom(Å)
Angle ( )
H(35) H(36) H(37) H(38) H(39) H(40)
O(15) C(16) C(16) C(16) C(17) C(17)
0.9420 1.1144 1.1144 1.1147 1.1144 1.1144
N(12) C(7) C(7) C(7) C(6) C(6)
109.4715 109.9996 110.0000 110.0003 109.9996 109.9999
2nd Angle Atom C(9) N(4) H(36) H(36) N(5) H(39)
H(41) H(42) H(43) H(44) H(45) H(46) H(47) Lp(48) Lp(49) Lp(50) Lp(51) Lp(52) Lp(53) Lp(54)
C(17) C(18) C(18) C(18) C(19) C(19) C(19) O(15) O(15) N(4) N(5) N(11) N(12) O(14)
1.1148 1.1144 1.1144 1.1147 1.1144 1.1144 1.1147 0.6024 0.5906 0.5730 0.6003 0.6001 0.5999 0.6019
C(6) C(1) C(1) C(1) C(1) C(1) C(1) N(12) N(12) C(3) C(2) C(8) C(9) N(11)
110.0002 109.9995 109.9997 109.9998 109.9994 109.9996 109.9997 109.1166 111.1474 113.0231 110.3917 121.8764 121.8640 109.3891
Lp(55)
O(14)
0.5889
N(11)
111.4360
o
2nd Angle (o)
2nd Angle Type
-120.0008 60.1555 107.9674 107.6892 60.1553 107.9683
Dihedral Dihedral Pro-R Pro-S Dihedral Pro-R
H(39) C(2) H(42) H(42) C(2) H(45) H(45) H(35) H(35) C(7) C(6) O(14) O(15) H(34)
107.6906 60.1544 107.9681 107.6900 60.1544 107.9677 107.6902 100.5887 95.8964 105.3513 110.0035 118.1148 118.1040 100.6722
Pro-S Dihedral Pro-R Pro-S Dihedral Pro-R Pro-S Pro-R Pro-S Pro-S Pro-S Pro-R Pro-R Pro-R
H(34)
94.9922
Pro-S
51
Lampiran 7. Tabel Kordinat Kartesian Internal d-HMPAO Atom C(1) C(2) C(3) N(4) N(5) C(6) C(7) C(8) C(9) C(10) C(11) C(12) N(13) N(14) C(15) O(16) O(17) C(18) C(19) H(20) H(21) H(22) H(23) H(24) H(25) H(26) H(27) H(28) H(29) H(30) H(31) H(32) H(33)
Bond Atom
Bond Length(Å)
Angle Atom
Angle ( )
C(1) C(1) C(2) C(3) C(1) C(1) N(4) N(5) C(8) C(9) C(10) C(10) C(11) C(11) N(13) N(14) C(8) C(9) C(2) C(2) C(3) C(3) N(4) N(5) C(6) C(6) C(6) C(7) C(7) C(7) C(8) C(9)
1.5230 1.5230 1.4530 1.4530 1.5230 1.5326 1.4530 1.4530 1.4970 1.4970 1.4970 1.2600 1.2600 1.4970 1.3160 1.3160 1.5230 1.5230 1.1151 1.1086 1.1151 1.1086 1.0200 1.0200 1.1144 1.1144 1.1147 1.1130 1.1130 1.1130 1.1130 1.1130
C(2) C(1) C(1) C(2) C(2) C(2) C(3) N(4) N(5) C(8) C(8) C(9) C(9) C(10) C(11) N(4) N(5) C(1) C(1) C(1) C(1) C(2) C(3) C(1) H(26) H(26) C(1) C(1) H(30) N(4) N(5)
109.4684 109.5005 109.4999 109.4697 109.3425 107.6998 107.6999 110.7407 110.7399 121.3997 119.2993 119.2999 121.3988 119.9996 120.0002 108.8000 108.8000 110.7135 100.6819 110.2205 100.5185 109.4700 109.4693 109.9994 107.9677 107.6902 110.0000 110.0000 109.0000 108.8003 108.8000
o
2nd Angle Atom
2nd Angle (o)
2nd Angle Type
C(3) C(2) C(3) C(3) C(1) C(1) C(2) C(3) N(4) C(12) N(5) N(14) C(8) C(9) C(10) C(11) N(4) N(4) N(5) N(5) C(8) C(9) C(2) C(1) C(1) C(2) H(29) C(1) C(10) C(11)
59.9993 -59.9986 109.4700 110.0978 -179.6841 180.0000 180.0000 -180.0000 179.6847 119.2986 0.0000 119.2987 180.0000 180.0000 109.5103 109.5094 111.3692 114.0009 111.4046 114.1420 109.4693 109.4700 60.1544 109.9996 109.9997 60.5410 109.0000 110.0000 109.3899 109.3901
Dihedral Dihedral Pro-S Pro-R Dihedral Dihedral Dihedral Dihedral Dihedral Pro-R Dihedral Pro-R Dihedral Dihedral Pro-S Pro-S Pro-R Pro-S Pro-R Pro-S Pro-R Pro-R Dihedral Pro-S Pro-R Dihedral Pro-R Pro-S Pro-R Pro-R
Dilanjutkan
52
Atom
Bond Atom
Bond Length(Å)
Angle Atom
Angle ( )
H(34) H(35) H(36) H(37) H(38) H(39) H(40) H(41) H(42) H(43) H(44) H(45) H(46) H(47) Lp(48) Lp(49) Lp(50) Lp(51) Lp(52) Lp(53) Lp(54) Lp(55)
C(12) C(12) C(12) C(15) C(15) C(15) O(16) O(17) C(18) C(18) C(18) C(19) C(19) C(19) N(13) N(14) O(16) O(16) O(17) O(17) N(4) N(5)
1.1144 1.1144 1.1147 1.1144 1.1144 1.1148 0.9420 0.9420 1.1144 1.1144 1.1147 1.1144 1.1144 1.1148 0.6000 0.6010 0.5880 0.6018 0.6021 0.6015 0.5726 0.6004
C(10) H(34) H(34) C(11) H(37) H(37) N(13) N(14) C(8) C(8) C(8) C(9) H(45) H(45) C(10) C(11) N(13) N(13) N(14) N(14) C(2) C(3)
109.9990 107.9675 107.6903 109.9996 107.9686 107.6911 109.4704 109.4708 109.9996 109.9994 109.9993 110.0003 107.9681 107.6907 121.6705 121.5712 111.1649 109.4208 108.9781 109.3445 112.7449 110.3941
o
2nd Angle Atom C(8) C(10) C(10) C(9) C(11) H(38) C(10) C(11) N(4) H(42) H(42) N(5) C(9) H(46) O(16) O(17) H(40) H(40) H(41) H(41) C(8) C(9)
2nd Angle (o)
2nd Angle Type
60.1547 110.0002 109.9992 60.1540 109.9993 107.6896 119.9998 0.0000 60.1554 107.9682 107.6899 60.1542 109.9998 107.6896 118.3254 118.4228 94.8149 101.6108 99.3064 98.7903 105.5219 109.8976
Dihedral Pro-S Pro-R Dihedral Pro-S Pro-S Dihedral Dihedral Dihedral Pro-R Pro-S Dihedral Pro-S Pro-S Pro-S Pro-R Pro-R Pro-S Pro-R Pro-S Pro-S Pro-S
53
Lampiran 8. Tabel Kordinat Kartesian Internal l-HMPAO Atom C(1) C(2) C(3) N(4) N(5) C(6) C(7) C(8) C(9) C(10) N(11) N(12) C(13) O(14) O(15) C(16) C(17) C(18) C(19) H(20) H(21) H(22) H(23) H(24) H(25) H(26) H(27) H(28) H(29) H(30) H(31) H(32) H(33) H(34)
Bond Atom
Bond Length(Å)
Angle Atom
Angle (o)
C(1) C(1) C(2) C(3) N(4) N(5) C(6) C(7) C(8) C(8) C(9) C(9) N(11) N(12) C(1) C(6) C(1) C(7) C(2) C(2) C(3) C(3) N(4) N(5) C(6) C(7) C(10) C(10) C(10) C(13) C(13) C(13) O(14)
1.5230 1.5230 1.4530 1.4530 1.4530 1.4530 1.4970 1.4970 1.4970 1.2600 1.2600 1.4970 1.3160 1.3160 1.5230 1.5230 1.5230 1.5230 1.1090 1.1146 1.1091 1.1146 1.0200 1.0200 1.1130 1.1130 1.1144 1.1144 1.1147 1.1143 1.1144 1.1148 0.9420
C(2) C(1) C(1) C(2) C(3) N(4) N(5) C(6) C(6) C(7) C(7) C(8) C(9) C(2) N(4) C(2) N(5) C(1) C(1) C(1) C(1) C(2) C(3) N(4) N(5) C(8) H(28) H(28) C(9) H(31) H(31) N(11)
109.4694 109.5005 109.4999 107.6998 107.6999 110.7407 110.7399 121.3997 119.2993 119.2995 121.3990 119.9996 120.0003 109.4697 108.8005 109.4700 108.7997 100.1680 110.3509 100.1912 110.6842 109.4700 109.4693 108.8002 108.7995 109.9990 107.9675 107.6903 110.0000 107.9687 107.6907 109.4704
2nd Angle Atom
2nd Angle (o)
2nd Angle Type
C(3) C(2) C(1) C(1) C(2) C(3) N(4) C(10) N(5) N(12) C(6) C(7) C(3) C(8) C(3) C(9) N(4) N(4) N(5) N(5) C(6) C(7) C(8) C(9) C(6) C(8) C(8) C(7) C(9) H(32) C(8)
59.9993 -59.9986 -179.6841 180.0000 180.0000 179.6841 179.6847 119.2986 0.0198 119.2990 180.0000 180.0000 109.4700 109.5096 109.4700 109.5103 114.6178 111.0789 114.6269 111.0947 109.4693 109.4700 109.3902 109.3901 60.1547 110.0002 109.9992 60.1545 109.9999 107.6894 119.9998
Dihedral Dihedral Dihedral Dihedral Dihedral Dihedral Dihedral Pro-R Dihedral Pro-R Dihedral Dihedral Pro-S Pro-R Pro-R Pro-R Pro-R Pro-S Pro-R Pro-S Pro-R Pro-R Pro-S Pro-S Dihedral Pro-S Pro-R Dihedral Pro-S Pro-S Dihedral
Dilanjutkan
54
Atom H(35) H(36) H(37) H(38) H(39) H(40) H(41) H(42) H(43) H(44) H(45) H(46) H(47) Lp(48) Lp(49) Lp(50) Lp(51) Lp(52) Lp(53) Lp(54) Lp(55)
Bond Atom O(15) C(16) C(16) C(16) C(17) C(17) C(17) C(18) C(18) C(18) C(19) C(19) C(19) O(15) O(15) N(4) N(5) N(11) N(12) O(14) O(14)
Bond Length(Å) 0.9420 1.1144 1.1144 1.1147 1.1144 1.1144 1.1148 1.1144 1.1144 1.1147 1.1144 1.1144 1.1147 0.5907 0.6023 0.5731 0.6005 0.6001 0.5999 0.5885 0.6018
Angle Atom N(12) C(1) C(1) C(1) C(6) H(39) H(39) C(1) C(1) C(1) C(7) H(45) H(45) N(12) N(12) C(2) C(3) C(8) C(9) N(11) N(11)
Angle (o) 109.4716 109.9994 109.9996 109.9997 109.9995 107.9681 107.6897 109.9995 109.9997 109.9998 109.9994 107.9682 107.6905 111.2941 109.0822 112.9867 110.5779 121.7603 122.0143 111.4411 109.2170
2nd Angle Atom C(9) C(2) H(36) H(36) N(4) C(6) C(6) C(2) H(42) H(42) N(5) C(7) H(46) H(35) H(35) C(6) C(7) O(14) O(15) H(34) H(34)
2nd Angle (o) 120.0005 60.1544 107.9677 107.6902 60.1554 110.0004 110.0002 60.1544 107.9681 107.6900 60.1542 109.9998 107.6903 96.0534 100.3919 105.4939 109.8908 118.2368 117.9831 95.2814 100.7571
2nd Angle Type Dihedral Dihedral Pro-R Pro-S Dihedral Pro-S Pro-R Dihedral Pro-R Pro-S Dihedral Pro-S Pro-S Pro-R Pro-S Pro-S Pro-S Pro-S Pro-S Pro-R Pro-S
55
Lampiran 9. Tabel Kordinat Kartesian Isomer HMPAO Atom
m-HMPAO
d-HMPAO
l-HMPAO
C(1)
X 1.7047
Y 2.3689
Z -0.7385
X -0.2545
Y 2.2483
Z -1.5466
X -0.4283
Y 2.3728
Z 0.8353
C(2)
0.4274
2.3098
0.0887
-1.3351
1.2348
-1.8997
-1.5800
1.8256
0.0026
C(3)
2.6750
1.3010
-0.2511
1.1030
1.5581
-1.5308
0.8951
1.9577
0.2060
N(4)
2.0654
-0.0101
-0.3949
-1.3445
0.1711
-0.9099
-1.4995
0.3755
-0.0430
N(5)
-0.1833
0.9992
-0.0549
1.0949
0.4945
-0.5409
0.9768
0.5078
0.1605
C(6)
-1.3906
0.9834
0.7535
-0.2452
3.3628
-2.5845
-2.6084
-0.1034
-0.8506
C(7)
3.0213
-0.9961
0.0799
-0.5406
2.8372
-0.1716
2.2500
0.1559
-0.4447
C(8)
-2.0774
-0.3430
0.6546
-2.3810
-0.7745
-1.2875
-2.5905
-1.5974
-0.9429
C(9)
2.4567
-2.3781
-0.0312
2.4041
-0.1355
-0.5585
2.4091
-1.3308
-0.5184
C(10)
-3.3522
-0.6180
1.3896
-2.4499
-1.9046
-0.3081
-3.6337
-2.3436
-1.7149
C(11)
-1.5662
-1.2508
-0.0541
2.4709
-1.2473
0.4416
-1.6842
-2.2411
-0.3499
C(12)
1.2943
-2.5341
-0.4917
-3.4429
-3.0137
-0.4656
1.4892
-2.0719
-0.0799
N(13)
3.2388
-3.5775
0.4053
-1.6624
-1.9171
0.6754
3.6433
-1.9558
-1.0903
N(14)
-2.1583
-2.4221
-0.1508
1.4584
-1.5048
1.1460
-1.6553
-3.5548
-0.4218
C(15)
0.7843
-3.7428
-0.5955
3.7193
-2.0512
0.6319
1.6145
-3.3806
-0.1379
O(16)
3.3521
-0.6974
1.5362
-1.7110
-2.9038
1.5448
-0.5133
3.8927
0.8825
O(17)
-1.0136
1.2541
2.2040
1.5019
-2.4792
2.0294
-2.4927
0.4940
-2.2467
C(18)
2.3443
3.7429
-0.5873
-3.7193
-0.0483
-1.3212
-0.5148
1.8151
2.2498
C(19)
1.3723
2.1219
-2.2040
2.6632
-0.6898
-1.9532
3.3735
0.7465
0.3970
H(20)
-0.2840
3.0954
-0.2696
-1.1431
0.8191
-2.9173
-1.4402
2.3030
-0.9671
H(21)
0.7650
2.5198
1.1040
-2.2371
1.8764
-1.9070
-2.5510
2.1300
0.4655
H(22)
2.8636
1.5841
0.7849
1.8977
2.3052
-1.2955
1.6390
2.4182
0.8564
Dilanjutkan
56
Atom
m-HMPAO
d-HMPAO
l-HMPAO
X
Y
Z
X
Y
Z
X
Y
Z
H(24)
1.8590
-0.1830
-1.3787
-1.5588
0.5622
0.0074
-1.5805
0.0007
0.9022
H(25)
0.4615
0.2849
0.2831
0.3831
-0.1934
-0.7868
0.2158
0.1421
-0.4117
H(26)
-2.0755
1.7821
0.3908
-1.2343
3.8759
-2.6017
-3.5624
0.2265
-0.3816
H(27)
3.9461
-0.9243
-0.5351
-0.0607
2.9381
-3.5982
2.2892
0.5831
-1.4717
H(28)
-4.1434
0.0943
1.0600
0.5262
4.1230
-2.3208
-3.6134
-2.0305
-2.7842
H(29)
-3.1985
-0.4785
2.4845
-0.5466
2.0289
0.5955
-4.6457
-2.1138
-1.3086
H(30)
-3.7087
-1.6493
1.1620
-1.5433
3.3235
-0.1664
-3.4250
-3.4380
-1.6784
H(31)
3.4847
-3.4984
1.4893
0.2160
3.6183
0.0735
4.5368
-1.6413
-0.5033
H(32)
4.1967
-3.6347
-0.1613
-2.1490
-1.1760
-2.2993
3.7880
-1.6198
-2.1430
H(33)
2.6958
-4.5387
0.2504
3.1737
0.6298
-0.3124
3.6138
-3.0701
-1.0915
H(34)
-1.5787
-3.0940
0.1651
-3.2784
-3.5378
-1.4352
-0.8431
-3.8301
-0.8114
H(35)
0.5785
-3.9205
-1.4973
-4.4780
-2.6008
-0.4694
1.5761
-3.7386
0.7326
H(36)
2.4273
-0.7497
2.1556
-3.3116
-3.7617
0.3504
-1.4779
4.2063
1.3442
H(37)
3.7702
0.3315
1.6287
4.5565
-1.3864
0.9464
-0.4754
4.3088
-0.1506
H(38)
4.0662
-1.4582
1.9287
4.0089
-2.5383
-0.3277
0.3117
4.3014
1.5109
H(39)
-0.5228
2.2508
2.2906
3.6156
-2.8520
1.4005
-1.5311
0.1827
-2.7159
H(40)
-0.2919
0.4833
2.5605
-0.8788
-3.3444
1.5665
-2.5018
1.6068
-2.1871
H(41)
-1.9296
1.2712
2.8392
2.3533
-2.8817
2.0112
-3.3212
0.1193
-2.8916
H(42)
2.5938
3.9315
0.4822
-3.6846
0.7803
-2.0656
-0.4505
0.7029
2.2256
H(43)
1.6321
4.5333
-0.9188
-3.9372
0.3957
-0.3225
-1.4908
2.0932
2.7101
H(44)
3.2938
3.7876
-1.1696
-4.5265
-0.7507
-1.6335
0.3390
2.1906
2.8605
H(45)
0.6644
2.9007
-2.5708
2.6389
0.1353
-2.7019
3.3297
0.3369
1.4325
Dilanjutkan
57
Atom
m-HMPAO
d-HMPAO
l-HMPAO
X
Y
Z
X
Y
Z
X
Y
Z
H(47)
2.2981
2.1881
-2.8214
3.6476
-1.2041
-2.0478
4.3890
0.5318
-0.0095
Lp(48)
0.2315
-3.7296
-0.3406
-1.2547
-1.4844
0.7564
2.1610
-3.5273
-0.2814
Lp(49)
1.1971
-4.1459
-0.5066
0.9458
-1.1964
1.0840
1.1045
-3.6015
-0.3865
Lp(50)
1.6025
-0.0874
-0.0629
-2.0125
-3.3628
1.3361
-1.0297
0.1786
-0.3100
Lp(51)
-0.3188
0.8910
-0.6305
-1.7265
-2.6767
2.1021
0.9409
0.2742
0.7132
Lp(52)
-1.0492
-1.1790
-0.3504
1.1765
-2.9443
1.8275
-1.2527
-1.9722
-0.0307
Lp(53)
0.9575
-2.0766
-0.6844
1.5251
-2.2480
2.5846
0.9841
-1.8567
0.1623
58
Lampiran 10. Perhitungan Kelimpahan Konformer Ni
e − ( Ei / RT ) = 100 QTotal
QTotal =
∑e
− ( Ei / RT )
i
QTotal =
e − ( Ed / RT )
Qd-HMPAO = e =e
− (37 , 9692
+
e − ( El / RT )
( kkal
− (37 , 9692
/ mol
( kkal
+
e − ( Em / RT )
) / (0 , 08206
/ mol
)/
Latm / molK
24 , 454
)( 25
( Latm
/ mol
Latm
/ molK
+ 273 K
/ K
))
))
− 1 , 5527
=e = 0,2117 Ql-HMPAO = e
− (38 , 9449
( kkal
/ mol
(38
( kkal
/ mol
)/
) / ( 0 , 0826
, 9449
=e − 1 , 5926 =e = 0,2034 Qm-HMPAO = e =e
− (39 , 2074
( kkal
/ mol
− (392074
( kkal
/ mol
) / (0 , 08206
)/
24 , 454
24 , 454
( Latm
Latm
( Latm
/ mol
/ molK
/ mol
)( 25 / K
)( 25 / K
+ 273
K
))
))
+ 273 K
))
))
− 1 , 6033
=e = 0,2012 QTotal
= 0,2117 + 0,2034 + 0,2012 = 0,6163 e − ( Ei / RT ) Q Total
Ni
= 100
Nd-HMPAO
= 100 0 , 2117
Nl-HMPAO
Nm-HMPAO
0 , 6163
= 34,35% 0,2034 = 100 0,6163 = 33% 0,2012 = 100 0,6163 = 32,65 % 59
