PDF hosted at the Radboud Repository of the Radboud University Nijmegen
The following full text is a publisher's version.
For additional information about this publication click this link. http://hdl.handle.net/2066/16734
Please be advised that this information was generated on 2016-02-02 and may be subject to change.
DE EVOLUTIE VAN DE C ALC IU M R EG U L A U E BIJ D E GEW ERVELDE D IE R E N door
S.E. W ENDELAAR B O N G A
Inleiding Calcium is een uiterst belangrijk elem ent vo o r organism en. C alcium -ionen z ijn n o o d za kelijk voor een goed verloop van vele fysiologische processen, zoals sp ier-co n tractie en prikkelgeleiding in het zenuwstelsel. Een te lage calciu m co n cen tratie in het b loed leid t to t tetanische kram pen die uiteindelijk dodelijk kunnen zijn . O o k zijn calcium -ionen b e langrijke intracellulaire boodschappers. Veel celfuncties w orden gereguleerd d o o r tijd e lijke veranderingen in de intracellulaire calcium concentratie. V o o r het goed fu n c tio n e ren van dierlijke organism en is het daarom noo d zak elijk dat h e t gehalte a a n calcium ionen van de extracellulaire vloeistof, in het b ijzo n d er h et bloed, w o rd t gereguleerd b in nen nauw e grenzen. V oor de gewervelde dieren k o m t d a a r bij d a t het skelet z ijn stevig heid ontleent aan een calcium fosfaat-verbinding, h et calciu m -h y d ro x y -ap atiet. Veel c a l cium is d aaro m nodig voor de opbouw en in stan d h o u d in g v an het skelet. O m de calcium -concentraties in de verschillende lich aam sco m p artim en ten op het ju iste niv eau te houden beschikken de hogere, op het land levende, gew ervelde dieren over een g eco m pliceerd regulatiesysteem . Toch w ordt bijvoorbeeld de m ens v o o rtd u re n d g e c o n fro n teerd met licham elijke problem en die terug te voeren zijn op een tek o rt a a n calcium e n /o f het tekortschieten van het regelsysteem voor calcium . O m m isvorm ing o f o n tk a l king van het skelet te voorkom en zijn, naast een calciu m rijk e voeding, veel z o n lic h t, li chaam sbeweging en vitam ine D -preparaten nodig. Deze laatste, die vroeger in de v o rm van levertraan werden toegediend, vorm en m om enteel een no rm ale toevoeging aan b o te r en m elk. Volgens een recent onderzoek is er d a a rn aa st alle reden om in N ed erlan d , w a a r de zon betrekkelijk weinig schijnt, to t het profylactisch to ed ien en van vitam ine-D o v er te gaan, tenm inste bij vrouw en op en boven de m id d elb are leeftijd. D aarm ee zou het aantal heup fractu ren op oudere leeftijd sterk kunnen w orden b e p e rk t.1) Wij staan er nauw elijks meer bij stil dat wij m et vitam ine-D in feite te m ak en h eb b en met de chronische toediening van een soort m edicijn, nodig om p ro b lem en m et de calcium -balans in ons lichaam te voorkom en. V oor geen enkel a n d er m in eraal in o n s li chaam zijn dergelijke kunstgrepen nodig. W at m aak t calcium d a n zo b ijzonder? In d it artikel w ordt een an tw oord gegeven op deze vraag v an u it een e v o lu tio n air p e rsp ectief. Betoogd w o rd t d at de verklaring voor het wankele evenw icht w aarin onze calciu m b alan s verkeert kan w orden gevonden in de vroegste geschiedenis van de gewervelde d ieren , die zich in het w ater heeft afgespeeld. Tijdens de evolutie v a n de eerste lan d d ieren zijn heel veel aanpassingen to t stand gekom en die het leven o p het la n d m ogelijk hebben g em aa k t.
Natuurkundige Voordrachten Nieuwe Reeks 72. Lezing gehouden voor de Koninklijke M aatschap pij voor Natuurkunde ’Diligentia’ te ’s-Gravenhage op 13 december 1993.
42
D e ontw ikkeling van w aterdieren n a a r land d ieren is dan ook de meest ingrijpende ge b eu rten is die in de evolutie van de gew ervelde dieren heeft plaatsgehad. De belangrijkste processen speelden zich a f in het D evoon, b ijn a 400 miljoen jaar geleden, toen de eerste am fib ieën o n tstonden uit vis-achtige vo oro u d ers. Een vergelijking van de huidige verte b ra te n m et vissen leert d a t vele m o rfo lo g isch e en fysiologische veranderingen noodzake lijk zijn geweest, zoals de ontw ikkeling v an longen ter vervanging van de kieuwen, het o n ts ta a n van een gescheiden b lo ed so m lo o p vo o r de longen, w aardoor de zuurstofopnam e sterk kon w orden v ergroot, en h e t o n tsta a n van een sterk verhoornde huid, die de verd am p in g van lichaam svocht als gevolg van het leven in een droge omgeving sterk be p e rk t. O o k de oogleden en de tra a n k lie re n , m et als functie het vochtig - en dus transpa ra n t - h ou d en van het hoornvlies van h et o o g b uiten het water, m oeten to t deze aanpas singen w orden gerekend, evenals de sch o u d er- en bekkengordels en bijbehorende lede m aten die het voortbew egen op het land m ogelijk m aken. Dat ook voor de calciumregulatie ingrijpende aanpassingen nodig w aren is minder bekend. C alcium regulatie op het land Bij de landvertebraten kom t calcium b in n en m et het voedsel, via de darm . H et wordt w aarsch ijn lijk d o o r de darm cellen op g en o m en via calciumkanalen in het apicale celm e m b raan en w o rd t uit deze cellen n a a r h et bloed getransporteerd via calciumpom pen (m et nam e C a-A T Pases). Dit proces w o rd t gereguleerd door het bijschildklier-horm oon (p a ra th y ro id h orm oon; P T H ) dat w o rd t gevorm d do o r de glandulae parathyroideae, de bijschildklieren. Bij dit tra n sp o rt v ervult een vitam ine-D derivaat, het 1,25-dihydroxyvitam in e-D 3, een belangrijke rol. D e o p n am e van calcium uit de darm vindt vooral p laats vlak na een m aaltijd. D it is een periodiek proces en uiteraard afhankelijk van de
Intestine
bone
blood
PTH
PTH
=i> C a2 + Kd j I
I v it .
j
D,
1
.0 calcitonin
____ )
L
kidneys
F iguur l. Schem atische weergave van de regulatie van de calciumconcentratie van het bloed bij ter restrische vertebraten; P T H h o u d t d eze concentratie constant door stim ulatie van de op na m e uit de darm en het vrijm aken van calcium u it het been weefsel; o o k beperkt het de verliezen van calcium via d e urine (niet aangegeven); calcitonine verzorgt de afzetting van calcium in het beenw eefsel; P T H stim u leert de p roduktie van 1,25-dihydroxyvitam ine-D 3 dat nodig is voor de o p n a m e van calcium uit de darm en voor de mobilisa tie van calcium uit h et beenw eefsel.
43
aanw ezigheid van calcium in het voedsel. Z o d ra door de o p n am e van calcium de co n cen tratie van calcium -ionen in het bloed te hoog dreigt te w o rd en vin d t de a fz ettin g plaats van calcium in het b o t, onder invloed van een ander calcium regulerend h o rm o o n , h e t calcitonine. D it h o rm o o n , d a t w ordt gevorm d door speciale cellen die bij de zo o g d ieren in de schildklieren zijn gelegen en bij de lagere dieren in speciale org aan tjes, d e u ltim o branchiale klieren, k o m t bij vrijwel alle vertebraten voor. W an n eer bij de landdieren h e t calcium gehalte van het bloed te laag dreigt te w orden, b ijvoorbeeld d o o rd a t via d e nieren calcium verloren gaat en de vervangende aanvoer v anuit d e d arm onvoldoende is, w o rd t onder invloed van het P T H weer calcium vrijgem aakt uit h e t b o t (fig. 1). De cellen v a n de bijschildklieren die het P T H vorm en beschikken over een heel b ijzo n d er m echanism e, een uiterst gevoelige calcium sensor, w aarm ee heel kleine veranderingen in h e t gehalte aan C a2+ ionen in de extracellulaire vloeistof, inclusief het b lo ed , k u n n en w o rd en w aargenom en.2) Deze w aarnem ing w ordt omgezet in een prikkel vo o r de cellen o m meer P T H a f te geven (als de concentratie van calcium ionen d a a lt beneden het ’set p o in t’ van ongeveer 1,25 m m o l.l-1), dan wel om de afgifte te sto p p en (als het geh alte h o g er is dan het ’se tp o in t’). H et skelet fungeert bij landdieren dus als een opslag p laats voor calcium . D o o r de w is selvallige beschikbaarheid van calcium in h et dieet is calcium een sto f w aar lan d d ieren gew oonlijk zuinig mee om m oeten gaan, en de m ogelijkheid om calcium tijd elijk in h et lichaam op te slaan is dan ook onontbeerlijk voor deze d ieren . D a t geldt in het b ijz o n d er - m aar zeker niet alleen - voor de voortplantingsperiode v an de vrouw elijke am fib ieën , reptielen en vogels. Deze hebben veel calcium nodig vo o r d e vorm ing van do o iereiw itten , die rijk aan calcium zijn, en, voor w at vogels betreft, de eierschaal. V rouw elijke z o o g dieren hebben extra veel calcium nodig tijdens de periode w aarin h e t skelet v a n em bryonen in de baarm oeder verbeent, en d aarn a tijdens het zogen. W anneer te w einig calcium
horm onen
land-
been
e fle ct op
vertebraten
vissen
plasm a C a}+
PTH
+
-
t
calcitoiiine
+
+
=
stanniocalcine
-
+
vitam ine D ,
+
?
t
Figuur 2. O verzicht van de belangrijkste horm onen die betrokken zijn b ij de calcium regulatie b ij de gew ervelde dieren bij respectievelijk de land-vertebraten en de beenvissen; + : aanw e zig; —: afw ezig; ?: aanwezig, m aar de fu n c tie is o n d u id elijk. In de laatste k o lo m is h e t effect van de horm onen aangegeven op het calcium gehalte in het bloedplasm a: t : verh o gend; I: verlagend; = : geen duidelijk effect.
44
in het voedsel aanwezig is - en dat is vaak het geval, zowel bij mens als dier - dan w ordt tijdelijk calcium uit het skelet gehaald. H et beenweefsel is hiervoor speciaal toegerust met een uitgebreid stelsel van bloedvaten d at in nauw contact staat met de botcellen, via een fijn netw erk van kanaaltjes in het b o t. Been is dus een levend weefsel, m et cellen die co n tin u kunnen worden gestim uleerd om calcium uit het bloed a f te zetten in het been, dan wel om calcium weer hieruit vrij te m aken.3) Tijdens de voortplantingsperiode, o f tijd en s perioden van voedseltekort o f een tekort aan calcium in het voedsel kan het calcium gehalte van het skelet afnem en, som s m et meer dan 25 procent. Calciumregulatie bij vissen Gegeven h e t grote belang van P T H bij de calcium regulatie voor landdieren, is het in eer ste instan tie verrassend te moeten constateren dat dit horm oon ontbreekt bij de aquatische vertebraten: het w ordt niet alleen niet aangetroffen bij de vissen, m a a r ook niet bij een deel v an de am fibieën. H et is veelzeggend dat het PT H juist ontbreekt bij die verte genw oordigers van de amfibieën die vrijwel uitsluitend in het water leven, zoals de salam anderachtigen. Bij kikkers en padden die een belangrijk deel van hun leven op het land doorbrengen is P T H wel aanwezig. D it horm oon lijkt dus een typische aanpassing aan het landleven. O nderzoek naar een ho rm o o n dat de rol van P T H bij vissen zou kunnen vervullen - een horm oon dat de opnam e van calcium stim uleert en ervoor zorgt dat het calcium gehalte in het bloed op peil b lijft - heeft uiteindelijk geen resultaat gehad. Wel
Intestine blood
bone
r = c>
2+
C a STC
gills
o
calcitonin
v
Vn
kidneys
Figuur 3. Schem atische weergave van de regulatie van de calciumconcentratie van het bloed bij beenvissen. Het stanniocalcine (STC ) h o u d t deze concentratie constant d o o r de toevoer van calcium vanuit het water (en indien nodig uit de darm ) te reguleren via rem m ing van de entree van calcium in de kieuw - en darmcellen ( - ) ; een teveel aan calcium in het bloed kan eventueel worden weggewerkt via excretie d oor de nieren, een pro ces dat m o gelijk o o k wordt geregeld door S T C (dit is niet aangegeven). Calcitonine stim uleert de afzetting van calcium in het skelet tijdens de groei.
45
is gebleken d at vertegenw oordigers van de grootste groep v an de vissen, de beenvissen, beschikken over een h o rm o o n d at een even centrale functie b ij de calcium regulatie heeft als P T H bij de lan dvertebraten: het stanniocalcine (fig. 2). D it o n derzoek is uitgevoerd als sam enw erkingsproject van onderzoeksgroepen van de universiteiten van L eid en en N ijm egen. T o t nu toe is geen structurele verw antschap gevonden van stan n io calcin e met enig ander ho rm o o n van de hogere vertebraten. H et b elan g rijk ste effect van stan n io cal cine is vergelijkbaar m et d a t van P T H - het h andhaven van d e calcium -concentratie van het bloed binnen nauw e grenzen - m aar de wijze w aaro p dit w o rd t b ereikt is geheel tegen overgesteld: stanniocalcine stim uleert de calcium opnam e n iet m aar w erkt ju ist als een rem .4) O ok blijk t het h o rm o o n niet in staat te zijn om , zoals P T H , calcium te m ob ilise ren uit het b o t. Sterker nog, het dichte netw erk van blo ed v aten in h et b o t d a t bij de terrestrische v ertebraten nodig is om snel en effectief calcium te k u nnen vrijm aken onder invloed van P T H ontbreekt geheel bij de aquatische v erte b ra te n .2) H oe w ordt het calcium m etabolism e bij vissen dan wel gereguleerd? O nderzoek m et ra dioactieve calcium -isotopen heeft laten zien dat bij vissen het calcium het lichaam vooral
ionocyt
w a te r
Ca2+ = 100 nM
bloed
2K 3 Na+
Ca2 + .
--
2 H +-
Ca2+
Ca2+ 3 Na+ -
Ca2+
Figuur 4. Schem atische weergave van het calcium -opnam e m echanism e in de io nocyten in d e kieu wen van beenvissen; calcium ionen uit het water ko m en de cellen binnen via calcium kanalen in het apicale celm em braan, daarbij gedreven d o o r een zeer gunstige electrochem ische gradiënt. H e t ho rm o o n stanniocalcine reguleert de en tree d o o r de calcium kanalen te sluiten. De calcium ionen worden uit de cel naar het b lo ed g ep o m p t via calciu m p o m p en in het basolaterale celm em braan (route 1; Ca2* -A T P a se s m e t een h a lf m a xim a le activiteit b ij een [Ca2*] die lager is dan I m icrom olair); daarnaast zijn N a * /C a 2* exchange carriers aangetoond (route 2) die w aarschijnlijk veel m in d er b ela n g rijk zijn dan de Ca2*-A TP ases; deze carriers worden gedreven d o o r een N a * -g ra d iën t d ie w ordt gehandhaafd d o o r N a * /K * -A T P a se -a c tiv ite it [5,6].
46
dagen F ig u u r 5 . H e t o p e r a t i e f v e rw ijd e re n b ij palingen van de orgaantjes die het horm oon stanniocalcine p r o d u c e r e n l e i d t to t een extrem e verhoging van het calciumgehalte in het bloed (STX ); c o n tr o t: h e t c a lc iu m g e h a lte in het b loed van schijn-geopereerde dieren [6],
b i n n e n k o m t v ia d e kieuw en en in veel m indere m ate via de darm (fig. 3). H et water en dus n i e t h e t v o e d s e l is de belangrijkste calcium bron. Dit geldt niet alleen voor zeewater, dat v e e l c a l c i u m b e v a t, m aar ook voor zoetw ater. De functie van de kieuwen is dus niet b e p e r k t t o t d e a d e m h a lin g in het w ater: deze organen zijn ook verantw oordelijk voor de o p n a m e v a n é é n v a n de belangrijkste bouw stoffen. Kieuwen bezitten d aarv o o r specia le c e l l e n , d e io n o c y te n . De wijze w aarop de calciumopnam e plaatsvindt is de afgelopen ja r e n d u i d e l i j k g e w o rd e n . Calcium kom t de cel binnen do o r calcium kanalen en wordt v a n u it d e c e l n a a r h e t bloed gepom pt, zoals is weergegeven in fig. 4. De opnam e van c a lc iu m w o r d t g e re g u le e rd d o o r stanniocalcine, dat een rem m end effect heeft. D at blijkt w a n n e e r d e o r g a a n t je s die verantw oordelijk zijn voor de produktie ervan (deze zijn gele gen in d e n i e r e n ) o p e ra tie f w orden verw ijderd. D an stijgt het calciumgehalte van het b lo e d t o t e x t r e e m h o g e w aarden (fig. 5). Dit verrassende effect blijkt to t stand te komen d o o r e e n s t e r k v e rh o o g d e opnam e van calcium door de kieuwen. Er zijn geen aanw ijzin gen g e v o n d e n d a t d eze opnam e horm onaal w ordt gestim uleerd. De verklaring hiervoor k a n w o r d e n g e v o n d e n in de uiterst lage concentratie van calciumionen die het cytop la s m a v a n e lk e c el, o o k dat van de calcium transporterende cellen van de kieuwen, ken m e r k t. D e z e c o n c e n tra tie is m eer dan duizendm aal lager dan die van het w ater, in het c y i o p l a s m a lig t d e z e ro n d 10~7 mol per liter, terwijl in het zoete w ater, ook als dit heel / a c h t is , d e c a lc iu m -c o n c e n tra d e tenm inste 10~4 mol per liter bedraagt. Dit impliceert d a t c a l c i u m v a n u it h et w ater deze cellen kan binnenstrom en, zolang tenm inste de c a l c i u m - k a n a l e n in h e t apicale m em braan van deze cellen openstaan. H et stanniocalcine is w a a r s c h i j n l i j k w erk z a am als een calcium kanaal-blokkerende factor. W anneer het cal-
47
cium gehalte in het cytoplasm a een drem pel overschrijdt v e ra n d e rt het calm oduline, een eitwit dat in het cytoplasm a aanw ezig is als een so o rt intracellu laire calciu m sen so r, van structuur. H et calm oduline kan zich d aa rd o o r aan de calciu m p o m pen b inden e n acti veert daarm ee deze m oleculen, w aardoor het calcium n a a r h et b loed w ordt g ep o m p t. D oor dit fraaie m echanism e lo o p t het calcium als het w are vrij het d ier in, tenzij d e toe vloed w ordt afgerem d d o o r stanniocalcine. Dit im pliceert d a t vissen, in tegenstelling to t de lan dvertebraten, o n der norm ale om standigheden vrijw el n o o it m et een calciu m tek o rt w orden geconfronteerd. H et b o t hoeft d a a rd o o r bij vissen n ie t te fu ngeren als een cal cium reservoir w aaruit geput kan w orden in tijden w aarin h e t a a n b o d van calcium via het dieet tekortschiet. H elaas zijn kieuwen d o o r hun fragiele bouw erg k w etsbaar v o o r w aterverontreiniging. Dit geldt vooral ook voor het m echanism e voor het c a lc iu m tra n sp o rt, dat gem akkelijk w ordt beschadigd do o r w aterverzuring en giftige sto ffen . D e calcium pom pen zijn b ij voorbeeld extreem gevoelig voor cadm ium . A angezien de io n o cy ten v o o rk o m en in de kieuwen van de meest prim itieve vissen (A gnatha, de k aak lo ze vissen) mag w o rd en aan genomen dat het calcium transport-m echanism e van vissen heel vroeg in de ev o lu tie van de vissen is o n tstaan . M aar behalve in vervuild w ater o f in w ater m et ex treem lage caicium -concentraties, is de calcium voorziening vo o r acquatische v erteb raten v erm oede lijk altijd probleem loos verlopen. De meeste vissen, nam elijk die w elke in zee leven, heb ben vooral te m aken m et de dreiging van een teveel aan calcium : in zeew ater is d e con centratie van de calcium -ionen bijna tien keer zo hoog als in h et bloed van vissen. V ooral bij deze dieren is het bezit van stanniocalcine dus van cru ciaal belan g om vergiftiging door een teveel aan calcium te voorkom en. De evolutie van de calciumregulatie Uit de grote verschillen tussen de calcium regulatie bij de huidige lan d v erteb raten en de vissen kan w orden geconcludeerd dat er op een vroeg tijdstip in de evolutie van d e verte braten, nam elijk bij het o n tstaan van de eerste landdieren, b elan g rijk e veranderingen in de calcium regulatie m oeten zijn opgetreden. T ot de p ro b lem en w aarm ee deze eerste landdieren w erden geconfronteerd behoorde n aar alle w aarsch ijn lijk h eid de co n tin u e dreiging van een tekort aan calcium , zoals dat o o k nu nog bij landdieren het geval is. Bij deze dieren zijn com plexe m echanism en on tstaan als a d a p ta tie s aan de situ a tie op het land: een efficiënt opnam esysteem voor de calcium opnam e in de d a rm , m ech a nismen om het verlies aan calcium via de nieren te b ep erk en , de o n tw ikkeling v an het skelet tot een belangrijk d epot voor de tijdelijke opslag van calcium , en een com plex h o r m onaal controlesysteem . Dit laatste om vat het verschijnen v an een nieuw type en d o crie ne klier, de bijschildklier, een nieuw type h o rm o o n , het P T H , en aan p assin g en in de functies van twee h o rm onale factoren, die ook bij de vissen al aanw ezig zijn: het calcitonine en de actieve vorm van vitam ine-D , het 1,25-dihydroxy-vitam ine D 3. V itam ine-D, dat o n m isb aar is voor zowel de calcium -opnam e in de darm als v o o r de calcium stofwisseling in het b o t, heeft een interessante geschiedenis. De v erteb raten kun nen deze sto f m erkw aardig genoeg niet zelf produceren. V itam ine-D -achtige sto ffen w orden gevorm d d o o r som m ige darm bacteriën. O ok w o rd t veel vitam ine-D g e p ro d u ceerd do o r ééncellige plankton-organism en die voorkom en in de bovenste w ate rla ag van de oceanen. D o o rd at deze verbindingen ultraviolet licht ab so rb eren bescherm en zij het plankton tegen stralingsschade. Via p lanktonetende kleine dierlijk e organism en kom en vitamine-D verbindingen in de voedselketen terecht en w o rd en u iteindelijk in h o g e con centraties in de vetrijke weefsels van veel vissen, o n d er an d ere in het lever, a an g etro ffen . Bij vissen hebben deze verbindingen geen duidelijke functie bij de calcium regulatie, in
48
tegenstelling dus to t de landdieren. Deze zijn zelf niet in staat to t de vorm ing van v itam ine-D , m aar zijn afhankelijk van de hoeveelheden die door hun darm bacteriën w orden gem aakt dan wel via het eten van vis binnenkom en. V oordat het vitam ine-D als h o rm o o n k an functioneren m oet het nog een complexe bewerking ondergaan w aarbij het via een aan ta l synthese-stappen w ordt omgezet in het horm oon 1,25-dihydroxy-vitam in e-D j. D eze omzettingen vinden achtereenvolgens plaats in de huid, onder invloed van u ltra v io le t licht, in de lever en in de nieren.1) Deze synthese route moet o o k w orden ge zien als een - wel erg uitzonderlijke en ingewikkelde - adaptatie aan de terrestrische le vensw ijze. O n d a n k s al deze complexe adaptaties dreigt voor landdieren nog v oortdurend een te k o rt aan calcium . Een tekort aan calcium in het dieet e n /o f gebrek aan zonlicht in de jeu g d kan bij de mens skeletm isvorming to t gevolg hebben door onvolledige botverkalking (rachitis). O ok dieren hebben m et dergelijke verschijnselen te m aken. In gebieden w a a r de bodem weinig kalk bevat ko m t ook weinig calcium voor in planten en dieren zoals w orm en, slakken en insekten. H et gevolg is dat de landvertebraten die van deze o rg an ism en leven een zwak beendergestel bezitten. M omenteel doet zich dit probleem veel voor in gebieden w aar de bodem door de zure neerslag veel kalk aan het verliezen is, zoals o p de Veluwe. H et gevolg is bijvoorbeeld d at veel vogels m inder eieren leggen, en dan n o g vaak erg breekbare eieren m et een dunne en onvolledig verkalkte schaal. W anneer de jongen niet in het ei sterven w orden ze steeds vaker geboren met een ver zw akt skelet. O p latere leeftijd d o et zich bij de m ens en w aarschijnlijk ook bij veel dieren het gevaar v o o r van ontkalking van het skelet (osteoporose), wat de stevigheid ervan ernstig aan ta st. Dit laatste probleem is niet o f niet alleen, het gevolg van een tekort aan calcium, m a a r w o rd t deels veroorzaakt door een verm inderde werking o f ontregeling van het uiterst com plexe regulatiesysteem dat nodig is om het skelet in een goede conditie te hou d en . O ok verschuivingen in de balans van horm onen die slechts zijdelings m et calcium van doen hebben, zoals de geslachtshorm onen, dragen hieraan bij. H et gevolg is dat het calcium d a t aan het skelet w ordt o n ttro k k en in onvoldoende m ate weer w ordt aange vu ld . D us ondanks de complexe adaptaties die in de afgelopen 400 m iljoen jaren hebben p laatsg eh ad , of deels juist als gevolg van de grote complexiteit ervan, verkeert de calciu m b alan s van de landvertebraten nog steeds in een wankel evenwicht. L itera tu u r 1. J .H .P . Jonxis, A .E .C . S aleh en F .A .J. M uskiet (1993). Profylaxe van vitamine-D ge brek bij volwassenen; op welke leeftijd beginnen en met welke dosis? Ned. T ijdschr. G eneesk. 137: 843-846. 2. S.E. W endelaar Bonga en P .K .T . Pang (1991). C ontrol of calcium -regulating horm ones in the vertebrates: parath y ro id horm one, calcitonin, prolactin and stanniocalcin. In t. Rev. Cytol. 128, 139-213. 3. M .P .M . H errm ann-Erlee en G. Flik (1989). Bone: com parative studies on endocrine involvem ent in bone m etabolism . In: V ertebrate Endocrinology: F undam entals and Biom edical Im plications, vol. 3 (P .K .T . Pang en M .P. Schreibm an, eds.). Academic P ress, San Diego: pp. 211-242. 4. F .P .J .G . L afeber, G. Flik, S.E. W endelaar Bonga, S. Perry (1988). H ypocalcin from S tannius corpuscles inhibits gill calcium uptake in trout. Am. J . Physiol. 254: R891R896. 5. G. F lik, J.H . van Rijs en S.E. W endelaar Bonga (1985). Evidence for high-affinity C a2+ A TPase and A RP-driven C a2+ tran sp o rt in m em brane preparations o f the gill
49 epithelium o f the cichlid fish O reochrom is m o ssam bicus. J. E x p . B iol. 119:335-347. 6. G. Flik, T .J.M . Schoenm akers, J.A . G ro o t, C .H . van O s en S .E . W en d elaar B onga (1990). Calcium absorption by fish intestine: th e in v o lv em en t o f A T P - an d so d iu m dependent calcium extrusion m echanism s. J. M em b ra n e B iol. 113:13-22. 7. M .F. H olick (1989). Phylogenetic and ev o lu tio n ary aspects o f vitam in D fro m p h y to plankton to hum ans. In: V ertebrate E n docrinology: F u n d a m e n ta ls and B iom edical Im plications, vol. 3 (P .K .T . P ang en M .P . S ch reib m an , ed s.), A cadem ic P ress, S an Diego: pp. 7-43.
