PDF hosted at the Radboud Repository of the Radboud University Nijmegen
The following full text is a publisher's version.
For additional information about this publication click this link. http://hdl.handle.net/2066/20734
Please be advised that this information was generated on 2016-09-19 and may be subject to change.
3fi Anderson JE , Appelbaum FR, Fisher LD, Schoch G, Shulman H, Anasetti C, et al. Allogeneic bone marrow transplantation for 93 patients with myelodysplastic syndrome. Blood 1993;82:677 -81. 37 O ’Donnell MR, Nademanee AP, Snyder DS, Schmidt GM, Parker PM, Bierman PJ, et al. Bone marrow transplantation for myelodys plastic and myeloproliferative syndromes. J Clin Oncol 1987:5 :1822- 6. 38 Witte T de, Zwaan F, Hermans J, Vernant J, Kolb H, Vossen J, et al. Atlogencic bone marrow transplantation for secondary leukaemia and myelodysplastic syndromes: a survey by the Leukaemia W ork ing Party o f the European Bone Marrow Transplantation Group (EBMTG). Br J Haematol 1990;74 :151-5 . 30 Sutton L, Leblond V, Maignan C le, Jouet JP, Kuentz M, Gluckman E, et al. Bone marrow transplantation for myelodysplastic syndrome and secondary leukemia: outcome of 86 patients. Bone Marrow Transplant 1991:7 Suppl 2 :39 . 4,) Witte T de, Gratwohl A. Bone marrow transplantation for myelo dysplastic syndrome and secondary leukemias. Br J Haematol 1993;84:361 -4 . 41 Kamp H van, Prinsze-Postema TC, Kluin PM, Ottolander GJ den, Beverstock GC, Willemze R, et al. Effect of subcutaneously admin istered human recombinant erythropoietin on erythropoiesis in patients with myelodysplasia. Br J Haematol 1991;78:488-93 . 42 Schouten H C, Vellenga E, Rhenen DJ van, Wolf JThM de,~Coppens PJW, Blijham GH. Recombinant human erythropoietin in patients with myelodysplastic syndromes. Leukemia 1991;5 :432-6. 43 Bowen D, Culligan D, Jacobs A. The treatment of anaemia in the myelodysplastic syndromes with recombinant human erythropoie tin. Br J H aem atol 1991;77 :419 -23. 44 Stein RS, Abels RI, Krantz SB. Pharmacologic doses of recombinant human erythropoietin in the treatment of myelodysplastic syn dromes. Blood 1991;78 :1658-63 . 45 Jacobs A , Janowsica-Wieczorek A, Caro J, Bowen DT, Lewis T. Cir culating erythropoietin in patients with myelodysplastic syndromes. Br J H aem atol 1989;73 :36 -9 . 4iv Negrin RS, Greenberg PL. Filgrastim (r-metHuG-CSF) for the treatment of myelodysplastic syndromes, ln: Morstyn G, Dexter TM, editors. Filgrastim (r-metHuG-CSF) in clinical practice. New York: M arcel Dekker, 1994:211-29. 47 Ganser A, Völkers B, Greher J, Ottmann OG, Walther F, Becher R, et al. Recombinant human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in patients with myelodysplastic syndromes - a phase 1/ Il trial. Blood 1989;73 :31-7 .
4S Willemze R, Lely N van dcr, Zwierzina H, Suciu S, Solbu G, Gerhartz H, et al. A randomized phase I/ll multicenter study of recom binant human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) therapy for patients with myelodysplastic syndromes and relatively low risk o f acute leukemia. Ann Hemalol 1992;64:173-80, 49 Vadhan-Raj S, Keating M, LeMaistre A, Hitlelman WN, McCredie K, Trujillo JM, et al. Effects of recombinant human granulocytemacrophage colony-stimulating factor in patients with myelodys plastic syndromes. N Engl J Med 1987;317:1545-52. 50 You A, Kitagawa S, Okabe T, Urabe À, Komatsu Y, Itoh S, et al. Recombinant hum an granulocyte colony-stimulating factor repairs the abnormalities of neutrophils in patients with myelodysplastic syndromes and chronic myelogenous leukemia. Blood 1987:70 :40411. 51 Greenberg P, T aylor K, Larson R, Koeffler P, Negrin R, Saba H, et al. Phase III randomized multicenter trial of G-CSF vs. observation for MDS. Blood 1993:82 Suppl 1:196a. 52 Ganser A, Seipelt G, Lindeman A. Effects of recombinant human interleukin -3 in patients with myelodysplastic syndromes. Blood 1990;76 :455-62. 53 Kurzrock R, Talpaz M, Estrov Z, Rosenblum MG, Gutierman JU. Phase I study of recombinant human interleukin -3 in patients with bone marrow failure. J Clin Oncol 1991;9:1241-50. 54 Ganser A, O ttm ann OG, Seipelt G, Lindemann A, Hess U, Geissler G, et al. Effect of long term treatment with recombinant human in terleukin -3 in patients with myelosdysplastic syndromes. Leukemia 1993;7 :696-701. 33 Nand S, Sosman J, Godwin JE, Fisher RÎ. A phase I/II study of sequential interleukin -3 and granulocyte-macrophage colony-stimu lating factor in myelodysplastic syndromes. Blood 1994;83:357 -60. 56 Negrin RS, Stein R, Vardiman J, Doherty K, Cornwell J, Krantz S, et al. Treatment of the anemia of myelodysplastic syndromes using recombinant granulocyte colony-stimulating factor in combination with erythropoietin. Blood 1993;82:737 -43. 57 Hellstrom-Lindberg E, Birgegard G, Carlsson M, Carneskog J, Dahl IM, Dybedal I, et al. A combination of granulocyte colony-stimulat ing factor and erythropoietin may synergistically improve the ane mia in patients with myelodysplastic syndromes. Leuk Lymph 1993;11:221-8 .
Aanvaard op 13 januari 1995
Nieuwe ontwikkelingen in de therapie van het my elo dys plas tisch, syndroom T .DE W IT T E , J.H E R M A N S , A.VAN B IE Z E N , V.RUNDE EN A.GRATW OHL
In 1991 verscheen in clit tijdschrift een overzichtsartikel waarin uitvoerig werd ingegaan op de pathogenese en de klinische aspecten van het myelodysplastisch syndroom (MDS ).1 Sedertdien hebben zich een aantal nieuwe the rapeutische ontwikkelingen voorgedaan, waarop wij in dit overzichtsartikel in zullen gaan. Academisch Ziekenhuis, afd. Hematologie, Postbus 9101, 6500 HB Nij megen. Prof.dr.T.de Witte, internist. Rijksuniversiteit, Faculteit der Geneeskunde, Leiden. Afd. Medische Statistiek: dr.J.Hermans, statisticus. Afd. Medische Documentatie: mw.A.van Biezen, datamanager Chronic Leukemia Working Party European Bone Marrow Transplant Registry. Heinrich H eine Universität, Abt. Hämatologie und Onkologie, Düssel dorf, Duitsland, Dr.V.Runde, inlernisL. Kanlonsspital, Abt. Hämatologie, Basel, Zwitserland. Pro f.Dr, A. Gratwohl, internist. Corresponclentie-adres: prof.dr.T.de Witte.
Zie ook het artikel op bl. 2130.
Het MDS wordt gekenmerkt door één of meer cytopenieën als gevolg van de ineffectieve hemopoëse door de maligne getransformeerde hemopoëtische stamcel en verdringing van de normale hemopoëse .2'5 Bij deze cytopenieën staat meestal de anemie op de voorgrond. Mor fologisch worden de myelodysplasieën ingedeeld vol gens criteria die zijn opgesteld door een aantal Franse, Amerikaanse en Britse specialisten (de FAB-classificatie ).6Men onderscheidt 5 vormen op basis van het aantal blasten in het beenmerg en het bloed, het percentage ringsideroblasten (ijzerpigmentbevattende normoblasten) in het beenmerg en het aantal monocyten in het bloed. Bij refractaire anemie (RA) is er sprake van een bloedarmoede m et subtiele rijpingsafwijkingen in het Ned Tijdschr Geneeskd 1995 21 oktober;i39(42)
2135
beenmerg, eventueel met ringsideroblasten (RARS). Chronische myelomonocytaire leukemie (CMMOL) wordt gekenmerkt door grote aantallen normale en on rijpe monocyten in het bloed. RA met overmaat aan blasten (RAEB) wordt gediagnostiseerd indien 5 -20% blasten in het beenmerg worden geteld, De rijpingsstoornissen in het beenmerg zijn bij RAEB uitgesproke ner. Bij RA met overmaat aan blasten in transformatie (RAEBt) is het percentage blasten in het beenmerg 20-30, Bij 40-80% van de patiënten met een myelodysplasie zijn specifieke chromosomale afwijkingen te vinden, zoals deletie van een deel van de korte arm van chromosoom 5 (5 q~), het ontbreken van één chromosoom 7 (monosomie 7 ) of juist een extra chromosoom 8 (trisomie 8).7 Myelodysplasie wordt in toenemende mate herkend. Uit een recent Duits onderzoek is gebleken dat de in cidentie van myelodysplasie 4,9 per 100.000 per jaar bedraagt bij personen boven de 50 jaar. In dezelfde leeftijdsgroep was de incidentie van acute myeloïde leukemie 1,8 per 100.000 per jaar .8 Deze toename van MDS kan grotendeels verklaard worden door een betere bekendheid met het ziektebeeld en een grotere bereid heid om gericht diagnostisch onderzoek te doen bij ou dere patiënten met onbegrepen anemie. Men heeft ech ter ook redenen om aan te nemen dat de frequentie inderdaad toeneemt, aangezien MDS vaker lijkt voor te komen bij bepaalde beroepen (agrariërs, garagemonteurs) en na contact met bepaalde chemicaliën (oplos middelen, verfstoffen). Daarnaast vormen de zogenaam de secundaire myelodysplasieën, optredend na cytostatische behandeling van een maligniteit of na langdurige immunosuppressie, bijvoorbeeld wegens een orgaantransplantatie, een groeiend probleem .9'13 Het ziektebeloop van MDS is sterk wisselend. De mediane overleving voor aüe patiënten met MDS is minder dan 12 maanden. Meestal overlijdt de patiënt aan de ge volgen van trombopenie of neutropenie, maar bij 30% van de patiënten ontstaat een acute myeloïde leukemie, soms al enige maanden na het vaststellen van de myelo dysplasie. Reeds eerder is in dit tijdschrift uitvoerig be sproken dat de prognose bepaald wordt door een aantal factoren, zoals de mate van cytopenie, het percentage blasten in beenmerg en de aanwezigheid van chromoso male afwijkingen.1 7 Daarnaast bleek ook een normaal groeipatroon van de beenmergkweek met een normale uitrijping van de hemopoëse in vitro gepaard te gaan met een betere prognose .14 Secundaire myelodysplasie heeft een slechtere prognose dan de primaire vormen. T H E R A P IE
De veelal oudere patiënt met myelodysplasie heeft naast zijn hematologische ziekte vaak ook andere, bij de leef tijd horende, ziekten. De behandeling van MDS wordt dan ook in sterke mate bepaald door individuele facto ren. De standaardbehandeling voor de meerderheid van oudere patiënten is ondersteunende therapie met trans fusies en antibiotica. De rol van pyridoxine, anabole steroïden, lage doses cytarabine, corticosteroïden, interferon alfa en vitamine A-analoga is beperkt. De laatste jaren zijn hierover geen nieuwe, relevante ontwikkelin 2136
Ned Tijdschr Geneeskd 1995 21 oktober;i 39(42)
gen gerapporteerd; daarom verwijzen wij naar de vorige overzichten in dit tijdschrift.1 7 Aangezien de meeste patiënten met MDS overlijden aan de gevolgen van beenmerginsufficiëntie is gepoogd het beenmerg te stimuleren met de onlangs ter beschik king gekomen recombinante hemopoëtische groeifacto ren. Toediening van granulocyt-kolonie-stimulerende factor (G-CSF) en granulocyt-macrofaag-kolonie-stimulerende factor (GM-CSF) vergroot bij alle patiënten het aantal granulocyten en monocyten. Daarnaast verbetert hun functie. Het aantal infecties nam af tijdens toedie ning van G-CSF en GM-CSF .1516 Langdurige toediening van G-CSF ging gepaard met een voortdurende respons van het aantal granulocyten en een verminderd aantal infecties bij patiënten in vergelijking met een historische controlegroep, maar een verbetering van de overlevingsduur kon hiermede niet aangetoond worden .17 De resul taten met interleukine- 3 , een hemopoëtische groeifactor die op meer ongedifferentieerde voorlopercellen aan grijpt, zijn beperkt .15 De stijging van het aantal monocy ten en granulocyten was minder uitgesproken dan bij GCSF en GM-CSF. De verwachte stijging van het aantal trombocyten werd slechts sporadisch gezien .15 16 Voor lopige resultaten van een prospectief fase III-onderzoek waarin 102 patiënten met RAEB of RAEBt gedurende een periode van gemiddeld 9 maanden behandeld wer den met G-CSF of alleen ondersteunende therapie lieten een gelijke overleving in beide groepen zien .18 Slechts 10-20% van de anemische patiënten met MDS reageert op een behandeling met erytropoëtine (EPO). Meestal is de serumconcentratie EPO relatief laag bij de responders.iy 20 Behandeling met een combinatie van GCSF met EPO leidt waarschijnlijk vaker tot een verho ging van de hemoglobineconcentratie .21 INTENSIEVE CYTOTOXISCHE CH EM O TH ERA PIE
Vanwege langdurige beenmerghypoplasieën is men ge woonlijk terughoudend om patiënten met myelodyspla sie te behandelen met intensieve chemotherapie, zoals deze bij primaire acute myeloïde leukemie (AML) toe gepast wordt. Toch bleek al meer dan 10 jaar geleden dat intensieve chemotherapie bij 15-51 % van de patiënten met MDS een complete remissie kan bewerkstelligen.22 23 Dit werd in recentere publikaties bevestigd .24’26 Over het algemeen is de* kans op een complete remissie na behan deling met intensieve chemotherapie bij MDS kleiner dan bij primaire AML. Van de patiënten met een myelo dysplasie jonger dan 60 jaar bereikt 50 % een complete remissie, terwijl 7 5 % van de patiënten met een primaire acute myeloïde leukemie in remissie gaat 11a intensieve chemotherapie. Dit lagere percentage is niet zozeer het gevolg van een langer durende hypoplasie bij myelodys plasie,26'28 maar wordt vooral toegeschreven aan een fre quenter vóórkomen van primaire resistentie. Bij myelo dysplasie ziet men namelijk meer dan bij primaire leukemie een aantal prognostisch ongunstige factoren. Een vorm van resistentie tegen meerdere geneesm idde len die samenhangt met P-gl.ycoproteïne komt vaker voor bij MDS.2y Ook de bij myelodysplasie gebruikelijke cytogenetische afwijkingen, zoals deleties van hele chro-
mosomen of delen van chromosoom 5 en 7 , gaan ge paard met therapeutische resistentie .311 Patiënten met RAEB of R A EB t bereiken vaker een complete remissie dan patiënten die reeds AML hebben gekregen na een voorafgaande fase van MDS .22 30 Gunstige therapieresultaten zijn vooral gezien indien de cytotoxische therapie snel na het stellen van de diagnose gestart werd.2i 29 Ook bij MDS heeft jongere leeftijd een gunstige invloed op de prognose na behandeling met chemotherapie. Com plete remissies kunnen verkregen worden bij 71 -86% van de patiënten onder de 45 jaar en bij slechts 25-43 % in de oudere leeftijdscategorieën .25 26 31 32 Vanwege de relatief langdurige hypoplasieën moet geadviseerd worden deze behandelingsvorm te laten plaatsvinden in centra met hemato-oncologische erva ring. Op het ogenblik wordt G-CSF töegediend tijdens en in aansluiting op intensieve chemotherapie in een behandelingsprotocol van de stichting Hematologie-Oncologie Volwassenen Nederland (HOVON) om het effect hiervan op de duur van de hypoplasie te bekijken. Over het algemeen is de remissieduur bij myelodys plasie korter dan na vergelijkbare behandeling bij pri maire AML. Slechts 5 - 15 % van de patiënten was, als zij alleen met chemotherapie waren behandeld, 2 jaar na bereiken van de remissie nog vrij van deze ziekte .222628 31 Vanwege deze op langere termijn teleurstellende resul taten heeft men in verscheidene centra de rol van been mergtransplantatie geëxploreerd. A U T O L O G E B EEN M ER G TR A N SPLA N TA TIE
Men heeft bij myelodysplasie nog heel weinig ervaring met autologe beenmergtransplantatie (ABMT ).32 33 Bij de Europese Beenmerg-Transplantatie Registratie (EBMT) zijn 28 patiënten geregistreerd die behandeld zijn met ABMT. De regeneratie van het beenmerg na autologe transplantatie was langzaam. Het duurde ge middeld 38 dagen voordat het leukocytenaantal hersteld was tot i x 10-71. Toch overleden weinig patiënten aan de gevolgen van de behandeling en het langzame beenmergherstel. Enige patiënten zijn meer dan 2 jaar na de transplantatie vrij van ziekte, maar het aantal is zo klein dat geen uitspraken gedaan kunnen worden over de waarde van ABMT bij myelodysplasie .34 De potentiële betekenis van ABMT bij MDS en secundaire acute mye loïde leukemie (sAML) in de eerste complete remissie wordt uitgezocht in een fase II-onderzoek van de Leukemia Cooperative Group van de European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) in sa menwerking met de EBMT. A L L O G E N E B EEN M ERG TRA N SPLA N TA TIE
Allogene beenmergtransplantatie is momenteel de be handeling die men bij voorkeur toepast bij het meren deel van de jongere patiënten met myelodysplasie indien een weefselidentieke (HLA-compatibele) broer of zus ter ter beschikking staat. Als leeftijdsgrens wordt op het ogenblik over het algemeen 50 of 55 jaar aangehouden. Door deze restricties komt minder dan 10% van de pa tiënten met MDS voor allogene beenmergtransplantatie in aanmerking. In 1991 zijn in Europa meer dan 100 allo
gene beenmergtransplantaties verricht bij kinderen en volwassenen met myelodysplasie.35 De resultaten zijn wisselend; ze zijn sterk afhankelijk van de toestand van de patiënt en het stadium van de ziekte op het moment van de transplantatie. Ten behoeve van dit overzicht heeft het datacentrum van de Chronic Leukaemia Working Party van de EBMT onlangs (6 juni 1994) een analyse verricht van de gegevens over de patiënten die een trans plantatie hadden ondergaan vanwege myelodysplasie of sAML. De patiënten werden verdeeld in groepen met een goede kans op genezing na allogene beenmergtrans plantatie (patiënten met RA met of zonder ringsi deroblasten en MD S/sAML in de eerste complete re missie) en groepen met een minder goede kans op gene zing na allogene beenmergtransplantatie (patiënten met RAEB, RAEBt, sAML niet in de eerste complete remis sie). Het aantal patiënten per groep, de ziektevrije over leving en het aantal patiënten dat ziektevrij in leven was 3 jaar na de transplantatie staan vermeld in de tabel. De actuariële ziektevrije-overlevingscurven worden gege ven in figuur i en 2 . RA en RARS zijn een goede indicatie voor allogene beenmergtransplantatie. Men kan overwegen de trans plantatie uit te stellen indien de cytopenie niet ernstig is, bijvoorbeeld bij een trombocytenaantal groter dan 40 x 10*71 en een granulocytenaantal groter dan 0,5 x io 9/l, en indien de transfusiebehoefte gering is, bijvoorbeeld min der dan 4 eenheden erytrocyten per maand. De recidiefkans na transplantatie is kleiner dan 30% en de ziekte vrije overleving 2 jaar na transplantatie is ongeveer 50% .36 37 In de huidige analyse van de EBMT bleek de ziektevrije overleving na 3 jaar 47 % (zie figuur 1). Men kan stellen dat een groot aantal blasten ten tijde van de behandeling voor de allogene beenmergtransplantatie gepaard gaat met een grotere kans op recidief na de transplantatie .38 D e recidiefkans is ongeveer 50 % bij RAEB en RAEBt. De ziektevrije overleving bij deze patiëntencategorieën is dan ook lager: respectievelijk 32 en Actuariële ziektevrije overleving van patiënten bij wie een transplanta tie plaatsvond met beenmerg van een HLA-identiek familielid
RA/RARS sAML/MDS in le CR RAEB R A EB t sAML
aantal patiënten
ziektevrije overleving* (in %)
aantal ziektevrije patiënten f
60 64 58
47
44
28 18
10 12 12 8
38
38
31
5
R A = refractaire anemie; RARS = refractaire anemie met ringsidero blasLen; sAM L = secundaire acute myeloïde leukemie; MDS = myelodysplastisch syndroom; te CR = eerste complete remissie; RAEB = refractaire anemie met overmaat aan blasten; RAEBt = refractaire ane mie met overmaat aan blasten in transformatie. *Actuariële ziektevrije overleving (in %) 3 jaar na allogene beenmerg transplantatie; ‘ziektevrij’ wil zeggen: zonder tekenen van myelodysplastisch syndroom of acute myeloïde leukemie. tAantal patiënten in leven 3 jaar na allogene beenmergtransplantatie zonder tekenen van myelodysplastisch syndroom of acute myeloïde leukemie.
Ned Tijdschr Geneeskd 1995 21 oktober; 139(42)
2137
0
12
24
36
48
0
60 maanden
12
24
36
48
60
maanden
2 . Actuariële ziektevrije overleving (in %) van 140 pa
Actuariële ziekte vrije overleving (in % ) van 124 pa tiënten met het myelodysplastisch syndroom (MDS) of met se cundaire acute myeloïde leukemie (sAML) m et een relatief goede prognose na allogene beenm ergtransplantatie; 60 patiën ten m et refractaire anemie of refractaire anemie met ringsideroblasten (A); 64 patiënten met M DS of s A M L in eerste com plete remissie (B) (gegevens van het datacentrum van de Chronic Leukaem ia W orking Party van de Europese Beenmerg-Transplantatie Registratie, juni 1994).
f ig u u r
2 7% .39 In de huidige analyse bleek de ziektevrije over leving 3 jaar na transplantatie respectievelijk 31 en 28% (zie de tabel en figuur 2 ). Indien men de transplantatie
is slechts te overwegen bij een patiënt jonger dan 40 jaar in een goede lichamelijke toestand en met een slechte prognose zonder transplantatie.
figuur
i.
uitstelt tot het moment dat de ziekte is overgegaan in een leukemische fase, is de ziektevrije overleving nog geen 20% (zie de tabel en figuur 2).36 Om deze reden be handelt men de meerderheid van de patiënten met sAML met intensieve cytotoxische chemotherapie alvo rens over te gaan tot transplantatie. D e ziektevrije 3 jaarsoverleving van patiënten met een secundaire leuke mie bij wie in de eerste complete remissie een transplan tatie plaatsvond, is 38 % (zie de tabel en figuur t). Deze resultaten zijn minder gunstig in vergelijking met die verkregen bij patiënten met primaire leukemie bij wie transplantatie in de eerste complete remissie plaats vond .35 De ziektevrije 3 -j aars overleving is minder dan 20 % indien de transplantatie wordt uitgevoerd bij een patiënt bij wie na chemotherapie geen complete respons is opgetreden of bij wie de ziekte al vóór de transplanta tie heeft gerecidiveerd .36 Enkele andere prognostische factoren die over het algemeen van kracht zijn bij MDS blijven ook gelden na allogene beenmergtransplantatie. Patiënten met een myelodysplasie m et specifieke chro mosomale afwijkingen of een myelodysplasie ontstaan na cytotoxische behandeling hebben een grotere kans op recidief na allogene beenmergtransplantatie .39 Allogene beenmergtransplantatie met andere donors dan broer of zuster, bijvoorbeeld niet verwante donors, 2138
Ned Tijdschr Geneeskd 1995 21 oktober;i 39 (42)
tiënten met het myelodysplastisch syndroom of met secundaire acute myeloïde leukemie (sAML) met een minder goede prog nose na allogene beenmergtransplantatie; 58 patiënten met re fractaire anemie met overmaat aan blasten (A); 44 patiënten met refractaire anemie met overmaat aan blasten in transfor matie (B); 38 patiënten met sAML (C) (gegevens van het data centrum van de Chronic Leukaemia Working Party van de E u ropese Beenmerg-Transplantatie Registratie, juni 1994).
Wij danken mw.dr.P.Muus en dr.B.E.de Pauw, internisten, en mw.P.P.M.de Witte-van der Schoot, huisarts, voor het kritisch doorlezen van het manuscript en hun opbouwend commentaar.
LIT E R A T U U R
1 Langenhuijsen MMAC. Het myelodysplastische syndroom. Ned Tijdschr Geneeskd 1991;135:2473-8. 2 Janssen JWG, Buschle M, Layton M, Drexler HG, Lyons J, Berghe
H van den, et al. Clonal analysis of myelodysplastic syndromes: evi dence of multipotent stem cell origin, Blood 1989;73 :248-54 . 3 Suciu S, Zeller W, Fieldler W, Well HJ, Hossfeld DK. Immunophenotype of abnormal metaphases demonstrating multilineage in volvement in myelodysplasLic syndromes. Leukemia & Lymphoma 1990;2:201-5 . 4 Kroef MJPL, Fibbe WE, Mout R, Jansen RP, Haak HL, Wessels JW, et al. Myeloid but not lymphoid cells carry the 5 q deletion: polymerase chain reaction analysis of loss of heterozygosity using mini-repeat sequences on highly purified cell fractions. Blood 1993 ;81:1849-54. 3 Culligan DJ, Cachia P, Whittaker J, Jacobs A, Padua RA, Clonal lymphocytes are detectable in only some cases of MDS. Br J Haema tol 1992$ 1:346-52, 6 Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, Flandrin G, Galton DAG, Gralnick HR, et al. Proposals for the classification of the myelodys plastic syndromes. Br J Haematol 1982;51 :189-99 . 7 Sizoo W, Hagenbeek A, Löwenberg B, Veer MB van ’t, Sintnicolaas K. Het myelodysplastische syndroom. Ned Tijdschr Geneeskd I 987*,I3 i;t 658-6i.
8 A u] C, Gattermann N, Schneider W. Age-related incidence and
28 Fenaux P, Laï JL, Quiquandon I, Pupriez B, Façon T, Lorthois C, et
o th e r epidemiological aspects of myelodysplastic syndromes. Br J H aem atol 1992;82:358-67 . 9 R ubin CM, A rthur DC, Woods WG, Lange BJ, Nowell PC, Rowley J D , el al. Therapy-related myelodysplastic syndrome and acute my eloid leukemia in children: correlation between chromosomal ab normalities and prior therapy. Blood 1991;78 :2982-8. 1(1 Pedersen-Bjergaard J, Philip P, Larsen SO, Andersson M, Daugaard G, Ersboll J, et al. Therapy-related myelodysplasia and acute my eloid leukemia. Cytogenetic characteristics of 115 consecutive cases an d risk in seven cohorts of patients treated intensively for malig n a n t diseases in the Copenhagen series. Leukemia 1993;7 :1975-86. 11 Pedersen-Bjergaard J, Philip P, Mortensen BT, Ersboll J, Jensen G, P anduro J, et al. Acute nonlymphocytic leukemia, preleukemia, and acute myeloproliferative syndrome secondary to treatment of other malignant diseases. Clinical and cytogenetic characteristics and re sults of in vitro culture of bone marrow and HLA typing. Blood 1981 ;57 :712 - 23 . 12 Ellis M, Lishner M. Second malignancies following treatment in n o n -H o d g k in ’s lymphoma. Leukemia & Lymphoma I 993;9:33742 . 13 Zulian GB, Jotterand Bellomo M, Cabrol C, Beris P, Mermillod B, A lb e rto P. Etoposide and secondary haematological malignancies: coincidence or causality? Ann Oncol 1993;4:559-66. 14 R aym akers R, Witte T de, Joziasse J, Lely N van der, Boezeman J, H a a n e n C. In vitro growth pattern and differentiation predict for progression of myelodysplastic syndromes to acute nonlymphocytic leukaemia. Br J Haematol 1991;78 :35 -41 . 15 Estrov Z, Kurzrock R, Talpaz M, Blake M, Gutterman JU. Granulocyte^macrophage colony-stimulating factor and interleukin -3 in combination: a potent and consistent myelodysplastic syndrome b o n e m arrow stimulant in vitro. Ann Hematol 1991;63:297-301. 16 Willemze R, Lely N van der, Zwierzina H, Suciu S, Solbu G, Gerh a rtz H, et ai. A randomized phase-I/11 multicenter study of recom binant hum an granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (G M -C SF) therapy for patients with myelodysplastic syndromes and a relatively low risk of acute leukemia. Ann Hematol i 992;64*.i73 80 . 17 Negrin RS, Haeuber DPI, Nagler A, Kobayashi Y, Sklar J, Donlon T, et al. Maintenance treatment of patients with myelodysplastic syndromes using recombinant human granulocyte colony-stimulating factor. Blood 1990;76 :36 -43 . 18 G reen b e rg P, Taylor K, Larson R, Koeffler P, Negrin RS, Saba H, et al. Phase III randomized multicenter trial of G-CSF vs. observation fo r myelodysplastic syndromes (MDS) [abstract]. Blood 1993:82 Suppl 1:196 . ,v> Bowen D T, Culligan D, Jacobs A. The treatment of anaemia in the myelodysplastic syndromes. Br J Haematol 1991;77 :419-23. 20 Erslev AJ. Erythropoietin. N Engl J Med 1991;324:1339-44. 21 Hellstrom-Lindberg E, Birgegard G, Carlsson M, Carneskog J, Dahl IM> Dybedal I, et al. A combination of granulocyte colony-stimulat ing factor and erythropoietin may synergistically improve the an aemia in patients with myelodysplastic syndromes. Leukemia & L ym phom a 1993;11:221-8. 22 A rm itage JO , Dick FR, Needleman SW, Burns CP. Effect of chemo therapy for the dysmyelopoielic syndrome. Cancer Treat Rep 1981 ;65 :601- 5 . 23 M ertelsm ann R, Tzvi Thaler H, To L, Gee TS, McKenzie S, Schauer P, et al. Morphological classification, response to therapy, and sur vival in 263 adult patients with acute nonlymphobfastic leukemia. B lood 1980;56 :773 -81. 24 K antarjian HM, Keating MJ, Walters RS, Smith TL, Cork A, M cCredie KB, et al. Therapy-related leukemia and myelodysplastic syndrome: clinical, cytogenetic, and prognostic features. J Clin O n col 1986;4 :1748-57 . 25 Michels SD, Saumur J, A rthur DC, Robison LL, Brunning RD. Re fractory anemia with excess of blasts in transformation hematologic and clinical study of 52 patients. Cancer 1989;64:2340-6. 26 W itte T de, Muus P, Pauw B de, Haanen C. Intensive antileukemic treatm ent of patients younger than 65 years with myelodysplastic syndromes and secondary acute myelogenous leukemia. Cancer 1990;66:831-7 . 27 Richard C, Iriondo A, Garijo J, Baro J, Conde E, Recio M, et al. Therapy o f advanced myelodysplastic syndrome with aggressive chemotherapy. Oncology 1989;46:6-9 .
al. Therapy-related myelodysplastic syndrome and leukemia with no unfavourable cytogenetic findings have a good response to intensive chemotherapy: a report on 15 cases. Leukemia & Lymphoma 1991;5:117-25.
29 Holmes J, Jacobs A, Carter G, Janowska-Wieczorek A, Padua A.
Multidrug resistance in haemopoietic cell lines, myelodysplastic syn dromes and acute myeloblastic leukaemia. Br J Haematol 1989; 72:40-4.
30 Fenaux P, Morel P, Rose C, Laï JL, Jouet JP, Bauters F. Prognostic
factors in adult de novo myelodysplastic syndromes treated by in tensive chemotherapy. Br J Haematol 1991;77:497-501, 31 Tricot G, Boogaerts MA. The role of aggressive chemotherapy in the treatment of the myelodysplastic syndromes, Br J Haematol 1986;63:477-83.
32 Gajewski JL, Ho WG, Nimer SD, Hirji KF, Gekelman L, Jacobs
AD, et al. Efficacy of intensive chemotherapy for acute myeloge nous leukemia associated with a preleukemic syndrome. J Clin On col 1989;7:1637-45. 33 Laporte JP, Isnard F, Lesage S, Fenaux P, Douay L, Lopez M, et al. Autologous bone marrow transplantation with marrow purged by mafosfamide in seven patients with myelodysplastic syndromes in transformation (AML-MDS); a pilot study. Leukemia 1993;7:2030-3. 34 Ôberg G, Simonsson B, Smedmyr B, Bjôrkstrand B, Colombat P, Coser P. Is haematological reconstitution seen after ABMT in MDS patients? Bone Marrow Transplantation 198954 Suppl 2:52. 35 Gratwohl A. Bone marrow transplantation activity in Europe 1990. Bone Marrow Transplantation 1992;9:218-23. 36 Witte T de, Zwaan F, Hermans J, Vernant J, Kolb H, Vossen J, et al, Allogeneic bone marrow transplantation for secondary leukaemia and myelodysplastic syndrome: a survey by the Leukaemia Working Party of the European Bone Marrow Transplantation Group (EBMTG). Br J Haematol 1990;74:151-7. 37 Appelbaum FR, Barrail J, Storb R, Fisher LD, Schoch G, Ramberg RE, et al. Bone marrow transplantation for patients with myelodys plasia, Pretreatment variables and outcome. Ann Intern Med 1990; 112:590-7.
3KO ’Donnell MR, Nademanee AP, Snyder DS, Schmidt GM, Parker
GM, Bierman PJ, et al. Bone marrow transplantation for myelodysplastic and myeloproliferative syndromes. J Clin Oncol 1987:5: 1822-6.
39 Witte T de, Hermans J, Biezen A van, Vernant J, Kolb H, Zwaan F,
et al. Prognostic variables in bone marrow transplantation for sec ondary leukaemia and myelodysplastic syndromes: a survey of the working party on leukaemia. Bone Marrow Transplantation 1991:7 Suppl 2:40,
Aanvaard op 16 September 1994
Bladvulling In gestichten geen alcohol! Al veroorzaakt alcohol natuurlijk niet het meerendeel der geestesziekten, toch doet hij indirect er zeer velen ontstaan, meer door zijn funeste inwerking op het kiemplasma dan door directe vergiftiging der hersenen. Niet alleen toch, dat hij vele psychosen en neurosen veroorzaakt, m aar hij verergert en on derhoudt er vele, welke door rigoureuse abstinentie onver hoopt nog voor genezing blijken vatbaar te zijn. F o r e l acht den tijd gekomen, dat het voorbeeld van de krankzinnigenge stichten van Londen en van de cliniek van k r a e p e u n te Hei delberg gevolgd worde, en alle gebruik van alcoholica in krank zinnigengestichten en inrichtingen voor zenuwlijders worde gestaakt, al zouden ook de inkomsten van velen daardoor ver minderen. (Wetenschappelijke Mededeelingen. N ed Tijdschr Geneeskd 1895;391:326-7 .) Ned Tijdschr Geneeskd 1995 21 oktober; 139(42)
2139
